Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Эффективность противовоспалительного действия бенакорта (отечественного ингаляционного глюкокортикостероида) при лечении больных бронхиальной астмой

p f S muGiÍctepctbo здравоохранения и медицинской

промышленности российской федерации

- 8 oía да

научно-исследовательский институт пульмонологии

На правах рукописи УДК 616.248 - 085.357.032.23

СУТОЧНИКОВА Ольга Анатольевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ БЕНАКОРТА (ОТЕЧЕСТВЕННОГО ИНГАЛЯЦИОННОГО ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДА) ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в НИИ ПУЛЬМОНОЛОГИИ МЗ И МП РФ

Научные руководители: академик РАМН, профессор, д.м.н. А.Г. Чучалин доктор медицинских наук А.Л. Черняев

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор И.Г.Даниляк

д.м.н., профессор И.С.Гущин

Ведущая организация - Центральный научно - исследовательский институт туберкулеза РАМН

Защита диссертации состоится "_"_1996 г.

_ часов на заседании диссертационного Ученого совета Д. 084. 59. 01. НИИ

пульмонологии МЗ и МП РФ (105077, Москва, 11-я Парковая улица, 32/61).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ пульмонологии

МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан "_"_ 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Т.А. Чеглакова

общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является распространенным заболеванием органов дыхания, которое поражает людей всех возрастов, занимая в структуре заболеваемости от 5 до 10 % , при этом пациенты с тяжелой формой заболевания составляют 50% (Чучалин А.Г. 1992т., Barnes P.J. 1989г., Thorn t.i. 1989г., ViegiG., et al 1988г.).

В экономически развитых странах в последние годы наблюдается рост заболеваемости и смертности при БА (Отчет о международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 1992., D'Souza W„ et al,1992., Weiss К.В.,et al 1992.)

Показано, что в патогенезе БА основная роль принадлежит воспалению, одним из проявлений которого является гиперреактивность бронхов (Чучалин А.Г.,1992 г, Масуев К.А., 1993., Adelroth Е., et al. 1990.,). В связи с этим основным принципом базисной терапии БА является противовоспалительное лечение, ведущее место в которой принадлежит ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГК) (Сох G., et al 1991, Laitinen L.A., Laitinen A. et al 1991, Venge P., et al 1992, Barnes N.C. 1994.). Несмотря на успехи в разработке этой группы препаратов продолжается поиск новых форм, обладающих более выраженным местным противовоспалительным действием и управляемых вдохом ингаляторов ( De Graaft C.S., et al 1992, Selroos О., et al 1993, Thorsoon L., et al 1993 ). Это требует совершенствования комплекса адекватных методов оценки эффективности противовоспалительного действия ИГК.

Для большинства ИГК и, в частности, для нового отечественного ИГК бенакорта отсутствуют данные о выраженности противовоспалительного действия при длительном использовании у больных бронхиальной астмой тяжелого течения. Продолжает дискутироваться вопрос о необходимости раннего применения ИГК новых генераций при легком течении БА. Цель исследования:

Изучить эффективность противовоспалительного действия бенакорта (отечественного ингаляционного глюкокортикостероида) у больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническую эффективность бенакорта у больных бронхиальной астмой.

2. Изучить эндоскопические, морфологические и цитологические изменения в бронхах в процессе лечения бенакортом.

3. Оценить влияние бенакорта на гиперреактивность бронхов у больных бронхиальной астмой.

4. Оценить степень воспаления в бронхах и возможность ее коррекции с помощью бенакорта у больных бронхиальной астмой легкого течения.

5. Изучить влияние средних терапевтических доз препарата (800 - 1000 мкг) на функцию коры надпочечников при длительном применении у больных бронхиальной астмой тяжелого течения.

6. Изучить влияние средних терапевтических доз бенакорта на развитие кандидоза слизистой оболочки бронхов у больных бронхиальной астмой тяжелого течения при годичном наблюдении.

Научная новизна.

Впервые: - показана высокая клиническая эффективность бенакорта (отечественного ингаляционного глюкокортикостероида) у больных бронхиальной астмой тяжелого течения, о чем свидетельствует исчезновение или уменьшение симптомов заболевания, уменьшение потребности в симпатомиметиках, снижение или отмена поддерживающей дозы таблетированных глюкокортикостероидов (ТГК), увеличение длительности ремиссии и улучшение функции внешнего дыхания (ФВД);

- с помощью цитологического и бактериологического исследования БАС показано, что ингаляционное использование бенакорта уже в первые 6 месяцев лечения достоверно уменьшает степень выраженности воспаления в трахеобронхиальной системе и контролирует его на низком уровне в течении годового наблюдения;

- на основании микологического исследования бронхиальных смывов (БС) показано, что бенакорт не вызывает кандидоза слизистой оболочки бронхов при длительном применении;

- показано, что отечественное устройство для ингалирования бенакорта в виде сухой пудры - циклохалер, является надежным, простым и удобным в использовании, не дает побочных эффектов;

- при цитологическом исследовании БАС больных бронхиальной астмой легкого течения обнаружена умеренная степень активности воспаления в бронхах, достоверно снижающаяся при использовании бенакорта в течении 15 суток;

- выявлены наиболее информативные клинико-лабераторные параметры, определяющие эффективность проводимого лечения: частота и степень

выраженности клинических симптомов БА, потребность в симпатомиметиках, показатели ФВД и гиперреактивности бронхов, эндоскопическая степень выраженности бронхита, цитограмма БЛС;

Определена оптимальная среднетерапевтическая доза препарата для пациентов со сниженной функцией надпочечников, позволяющая избежать подавляющего действия на гипофизарно - надпочечниковую систему. Практическая значимость.

Бенакорт является жизненно - необходимым препаратом для лечения больных бронхиальной астмой.

Лечение бенакортом больных бронхиальной астмой тяжелого течения следует начинать в фазе затухающего обострения заболевания.

Подбирать дозу препарата следует индивидуально для каждого пациента с учетом дозы принимаемых ТГК, ориентируясь на показатели ФВД, гиперреактивности бронхов и степень активности воспаления в бронхоальвеолярном пространстве. Для оценки эффективности противовоспалительного действия бенакорта следует использовать комплекс методов, включающих спирометрию, провокационные пробы с метахолином, фибробронхоскопию (ФБС) с качественно-количественной оценкой воспалительных изменений в бронхах и результаты бронхобиопсий, цитограмму мокроты и лаважной жидкости.

