Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Эффективность плазмафереза в комплексном лечении больных апластической анемией

РТ& • Vй

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

1 7 М ,

ЛЕНШГРЛДШЙ1 ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО' ЗНАМЕНИ, . ОРДЕНА ДРУКВН НАРОДОВ НАУЧНО- ИССЛЕДОВДТ ЕЛЬСКИЯ ИНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГИИ И ПЕРЕШАНЙЯ КРОВИ

На правах рукоп.чс/

гОГОВ Юрий Иванович

»

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ШЗШЖРЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИЙ ' • ЙОЛЪШХ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕЬГЖЙ

14.00.29,- гематология и переливание 'крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САЙКТ- ПЕТЕРБУРГ - 1953

л

Работа выполнена в Кировском научно-исследовательском институте гематологии и переливания крови. ' ..

Научны^- руководители: доктор медицинских наук, старший на

Официальное оппоненты: доктор медицинских наук, старший Н£ учиый сотрудник В. Е Афанасьев ' (кандидат медицинских наук, ртарцмй ' научный сотрудник Л. Е Бубнова

Ведущее учреадение - Санкт-Петербургский усдкцинский институт имени академика И. П. Павлова

Завдта диссертации состоится

..¿Л.

1993 г.

часов на заседайш Специализированного Совета^ С^Ц.И Ленинградского ордена Трудового Красного Знамени, ордена Дружбы Народов научно-исследовательского институту гематологии и переливания крови, Саккт -ШтерОург, 193024, ул. 2-я Советская, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ленинградского НИИ гематологии -и переливания кровй. •

Автореферат «разослан

1993 г.

учшй сотрудник Н. А Федоровская доктор г^дидийских наук, старший на учний сотрудник Г. А. Зайцева

Ученый секретарь .Специализированного Совета кандидат ыедицинских наук

ЕС. Буков

Акту эль кбсгге pafiom В наотоягве гремя, исходя из двух 'Внмх патогенехт.'ео'пгх концеш^й - поражг 'л стволовой кро орнсй «легки и дефект гемопозтического мнчроокругеаир, еняются дг,я метогз лечешм аплаетической, анемии - транс-тация костного иоъгп и нммунодепреосивная терапия. Ib дан-Bacipalupo (1989) проведение аллогенной трансплантации кого мезга возможно только у 15-20% пациентов' пг-за ряда of-чйваюшщ условий (нчдоше Гистоеовчесткмого-донора, пред-вукжя медикаментозная и компонентная терапия, возраст пата). Поэтому, основным альтернативным мэтодон лечения дан-ваболевания остается иммуиОдепрессия. Б качестве идауно-йссэнтоб с успехов применяются антиимфовдтарннй г лоб'/дин ит'ЛНД. О. и со;<вт. , 1991; ri20i£abpo et э1, / 19П9; па S. et al. ,1988) високие дое^ иетилпредкизолокн. цикло--ин (Пявник А. В. и еоавг. ,1992; Bribes R. ft al. , 198?) и зфосфан. (Федоровская R L и соавт. ,1991). Однако, успехи в области лечения больных апластдаеекой ней (АЛ) является недостаточными, гак летальность от дан-' заболевания остается достаточно бысокой и составляет 40-(Савченко Й. Pj и соавт. , 1991; Федоровская й А. и соазт., Ко Jim S. et al. ,1988;.'Bad ¡ralupo A. ,1989; Naj«an V. et ¡990). .

Известно,, что ммунодепрессивйые препараты подавляют кле-¿е иммунные реакции, но не влияют на циркулирующие гумо-1Ы0 факторы, опосредукьле развитие иммунного вогчиления. С . целью широко используются экстракорпоральны«? метод» тера-плазмайереэ. гэькпрбшя (Олвнпн, 19ЯГ). Не исключено, сочетавное воздествие на иммунокомчегентные клетки и уро-циркулируюшях пнтокююв приведет к повышению эффокткз-: терапии апластической анемии.

Вкл№чие плазмафереча (ПА) комплекс лечебных и^роприя-больных апластяческоЯ имеет и другие теоретические предки - наличие а периферической крови пациентов вегаеств уг-тах гемопоээ (Гудим В.Я, к соавт. , 103Si; Nissen С. et al., ТоМа S. et al. ,1996), {юрмироваяке у пациентов аллоеен-ивации к компонентам, .донорской крови {Еутайрйиа Т. А.

1932; Кутьина P.M. и сстт., 1984) и частое совлечение □логический, процесс печени с синдромом цитолиза (ijouni К. .-,1374).

- к -

Однако, об использовании ПА у больных зпл&стни&ской а мией а литературе ишшся лишь ;единичный сообщения, 'коуо ноем несистедатиоирсванный характер (Михайлова А. и соав 1939; Раимлсанов А. Р. и соант. ,1S91; 'Branda-R. f. Qt. al. , 1975

Цэль и задачи исследования. Целью настоящей роботы я лось изучение эффективности включения плаэмь^ереза в кс лекеку» программу терапии больных авлаотической анемией.

Для цо^ижния указанной цели были . поставлены следуя задачи:

1. Исследовать влияние лечебного ллазмафереаа ,на шп ко-гематологический ста?ук боль них ьлластической анемией.

2. Изучить влияние плаэтфереза на показатели и..,\4уног{ мы пациентов.

3. Установить влияние плазмаферева на факторы неспец; ческой защиты оргаша.ла,' (к.оагуляцианный и тромбоцитарный-•остае. 'i,

i. Ра?г>аботать оптимальные режимы .и сроки проведения i цедуры плазмафереза у боль..*а апластической анемией.

Б. Определить показания к плааыаферезу при апластиче< анемии.

6. Оценить влияние плазмаферева на рбиультатп лечен; выживаемость больных апластической анемией.

1!г учная шлшаш. Впервые проведен анализ реэудьт, включения лечебного плазмаферена 6 программу . лечения бол апластической анемией.

Изучено влияние процедуру на иммунологический cía чакторн неспецифичеекой ьаишты, коагуля! .онный л тромбоци HÚft гемостаз, функциональное состблние печени при данной г логин.

Практшаская ц&шшсть работа Установлены покавани равраротвны оптимальные режимы проведения идазмафереэа у £ них аапаотиче кой анемией.

Включение плепчаЬерезй в комплекс' 'ю программу леь поаволпдо улучшить результаты терапии больных апластичс анемией.

