Автореферат и диссертация по медицине (14.01.27) на тему:Эффективность препарата Теком в коррекции системы эйкозаноидов у больных с хроническим легочным сердцем

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

РГ6 ^ ДЗЮБЛИК Ярослав Олександрович

; № 1999

УДК: 616.12-02:616.24-085:612.115.3.001.5

ЕФЕКТИВНІСТЬ ПРЕПАРАТУ ТЕКОМ В КОРЕКЦІЇ СИСТЕМИ ЕИКОЗАНОЇДІВ У ХВОРИХ З ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ

14.01.27 - пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ-1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновськог АМН України (директор — академік АМН України, доктор медичних науі професор Ю.І. Фещенко).

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук Ячник Анатолій Іванови1 провідний науковий співробітник клініко-функціонального відділення Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор медичних наук, професор Шуба Неоніл Михайлівна, професор кафедри терапії і ревматології Київської медичної академі післядипломної освіти імені П. Л. Щупіка МОЗ України;

доктор медичних наук, професор Свінцідький Анатолій Станіславович, завідуючи кафедрою госпітальної терапії N 2 Національного медичного університету імен

О.О. Богомольця.

ПРОВІДНА УСТАНОВА: Львівський державний медичний університет ім. Данил; Галицького.

Захист відбудеться " / 11999 р. о ^У годині на засіданн спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім Ф.ГЛновського АМН України (252110, м. Київ, МСП-680, узвіз Протасів Яр, 7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії пульмонології ім. Ф.ГЛновського АМН України (м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

Автореферат розісланий '%}' 1999 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

Ж.Б. Бегоулєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Хронічне легеневе серце — найбільш часта причина смертності хворих на хронічні захворювання легенів (В.К. Гаврисюк, А.И. Ячник, 1998). На відміну від застійної недостатності кровообігу, обумовленої захворюваннями серця, декомпенсоване хронічне легеневе серце характеризується значно більш частою рефрактерністю до традиційних методів лікування, основу яких складають сечогінні, інотропні засоби, інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту (Л.И. Волкова, Ю.Н. Штейнгард, 1992). Це пояснюється суттєвими відмінностями механізмів розвитку застійної недостатності кровообігу при захворюваннях серця і легенів та зумовлює актуальність розробки нових підходів до фармакотерапії хворих з хронічним легеневим серцем.

В останні роки в кардіології, пульмонології, нефрології та інших галузях медицини бурхливо розвиваються нові наукові напрямки досліджень по вивченню біологічної ролі ю-З поліненасичених жирних кислот (ПНЖК). Увага до ю-З ПНЖК різко збільшилась на рубежі 70-х - 80-х років, коли в результаті епідеміологічних досліджень (J. Dyerberg, Н.О. Band, 1975, A. Нігаі, 1987) було встановлено, що дуже низький рівень серцево-судинних захворювань, тромбозів та тромбоемболій у жителів Гренландії, прибережних районів Японії, Нідерландів і ряду інших країн пов’язаний з підвищеним вживанням великої кількості морських жирів з високим вмістом ейкозапентаєнової і докозагексаєнової кислот (ЕПК і ДГК).

Далі, в результаті численних експериментальних і лабораторних досліджень (Ю.И. Фещенко, 1996, P. Singer, 1991) було встановлено, що ю-З ПНЖК поряд з гіполішдемічною дією спричиняють гіпотензивний, антиагрегантний і протизапальний ефекти, механізм яких реалізується через модифікацію метаболізму арахідонової кислоти (АК) за участю ЕПК і ДГК. ю-З ПНЖК є конкурентними антагоністами АК: при надходженні їх в організм зменшується загальний вміст АК, а також знижується активність її метаболізму. Внаслідок нього, зменшується продукція індукторів запалення й агрегації тромбоцитів, метаболітів, які мають вазоконстрикторну дію (М.В. Engler, 1996, H.R. Knapp, 1991).

В Західній Європі, США, Японії та в деяких інших країнах зараз виробляється препарат МахЕРА й аналоги, які містять до 30% ю-З ПНЖК. В

Росії випускається препараг Ейконол з таким самим складом.

В Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України розроблений препарат Теком, який містить 45% со-3 ПНЖК, та має дозвіл Фармакологічного комітету МОЗ України для клінічного застосування. Препарат має переваги перед МахЕРА і Ейконолом за якісним складом, оскільки в ньому менше ПНЖК класу со-6, які виступають потенційними конкурентами ЕПК і ДГК в розвитку їх фармакологічного ефекту.

Враховуючи велике значення порушень метаболізму АК в патогенезі недостатності кровообігу у хворих з захворюваннями легенів (Cristman B.W., 1992; Adatia I. et al., 1993), наведені вище дані, з нашої точки зору, виступають передумовою для вивчення ефективності застосування ю-3 ПНЖК в лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем.