Першение в горле и кашель, возникающие при использовании бенакорта в виде сухой пудры, зачастую свидетельствуют о неправильной ингаляционной технике. Внедрение в практику.

Разработаны и изданы методические рекомендации " Бенакорт - отечественный ингаляционный глкжокортикостероид для лечения бронхиальной астмы ". Методика лечения препаратом больных бронхиальной астмой внедрена в работу пульмонологического и аллергологического отделений 57 ГКБ, терапевтического отделения (на базе ГКБ № - 57) 11 центральной клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента РФ. Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: заседании Московского городского научного общества пульмонологов (1995г.), 5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г.Москва,1995г.), отчетных итоговых сессиях НИИ пульмонологии МЗ РФ( 1995г., 1996г.), научно -практической конференции НИЦ ПМ МЗ РФ (1995г.),совместных заседаниях кафедры госпитальной терапии РГМУ и НИИ пульмонологии МЗ

РФ(1994г., 1995г., 1996г.), 3 Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г.Москва, 1996г.), 15 Всемирном конгрессе по Бронхиальной Астме . (Франция, Монтпелье,1996 г.), Международной конференции "Стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы в России" (Москва, 1996г.). Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, глав обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, изложена на 107 страницах машинописи, иллюстрирована 10 рисунками и 21 таблицами,. Библиографический указатель содержит 14 отечественных и 142 зарубежных источника. Диссертация написана на русском языке. Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Отечественный ингаляционный глюкокортикосгероид бенакорт при годичном лечении больных бронхиальной астмой тяжелого течения обладает выраженным противовоспалительным эффектом, заключающемся в уменьшении степени воспаления в бронхоальвеолярном пространстве, гиперреактивности бронхов, улучшении функция внешнего дыхания,при этом существенно снижается потребность в симпатомиметиках и увеличивается длительность ремиссии.

2. Выработанная оптимальная доза бенакорта позволяет снизить дозу системных глюкокортикостероидов или полностью отменить их, не подавляя функцию коры надпочечников.

3. При бронхиальной астме легкого течения в бронхоальвеолярном пространстве выявляются признаки активного воспаления, поддающееся коррекции при лечении бенакортом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе было обследовано 23 пациента, страдающих БА. Больные были разделены на 3 группы. 1 группа - 8 пациентов (3 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 53 до 69 лет, страдающих бронхиальной астмой тяжелого течения, постоянно принимающие таблетированные глюкокортикостероиды. Длительность заболевания составила от 3 до 17 лет. Эта группа больных в течении 12 месяцев получала лечение отечественным ингаляционным глюкокортикосгероидом бенакортом;

2 группа - 5 пациентов (2 женщины и 3 мужчин) в возрасте от 27 до 49 лег, страдающих бронхиальной астмой тяжелого течения, постоянно принимающие

таблетированмые глюкокортикостеронды. Длительность заболевания составила от 3 до 17 лет;

3 группа - 10 пациентов в возрасте от 27 до 54 лет, страдающих бронхиальной астмой легкого течения, длительность заболевания составила от 1 года до 4 лет. Бенакорт в этой группе применяли по оригинальной схеме, описанной ниже. Общая характеристика больных по возрасту, длительности заболевания и приему поддерживающей стероидной терапии представлена в таблице 1. Бенакорт в виде мелкодисперстной пудры, помещенный на носитель бензоат натрия в соотношении 1 : 49 больные ингалировали через отечественный ингалятор циклохапер.

Таблица 1

Общая характеристика больных по возрасту, длительности заболевания и ТГК терапии

группы пациентов средний возраст (годы) средняя длительность БА (годы) средняя длительность ГК терапии (годы) средняя поддерживающая доза ТГК (мг/сут)

1 группа п = 8 45,5± 9,0 8,0 ± 4,5 3,6 ±3,0 10,3± 1,7

2 группа п = 5 37,8+6,1 7,6 ±4,3 3,2 ±3,1 12,5 + 3,0

3 группа п= 10 40,9± 6,5 2,5 ±0,7 - -

Одна ингаляционная доза содержит 200 мкг бенакорта. На фоне поддерживающей дозы ТГК больным бронхиальной астмой тяжелого течения назначали бенакорт в дозе 400 мкг два раза в сутки с интервалом в 12 часов. За 20 минут до ингаляции бенакорта больные ингалировали 1 - 2 дозы симпатомиметика короткого действия для достижения бронхорасширяющего эффекта. После ингаляции бенакорта больные полоскали рот и горло водой с целью профилактики ротоглоточного кандидоза. В течении двух недель от начала терапии бенакртом пациенты продолжали прием обычной поддерживающей дозыТГК, теопека в дозе 0,3 г на ночь, симпатомиметики по потребности, отхаркивающие и муколитические препараты. Дозу ТГК начинали снижать с третьей недели лечения бенакортом по 1,25 мг в неделю ( в пересчете на преднизолон). Исследование эффективности лечения бенакортом у больных БА тяжелого течения проводили исходно, через 3, 6, 9 и 12 месяцев.

Больные БА легкого течения, составившие 3 группу были разделены на 2 подгруппы по 5 человек. Исследование проходило по следующему протоколу: 1 подгруппа (5 человек) 2 подгруппа (5 человек)

бенакорт 400 мкг/сут бенакорт 400 мкг/сут

2 подгруппа (5 человек) I подгруппа (5 человек) плацебо (бензоат натрия) плацебо (бензоат натрия) I 2 недели_1 1 неделя I_2 недели I

Всем больным было проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Для оценки динамики симптомов астмы (кашель, одышка, отделение мокроты, приступы удушья), потребности в симпатомимегиках и дозировки таблетированных глюкокортикостероидов больные ежедневно заполняли специальные дневники индивидуального наблюдения. Оценку проводили по 4 балльной шкале от 0 до 3 (0 - отсутствие симптома, 1 - легкая степень проявления, 2 - умеренная, 3 - выраженная).

Исследование функции внешнего дыхания проводилась путем анализа кривой "поток-объем" (КПО), показателей спирометрии с использованием оборудования и програмного обеспечения фирмы SensorMedics, USA. При анализе спирометрии использовались следующие показатели: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковый экспираторный поток (PEF), форсированные экспираторные потоки на различных уровнях ФЖЕЛ (FEFjs, FEF so, FEF-js), форсированный среднеэкспираторный поток (FEFb-ts) в виде % от должных величин.