Внедрение г щагашу. Результаты работы внедрены в kj ческу»' практику отделения гравитационной хирургии и гема'. гичеекой клиники I ¿лвского научно-поеледовател :кого ино-: ,та гемг .-/логин и переливания крови.

Опгавиыг пологшкя. илгоеилга га assay.

1. Применение плаамяйорезг» в комплекте терапии больных частпчеокои аиешей позволяет улучшить рсгульгать: яф&.-яяя it яшаемость в данной группа паци^итог:.

2. определены показания и р&зрайЬтРН оапшалькнй реям ведения ллазмаЗяреза при апласгнчеекоЛ анемия.

3. ПлАЬмаферез шзквает тмюжатеягкьв несения со сторэ-ктанико-гематологического ст&туса, ичмуногоеша, фунлцзэ-«.uoro состояния печени и ониядот аллосенсийилнзаннп йсльинх iac т иче с ко й аче м ие Я.

Апробация. Оснеьнне материалы Диссертации долох-ны ка ¡зданиях Кировского городского общества терапевтов (19911, ювского областного научного обгйства Гематологов и транефу-1Логов (Киров, 1991), на конференции молодых учены:'. (Киров, '2), на съезде молодых ученых (Архангельск, 1992), на ааее-'ии Ученого Совета Кировског-о 'HI® гематологии и перчливайия ян И марта 1093 гола.

Нублякшрп!. По материалам диссертации опубликовано G пенни работ.

СЯ?лм и схруэтура дкссярхэдт .Диссертация состоит из дгния, трех глав, заключения, выведав и практических реко-даций. _ Материалы диссертации Положена на 11 £ страницах ма-ошгайЬго текста, иляпстрированн 18 таблицами, 5 рисунками и диаграммами. Указатель литературы содериит 72 источника на с]сом языке и 96 - на иностранных языках.

C;;,!W"UCffi РЛГОТУ

Клиническая йпрактеркстка больтяи и ггэтоды обелодовазгкя

Настоящее исследование основано на шип икс-лабораторией лиае Г? вольных апластической :ечией, которые находились лечении в гематологической клинике Кировского ртЩ гематоло-»Л переливания крови. ,

Диагноз и степень тяйнсти .-шлагтической анемии устаяавли-! согласно мездународным критериям (СалпМа et al, и?^;.

Результаты лечения классифицировали следующем обрэаоы:

1. Полную клинико-гематологическую ремиссию дкагносаиро-1 в той случае, если у пациента отсутствовала зависимость 'еМо^рансфувий и Яоддерлигаюшей медикдментозной терапии.

При этом, количество тромбоцитов в периферической крови превышало ЗСаи09/л, гранудоцигоЕ - 2,0x10 /д, а уровень гемоглобин 100 г/л. , ,

?,. Ееао.инув клинике-гематологическую ремиссию определяли, 1аи отсутствие заьисишсти от компонентов крови и медикаментов при соур£ла»щикся сниженных показателях в гемограмме ыенее указанных цяфр. ■

3. Кдинкв^-гематологическим улучшением считали повышение показателей периферической крови, снижение потребности в компонентном обеспечении, уменьшение дозы препаратов, удлинение периода, не. гребующго лекарственного и заместительного лечения. . '

4. Отсутствием эффекта прогрессирование АА и детальны} исход. *

Применение алаашфе^езА р .комплексной гврадии клаесифици-рог ли как эффективное, если у пациента добивались состояние ремиссии (полгой или неполной) или клишко-гематологическоп улучшения, а неэффективное - ь сл^ча:«- прогрбесиров^ния заболевания или смерти Сольного.

Базисная терапи-. проводилась по следующей программ« Шсле постановки точного диагноза пациенты получали глшокор тикоидные гормоны (лреднизолон, метилпредниэолон) в суточно дозе 1-2 ; /¡гг. Ьсли положительный эффект отсутствовал, т. е сохранялась или нарастала панцитопения в периферической крови зависимость от гемотрансфузий и прогрессировал геморрагически синдром, больным проводили спленэктомню. Противопоказаниями спл1.лэктомии считали некупируешй тяжелый г», .оррагический СШ: дроы (носовые, тточные и внутренний кровотечения), интерку{ релмуд инфекцию и возраст старше 50 лет. Е тех случ..лх, ког; Через 1-Я месяца после операиии у больного не было достигнут солояниз клинике-гематологической ремиссии, начинали иммунс депрессивную тернию .цикло-5осф8"ом.

Показаниями к к ".значению данного цк эстетика. являли пр"знакм клинической, и,иммунологической активности габолеы ния. 1'лмуноюгическуа активность определяли ь тесте активно: Т-розеткообрагчоваи! ' а девашзояом ¡п У1*л-о. Циклофосфан на начали в видь- в нут о шшкчкьп: инъекци? в розе 2 4 мг/кг/еу Кур::оьая доза проплата систаьляла 2-4 грамма. Цигогаат всаг.иа на: ужас я нз 4,оке глккокортилоидных гормонов С1 мг/кг/с/т ■ в пересчете на преднийолон). 'Большинство больн

издались в проведении повторных' курсов инмуяодепреесявного зченид.

Прг наличии противотгока.-чанш) в сплензг.тоган пациенты попали только кортикосгероидн и вдклофосфаи. Кроне того, всем )лышм проводилась необходимая заместительная компонентная и -мсотатпческая терапия донорскими эритроцитами, тромбоцитами свежзаморои?нной плазмой.

В тех с луча пк, когда после нескольких курсов иммунодеп-юсни циклоФос^ано.ч не отмечалось по.яоетюлытго гс^кта или »одолжилось прогреесирование заболевания, применяли другие ■прессанты пли ик сочетание (высокие дозы мегилпредпизолонз, :тшпшфоцитаршл"1 глобулин).

С пелыо аовчевнид эФк'КТИЕНгс'п проводимого лечения ъ «веденную программу лечения апла<к /лоской аиегаа был вкяпчея азмгфгрез. Такие пациенты и. состарили основную группу, в кору» вошли 17 (60%) кукчи.-! и 8 (32%) женщин в возрасте от О 05 лет. Длительность заболевания до начала применения ллаз-ферезн п комплексе лечебных мероприятий тарь^ровяла от 1,!3 с я цен до б лет. Тяжелая «!орт ап част нчес ".ой анемии длаг-опирована у (.7£«) больных, четла-лая - у ? (Р.0%). Ранее лензктоьш выполнена у 21 (34%) человека. Гредп'естьуге^л им-иоцепресеивнал терапия циклофосфшом .провожалась у 8 пацжн-в в обшей средней дозе 5,7 г. 'от 1,0 до 12,6 г.).