ЗВ'ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ ТА ТЕМАМИ. Матеріали дисертаційної роботи є фрагментом планової НДР Інституту А.98.02 “Розробити технологію застосування нового лікарського препарату Теком в комплексному лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем”. № держреєстрації 0198U000753.

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ. Вивчити вплив нового лікарського препарату Теком на показники системи ейкозаноїдів і визначити можливості його застосування у хворих з хронічним легеневим серцем.

ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

1. Вивчити in vitro вплив Текому на показники системи ейкозаноїдів у хворих з хронічним легеневим серцем.

2. Вивчити вплив Текому на вміст метаболітів АК у хворих з хронічним легеневим серцем в клінічних умовах.

3. Визначити ефективність корекції системи ейкозаноїдів при використанні Текому в лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем на основі оцінки стану кардіо-респіраторної системи.

НАУКОВА НОВИЗНА РОБОТИ. Вивчений вплив розробленого за оригінальною технологією (патент України № 7180А, МПК-5 А 61К35/60 від 16.03.1995 р.) нового лікарського препарату Теком на показники системи ейкозаноїдів у хворих з хронічним легеневим серцем в пробах in vitro й в клінічних умовах.

з

Встановлено, що Теком, як конкурентний антагоніст АК, викликає зменшення продукції індукторів запалення і агрегації тромбоцитів, а також її метаболітів, які спричиняють бронхо- та вазоконстрикторну дію. Це складає основу для застосування Гекому у хворих з хронічним легеневим серцем.

В результаті лікування препаратом зареєстрована позитивна динаміка клінічних показників стану хворих в поєднанні з покращанням функціональних показників кардіо-респіраторної системи.

Застосування о-З ПНЖК у хворих з хронічним легеневим серцем є принципово новим підходом у фармакотерапії недостатності кровообігу при захворюваннях легенів.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Розроблено методику вивчення впливу Текому на стан системи ейкозаноїдів in vitro, яка може бути використана в науково-дослідних роботах по вивченню впливу нових лікарських засобів на метаболізм АК.

Виконана робота є фрагментом програми наукових досліджень по розробці препарату Теком, який прийнятий до виробництва AT "Київський вітамінний завод'1.

Впровадження в практику рекомендацій по застосуванню Текому при хронічному легеневому серці буде сприяти підвищенню ефективності лікування хворих, збільшенню тривалості їх життя.

Результати роботи впроваджені в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, клінічній лікарні нафтопереробної промисловості України МОЗ України, ЦКЛ №30 Мінського району м. Києва.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Особистий внесок полягає у розробці всіх наукових результатів. Клінічні та інструментальні дослідження були проведені за безпосередньою особистою участю автора. Всі хворі знаходились під особистим спостереженням дисертанта. Самостійно проведений аналіз експериментальних і клінічних даних, статистична обробка матеріалу. Висловлюємо щиру подяку завідувачу лабораторією радіоізотопних методів дослідження Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска д.м.н. С.Ю. Савицькому за сприяння у виконанні радіо-

імунологічних досліджень.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертації докладені на II з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 1998), 8 національному конгресі з захворювань органів дихання (Москва, 1998), науковій конференції в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (1999).

ПУБЛІКАЦІЇ. По матеріалам дослідження опубліковано 9 робіт, в тому числі 5 статей в провідних журналах, рекомендованих БАК України.

ОБСЯГ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертація викладена на 124 сторінках друкованого тексту, проілюстрована 10 рисунками, містить 11 таблиць. Складається із вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури, який налічує 194 джерела.

ЗМІСТ РОБОТИ

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Обстежено 84 хворих віком від 19 до 74 років із захворюваннями бронхо-легеневої системи різноманітного характеру (чоловіків - 57, жінок -27). Розподіл хворих в залежності від нозологічних форм наведений в таблиці 1.

Діагноз захворювання встановлювався на основі даних клінічного, рентгенологічного методів, електрокардіографії, ехокардіографії, дослідження функції зовнішнього дихання, а також лабораторних методів.

При визначенні ступеню легеневої недостатності та стадії недостатності кровообігу використовували критерії клінічних класифікацій А.Г. Дембо та М.Д. Стражеска - В.Х. Василенко. Легенева недостатність І ступеню спостерігалась у 18 хворих, II ступеню — у 58, III ступеню — у 8. Застійна недостатність кровообігу мала місце в 40 випадках: ІІА — у 31 хворого, ІІБ -у 9.