ФБС проводилась в условиях бронхологического кабинета в первой половине дня натощак. За 30 минут до исследования пациенту вводили атропин в/м 0,1% 1 мл. Анестезию задней стенки глотки проводили орошением 2% раствором лидокаина 1.0 мл трехкратно с интервалом в 5 минут. Анестезия трахеи - 2% раствор лидокаина 8.0 мл. ФБС исследование включало в себя осмотр и визуальную оценку проходимости трахеи и бронхов. Качественно - количественную оценку воспалительных изменений бронхов проводили согласно методическим рекомендациям МЗ РФ (1990) по следующим признакам: 1. отек слизистой

оболочки бронхов. 2. гиперемия слизистой оболочки бронхов. 3. секреция бронхов. 4. характер бронхиального секрета. 5. бронхоспазм при манипуляции. Интенсивность признаков воспалительных изменений бронхов оценивалась по бальной системе (0 - отсутствие признака, 1 - легкая степень проявления, 2 -умеренная, 3 - выраженная). Для общей оценки выраженности воспалительных изменений бронхов расчитывался индекс интенсивности воспаления (ИИВ) как отношение общей суммы баллов к числу признаков эндобронхита: общая сумма баллов ИИВ = число признаков эндобронхита. Эти изменения явились основой эндоскопического диагноза. Исследование проводилось с использованием фибробронхоскопа BF-P20D (Olympus, Япония). Для выполнения БАЛ руководствовались рекомендациями Европейского респираторного общества (1989). Лаважную жидкость с помощью вакуумного отсоса забирали из средней доли правого легкого после дробного введения стерильного физ.раствора при 37"С по 50 мл Первая порция составляла бронхиальный смыв (БС), 2 - 5 порции - бронхоальвеолярный смыв (БАС). Первую порцию (10 мл) забирали в стерильную пробирку и отправляли в микробиологическую лабораторию для бактериологического и микологического анализа. Полученную лаважную жидкость (2 - 5 порции) охлаждали на льду, фильтровали через марлю. Клеточную суспензию отмывали 2 раза в сбалансированном солевом растворе Хенкса или 199 культуральной среде и центрифугировали в течение 10 минут при 1000 об/мин. Затем пробирочным методом в камере Горяева определяли число клеток в 1 мл БАС и их жизнеспособность. В мазках, окрашенных по Романовскому - Гимзе, проводили подсчет различных клеточных элементов на 300 клеток. Полученные данные о процентном содержании клеток сводили в цитограмму. Для определения абсолютного содержания различных клеточных элементов в бронхиальном смыве пересчитывали полученные данные с учетом цитоза. Бактериоскопическое исследование проводили при окраске мазков по Граму в модификации D.Shanson (1982). Определяли бактерии, располагавшиеся в виде свободных скоплений и в клеточных элементах мазка. Полученные данные сводили в цитобактериограмму БАС.

Взятие биопсии проводили после завершения БАЛ из шпоры субсегментарного бронха нижней доли левого легкого.

1. Для гистологического исследования кусочки бронхов фиксировали в 10% нейтральном формалине, забуференном по Лилли, обезвоживали в спиртах восходящей крепости, заливали в парафин по общепринятой методике (Меркулов Г.А., 1969). Из парафиновых блоков готовили срезы толщиной 5-7 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином и фукселином, проводили ШИК - реакцию.

2. Для электронной микроскопии (ЭМ) кусочки бронхов фиксировали в охлажденной смеси 2,5% глютаральдегвда и 4% парафориа на 0,1М фосфатном буфере (pH 7,4). Для трансмиссионной ЭМ постфиксацию проводили в 1% растворе OsO* на изотоническом буфере (pH 7,2) в течении 60 мин, контрастировали 2% водным раствором уранилацетата в течении 60 минут. После дегидратации в спиртах восходящей крепости, заливали в эпон - аралдит. Полутонкие срезы окрашивали метиленовым синим-азуром II-фуксином, толуидиновым синим. Ультратонкие срезы контрастировали цитратом свинца и просматривали в электронном микроскопе JEM - 100 СХ. Для сканирующей ЭМ ткань бронхов дегидратировали в ацетонах восходящей крепости и высушивали при критической точке в СОг. После напыления золотом материал просматривали и фотографировали в сканирующем электронном микроскопе Hitachi S - 500 (Япония) при ускоряющем напряжении 20 25 квт.

Проведение провокационных гестов. В день проведения провокационного теста с провохолином (EIA Roche, Basle, Switzerland) прием системных глюкокортикостероидов, симпатомиметиков был отменен за 12 часов, метилксантинов за 48 часов. Критерием, разрешающим проведение провокационного геста служил объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) более 60% долж. Провокационный тест проводили методом непрерывного нормального дыхания с использованием стандартного ряда концентраций: от 0,03,

0,06 ......до 8,0 мг/мл (Пульмонология, 1993, Приложение, стр.60-69). Результаты

выражались как ПК20. Для проведения провокационного теста с провохолином использовали Mass Flow Sensor, (System 6200) и програмное обеспечение "Challenge Tests", разработанное фирмой SensorMedics, USA.

Микологическое и бактериологическое исследование БС проводили не позднее двух часов после забора материала. Диагностически значимым считали рост в 1 мл БС не менее 1000 колоний дрожжеподобных грибов рода Candida. Определяли диагностически значимую концентрацию микробных тел (10м микробных тел в 1 мл) при посеве материала в разведениях 1: 2, 1: 3, 1 : 5 на 5% кровяной агар

(эритроциты кролика) (приказ N 535 МЗ 1985г. "Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клшшко - диагностических лабораториях лечебных учреждений"). Исследование проводили трижды: исходно, через 6 и 12 месяцев лечения бенакортом.

Радиоиммунологическое определение базалыюго уровня кортизола плазмы крови для оценки функционального состояния надпочечников проводили до и на фоне лечения бенакортом у всех больных. Кроме того проводили тесты стимуляции синактеном исходно, через 6 и 12 месяцев лечения. Забор 10 мл венозной крови из локтевой вены в пробирки с антикоагулянтом проводился утром (8.30 - 9.30) натощак до приема лекарственных препаратов. Кортизол плазмы крови исследовался с использованием стандартных наборов для радиоиммунного определения кортизола (производство ИБОХ АН БССР, г. Минск). Исследование проб в дублях проводилось с помощью счетчика Clini - gamma 1272 (LK.B - Wollac, Швеция). Тест стимуляции синактеном короткого действия состоит в исследовании кортизола плазмы натощак и через 1 час после внутривенного капельного введения 0,25 мг синактена (тетракозактида), разведенного в 400 мл физиологического раствора. Тест оценивался по базальному уровню кортизола и его приросту после стимуляции, который должен быть не менее 100% при сохранении нормальных резервных возможностей надпочечников.