В группу сравнения включены болыше пэлучашг/ле лечение лысо по описанной программе без применения плазиа'ореза. Кз; < - 18 (56,25%) лпна мулжого пола и 1'4 С 4?» .75%) - женского, зраст больных - о? 5 др 66 лег. Гялэлня форма заболевания гановлена у С£(б8,755£) человек. Длительность боязни до пер-1 госпитализации в клинику - от 1-го до 0-ти месяцев. Силе-агония проведена у «?8(37,5%) пациентов, у 4-х,операция была ниропг ""'ана по возрастному кр 'ершо - старые СО лет.

"сходные показатели гемограммы. н ылелограмич в основной Ч'.пе и группе сравнения были сопоставимы.

С целью исследований возможного влияния объема ллазмооб-1а и иммунод^преоспвМоП терапии циглофосфаном на ревудьта-пюсть применения плазмафереза при апластической ане»г г. :овная труппа была разделена на три подгруппы. Б .подгруппу-1 [ли пациенты, которым ПА проводили .до назначения даклофосфана объеме Солее одного объема циркулирующей плазмы (ОЦГО. Пол-

- р •

группа-E отличалась от первой тем, что обцэе кодаесдо удаляемой ва курс ПА пдаамы не превышало ОВД В подгруппе-3 имкуио-^ депрессия цу,клсфосфэдом предшествовала плаашфе>резу и пд'аамо-зксфуьия превышала объеы циркуллруадзй плаз\й в подгруппе-1 выполнено 16 курсов ПА у 12 больных,- в подгрупце-2 - 13 у 10 И лодгр>ппе-3 - 13 у и соответственно.

Сеансы ПА проводили или дискретным -методом с применением пдастикЕЯИых антейнеров и рефриаераторяых центрифуг или на . отечественных фракционаторах крови Ht-3,5 и ПФ-0,5 по общепринятым методикам. Выбор того или иного способа определялся возрастем пациента и еозможнсстью венозного доступа.

Всего едаолнеко 130 отдельных сеанса ПА, которые составили 45 курсов (от'2 до' 6 процедур ■ на курс с интервалом 1-3 дня). У 12 пациентов применены повторные курсы плазмафереза (от 2 до 5). йз'сепаратсрах'lyiea-OK крови проведено 78 сеансов.

Среднее количество -ц&лдемой за, одну процедуру плазыы равнялось мл (800-3000 мл). Oó-ьем курсового плазмог^-

м&н а - от 1,2 до 7,1 литра. Сощий объем плазмоэксфузни у больных, котором проводились повторные курсы плазмафереза, составил 9,1-23,0 литра. ■

Следует отметить следующие методические особенности проведения ПА у Сольных- апл£.стической анемией. При наличии выраженного . .еуоррагичеекого синдрома преобладающим замещающим средством была свежезамороженная плазма (не менее 60%). Пациентам с уроэде-tí гемоглобин« ииле 70 г/л в конце сеанса аппаратного П& переливали эритроцитарную массу'в количестве, соот-. ветитвующе« дот^ре кропи и экстракорпоральном конуре (около 800 мл). Bpjj величине даьного показателя менее КО г/л до процедуры проводилась i е: мо 'j f i ah i ■! ^у "j и я в доае 300-ЬОО ми.

.у.<5ольвд в динашке и.-следоьэли гемограмму, иммунограм-• му, фактору леспе^флчеикий резистентности организма, тромбоз-лаотограму,'lUeíiKoiyiTapHtH нтитвла и сывороточние транса-минаэы. ; Нончрйльныз исследования приводи:,., до плазмафереза, ir .1-е и ца-B-ß ч сутки после Последнего сеанса.

&яя определения зоегряния системы цш.уинт(та. испсЛььовади слидушю' lect'b). _

Количество Т-даДющкоь ь периферической крови определяли В тестев cnOHjaHHoro'pcbevKooöpaSQbdrt.Hrf с эршроц,,та,*и барана (Wood, -1&' i;. 1075). <еуякци^й&дьау«) активность" Т-лимфЮТов

следовали В'тесте активного розРткообразования с левамизолом vitro (Федоровская и соавт., 1931). Определение содержания йЫфоцитов проводили по методу, "комплементарного" рогеткооб-зойания, выявляющего наличие на лимфоцитах . рецепторов для 3 компонента комплемента Субпепуляцйп Г-лимфоцитов (Т-хел-рн, i'-супрессоры) определяли с помощью моНоклональных анти-л JIT-4, ЛТ-8. Уровень иммуноглобулинов классов G, А, М выяв-яи методой радиальной иммуйодийфузин по G. tense int.

Для изучения состояния системы ¡»специфической рёзистент-зти организма измеряли концентрацию сывороточных бета-лйзи-в и лизоцима ускоренным фотонеФелометрическим способом (Ву-эин О. В. , Васильев Н. В., .1974, 1977), оценивали комплемен-зную активность сыворотки кровч (ВаьилоЬа Л М. и соавт. , 34), исследовали фагоцитарную ак* ''внооть нейтрофильиых лей-дитов по методу С. Г. Потаповой и соавт. (1977).

Определение антител к антигенам лейкоцитоз системы HLA вводилось в микролимфонитотсксическом тесте (Terasaki P. et , 1970).

. Контроль за свертывающей системой кроки осуществляли пу-< записи троАйоэластограммы и вычисления ее показателей шловский Д. П. - 1967).

. Результаты исследований обработаны с исполюованием мето-) вариационной статистики.

Результат;» иес..гдовзииЯ и т оСеуидение

При изучении влияния плазмафереза па показатели периферией кроьи ьнят:лены следукчине закономерности (Таблица 1). ючалось повышение количества лейкоцитов, гранулоцитов, ре-:улоцитов (Р'0,05) к снижение относительного содержания лимитов на первые сутки после курса плазыафереза. В дальнейшем дания этих показателей имели ""енденцию к снижении и на 5-3 ки статистически не стличались от исходных цифр. Уровень (оглобина. и эритроцитов достоверно возрасгал юлько через гелю после последней процедуры (с 82,СЬ+2.5! до 92,84+3,14 i и с 2,КН0,07 до 2.0Л0,07х Ш^/'л соответственно).