Таблиця 1 - Розподіл хворих в залежності від характеру захворювання

Нозологічна форма Кількість хворих

абс. %

Хронічний обструктивний бронхіт 33 39,3

Фіброзно-кавернозний туберкульоз легенів 13 15,5

Дисемінований туберкульоз легенів 9 10,7

Емпієма плеври 6 7,1

Пневмонія 5 6,0

Первинна легенева гіпертензія 5 6,0

Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт 5 6,0

Хронічна постемболічна легенева гіпертензія 4 4,8

Бронхоектатична хвороба 3 3,6

Торако-діафрагмальна форма ХЛС 1 1,2

ВСЬОГО 84 100

З метою вивчення впливу Текому на метаболізм арахідонової кислоти in vitro нами розроблена наступна методика.

Зразки крові (по 10 мл) поміщали у дві пластикові пробірки з 0,5 мл 3,8% розчину цитрату натрію і 0,95 мл 4% розчину етилендіамінтетраацетату. В одну з пробірок додавали 0,2 мл Текому, що відповідало середній терапевтичній дозі препарату. Після інкубації на протязі 30 хвилин подальший метаболізм ПНЖК зупиняли шляхом додавання аспізолу (0,05 мл 10% розчину), кров центрифугували, а отриману плазму негайно заморожували при температурі -40°С.

Визначення вмісту 6-кето-простагландину Fia (ПГТіа) — стабільного метаболіту простацикліну (ППг) — і тромбоксану В2 (ТхВ2) — стабільного метаболіту тромбоксану Аг (ТхАг), а також сульфідолейкотриєнів 4 серії (ЛТСД^/Е*) проводили радіо імунологічним методом з використанням РІА-наборів фірми "Amersham" (Великобританія) на радіометрі "Гамма-12" в лабораторії радіоізотопних методів досліджень Українського НДІ кардіології ім. М.Д. Стражеска (керівник — д.м.н. Савицький С.Ю.).

Зразки крові для вивчення впливу курсового лікування Текомом на показники системи ейкозаноїдів збирали за аналогічною методикою (на відміну від проб in vitro аспізол додавали безпосередньо після набирання крові).

Вивчення вентиляційної функції легенів проводили за допомогою методу реєстрації і аналізу кривої потік-об’єм форсованого видиху з використанням апарату "Pneumoscreen II" виробництва компанії "Erich Jaeger" (Німеччина). Проводили аналіз таких показників: життєва ємність легень (VC), форсована життєва ємність легень (FVC), об’єм форсованого видиху за першу секунду (FEVj), індекс Тіффно (FEV/VC), миттєві швидкості потоку на рівнях 25% FVC (MEF25), 50% FVC (MEF50), 75% FVC (MEF75), пікова швидкість видиху (PEF). Аналізували значення вимірюваних показників у відсотках до належних величин.

Ехокардіографічне дослідження проведено з використанням ехокардіографу "Irex-Meridian" виробництва компанії "Johnson&Johnson" (США).

Визначення об’ємів правого шлуночку проводили на основі аналізу ортогональних зрізів, отриманих з верхівкового доступу, з використанням рівняння Симпсона. На основі отриманих даних розраховували наступні показники: кінцевий діастолічний об’єм шлуночків (КДО, мл); відношення КДО до площі поверхні тіла (КДО/S, мл/м2), кінцевий систолічний об’єм (КСО, мл); відношення КСО до площі тіла (KCO/S, мл/м2), фракцію вигнання (ФВ, %), ударний індекс (УІ, мл/м2), серцевий індекс (СІ, л/хВ'М2), показник відношення діастолічних об’ємів правого та лівого шлуночків (КДОпш/КДОлш) і показник відношення систолічних об’ємів шлуночків (КСОщи/КСОлш), систолічний тиск в легеневій артерії (СТла)- Дослідження функції зовнішнього дихання та ехокардіографію проводили відразу після ліквідації явищ декомпенсації кровообігу га переведення хворих на підтримуючу терапію, перед призначенням Текому (через 7 днів після першого дослідження) та після закінчення курсу терапії Текомом (через 4 тижні після другого дослідження). Відсутність достовірних відмінностей показників кардіо-респіраторної системи протягом 7 днів, які передували призначенню Текому, свідчила про стабілізацію функціональних параметрів дихання та кровообігу, а також про досягнення максимального ефекту

традиційної терапії. В зв’язку з цим, оцінка ефективності Текому в лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем проводилася шляхом порівняння показників функції зовнішнього дихання та гемодинаміки малого кола кровообігу до початку терапії та після завершення 4-тижневого курсу лікування Текомом. Контролем в дослідженні виступав стан хворих на етапі призначення підтримуючої медикаментозної терапії без Текому.

Дослідження агрегаційної спроможності тромбоцитів проводили згідно уніфікованих рекомендацій до агрегометра "Chrono-log" (Канада).

Методика дослідження полягала в наступному. В пластикові пробірки з 3,8% розчином цитрату натрію забирали 5,0 мл крові, після чого одну серію пробірок залишали як контрольну, а в другу додавали 0,1 мл Текому. Дослідження проводили після періоду 2-х годинної інкубації з використанням стандартних наборів індукторів агрегації тромбоцитів.