Статистическая обработка результатов. Полученные данные обработаны методами вариационной статистики (Афифи К, Эйзен С., 1982). Достоверность полученных результатов оценивалась по критерию Стьюдента и критерию Вилкокксона в 95% доверительном интервале. Для расчетов был использован персональный компьютер IBM AT 486 DX.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I.ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ БЕНАКОРТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ПРИ ГОДИЧНОМ НАБЛЮДЕНИИ При регулярном приеме бенакорта в суточной дозе 800 - 1000 мкг достоверно уменьшается выраженность и частота симптомов заболевания, стабилизируется состояние больных, повышается физическая активность. С помощью бальной оценки было обнаружено, что в течение 12 месяцев у больных выраженность клинических симптомов астмы уменьшилась в 4,8 раза, частота приступов удушья в 4 раза, число обострений в 2,9 раза по сравнению с исходными значениями (табл.2). Наибольшее снижение этих показателей наблюдается через 3 и 6 месяцев лечения

бенакортом. В последующие сроки наблюдается незначительное снижение или стабилизация исследуемых показателей.

Таблица 2

Бальная оценка клинических симптомов астмы у больных 1 группы при годичном наблюдении_

симптомы астмы исходно Змесяца бмесяцев 9месяцев 12 месяцев

кашель 2,5 ± 0,3 1,4 ±0,2 0,6 ± 0,2 *** 0,4 ±0,2 *** 0,5 ± 0,2 ***

мокрота 2,1 ±0,2 0,9 ±0,3 *** 0,5 ±0,3 0,5 ±0,2 0,4 ±0,2 ***

приступы удушья 2,0 ± 0,2 1,0 ±0,3 0,6 ± 0,2 *** 0,5 ±0.2 *** 0,5 ±0,2 ***

одышка 2,6 ± 0,2 1,4 ±0,3 *** 1,0 ±0,2 *** 0,8 ± 0,2 0,5 ± 0,2 ***

число обострений в год 5,5 ± 1,7 - - - 1,9 ±0,6 **

примечание: ** р< 0,01; *** р< 0,005(достоверность различий с исходным значением)

При анализе клинических симптомов у больных 2 группы, не получающих бенакорт, не наблюдали достоверной динамики клинических симптомов в процессе лечения.

Потребность в симпатомиметиках достоверно уменьшилась уже через 3 месяца приема бенакорта в 2 раза по сравнению с исходным значением и оставалась на низком уровне на протяжении всего периода наблюдения, составив через 12 месяцев 2,5 вдоха в сутки в среднем по группе.

Потребность в симпатомиметиках у больных 2 группы на протяжении 12 месяцев наблюдения составляла 7,0 ± 1,6 вдоха в сутки.

До начала исследования у всех больных 1 и 2 группы была необходимость в ежедневном приеме поддерживающей дозы ТГК. Через 3 месяца приема бенакорта у 50% больных 1 группы ТГК были полностью отменены. У второй половины больных 1 группы поддерживающая доза была снижена на 1,4 мг в сутки в среднем. Через 12 месяцев приема бенакорта в постоянном приеме ТГК нуждался только 1 пациент 1 группы, при этом его поддерживающая доза была снижена с 20 мг до 7,5 мг в сутки (в пересчете на преднизолон). Во 2 группе снижения поддерживающей дозы ТГК не наблюдалось.

Терапевтическая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов подтверждена многочисленными исследованиями, в которых показано, что ингаляции последних уменьшают клинические проявления БА, а при длительном их введении снижается потребность в постоянном приеме ТГК при минимальных системных побочных эффектах (Harding SM,1990; Svendsen UG, 1990; Toogood JH, et al, 1992), что согласуется с нашими данными оценки клинической эффективности отечественного ИГК бенакорта у больных бронхиальной астмой тяжелого течения. Кроме того, результаты собственных исследований подтверждают мнение Е. Adelroth, (1985); LC.Laursen, (1986) о том, что у 40 - 50% больных индивидуальные поддерживающие дозы ТГК могут быть заменены на индивидуальные дозы ИГК у больных, получавших 5 - 7.5 мг преднизолона в сутки менее 5 лет подряд. Отмена поддерживающей дозы ТГК не сопровождалась ухудшением клинического состояния больных или показателей ФВД, Это является свидетельством того, что бенакорт адекватно контролирует течение астмы в эффективной терапевтической дозе. Важным фактором, способствующим успеху в лечении больных БА ИГК является подбор оптимальной индивидуальной дозы.

Контролем эффективности и адекватности дозы используемого препарата является динамика показателей кривой "поток - объем". Исследование функции внешнего дыхания имеет значение для оценки степени бронхиальной обструкции и тяжести бронхиальной астмы. У больных БА тяжелого течения в 1 группе, в процессе лечения бенакортом, достоверно увеличиваются показатели кривой "поток -объем". Наибольший прирост FEVi на 8% наблюдается через 3 месяца лечения и остается стабильным до 6 месяцев. Через 9 месяцев лечения вновь наблюдается прирост FEVi еще на 6,2% , оставаясь неизменным до конца исследования. Показатель FEVi является единственным адекватным показателем оценки тяжести обструкции дыхательных путей, с которым хорошо сопоставим показатель PEF (табл. 3). При исследовании показателей кривой "поток-объем" во 2 группе достоверных изменений в процессе лечения не обнаружено.

Полученные результаты собственного исследования согласуются с данными CS De Graaft, et al, (1992); NC Barnes, et al, (1993); T Haahtela, et al, (1994) в которых показано, что длительное лечение больных бронхиальной астмой ИГК эффективно улучшает функцию внешнего дыхания Невысокий медленный прирост анализируемых показателей подтверждает мнение о том, что степень тяжести бронхиальной астмы коррелирует со степенью чувствительности к ИГК (Палеев Н.Р. и соавт., 1994; Joogood JH, et al, 1978; Bogacka E, et al, 1994).