Отсутствие повы'.^т'я количества эритроцитов II уровня ге- . лобинн на 1-е суш: после курса плазмафереза, вероятно, свя-о п потерей крови в экстракорпоральном контуре и травматичней глоток во время сеанса.

- 8 - ■ ' Таблица 1, .

Кс-менение некоторых показателей периферической крови в основной группе больных апластической внешей до и после плаз-мафзрэзачМчя). • • . * •

Показатель Единицы измерения До ил На 1.-е сутки после ПА ■ Щ 5-8-е сутки после ПА

Лейкоциты Х109/Д п р 2,97+0,18 41 3,55+0,22 . 41 . <0,05 ;, 3,321.0,23 < 39 >0,05

Гранулоцити % ФР Х1С9/Л . р. : п 26,31 ¿2,05 0,&7<+0,00 42 8?,24+2.76 <0.05 1,34+0,17 <0,05 ' 42 . >0,05 1 1,13+0,13 >0,05 ' 39

]Ш'4ои,пщ % р Х109/Л р п 62,02+2,31 1,88+0,15 42 Б4,19+2,08 ' <0,05. ' 1,78+0,33 . '. >0,05 42 ' . " 68,1+2,£9 >0,05 '1,66+0,14 : >оГо5 '

Ретикуло-• питы °/00 п р .. . , ■ 18,69 И,73 35 • 50,69+2, Вб 32 . <0,001 £6,26+2,72 30" - ; <0,05

Р - достоьерность различий показателей по сравнен .в с ' 5КХодньми данными.

Анализ динамики показателе?; периферической крови ь подгруппах показал что только в подгруппе-1 иыеыг место изменения, аналогичние такоыдм во 1 л Я основной группе (Таилица 2). В то ьре я как ъ по,., ругше-2 выявлена только, тенденция к ловы-( нию некоторы ггараиетроь, а в подгруппе 3 ье обнаружено каких- лиОо изменений. Отсутствие нолоьительнш сдвигов в гемограмме у пн.шинтой, составляющих вторую подгуипу, очевидно, СЕЯели с пбдоегатойчьм количеством удаляемой плазмы. Пред-, шествующий илаамаферезу курс мшунодепрессин циклофос4&ном в подгруппе а вероятно лишает процедуру воаможюй точки придоке-

- • .

Таблица 2.

[зненение содержания лейкоцитов и ретикулоцьтов лери^ри-еской крови в подгруппе-1 больных апластической анемией О и после плазмафереза (М+т).

ЬказателЬ ' У ' Единицы измерения До ПА На 1-е сутки после ПА На Б-8-е сутки после ПА

Лейкоциты XIО9/л п р 2,94+0,25 16 3,89+0.36 16 <0,05 3,63+0,36 15 >0,05

ранулоцитЫ X р • Х109/Л р п £7,56+2,84 , 0,82+0,12 16 , 43,514,&4 <0,01 1,91+0,34 <0,01 16 29,73+3,84 >0,05 1.12+0,17 >0Г05 15

1Мг|0ЦИТЫ Ф р' Х109/Л р ■п. 02.05+3,19 1,8310,18 16 '47,88+4, 37 <0,05 1,84+0,17 •>0,05 16 59,07+3,2) >0Г05 2,16+0,2 >0,05 15

■тикуло-циты °/00 п . р 16,69+2,83 13 1 31,92+3,17 ' 13 <0,01 гЗД7+4,05 12 <0,05

- достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными.

Таким образом, можно предполошть, что проведение плазма-е'с'л у больных апластическоЯ анемией сопровождается улучше-м гемопоэтической функции костного мозга 'Косвенным поат-ядением такого прецпоЛойюмия следует считать поз^пизную ди-ику показателей периферической крови,. которая может оыть нята в качестве одного из доказательств обоснованности ПрК-гния изучаемого метода при данной патологии, но эффектив-гь процедуры зависит от общего Объема удаляемой плазмы, а «з последовательности сочетания плазмафереза и базисной им-

- 10 -

мунодепресср. ' t

Несмотря на то, что лечебный йдазмаферев оказался достаточно эффективны^ прц лечении болезней, а патогенезе которых ■ играют определенную роль иммунные реакции, данные литературы о влиянии плазмафереаа на иммунопатологический процесс при различных заболеваниях носят противоречивый характер. Одни исследователи не находят изменений е системе клеточного иммунитета (Борисова А. Ц и соавт. ,i939; McCullough J. et al. ,1982), другие описывают иымунокорригирующее действие метода (Веретенников С. Б. и соавт., 1992; Гембицкий Е. В. и соавт. , 1987;. Хаитов Р. М. и соавт. ,1989). При апластической анемии пока ье проводилось изучение изменений иммунограммы после применения плаама-фереза. :

Анализ популяций и субпопуляций лимфоцитов показал, что i основной группе статистичейга} достоверно повышается 'соотношение Т-хелперы/'Т-супрессоры и уменьшается относительное количество О-лимйоцитов (Таблица 3). Учитывая тот факт, что одним наиболее характерных изменений в иммунной системе при апластической анемии считается снижение соотношения CD-4/CD-i; (Nissen С., 1990; Zoumbos N.C. et al.,1985), можно предположить, что а .даыаферез положительно влияет на течение иммунопатологического процесса при данном заболевании. Нормализации содержания 0-. чмфоцитов следует объяснить позитивным воздействием изучаемого метода на дифференцировку лшфоидных клеток. Однако, в основной группе пациентов, не- было выявле» статистически доотоъефных изменений общего количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности, которые могли бы быт] дополнительным подтверждением предполагаемого имыунорег/ляток ного Действия плавмаферес-. при апластической анемии.

Оценка гкжа&аголей клеточного иммуиитета ' ь .юдгругша .основной группы позволила получить болие полную информацию Так Б подгруппе-1 обнаруж-но достоверное ciuimme h.i i е оутк после курса ПА относительного содержания обп'их 'Г лимфоцита (С 58,66^1,35 до 52, 16+2, АЩ.) и уменьшение аначения декарисо вого индекса сдвига на 1-е сутки с 1,21+0,07 до 1,01+0,05 Изменение последнего показателя являлось стойким и сохраняло« на 5-8 сутки после плазмафереза (0,97+0,0F . Такая динамик ИСавшшых. параметров, служит дополнительным поить 'радение

.- и -

Таблица 3.