В якості ознак гіперагрегації тромбоцитів у відповідь на індуктор агрегації АДФ в дозі 1 мкмоль/л розглядали відсутність фази дезагрегації на кривій, при цьому показник агрегації (А) дорівнював сумарному індексу агрегації тромбоцитів (СІАТ). Появу другої хвилі агрегації (величина СІАТ переважає А) розцінювали як різко виражену гіперагрегацію тромбоцитів. Для викриття вірогідного порушення агрегаційної функції тромбоцитів при отриманні нормальної кривої на дозу індуктора 1 мкмоль/л використовували АДФ в дозі 5 мкмоль/л.

Результати досліджень оброблені традиційним методом варіаційної статистики і методом оцінки різниці сполучених середніх величин.

ВПЛИВ ПРЕПАРАТУ ТЕКОМ НА ВМІСТ В КРОВІ ЕЙКОЗАНОЇДІВ У ХВОРИХ З ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ

З метою підтвердження можливості корекції системи ейкозаноїдів за допомогою нового лікарського препарату Теком нами була розроблена методика проведення досліджень in vitro. В доступній літературі ми не знайшли повідомлень стосовно вивчення впливу різних речовин на метаболізм АК in vitro, хоча біологічні процеси, в тому числі й метаболізм АК, продовжується деякий час після взяття крові в пробірку.

Ми вважали, що після додавання в кров Текому частина циклооксигенази та ліпоксигенази буде витрачена на переробку ЕПК і ДГК, в

зв’язку з чим метаболізм АК уповільниться і, як наслідок, зменшиться продукція її метаболітів — ТхА2, ПП2, ЛТ 4 серії.

Забір крові проведений у 12 хворих з хронічним легеневим серцем (10 чоловіків і 2 жінки) віком від 28 до 74 років. З них у 5 хворих був діагностований хронічний обструктивний бронхіт, у 4 — дисемінований, а у

2 — фіброзно-кавернозний туберкульоз легенів, у 1 — хронічна постемболічна легенева гіпертензія.

Легенева недостатність II ступеню була присутня у 10 хворих, III ступеню — у 2. Ознаки застійної недостатності кровообігу мали місце в 8 випадках (ІІА стадії — в 6, ІІБ стадії — в 2).

Отримані результати представлені в таблиці 2. Поряд із зменшенням вмісту сульфідолейкотриєнів (в середньому в 3 рази), в пробах з Текомом спостерігалося різке зростання (більш ніж у 5 разів) вмісту метаболіту ПГІ2

— 6-кето-ПГТіо і деяке збільшення концентрації метаболіту ТхА2 — ТхВ2. При цьому співвідношення 6-кего-ЩТіа/ТхВ2 суттєво збільшилось на користь метаболіту простацикліну.

Таблиця 2 - Вплив препарату Теком in vitro на вміст в крові ряду ейкозаноїдів (М±т, п=12)

Показник (пг/мл) Проба без Текому Проба з Текомом Р А показника Р

6-кето-ШТ 1а 39,5±8,9 227,2±32,8 <0,001 +187,7±36,6 <0,001

ТхВ2 220,9±9,0 275,7±15,1 <0,05 +54,8+18,9 <0,05

6-кето-ПГТ і J ТхВ2 0,18+0,05 0,87±0,13 <0,001 +0,69±0,15 <0,001

ЛТС4/В4/Е4 397,8131,7 118,1 ±23,7 <0,001 -279,7±44,2 <0,001

У 24 хворих з хронічним легеневим серцем було проведено вивчення стану системи ейкозаноїдів до й після 4-тижневого курсу лікування Текомом. Препарат в дозі 4,0 г на добу призначався хворим після ліквідації явищ декомпенсації кровообігу на фоні підтримуючої терапії ліками, що не впливають на метаболізм АК. Зразки крові для визначення вмісту ТхВ2, 6-кето-ПГТіа та ЛТВ4/С4/04 радіоімунним методом забирали безпосередньо перед та відразу після закінчення курсу лікування Текомом. Вихідні рівні

простаноїдів порівнювалися з такими у здорових добровольців, які склали контрольну групу.

Нами було встановлено, що у хворих з хронічним легеневим серцем відбувається підвищення концентрацій продуктів циклооксигеназного та ліпоксигеназного шляхів перетворення АК (таблиця 3).