Таблица 3

Показатели кривой "поток-объем" в 1 группе в процессе 12 месячного лечения

параметр (% отдолж) исходно 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12месяцев

FVC 94,9 ±4,7 110,0± 4,0 * 109,5± 5,5 * 117,5 ±5,7 ** 117,9± 4,2 ***

FEV, 65,4 ±1,5 73,4 ±2,8 * 74,8 ± 2.5 ** 81,0 ±2,5 *** 82,4 ± 1,7 #**

PEF 69,6 ± 2,9 77,0 ±4,7 * 80,4± 3,8 * 81,6 ±5,4 * 85,6 ± 3,5 ***

FEF» 47,9 ± 6,4 46,5 ± 5,8 50,9 ±6,2 55,3 ± 6,3 52,2 ±3,9

FEF» 28,8 ± 3,4 30,6 ±2,6 32,6 ±3,9 36,4 ±3,7 37,6 ±2,4

FEF75 22,2 ±4,5 25,2 ± 4,0 22,1 ±3,6 26,1 ± 2,3 27,6 ± 2,8

примечание: * - обозначена достоверность различий с исходным значением параметров (р < 0,05), ** - р < 0,01, *** - р < 0,005

Однако это может быть связано с меньшей обратимостью бронхиальной обструкции вследствие тяжести и длительности заболевания и свидетельствует в пользу раннего начала ингаляционной ппококортикоидной терапии.

2. ИЗУЧЕНИЕ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ, ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В БРОНХАХ В ПРОЦЕССЕ ГОДИЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ БЕНАКОРТОМ Известно, что усиление симптомов астмы и повышение бронхиальной реактивности сопровождается увеличением числа эозинофилов в стенках бронхов и бронхоапьвеолярном пространстве (ВеаБ1у Я., 1989; 1еПегу РК., 1989; ЬаШпеп ЬА., 1985; 1991; ЬаШпеп А, 1994;). При исходном ФБС исследовании у больных 1 группы обнаружено преобладание двустороннего гнойного эндобронхита 2 ст., что соответствовало катарально - склеротической и склеротической форме бронхита с дисплазией или атрофией эпителия обнаруженной при гистологическом исследовании биоптзтов слизистой оболочки бронхов у 6 больных 1 группы. Через 12 месяцев лечения бенакортом динамики морфологических изменений бронхов не выявлено. В тоже время по данным ФБС у 7 из 8 пациентов 1 группы изменения слизистой оболочки бронхов стали соответствовать картине катарального эндобронхита 1-2 ст., а у 1 - патологии не выявлено. ИИВ в этот период достоверно уменьшился в процессе лечения бенакортом в 2,8 раза по сравнению с исходным значением. Во 2 группе показатель ИИВ достоверно не изменился в течение 12 месяцев наблюдения. Эти данные согласуются с результатами, полученными при

анализе цитограмм БАС. Исходно у больных бронхиальной астмой тяжелого течения при анализе цигограммы БАС выявлена высокая степень активности воспаления в бронхоальвеолярном пространстве за счет увеличения доли нейтрофилов и эозинофилов (табл.4).

Таблица 4

Динамика показателей цитограммы БАС в 1 группе

показа- исходно 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 мес

тель(%) 1 гр 1 гр 1 ГР 1 гр 1гр

АМ(альвеолярные 42,5 ±6,0 65,4 ± 4,3 76,1 ±4,6 79,0 ± 2,9 86.0 ± 3,3

макрофаги) *** *** «** ***

НФ(ней- 42,1 ±6,8 23,6 ± 4,0 14,6 ± 4,6 8,9 ± 1,8 6,4 ± 1,3

трофилы) *** *** *«« ***

Л(лимфо- 2,3 ±0,7 3,3 ±0,8 2,5 ± 0,9 6,3 ± 1,9 4,1 ± 1,6

циты) * *

Э(эозино- 13,0 ±4,0 7,2 ±2,1 4,6 ± 1,5 3,4 ± 1,4 3,5 ± 1,5

филы) * * *

примечание: *** Р <0,005; * Р < 0,05 - достоверность различий с исходным значением показателя

В тоже время при лечении бенакортом было обнаружено достоверное снижение активности воспаления, о чем свидетельствует уменьшение доли нейтрофилов и эозинофилов на 35,7% и 9,5% соответственно, что соответствовало минимальной степени активности воспаления (Гробова О.М. и соавт.,1989). Достоверных различий показателей цитограммы БАС во 2 группе через 12 месяцев наблюдения не выявлено.

Следует отметить, что патоморфологическая картина изменений в бронхах в конце лечения не соответствовала эндоскопической. По-видимому эндоскопическая картина и цитограмма БАС являются более информативными показателями, отражающими обострение хронического воспаления и могут быть использованы для оценки эффективности проведенного лечения приБА. По данным C.Burke, 1992 и РК Jefiery лечение ИГК уменьшает опосредованное Т- лимфоцитами воспаление в стенке бронхов, а также снижает число эозинофилов и лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки. При этом в бронхоальвеолярное пространство выходит меньше эозинофильных катионных белков, а у больных, получающих ИГК в течении длительного времени, снижается число воспалительных клеток в биоптатах бронхов (Lundgren R, et al, 1988; Laitinen LA, et al, 1991; Venge P, et al, 1992). Все это свидетельствует о высокой эффективности местного противовоспалительного действия отечественного ИГК - бенакорта.

Проведенное бактериологическое и цитобактериоскопическое исследование БС у больных тяжелой астмой выявило наличие полиморфной микрофлоры у 7 больных I группы в диагностически значимых тиграх (Haemophylus influenzae 10®, Neisseria 10й, Streptococcus viridans 106 , Streptococcus pneumoniae 106). Через 12 месяцев лечения бенакортом микроорганизмы в БС и рост колоний обнаружены только у 2 больных в титрах не имеющих диагностического значения ( Neisseria 103, Haemophylus influenzae 103). У 6 больных микроорганизмов и роста колоний в БС не обнаружено. Это подтверждает предположение ST. Weiss (1985); WW.Busse (1990) о том, что инфекционный агент способствует развитию повреждения дыхательных путей вследствие усиления бронхиального воспаления за счет повреждения эпителия дыхательных путей, стимуляции вирус - специфических антител IgE, усиления высвобождения медиаторов воспаления и появления астматической реакции замедленного типа на ингаляцию антигена. Следовательно, в основе лечения обострений у таких больных должен быть использован бенакорт в дозе 1000 - 1200 мкг/сут.