зненче популяций и субпопуляций лимфоцитов в основной 1пе больных апласт^ческой анемией до и после пяазмафереза л).

иатель Единицы измерения До ПА На 1-е сутки после ПА На 5-8-е сутки после ПА

шфоциты г Р х109/л Р п ' 52,08+1,82 " 0,98+0,09 38 55,67+1,49 >0,05 0,95+0,0? >0,03 " . 32 54,93+1,79 - >0,0" • 1,1+0,09 >0,05 29

[МфоЦИТЫ к инку-[И с ле-гизолом /а Р х109/л р 11 : I 62,19+2,08 _ 0,9Е+0,07 за 62,78+1,51 >0,05 0,0+0,08 >оГо5 ' 32 53,79+1,63 >0,05 1,11+0,1 >0,05 29. '

;екс ига^ . 4 п р 1,11+0;ТО '38 1 1,05+0,03 ■ 32'. ' >0,05 1,05+0,04 29 >0,05

мфоциты % . ■ р '■ х109/й р Г1 24+0,69 0,42+0,03 . ¿6 £4,1+1,23 >0,05 0,41+0,04 >0,05 31 . 27,26+1,17 <0,05 ." 0,54+0,05 ' <0,05 29

мфоциты % р • Х109/Л Р п 25,27+2,17 0,46+0,07 .35 19,52+1,83 <0,05 0,3+0,04 <0,05 29 , 17,81+1.99 <0,05 0,37+0,05 >С, 05 29

4/СО 8 п ' р 1,1+0,16 ГО . • 1,77+0,23 . ю <0, ОБ 1,61+0,08 13 <0,05

аостоверносп различий показателей по сравнению с Исходными данными.

предположения о положительном действии плазмафефева на патофизиологические процессы, происходящие ь иммунной сис/теме, поскольку прььшение,Т-клетск и их гиперфункция .считаются характерными изменениями иммунитета при АА (Вас1ва1иро А. еЬ а1. 1930; Рш1ау X I. еЬ а1. ,1980; Гогок-31огЬ В. ,1984). ■

В подгруппе-2 не было обнаружено какой-либо динамики значений показателей содержания популяций лимфоцитов, что, вероятно, связан^ с ьшшм объемом илшмобмена (менее ОЦЛ), кого рый следует признать недостаточным дня того, чтобы повлиять ш течение иммунопатологических реакций.

Исходные данные в подгруппе- 3 отличались от таковых ) двух других подгруппах более низким относительным количество'; Т-лимфоцитов (45,63+3,671), что -можно объяснить проведение! предшествующей плазмафереау иымунодепрессивной терапии цикло-фюсфаном. На первые су.ки :П9сле курса плазмафереза у Э'<их па-цг 'нтов отмечалось достоверное повышение относительного содержания Т-клеток (с 45,63+3,67' до 59,22+1,-77%) и снижение 0-лимфоцитов (с 29,09+4,53 до 17,^8+2,42) в периферической крови б( изменения значения индекса сдвига. Другими словами, плазмафэ рез в данной подгруппе вызывал улучшение дифференцировки лим-фоидних клеток с нормализацией количества Т-лмфоцнтсв, но т способствоБал увеличению их функциональной активности. Поэтому, это иление следует рассматривать как положительное иМму-но^одулирующее действие метода на изменения в системе иммуни тета, вызванные предшествующей иммунодепрессией.

Учитывал вышеизложенное, можно сделать следующее заключение. Плазмас^ерез у больных аллаетической аь .мией оказывает им муномодулирующее влияние, которое выражается в снижении активности Т-системы иммунитета при проведении процедуры до иммуно-депрессии, с одной стороны, и нормализацией соотношения имму иоксмпетентных клеток без усиления их активности при проведении плазмафереьч после иммунод-чоеосии.

Необходимо отме~чть, что изменения ь ютеме Т-клеточноп иимунитеиа под влиянием п'лаамафереза определенным образом ко-рнллируют с динамикой гемограммы. Так, в подгруппе 1 обнаруже ны положительные г виги вначения большинства основных парамет ров периферической крови'и снижение показа1елей гиперреактив ности Т-здеток. В пс. .группе-2-отсутствию динамики шунограмм соотвегст ует адиномичность гемограммы.

: - 13 -

■ Анализируя результаты, полученные при оценке динамики по азателей периферической крови и иммунологического статуса it лювной группе и ее подгруппах, можно заключить, что проведе ie плазмафереаа у больных апластической анемией с общим коли-;ством удаляемой йазмы менее одного ее циркулирующего объеме) :ьдуег признать неаффективным. Данные периодической литерату-j подтверждают такое заключение, так как при большинстве им-шоопосредованных заболеваний рекомендуются интенсивные режи-i проведения процедуры (Малаховский ¡0.1Л. и соавт. ,1939; Ыи-Шлова Е. А. и ооавт. ,1989; Burran MP. et. а\. ,1986; Clark W.F. . al. ,1.31).

В настоящее время необходи>'->стъ обязательного сочетания 1азмафереэа с ш».мунодепрессивной терапией при аутоиммунных ■раданиях являемся очевидной (Борисова A.M. и соавт. , 1989; мбицкий Е. В. и соавт. ,1987; Керимов А. А. и соавт. ,1991; ark W.F. et al. ,1991). Однако вопросы очередности и последо-д^льности «х пуимене. ia окончательно не определена Получен-ie нами данные позволяют утверждать, что у пациентов с ап-.етической анемией наиболее целесообразно проведение плазмо-мена до иммунодепрессин циклофосфалом. Такой подход следует комендовать и по следующим соображениям. Во-первых: при ступлении в стационар, у больных апластической анемией имеет сто глубокая панцитопения, которая не позволяет сразу прости иммунодепрессию, и плазмаферзз может быть использован к способ подготовки пациентов к последующей терапии. Во-вто-х: пиклофоефан закрепляет и усиливае 1 .' возникающие после азмообмена i ^огательные. изменен .га в системе иммунитета,

скольку они, гйя показали исследования, носят временный ха-t

ктер. Описанная тактика находит подтверждение а работе Пихаете й Е. А. и ооавт. (1989), где изучаемый метод рекомендуется кач^ тве средства подготовительного лечения перед спленэкто-ей, введение»». антилимфоцита!; ого глобулина или траиспланга-ей костного мозга.