Таблиця 3 - Динаміка показників системи ейкозаноїдів в процесі лікування Текомом

Показник (пг/мл) 1 Контрольна група (п=12) Група хворих (п=24) А показника

2 до лікування 3 після лікування

)-кето-ШТ|а 18,3±1,5 63,6111,1 49,4+7,1 =4,044* 110=4,286* 12-3=1,077 -14,2+7,5 1=1,893

ГхВ2 185,5+10,8 193,4±17,7 177,4115,6 ^.2=0,381 1,-3=0,411 І2-з=0,678 -16,0118,5 1=0,866

ІТ С4/ІЗ4/Е4 221,5+17,2 294,8+44,4 209,8+25,6 tj.2-l.S39 Іі-з—0,379 1М=1,659 -85,0142,0 1=2,021*

Примітка: * - відмінності статистично достовірні.

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ ТЕКОМУ В КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕНЬ КАРДЮ-РЕСГПРАТОРНОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З ХРОНІЧНИМ ЛЕГЕНЕВИМ СЕРЦЕМ Вивчення ефективності застосування Текому в корекції кардіо-респіраторної системи проводили після ліквідації або зведення до мінімального рівня активності запального процесу в бронхо-легеневій системі. Хворі хронічним бронхітом знаходилися в фазі ремісії захворювання, хворі на туберкульоз легенів включалися в групу

досліджуваних після 3-4 місяців активної хіміотерапії. У випадках декомпенсації кровообігу призначали сечогінні засоби (фуросемід, дигідрохлортіазид, етакринова кислота), інотропні (строфантин), периферичні вазодилятатори (сиднофарм, нітрати). Лікування Текомом в дозі 4,0 г на добу розпочинали після ліквідації клінічних проявів декомпенсації серцевої діяльності й досягнення стабілізації функціонального стану кардіо-респіраторної системи на фоні підтримуючої терапії сечогінними та периферичними вазодилататорами (при необхідності). Стабілізація стану кардіо-респіраторної системи визначалась за відсутністю достовірної динаміки таких показників як УС, БУС, РЕУЬ КДО, КСО і ФВ правого шлуночка, СТлд. на початку та наприкінці 7-денного буферного періоду між ліквідацією проявів декомпенсації кровообігу та моментом призначення Текому.

Обстежено 33 хворіїх з хронічними захворюваннями легенів, які супроводжувалися розвитком хронічного легеневого серця (чоловіки — 22, жінки — 11) віком від 19 до 74 років. У 12 пацієнтів був діагностований хронічний обструктивний бронхіт, у 7 — фіброзно-кавернозний туберкульоз легенів, у 3 — дисемінований туберкульоз легенів, у 5 — первинна легенева гіпертензія, у 3 — хронічна постемболічна легенева гіпертензія, у 1 — бронхоектатична хвороба, у 1 — ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт, у 1 — торако-діафрагмальна форма хронічного легеневого серця.

Легенева недостатність І ступеню спостерігалась у 6 хворих, II ступеню

— у 25, III ступеню — у 2. Ознаки застійної недостатності кровообігу мали місце в 16 випадках (ІІА стадії—в 11, ІІБ стадії — в 5).

Вихідні показники функції зовнішнього дихання свідчили про наявність помірних вентиляційних порушень, переважно за обструктивним типом, що проявлялося в зниженні таких показників як РУС, РЕУі, МЕр25-75> РЕБ. В зв’язку із великими коливаннями варіаційного ряду даних показників, достовірних відмінностей за даними традиційної варіаційної статистики між вихідними та кінцевими показниками кривої потік-об’єм виявлено не було. Застосований нами метод порівняння сполучених середніх величин дозволив нівелювати неоднорідність вихідних показників. На основі застосування цієї методики отримано достовірне збільшення показників УС, РУС, ББУї, МЕр75 й близька до достовірного зміна РЕР. Показники РЕУ|/УС, МЕР75 та МЕР50

залишилися на вихідному рівні.

Ехокардіографічним методом вивчали функціональні показники лівого та правого відділів серця, а також розраховували систолічний тиск в легеневій артерії.

Вихідні показники лівого шлуночка майже не відрізнялися від нормальних. Після проведеного лікування суттєвих змін досліджуваних параметрів виявлено не було. Відмічене невелике збільшення фракції вигнання лівого шлуночка.

Результати ехокардіографії правого шлуночка серця свідчили про наявність у хворих вираженої дилатації порожнини правого шлуночка, що проявлялося збільшенням кінцевих систолічного і діастолічного об’ємів шлуночка; спостерігалося переважання об’ємних параметрів порожнини правого шлуночка над аналогічними показниками лівого (КДОпи/КДОлш і КСОщц/КСОлш > !)• Достовірно була знижена ФВ. Разом з тим, ми спостерігали збільшення показників серцевого викиду як результат компенсаторної гіпертрофії серця у відповідь на гіпоксію.

Після лікування Текомом зменшилися діастолічний та систолічний об’єми правого шлуночка. На зменшення дилатації правого шлуночка вказують також зменшення відносних показників: КДОщі/КДОлш і КСОпи/КС Олш.