3. ВЛИЯНИЕ БЕНАКОРТА НА ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ БРОНХОВ

Предполагается, что проявлением воспаления в трахеобронхиальном дереве является гиперреактивность дыхательных путей (Чучалин А.Г.,1992; Barnes PJ, 1989), приводящая к анатомическому сужению просвета бронхов и повышению нервно-мышечной реактивности бронхов под действием медиаторов воспаления (Woolcoch AJ, et al, 1988; Barnes PJ, 1989; Sterk P, 1994). Полученные собственные результаты свидетельствуют, что исходно индуцированную бронхоконстрикцию у больных вызывали растворы низкой концентрации провохолина хлорида (0,11 мг/мл). В процессе длительного лечения бенакортом снижается гиперреактивность бронхов, отражением чего является достоверное увеличение log РС20 в ответ на ингаляцию провохолина на 1,2 мг/мл по сравнению с исходным значением, что соответствует увеличению ПКю в 3,4 раза. Результаты этой части исследования совпадают с экспериментальными данными FM De Baets (1990); Т Haahtela (1994), которые показали, что регулярное использование ИГК приводит к уменьшению реактивности дыхательных путей и клиническому улучшению.

Показатель гиперреактивности бронхов у больных 2 группы в процессе 12 месячного наблюдения достоверно не изменился.

4. ДВОЙНОЕ ПЕРЕКРЕСТНОЕ ПЛАЦЕБО КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БЕНАКОРТА

Применение ИГК терапии обосновано и принято для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы. Однако существуют противоречивые данные о необходимости использования такой терапии у больных с легким течением заболевания (Eigen, 1987; Juniper EF, 1990b). Чтобы оценить эффективность и обоснованность использования ранней ИГК терапии на воспаление и гиперреактивность бронхов у больных БА легкого течения проведено двойное перекрестное плацебо контролируемое исследование бенакорта.

У больных БА легкого течения в период стойкой ремиссии 2-3 раза в неделю возникали эпизоды кашля и затрудненного дыхания. Потребность в симпатомиметиках составила 3 раза в неделю в среднем по группе. Через 2 недели приема бенакорта у больных 1 подгруппы исчезли симптомы заболевания, потребности в симпатомиметиках не было. После перевода на плацебо симптомы заболевания вновь возникали и появлялась необходимость применения симпатомиметиков. У больных 2 подгруппы на фоне приема плацебо динамики клинических симптомов БА и потребности в симпатомиметиках не было, в то время как через 2 недели приема бенакорта симптомы заболевания исчезали и отсутствовала потребность в симпатомиметиках.

На фоне лечения бенакортом в течении 2 недель у больных 1 подгруппы наблюдается достоверное увеличение показателей кривой "поток-объем". Через 2 недели приема плацебо у больных этой подгруппы выявлено достоверное снижение этих показателей. У больных 2 подгруппы на фоне приема плацебо достоверной динамики показателей кривой "поток-обьем" не выявлено, а через 2 недели приема бенакорта наблюдается тенденция к увеличению этих показателей(табл.5).

Таблица 5

Динамика показателей кривой "поток-объем" у больных 3 группы

1 подгруппа

показатель (% от должн) исходно 2 недели БЕН 2 нед.плацебо

FVC 120,8 ± 2,7 131,6 ±4,0 ** 119,6 ±8,3 ♦

FEVi 95,8 ±6,5 108,6 ± 5,6 * 84,8 ± 5,5 *+*

FEF» 67,2 ±10,0 84,6 ±9,3 • 54,2 ±11,3 *

FEFso 61,6 ± 13,1 62,8 ±11,4 36,2 ± 11,6 *

FEFts 55,6 ±18,1 57,6 ± 17,9 32,8 ± 16,1

Таблица 5 (продолжение)

2 подгруппа

показатель (% от долж) исходно 2 нед.плацебо 2 недели БЕН

FVC 122,6 ±4,1 124,4 ±6.2 128,6 ±4,9

FEV, 94,8 ± 4,4 98,8 ±5,4 101,0 ±7,9

FEF25 70,2 ± 12,4 63,0± \0,0 76,4 ±11,6

FEFso 51,8 ± 10,0 48,6 ±11,2 56,6 ± 11,1

FEF75 45,6+ 16,3 47,4 ± 17,8 49,4 ±17,0

примечание: достоверность различий показателей * Р < 0,05; ** Р< 0,01 ;*** Р< 0,005

У больных 1 подгруппы через 2 недели приема бенакорта обнаружено достоверное увеличение показателя log 11 Кг» на 1,13 мг/мл, что соответствует увеличению ПКм в 2,8 раза по сравнению с исходным значением. Через 2 недели приема плацебо у больных этой подгруппы выявлено достоверное снижение показателя log ПКи на 1,57 мг/мл, что соответствует снижению ПКго в 4,Зраза. У больных 2 подгруппы через 2 недели приема плацебо достоверной динамики показателя гиперреактивности бронхов не наблюдалось. Через 2 недели приема бенакорта у больных этой подгруппы выявлено достоверное увеличение показателя log ПК») на 0,61 мг/мл, что соответствует увеличению ПК20 в 1,6 раза и свидетельствует о снижении гиперреакгивности бронхов, (табл.6).

Таблица 6

Динамика показателей гиперреактивности бронхов в 3 группе

1 подгруппа

показатель (мг/мл) исходно 2 недели БЕН 2 нед.плацебо

ПК») 0,06 ± 0,02 0.17 ±0,06 0,04 ±0,02

Log ПКге -3,07 ±0,31 -1,94 ±0,29 * -3,51 ±0,40 ♦

2 подгруппа

показатель (мг/мл) исходно 2 нед.плацебо 2 недели БЕН

ПК20 0,07 ± 0,04 0,05 ±0,01 0,08 ±0,02

LognK2o -3,15 ±0,50 -3,19 ± 0,27 -2,58 ±0,24 *

примечание: достоверность различий показателей * Р < 0,05

Таблица 7

Динамика показателя интенсивности воспаления в бронхах в 3 группе

1 подгруппа

[ показатель (баллы) исходно 2 недели БЕН 2 нед.плацебо

ИИВ 0,72 ± 0,08 0,52 ±0,08 *** 0,88 ± 0,05 *

2 подгруппа

показатель (баллы) исходно 2 нед.плацебо 2 недели БЕН

ИИВ 0,60 ±0,13 0,58 ± 0,02 0,48 ±0,05 *

примечание: достоверность различий показателя * Р < 0,05; *** Р < 0,005

У больных 1 подгруппы через 2 недели приема бенакорта отмечается достоверное уменьшение ИИВ, а после приема плацебо - достоверное увеличение этого показателя. На фоне приема плацебо во 2 подгруппе достоверной динамики показателя ИИВ не выявлено, однако, на фоне приема бенакорта отмечается достоверное снижение ИИВ в бронхах.