Применение экстракорпоральных методов лечения, в том еде и плазмафереза, часто сопряжено с рисков развития ИЛИ иления ret ррагического синдрома, так как в процессе продери происходит снижение количества тромб^Ц'^ов и уровня фан-т ров свертывания в периферической кров«. Однако чри правиль-f м выборе плазмовашшающих "ошганентов, т.е. использований с

этой целью све/яезаморсданной плазмы, позволяет .в большинстве случаев не только избежать, но и предотвратить прогрессйрова-ние данного синдрома.

Для наблюдения за системой гемостаза у больных апласти-ческой анемией во время проведения у них курсов плазмафереза; контролировали содержание тромбоцитов в периферической крови и оценивали параметры тромбоэластограммы. Проведенные исследования показывают, что не отмечается достоверного снижения значений указанных показателей и, кроме того, не нарастают, а -дето купируются, клинические проявления повышенной кровоточивости. Аналогичные данные получены Рыдао В.Е 'с соавт. (1987), которые изучали действие плазмафереза у больных с опухолями системы крови, сопровождающихся шголешЛеским синдромом.

Одной из особе"ностей нарушения ^омеостаза при из„чаемом заболевании является существенное снижение факторов неспецифической защиты организма (ливоцима, бета-лиэинов, комплемента, фагоцитарной активности нейтрофилов). Дальнейшее уменьшение уровня указанных показателей, а гакже концентрации сывороточных иммуноглобулинов у больных апластической анемией в результате проведения у них плазмафереза югло бы .привести к повыше -нию риска возникновения различных инфекций.

Проведенные исследования показали (Таблица 4), что не отмечается статистически значимых изменений содержания лизоиима, бета-лизинов, комплемента и после курса плазмафереза. Выявлено достоверное счжение уровней к 1&А в сыворотке крови на 1-е сутки послё плазмообмена, однако уже на 5-8-е сутки наступало восстановление концентрации этих классов иммуноглобулинов до исходных цифр. Кроме тЬго, обнаружено стимулирующее влияние процедуры на фагоцитарную активность нейтрофи.-ов и фагоцитарный индекс. Данн: 1 феномен описан при многиу заболеваниях а объясняется деблокирующим эффектом плазмафереза на систему фагоцитиру цих клето (Воробьев а. И. и соавт.. 1984; Гав-РИЛОВ 0. К. ,1984; Гаврилов А. О. ,1991).

Таким образом, приведение ПА у больных абиотической анемией, при'соблюдении определенных условии, не сопровождается усилением геморрагического синдрома и не вызывает критического снижения факторов Неспёцифической резистентности организма.

Одной из проблем, возникающей В результате лечения аплас-иичеекой анемий считается формирование у пациентов аллосенс'-

Таблица 4.

влияние илазмафереза на содержание сывороточных иммуноглобулинов и неспецифические факторы' защиты организма у больных ап-ластической анемией до.и после плазмафереза (М+т).

Показатель Един, измерения До ПА На 1-е сутки после 11А На 5-й-е сутки после ПА

• г/л 7,52+0,94 4,69+0,96 6,9+1,11

Р <0,05 >0,05

п 22 22

г/л 1,28+0,14 0,87+0,11 1.19+0,16

1еА р <0,06 >0,05

п 26 22 22

г/л 0,53+0,06 0,62+0,09 0,49+0,05

1еМ . р . >0,05 >0 05

г. 26 22 22

X '37,61+2,49 50,6+2,19 51,34+2,98

■ ФАН р ' <0,06 <0,05

п • 25 23 23

' - ; 5,22^0,21 9,37+0,3 7,01+0,19

ФИ . р <0,05 <0 05

п .. 26 • 23 - 23

мкг; мл ' 4,11+0,82,. 3.7+0,67 3,57+0,46

' - ?

ч . п ' 31' ' 31 26

.>. V 18,91+3,21.• 18,67+4,14 19,92+3,92

Р.ета-лизинн р >0,05 >0,05

■'п 32 30 25

* ' 6,13+0,22 ь,19+0.31. 6,14+0,19

Компле^.ент р >0,05 >0,05

п 3? 29 29

Г

- достоверность различий показателе по сравнений, о Исходными Д? НЫМИ. •

* - титр комплемента выражали в логарифме г., основание Й ра»-веденйя сыворотки. ' ■■

- 1(3 -

билиаации к компонентам донорской крови, которая приводит возникновению различных гемотрансфузионных реакций негемолиги ческого типа и снижает эффективность гемотрансф,зий (Вушмарин Т.Д. и соавт. ,1982; Кутьина Р. М. и соавт., 1984).

В данной работе еллогенные антилейкоцитарные антитела вь явлены в 63% исследований (Таблица 5), что клинически проявля

Таблица 5.

Влияние плазмафереза на выявление аллогенных антилейкоцитарных антител в периферической крови больных АА.

Показатель До ПА На 1-е сутки после ПА На 5-8-е сутки после ПА

Обследовано больных: ' Антитела выявлены у - Проведено исследований: ' Антитела выявлены в 19 Чел. 12 чел. •28 . 16 17 чел. 3 чёл.' 4* 17 чел. б чел. 24 6**

* - 'достоверность различий показателей по сравнений с

исходными.данными Р<0,01 (Xй-21,23) ** - достоверность разлйчий показателей По сравнению-с

И .годными данными Р<0,01 (Х2=10,94) лось возникновением таких побочных эффектов на переливани эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы, как повышени температуры и различных- видов крапивницы. После проведени 1.,-рса плазмафереза стойкая элиминация лимфоцитотоксических ан тител произошла в 10 случаях, в 2-х - эффект был временным, в. 4-х - отсутствовал. У пациентов с положительной динамикой у занкого показателя дальнейшие переливания донорских эритроци и свежезамароженной,плазмы не вызывали побочных реакций. В ли ратуре встречаются ед..личные работы, описывающие повьппзние эф фекТивносги компонентной терапии после ПА у больных апласти ческой анемией (Михайлова Е. А. и соавт. , 1989; Аскаров Т. У. 1992; Branda R.F. etal.,1975).

' .. Известно, чтО ллаэмафьрез оказался достаточно результа тивным у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями пе t чени. Он вызывает сниж&ние гипербилирубинемии, уровней транса

'. - 17 - т

вдз, а при тя.телой патологии ire только определяет положи-' льную динамику лабораторных тестов, но и обратное развитие [иническнх симптомов печеночной коми (Дойненко М. В. и соаьт , 91; йеребцовЛЛ. и соавт. ,1991).