Було також відмічено покращання скоротливої функції міокарду правого шлуночку, про що свідчило достовірне зростання ФВ. Величина хвилинного об’єму кровообігу зберігалася на вихідному рівні.

Вказана динаміка показників ультразвукового дослідження правого шлуночка найбільш вірогідно зумовлена зниженням тиску в легеневій артерії і зменшенням гіперфункції правих відділів серця. Це підтверджується результатами розрахунку величини систолічного тиску в легеневій артерії, які були до початку та після лікування Текомом. Так зменшення СТЛа становило (7,9±1,3) мм ртутного стовпчика.

З метою підтвердження антиагрегантної дії Текому спільно з Т.Ф. Селезненко і Н.А. Морозовою нами було проведено дослідження впливу Текому на агрегаційну спроможність тромбоцитів in vitro.

В зразках крові 39 хворих з хронічними запальними захворюваннями легенів вивчали агрегаційну активність тромбоцитів і порівнювали її з такою

в пробах крові після інкубації з Текомом. У 76,9% хворих була зареєстрована гіперагрегація тромбоцитів. В 9 випадках (23,1%) спостерігались нормальні криві агрегації тромбоцитів. В пробах з Текомом в 84,8% випадків відмічено зменшення агрегаційної спроможності тромбоцитів (у хворих з гіперагрегацією — до стану нормо- і гіпоагрегації, у хворих з нормальною агрегаційною функцією тромбоцитів — до стану гіпоагрегації).

Підводячи підсумок проведеним дослідженням, можна стверджувати, що Теком, знаходячись в конкурентних взаємовідносинах з основним субстратом для синтезу ейкозаноїдів — АК, призводить до зменшення продукції простацикліну, тромбоксану другої серії та лейкотриєнів четвертої серії. Внаслідок специфічної інгібіції ліпоксигеназного шляху конверсії АК in vitro Теком спричиняє зменшення синтезу лейкотриєнів 4 серії. Водночас, завдяки збільшенню кількості субстрату для циклооксигенази збільшується продукція простагландинів з переважанням простацикліну. Системний вплив со-3 ПНЖК проявляється зменшенням продукції всіх метаболітів АК.

У хворих з хронічним легеневим серцем корекція системи ейкозаноїдів за допомогою Текому викликає покращання клінічного перебігу захворювання, а також позитивні зміни деяких показників кардіо-респіраторної системи: зростає бронхіальна прохідність, зменшуються об’ємні розміри правого шлуночка та передсердя, що обумовлено зменшенням систолічного тиску в легеневій артерії та зменшенням загального опору легеневих судин. Окремо слід зазначити виражену антиагрегантну дію Текому, яка підтверджена дослідженнями in vitro: зменшення агрегаційної спроможності тромбоцитів є важливою складовою покращання процесу мікроциркуляції в легенях.

ВИСНОВКИ

1. Теком in vitro викликає пригнічення ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти із зменшенням продукції лейкотриєнів 4 серії, що, в свою чергу, зумовлює активацію циклооксигеназного шляху із зміною балансу простациклін-громбоксанової системи в бік переважання простацикліну.

2. В результаті застосування Текому в клінічних умовах спостерігається зменшення активності обох ланок метаболізму арахідонової кислоти, що

зумовлено не лише прямою дією препарату на ферменти перетворення арахідонової кислоти, а й зменшенням її загального вмісту у фосфоліпідах клітинних мембран при тривалому застосуванні конкурентних со-3 поліненасичених жирних кислот.

3. Зменшення під дією Текому вмісту метаболітів арахідонової кислоти, які мають бронхо- і вазоконстрикторні властивості, а також індукторів запалення та агрегації тромбоцитів, виступає теоретичною основою для застосування Текому в лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем.

4. Призначення Текому хворим з хронічним легеневим серцем в дозі 4,0 г на добу на протязі 4 тижнів зумовлює покращання показників бронхіальної прохідності, зменшення ступеню легеневої гіпертензії, дилатації правого шлуночка, покращання скоротливої функції міокарду. Однією з причин зменшення легенево-артеріального опору є вплив Текому на стан мікроциркуляції за рахунок нормалізації агрегаційної функції тромбоцитів.

5. Позитивна динаміка клінічного стану хворих в поєднанні з покращанням функціональних показників кардіо-респіраторної системи, а також відсутність побічних ефектів дозволяють рекомендувати застосування Текому в лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою покращання вентиляційної функції легенів і гемодинаміки малого кола кровообігу в лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем рекомендується застосування препарату Теком в дозі 1,0 г (2 капсули) 4 рази на день per os після їжі протягом 4 тижнів.

2. Методика вивчення впливу Текому на стан системи ейкозаноїдів in vitro, яка включає додавання інгібітора метаболічного перетворення арахідонової кислоти після 30-хвилинної інкубації крові з препаратом, може бути використана в науково-дослідних роботах по вивченню впливу нових лікарських засобів на метаболізм арахідонової кислоти.