Анализ динамики цитограмм БАС показал, что в 1 подгруппе на фоне приема бенакорта достоверно снижается число нейтрофилов и эозинофилов на 16,8%; 10,6% соответственно, а число альвеолярных макрофагов достоверно возрастает на 3,6%. На фоне приема плацебо число нейтрофилов и эозинофилов достоверно увеличивается на 14,8%; 11,6% соответственно, а число альвеолярных макрофагов достоверно снижается на 3,4%. Во 2 подгруппе на фоне приема плацебо достоверной динамики показателей цитограмм БАС не обнаружено. Однако на фоне приема бенакорта наблюдается достоверное увеличение доли альвеолярных макрофагов на 8,2%, при достоверном снижении доли нейтрофилов и эозинофилов на 5,4% и 2,6% соответственно.

Таблица 8

Динамика показателей цитограммы БАС в 3 группе

1 подгруппа

показатель (%) исходно 2 недели БЕН 2 нед.плацебо

альвеолярные 71,6 ±0,8 88,4 ± 0,9 73,6 ± 1,7

макрофаги *** ***

нейтрофилы 17.0 ±2,3 6,4 ±1,7 18,0 ±2,8

*** ***

лимфоциты 2,2 ±0,7 1,6 ±0,5 1,4 ±0,9

эозинофилы 6,2 ± 1,5 2,6 ± 0,9 6,0 ±1,4

*** *

Таблица 8 (продолжение) 2 подгруппа__

показатель( % ) исходно 2 нед.плацебо 2 недели БЕН

альвеолярные макрофаги 80,0 ± 2,0 77,6 ± 2,7 85,8 ± 1,7

нейтрофилы 14,8 ±2,4 13,0 ± 1,4 7,6 ± 1,4 *

лимфоциты 1,0 ±0,3 0,6 ±0,4 2,4 ±0,9

эозинофшхы 4,2 ± 1,1 6,2 ±1,9 3,6 ±1,6 ***

примечание: достоверность различий показателей - * Р < 0,05;*** Р < 0,005

Выявленное у больных 1 подгруппы достоверное увеличение показателей, характеризующих нарастание степени активности воспаления в бронхоальвеолярном пространстве и гиперреактивность бронхов через 2 недели после отмены бенакорта связано с коротким периодом лечения и подтверждает мнение FM. De Baets (1990); EF Juniper, et al, (1991); AS.Vathenen (1991) о том, что продолжительность подавления ИГК воспаления и бронхиальной гиперреактивности после отмены препарата зависит от продолжительности глюкокортикостероидной терапии и, возможно, от суммарной дозы препарата Таким образом, полученные результаты свидетельствовали о том, что у больных БА легкого течения в период ремиссии при нормальных показателях ФВД в бронхоальвеолярном пространстве существует умеренная степень активности воспаления, которая может коррегироваться бенакортом в суточной дозе 400 мкг. Это согласуется с мнением T.Haahtela, et al, (1991); M.Vas de Azevedo, (1991) считающих, что ИГК являются препаратами первого ряда для лечения больных БА.

5. ВЛИЯНИЕ БЕНАКОРТА В СУТОЧНОЙ ДОЗЕ 800 - 1000 мкг НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ Известно, что длительный период системного глюкокортикоидного лечения подавляет функциональное состояние надпочечников, что приводит к снижению продукции кортизола. При этом степень выраженности и частота подавления функции коры надпочечников увеличивается при одновременном использовании повышенных доз ингаляционных глюкокортикостероидов и ТГК, а также при замене длительной терапии ТГК на ИГК в повышенных дозах (Brown РН, et al, 1991 ; Wong J, et al, 1992). По нашим данным исходно у больных 1 группы обнаружен низкий уровень базального кортизола, составивший 151,3 нмоль/л. Однако при

стимуляции синактеном короткого действия была выявлена сохранность функциональных резервов надпочечников, о чем свидетельствует прирост уровня кортизола более 100%. В течении 12 месяцев лечения бенакортом в дозе 800 - 1000 мкг/сут выявлена тенденция к восстановлению среднего уровня кортизола со 151,3 нмоль/л исходно до 335,4 нмоль/л через 12 месяцев, что связано с прекращением приема или снижением поддерживающей дозы ТГК.

Полученные результаты подтверждают, что ИГК имеют преимущество перед ТГК и свидетельствуют о возможности восстановления функционального состояния надпочечников у больных БА тяжелого течения.

6. ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИЙ БЕНАКОРТА В СУТОЧНОЙ ДОЗЕ 800-1000 мкг НА РАЗВИТИЕ ГРИБКОВОГО ПОРАЖЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ

ОБОЛОЧКИ БЮНХОВ Одной из проблем при лечении повышенными дозами ИГКявляется грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, глотки и крупных бронхов. Считается, что прием ТГК способствует развитию кандидоза у пациентов, получающих ИГК (Toogood JH, et al, 1977; 1980). При исходном микологическом исследовании БС у 4 из 8 больных 1 группы, постоянно принимающих ТГК, были обнаружены грибы рода Candida в диагностически значимом количестве (более 1000 колоний в 1 мл БС). На фоне лечения бенакортом этот показатель достоверно снижался. Через 12 месяцев колонии грибов рода Candida были обнаружены лишь у 2 пациентов I группы в количестве не имеющем диагностического значения.

Полученные результаты свидетельствуют, что отечественный ИГК бенакорт в суточной дозе 800 - 1000 мкг не вызывает грибкового поражения слизистой оболочки бронхов. Это противоречит мнению о том, что ИГК не обладают бактериостатическим и противогрибковым действием. Такое несоответствие может быть связано в какой-то мере с оригинальным носителем бензоатом натрия у использованного бенакорта.