При аплаотическоП анемии частое вовдзчзние ч патологи-с кий процрсс печени объясняется длительным к частым яримеве-ем гешгрансфузий, сильнодействующих медикаментозных препатов (гдюко.-^ртиковдов, других иммунодепрессантсв, анаболн-в, алдрогенов), анемией, а таю© системностью иммунного пресса. В нашем исследовании повышение концентрации в сыворотке зеи ал ниновой амшютрансфзразы (ajit) йыавлено в 69,8%, а ларагииовой ашнотрансферачы 'ACT) - ь 57,1% случаев. После пса плчзмаферезе. происходило стойкое статистически значимое шипе активности АЛ1' (Таблица б), уровень ACT имел тенден-о к сшшпш», но она не носила достоверного характера. Кроме ■о, на 1-е сутки после плазмообмена отмечалось уменьшение >рости оседании эрат; щитов, что вероятно еле; 'ет рассматри-ъ, как норшяйвшшю коллоидно-осмотического состояния кро-

Такиы образом, процедура лечебного плазмафереза у больных'

Таблица б.

Изменение активности скворЪточннх if нсашшаэ и скорости седания эрИтг~иитов у больных апластической апем. зй до И осле нлавмафереаа (М+й).

чказсП'зль Единицы измерения ; До ПА На 1-е сутки после ПА 11а 5-8-е сутки после ПА

Mwjib/л 1,43*9,22 1,1 г:-ю, 21 1,024.0,18

ACT' н, >0,^5 >0.05

П ' 18 16 14

МИОЛЬ/Л 3, 07+0,3 2,2+0,14 2,27+0,24

ЛЛТ I3 <0,05 <0,05

п 2.0 20

мм/ч 23,56+2,36 12,5811,94 i8,46+2,33

соэ р <0,06 >0,05

11 42 4Й ■ 89 ■ „ 1 ; .' .'

- достоверноегь различий оказателей По правлению с Исходными данными.

^пластической анемией) при соблюдении определенных условий, н« Приводит к ухудшению системы гемостаза, не вызывает■снижения факторов неспецйфической зашиты организма, т. е. к.жет считаться относительно безопасной. В то лее время она сказывает позитивное влияние на функцию печени и повшает. эффективность компонентной терапии.

Получение данные показывают, что изменения большинства изучаемых показателей являются преходявдмл, .т.е. через неделк после ПА их значения статистически достоверно не отличи тся от исходных цыфр. Стойкие сдвиги, сохраняющиеся через 5-8 дией, характерны для адлогенных антилейкоцитарных ечтител, количества ретикулоцитов, уровня АЛТ и соотношения Т-"елперы/Т~суп-рессоры. Временность положительных эффектов плазмообмена признается большинством авгороЕ, которые ивучали его влияние при другцх заболеваниях (Геибицкий Б. В. и соавт., 1987; MoCul lough J. et al.ilS32). Такое явление, с одгой стороны, подтверждает, что получэннче изменения связаны именно с данной процедурой, а ке с базисной терапией.. С Другой стороны, его следует рассматривать как отрицательную сторону плазкафереза, а не как аргумент за нез#ективность метода. Поэтому большинство исследователей для р^ст;пК'Пт стойкого результата проводят повторные курсы плазмообмена, обязательно применяя базисную лекарственную терапию ( Городе цк: й ЕМ. я соавт.-, 1984; Гембицкий Е. В.. и соавт. ,1987; Burran V.'P. et al. ,1986).

Учитывая вышеизложенное, следует согласиться, что при оценке эффективности метода плазмафереза при различных заболеваниях наиболее доказательным считается установление положи-Тельно.й связи между применением плазмафереза и увеличением продолжительности /изни пациентов, частоты и длительности ремиссий, ЯЛ5 снижением смертности (Калинин .ILE, Хестео Д. П. . 1990).

•Нами проведена оценка яффектипносги включения плазмафереза в комплекс лечебных мероприятий больных »пластической анемией, В группе сравнения, Состояние ремиссии (полной Mit неполной) достигнуто у 15 (46.9%) человек в сроки ■от 6 до 26 (13,5+1,11, месяцев с м мента начала терапии по про грамме, клинике-гематологическое улучшение - у 4 (JZ.5Z) пациентов. Смертность составила 251 (8 человек)." Основная причина сыертк - некупируодийся геморрагический синдром. Отсутствие ка-

: - iB -

ira-либо положительного эффекта от проводимого лечения отмене у 5 (i^.GZ) больных, другими словами, несмотря на сплец-;тонию и имыунодепрессивную терапии циклофосфаноы в средне ; ■шей дозе 7,72 (3,0-12,6) грамма, у них сохранялась высока!? s»jHv.ocTb от' гештрансфуаий - медикаментов с развитием сто-адкой аазиоииссти, и синдрома Иденко-Кушинга у 4-х пациентов, □следствии в комплекс лечебных мероприятий этих больных был лючен плазмаферез, средняя длительность заболевания до этого мента'составила 33,2 месяца (18-15).

• В основной-группе клинико-гематологическая ремиссия полу-на У Ю (6-1Х) человек в сроки от 4 до 14 (10,7+0,98) месяцев, ерли 4 больных (16%).' Причиной смерти в двух случаях был ге-ррагический синдром, в одном - пнеьмония, и у 1- го пациента, ичина не установлена. Клинико-гематологическое улучшение наедалось у 3 (12%) человек, отсутствие эффекта - у 2-х (8%). :деднкм пациентам позднее проводилась терапия высокими дозами гиллреднизолона и ан'^лимфоцитарныы глобулине»,., которая, так пока не дпа пологатёльного эффекта. Оледует ответить, что Б больных, у которых предшествующи спленэктомиа и' иммуио-1рессия циклофосфаяом оказались неэффективным}»,' после добаэ-»ия к лечению-плазмафереза ^ремиссия наступила у 3-х, улучшз- . > - у 1-го и-у 1-го пациента заболевание продолжало гюгрес-ювать.