СПИСОК РОБІТ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Фещенко Ю. И., Гаврисюк В. К., Ячник А. И., Морозова Н. А., Лещенко С. И., Морская Н. Д., Яхница Т. В., Селезненко Т. Ф. Осадчук Т. В., Кадан Л. П., Круглова И. Ф., Насьірова М. Ш., Дзюблик Я.А.. Омега-3

ПНЖК. Новый лекарственный препарат Теком / Под ред. Ю. И. Фещенко, В. К. Гаврисюка/.-Киев,- 1996.- 126 с.

2. Гаврисюк В.К., Ячник А.И., Лещенко С.И., Морозова H.A., Гончар Е.Е., Дзюблик Я.А. Влияние препарата Теком на метаболизм арахидоновой кислоты у больных с хроническим легочным сердцем// Український пульмонологічний журнал.- 1998.- №4,- С. 35-37.

3. Лещенко С.И., Морозова H.A., Гончар Е.Е., Дзюблик Я.А. Влияние препарата Теком in vitro на содержание в крови эйкозаноидов у больных с хроническим легочным сердцем// Український пульмонологічний журнал.-1998.-№3.- С. 31-33.

4. Морозова H.A., Насырова М.Ш., Селезненко Т.Ф., Дзюблик Я.А. Перспективы применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при заболеваниях легких и атеросклерозе// Врачебная практика.- 1997.- №6 - С. 22-25.

5. Дзюблик Я.А. Омега-3 полиненасыщеняые жирные кислоты и состояние системы эйкозаноидов у больных с заболеваниями легких// Український пульмонологічний журнал.- 1997.- № 3.- С. 67-70.

6. Гаврисюк В.К., Морозова H.A., Лещенко С.И., Морская Н.Д„ Яхница Т.В., Дзюблик Я.А. Эффективность применения препарата Теком в лечении больных хроническим бронхитом в сочетании с атерогенной дислипопротеидемией// Тезисы 7-го Национального конгресса по болезням органов дыхания.-Москва.- 1995.-С. 394

7. Лещенко С.И., Морозова H.A., Яхница Т.В., Дзюблик Я.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в коррекции тромбоцитарного звена гемостаза при заболеваниях легких// Тезисы 8-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания,- Москва.- 1998.- С. 225.

8. Лещенко C.I., Дзюблик Я.О. Омега-3 поліненасичені жирні кислоти як антагоністи арахідонової кислоти у корекції тромбоцитарної ланки гемостазу при захворюванні легень// II з’їзд фтизіатрів і пульмонологів України: Матер, наук, праць.- Київ,- 1998- С. 189.

9. Гаврисюк В.К., Ячник А.І., Лещенко С.І., Морозова H.A., Дзюблик Я.О. Перспективы применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине// Фармакологічний вісник.- 1999.- №3.- C. 39-41.

Дзюблик Я.О. Ефективність препарату Теком в корекції системи ейкозаноїдів у хворих з хронічним легеневим серцем. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. - Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України, Київ, 1999.

Робота присвячена вивченню впливу нового лікарського препарату Теком, який містить 45% о-3 поліненасичених жирних кислот, на систему ейкозаноїдів, агрегаційну спроможність тромбоцитів та ряд показників кардіо-респіраторної системи у хворих з хронічним легеневим серцем. В пробах in vitro встановлено збільшення синтезу продуктів 5-циклооксигенази та зменшення вмісту лейкотриєнів. Терапія досліджуваних хворих Текомом на протязі 4 тижнів приводила до суттєвого пригнічення синтезу метаболітів арахідонової кислоти. Це проявлялося покращанням функціональних показників легеневої гемодинаміки і зовнішнього дихання, а також зменшенням агрегації тромбоцитів.

Ключові слова: хронічне легеневе серце, ейкозаноїди, омега-3 поліненасичені жирні кислоти, Теком.

Dzyublik Ya.A. Efficacy of medicine Tecom in correction of eicosanoid system in cor pulmonale patients. - Manuscript.

There have been studied the efficacy of medicine Tecom, containing 45% of to-3 polyunsaturated fatty acids, on eicosanoid system, platelet aggregation and several heart-lung parameters in cor pulmonale patients. The promotion of 5-cyclooxygenase product synthesis together with decrease of leukotrienes content has been revealed. The 4-week therapy with Tecom led to significant inhibition of arachidonic acid metabolite production. This resulted in improvement of some pulmonary hemodynamic and ventilatory indices, and decrease of platelet aggregation.

Key words: cor pulmonale, eicosanoids, co-3 polyunsaturated fatty acids, Tecom.