Использование аэрозольных ГК у больных БА связано с рядом побочных эффектов - дисфонией и местным раздражением верхних дыхательных путей, провоцирующим кашель. Показано, что эти осложнения возникают в связи с раздражением слизистой оболочки фреоном и высушивающим действием самого спрея (Williams AJ, et al, 1983). В этой связи разрабатываются и вводятся в медицинскую практику управляемые вдохом ингаляторы для сухих порошков. В сравнительных исследованиях аэрозольной формы препаратов и сухого порошка показано уменьшение частоты покашливания на фоне приема последнего и

улучшение показателей <J>B;JiSelroos О, et al, 1993а), большая часть пациентов предпочитает пользоваться ингалятором для сухого порошка (Hetta et al 1989, Tjwa 1990, Вое et al 1992). Проведенное нами изучение субъективной оценки эффективности лечения бенакортом и устройства для ингалирования - циклохалера показало, что все больные, принимавшие участие в исследовании, оценили эффективность лечения как хорошую и удовлетворительную. Все пациенты оценили переносимость препарата как хорошую, а циклохалер - как удобный, простой и надежный в использовании ингалятор.

выводы

1. Применение бенакорта у больных бронхиальной астмой эффективно приводит к стойкому уменьшению клинических симптомов заболевания, о чем свидетельствуют исчезновение или уменьшение одышки, приступов удушья, кашля, хрипов в грудной клетке, продукции мокроты и улучшению ФВД.

2. Выявлено, что в течении 9 месяцев применения бенакорта снижается бронхиальная гиперреактивность, о чем свидетельствует увеличение показателей ПКзо и Log ПК го.

3. Бенакорт, применяемый в виде сухой пудры у больных бронхиальной астмой оказывает эффективное местное противовоспалительное действие эквивалентом которого является достоверное уменьшение ИИВ и степени выраженности эндобронхита по данным ФБС при одновременном увеличении в 2 раза доли альвеолярных макрофагов, уменьшении в 6,5 раз доли полиморфноядерных лейкоцитов и в 3,5 раза эозинофилов в бронхоальвеолярном смыве.

4. Бенакорт существенно снижает потребность в дополнительных ингаляциях симпатомиметиков, увеличивает длительность ремиссии и позволяет снизить дозу таблетированных гормонов или полностью отменить их у пациентов, имеющих зависимость от системных глюкокоргикостероидов.

5. Бенакорт в суточной дозе 800- 1000 мкг не вызывает грибкового поражения слизистой оболочки бронхов и не снижает продукцию кортизола надпочечниками.

6. У больных бронхиальной астмой легкого течения существует умеренная степень активности воспаления в бронхах, что требует раннего применения ингаляционной глюкокортикостероидной терапии. Однако 2-х недельный курс лечения является недостаточным для длительного сохранения противовоспалительного эффекта.

практические рекомендации

1.Начальной дозой бенакорта для пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы является 800 - 1000 мкг/сут.

2.Снижение поддерживающей дозы таблетированных глюкокортикостероидов следует начинать после 14 дней приема бенакорта и проводить постепенно, уменьшая суточную дозу преднизолона или эквивалентного препарата на 1,25 мг в неделю.

3.Начальной дозой бенакорта для пациентов, страдающих бронхиальной астмой легкого течения является 400 - 600 мкг/сут.

4.Бенакорт следует назначать больным бронхиальной астмой 2 раза в сутки, а при тяжелом течении заболевания число ингаляций может быть доведено до 4 раз в сутки.

За 20 мин до ингаляции бенакорта необходимо сделать 1 ингаляцию обычно используемого симпатомиметика.

5.Ингаляционные глюкокортикоиды следует использовать в виде сухой пудры, а в качестве носителя рекомендуется бензоат натрия, который не приводит к развитию кандидоза слизистой оболочки бронхов.

Для ингалирования данной фармакологической формы следует пользоваться отечественным устройством циклохалером, позволяющим оптимально доставлять препарат в бронхоальвеолярное пространство, простым и удобным для многократного использования, не содержащим токсичных агентов.

6. Обучение и отработка правильной техники ингаляции должна проводиться пациентом в присутствии лечащего врача.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цитологическая и цитобактериоскопическая характеристика бронхиального смыва у больных бронхиальной астмой. // 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Материалы. - Москва, 1995. - N 122 (соавт.Воронина Л.М., Черняев А.Л.).

2. Новый отечественный ингаляционный кортикостероид в лечении больных с тяжелым течением бронхиальной астмы. // Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний. Тезисы докладов научно-практической конференции. - Москва, 1995. - стр. 150 (соавт.Черняк A.B., Дмитров Е.В., Чучалин А.Г.).

3. Противовоспалительная эффективность отечественного ингаляционного кортикостероида будесонида. II Пульмонология. - 1995. - N 3 - стр. 46 - 49 (соавт. Черняк A.B., Дмитров Е.В., Чучалин А.Г.).

4. Ингаляционные глюкокортикостероиды при лечении бронхиальной астмы. П Пульмонология. - 1995. N 4 - стр. 78 - 84 (соавт. Черняев A.J1., Чучалин А.Г.).

5. Влияние отечественного ингаляционного глюкокортикостероида будесонида на воспаление и гиперреактивность бронхов при длительном лечении больных бронхиальной астмой. И Тер.архив. - 1996. - N 3. - стр. 48 - 50 (соавт. Самсонова М.В., Черняк A.B., Соколов A.C., Черняев А.Л., Чучалин А.Г.).

6. Long - term treatment of bronchial asthma with inhaled budesonide. H Allergy. EurJ.of Allergy & Clin.Immunol. Suppl 30, vol 51, p-16.- April 24-27, 1996. Abstracts. Editor.Pascal Demoly. Munksgaard, Copenhagen. (Samsonova MV, Chernyak AV, Chernyaev AL, Chuchalin AG.).

7. Результаты длительного лечения ингаляционным будесонидом больных тяжелой формой бронхиальной астмы. II 3 РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНГРЕСС "Человек и лекарство". Москва, 16-20 апреля, 1996г. Материалы, стр. 216,1996.

(соавт .Самсонова М.В., Черняк A.B., Черняев А.Л.).

8. Бенакорт - отечественный ингаляционный глюкокортикостероид для лечения бронхиальной астмы. Методические рекомендации для пульмонологов, аллергологов, терапевтов. // Москва. - М., 1996 (соавт. Соколов А.С.,Чеглакова Т.А., Бабарсков Е.В.).

А

ОИПД ВЦ гкс РФ 3«.

Тир УО 199« г.