У больных гяиелой апласгической анемией лечебные меропри-га в основной группе оказались эффективными у.бб,-7Ж пациен-i (9 чел. - ремиссия, 3 ■ клинико-геммологическое удучлк-■).■ Программ. оказалась, неэффективной у 33,3Z больных (о -к).. Среди пациентов группы сравнения f тйле.аой формой за-еЕания эффективность программы "учения была нкхр я составило, 9? '(9- чел-it) и 159,12 (13 чел-к) соответственно. .

К,, оме того, Q? месячная выживаемость (по Кышну-Шйеру) . иентог <-.■;■ новной группы составила <М'С, а. группы срЗЕ'неКИЯ -. . Срьли оольйых тлх'юй аплаотическо. анемией - "'"',8% • я В% соответственно, . .

Учитырся ишеизложенцое, следует залш-шть, включение ' эмафереза з пшграмм} лечения больных АА позволяет снизить ртиость от гаоолевзяия, сократить длу•. эданодфь , gpOKf" ■.. «ушюния ронг.оеки. повысить доцент ремйсейй И,Г->$УЧИТЬ »Тельный рсаульты ;< тех с ■учанк»'- когда гседше&тйущад ve-».,:;.

- а) -

рапия оказалась неэффективной Наиболее выраженный эффект о применения процедуры отмечался гри тяжелой форме заболевания,.

ВЫВОДИ

I. Показаниями к применению лечебного плазмафереза больных апласгической анемией являются клиническая и го.ыуноло гическая активность, развитие аллосенсибклизации к компонента донорской крови, сопутствующее поражение печени с повышение уровня сывороточных траксаминаз и ре#актерность к приводимо базисной терапии.

г. -Показано, что для достижения клинического эффекта общ объем плазнозкефузии производимой за курс плаз!гфзреэа дол*» превышать один объем циркулирующей плазмы.

3 ; Способ лечебного плазмафереза в комплексном лечени больных 'тяжелой »пластической анемией позволяет снизить неэф ■ фектлвность базисной терапии (летальность1, • рефрактерность пров'чимому лечению) 'с 59,II до 33,3% и'увеличить чзстот достШвния положительного эффекта (ремиссии, клинико-гематоло гического улучшения) с 40,9% до 66,7%.

4. Установлено, что у больных апласгической анемией про ведение п, тзмафорева оказывает иммунокорригирующэе действие которое выражается в нормализации значений показателей, харак геризуюида иммунологи 1ескую активность заболевания.

5. Рчявлено, что илазмаферез в комплексе лечебных мерой риятий вызывает положительные изменения показателей гемограм мы, повышает фагоцитарную активность пейтрофилов перифери

* чйской крови и снижает урозень алашпювей аминотрансф»?разы.

6. Применение плазмафереза у больных аплаотической анеми с клиническими . и лабораторльш симптомами аллосенспбилизаци сопровождается снижением частоты развития пострансфузионнн реакций негемолитического типа, элиминацией аллогенных анти-'лейкоцитарных антител и повышает ."Активность гемотрансфузий

7. Лечебный плазма( рез не вызывает усиления геморрагл ческого синдрома и снижения факторов неспецифической ре висгентности организма.

ПР/ЖКЧШШЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применение плазмафереза наиболее эффективно у пациен ;-т,ов, юторые оказались рефрактерными к предыествующей терапи

- ¡Л .- т

l! имеют симптомы стероидной зависимости* клинические и лабораторные признаки аллосенсибиливации к компонентам крови и поросения печени. •

< • ■ . I ■ ■

2. При уровне гемоглобина нкта 70 г/л, после пррве„ншя сеанса плазмафёрвза, реобходи"о переливание эритроцитарной .кассы в объеме не менее количества потерь крови в экстракорпоральном, контуре. Если значение данного показателя / 50 г/л, то следуе?(начинать процедуру только йосле предварительной гемот-рансфузии (300-400 мл).

3. При тромбоцитопении ниже 20 х 109/л " клинических проявлениях геморрагического синдрома (кровоточивость слизистых, кровотечения) среди плазмозаиещр'эщих жидкостей должна преобладать свекезамороженная плазма (не менее 70%), а в конца сеанса пущзшобмена следует перелить лечебную дозу донорских трочбо-,цитов.

4. У больных длительно принимающих глвкокортнкопдннэ гормоны необходимо провод! . ь премедшсацию преднизол ном в дозе 6000 мг с целью сникния риска развития надпочечннковой недостаточности.

Список научлш работ, ацубвмковалньа ш тенз диссертант)

1. Югов Е- И. Федоровская Н. А. , Истомина Я А., Копаке-ваТ. Г., Зайцева Г. А. Шзазмаферез ç комплексной лечении больных гиполлаатической (апластической) анемией. //Казанок, мед. журн. -1991. - N5.- с. 331-334.'

2. йгов' Ю. И., Федоровен Н. А. Пр Менение плазмафереза при парциальное красноклеточний аплазии. //Казанск. мед. :курн. -

1991.-W'-.o. 3<Л.

1 ■

3. Федоровская Н, А. , Копанева т. Р., Истомина Л А., Югов Ю. И. , Зайцева î. А. Определение показаний к иьмунодепрессивной терапии • у боль jix гипопластической (апластической) анемией. //III Всесоюзный съезд гематологов и тран^. фузио логов. Тезисы докладов.-Киров, 1991,- Г. 3. - с. 255-256.

4. Югов М. И. , Федоровская Е А., Истомина JL А. , Зайцева Г. А. , попанева Т. Г. сравнительный анализ двух программ зчения ги-попдастпчеек й ( апластической) анемии. //Вопросы трансфузиоло- • гии к клинической медицины. Матер алы конуре-цни молодых ученых. - Киров, - 1991;.- с. 16-17. ' '

6. Югов Е И., Черепанов? В. В. , Зайцева Г. А., ¡кфохненко р. Г

Плазмаферез в комплексной ирапии больных гипопластической \S ластичеокой) анемией и идислатической. тромбоЦитопеийческс пурпурой, //tíaдико- биологические и экологические проблей ра? бития севера. VIII Зональная конференция молодых ученых и сне циалистов медиков. Тезисы докладов— Архангельск, 1992.- с. 14

Слг.сок pauíBstaJEO&ropcras крадкк-эзыД.

1. "Модификация системы магистрали к фракциоЯ&тору ■, крс ПФ-0,5". Удостоверение N 13 от 12. 92 г.

2. "Способ коррекции иммунологических нарушений у болШ апластичэской анемией". Удостоверение N 1F от 31.12.98 г.