Дзюблик Я.А. Эффективность препарата Теком в коррекции системы эйкозаноидов у больных с хроническим легочным сердцем.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология.- Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев, 1998.

Диссертационная работа посвящена изучению влияния Текома на метаболизм эйкозаноидов, состояние кардио-респираторной системы и агрегационную способность тромбоцитов. С целью изучения влияния Текома на метаболизм арахидоновой кислоты нами проведено оригинальное исследование in vitro. Установлено, что под влиянием препарата отмечается уменьшение содержания сульфидолейкотриенов (в среднем в 3 раза), возрастание (более чем в 5 раз) концентрации стабильного метаболита простациклина (ПП2) — 6-кето-простагландина Fla (6-кето-ПГТ1а), а также некоторое увеличение концентрации метаболита тромбоксана Аг (ТхАг) — тромбоксана В2 (ТхВг). При этом соотношение б-кето-ПГТ^/ТхВг существенно увеличилось в пользу простациклина.

У 24 больных с хроническим легочным сердцем проведено изучение состояния системы эйкозаноидов до и после 4-недельного курса лечения Текомом. Препарат в дозе 4,0 г в сутки назначался больным после ликвидации явлений декомпенсации кровообращения на фоне поддерживающей терапии. Бьио установлено, что у больных с хроническим легочным сердцем происходит увеличение содержания продуктов как циклооксигеназного, так и липоксигеназного путей преобразования арахидоновой кислоты.

Динамика показателей кардио-респираторной системы при курсовом лечении Текомом изучена у 33 больных хроническими заболеваниями легких, сопровождавшихся развитием хронического легочного сердца. Исходные показатели функции внешнего дыхания свидетельствовали о наличии умеренных вентиляционных нарушений, преимущественно по обструктивному типу. После терапии Текомом получено достоверное увеличение показателей жизненной емкости легких (VC), форсированной жизненной емкости легких (FVC), объема форсированного выдоха за первую секунду (FEV]), мгновенной объемной скорости на уровне 75% жизненной емкости легких (MEF75) и близкое к достоверному изменение пиковой

скорости выдоха (РЕБ). Показатели БЕЧ^/УС, МЕБ75 и МЕР50 оставались на исходном уровне.

Результаты эхокардиографии правого желудочка сердца свидетельствовали о наличии у больных выраженной дилатации полости правого желудочка, которая проявлялась увеличением конечных систолического и диастолического объемов; наблюдалось преобладание объемных параметров (конечно-диастолического объема — КДО; конечносистолического объема — КСО) полости правого желудочка над аналогичными показателями полости левого желудочка (КДОпж/КДОдж и КСОщк/КСОлж > 1)- Достоверно была снижена фракция изгнания (ФИ). После лечения Текомом уменьшились диастолический и систолический объемы правого желудочка. На уменьшение дилатации правого желудочка указывают также уменьшение относительных показателей: КДОпж/КДОдж и КСОпж/КСОдж-

Было также отмечено улучшение сократительной функции миокарда правого желудочка, о чем свидетельствовало достоверное возрастание ФИ. Величина минутного объема кровообращения сохранялась на исходном уровне.

Указанная динамика показателей ультразвукового исследования правого желудочка наиболее достоверно обусловлена снижением давления в легочной артерии и уменьшением гиперфункции правых отделов сердца. Это подтверждается результатами расчета величины систолического давления в легочной артерии в процессе лечения Текомом. Так, уменьшение систолического давления в правом желудочке составило (7,9±1,3) мм ртутного столба.

В образцах крови 39 больных с хроническими воспалительными заболеваниями легких изучали агрегационную способность тромбоцитов и сравнивали ее с такой в пробах крови после инкубации с Текомом. У 76,9% больных была зарегистрирована гиперагрегация тромбоцитов. В 9 случаях (23,1%) наблюдались нормальные кривые агрегации тромбоцитов. В пробах с Текомом в 84,8% случаев отмечено уменьшение агрегационной способности тромбоцитов (у больных с гиперагрегацией — до состояния нормо- и гипоагрегации, у больных с нормальной агрегационной функцией тромбощтв — до состояния гипсагрегации).

Результаты проведенных исследований позволяют заключить, что у больных с хроническим легочным сердцем коррекция Текомом системы эйкозаноидов вызывает улучшение клинического течения заболевания, а также приводит к положительным изменениям некоторых показателей кардио-респираторной системы: улучшается бронхиальная проходимость, уменьшаются объемные размеры правого желудочка и предсердия, что обусловлено уменьшением систолического давления в легочной артерии и уменьшением общего сопротивления легочных сосудов. Отдельно следует отметить выраженное антиагрегантное действие Текома, проявляющееся уменьшением агрегационной способности тромбоцитов.

Ключевые слова: хроническое легочное сердце, эйкозаноиды, со-3 полиненасыщенные жирные кислоты, Теком.