Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Эффективность местного применения антибактериальных препаратов при синуситах у детей

На правах рукописи

иии447039 Люманова Сусанна Романовна

Эффективность местного применения антибактериальных препаратов при синуситах у

детей.

14.00.04 - Болезни уха, горла и носа.

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008г 3 О СЕН 2003

003447039

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, доктор медицинских наук Богомильский Михаил Рафаилович Научный консультант заведующий лабораторией проблем клинической микробиологии и контроля за госпитальными инфекциями научно-исследовательского центра, доктор медицинских наук

Белокрысенко Сергей Сергеевич Официальные оппоненты 1 Карпова Елена Петровна - профессор, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детской оториноларингологии РМАПО 2 Антонив Василий Федорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ЛОР-болезней РУДН Ведущее учреждение ГУЗ «Московский научно-практический центр оториноларингологии» Департамента здравоохранения города Москвы

Защита состоится «_20_»_октября_2008_г на заседании Диссертационного

Совета Д 208 072 11 в Российском Государственном Университете г Москва, 117997

ул Островитянова, д 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ Автореферат разослан « »_2008г

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор ГД Лазишвили

Общая характеристика работы Актуальность темы

Острый синусит по данным литературы широко распространен среди всех возрастных групп, но наибольшее число больных приходится на возраст от 4 до 15 лет. За последние годы заболевания носа и околоносовых пазух у детей составила 35 - 37% среди всех болезней верхнего отдела дыхательных путей Ежегодно количество таких больных увеличивается на 1,5 - 2% (Карпова Е.П. 2005 -2006гг)

Процент детей, госпитализированных по поводу заболеваний околоносовых пазух увеличился, так в 2004,2005 и 2006гг доля больных с диагнозом синусит в JIOP отделение Морозовской детской городской клинической больницы составила 27,6%, 29% и 29,5% соответственно.

Основной патогенетический фактор развития воспаления в верхнечелюстной пазухе - блок естественного соустья и отсутствие адекватного оттока патологического содержимого из синуса. Понятно, что лечение синусита должно быть направлено на борьбу с этим фактором и создание оптимальных условий для дренажной функции синуса. Обязательной составляющей комплексного лечения синусита при тяжелом течении и у маленьких детей является системная антибиотикотерапия Она должна быть основана на определении возбудителя, на практике же подбор антибактериальной терапии производится эмпирически. Основной целью антибиотикотерапии является эрадикация инфекции, восстановление условной стерильности пораженной пазухи и профилактика внутричерепных и орбитальных осложнений. Непременными условиями эффективности является активность антибиотика в отношении возбудителя, создание достаточных его концентраций в очаге инфекции и поддержание минимальной подавляющей рост бактерий концентрации (МПК) в течении необходимого времени, отсюда вытекает кратность доставки

антибактериально препарата в очаг инфекции

Создание адекватной концентрации антибактериального препарата в пазухе может быть достигнуто применением высоких доз системного антибиотика перорально или парентерально. Однако оба пути введения препаратов помимо положительного эффекта создают предпосылки для развития дисбактериоза за счет угнетения микрофлоры кишечника, колонизации слизистых оболочек штаммами внутрибольничной инфекции, особенно в замкнутых полостях(околоносовые пазухи и барабанная полость) Аргументами против назначения эмпирической системной антибактериальной терапии являются так же широкая распространенность устойчивых штаммов, невозможность их быстрой идентификации, все возрастающий риск развития побочных реакций, в том числе аллергических, трудность проведения дифференциальной диагностики между бактериальной и вирусной природой заболеваний (Е.П. Карпова, 2002г.). Альтернативой по нашему мнению является местное действие на патологический процесс в околоносовых пазухах

Следует иметь ввиду так же, что применение системной терапии, без дренирования, приводит к стерилизации экссудата, без эвакуации его из пазухи, тем самым создаются условия, способствующие рецидивированию и хронизации воспалительного процесса

В этой связи представляется, что местное применение антибиотиков имеет преимущества перед пероральным и парентеральным, еще и потому что исключает отрицательный системный эффект антибактериальной терапии. Требуется меньшая доза препарата, тк лекарственное средство вводится непосредственно в очаг воспаления, в нашем случае это верхнечелюстная пазуха, которая имеет определенный объем и анатомические особенности, например, высоко расположенное естественное соустье Это затрудняет ее опорожнение не только от экссудата, что и от антибиотика Как мы уже отмечали,

при наличии воспалительного процесса, естественное соустье блокировано в результате отека, что способствует более длительному сохранению антибактериального препарата в полости пазухи (в отличие, например, от брюшной полости при перитоните).

Следует иметь ввиду так же, что применение системной терапии, без дренирования, приводит к стерилизации экссудата, без эвакуации его из пазухи, тем самым создаются условия, способствующие рецидивированию и хронизации воспалительного процесса

В этой связи представляется, что местное применение антибиотиков имеет преимущества перед пероральным и парентеральным, еще и потому что исключает отрицательный системный эффект антибактериальной терапии. Требуется меньшая доза препарата, т.к. лекарственное средство вводится непосредственно в очаг воспаления, в нашем случае это верхнечелюстная пазуха, которая имеет определенный объем и анатомические особенности, например, высоко расположенное естественное соустье Это затрудняет ее опорожнение не только от экссудата, что и от антибиотика. Как мы уже отмечали, при наличии воспалительного процесса, естественное соустье блокировано в результате отека, что способствует более длительному сохранению антибактериального препарата в полости пазухи (в отличие, например, от брюшной полости при перитоните).

Однако остается ряд вопросов: главный из которых это длительность сохранения минимальной подавляющей концентрации антибиотика в пазухе, и соответственно приблизительная частота введения препарата в пазуху.

Цель исследования:

Определить эффективность местного применения антибактериальных препаратов при остром гнойном гайморите.

Задачи исследования:

1.Определить минимальную подавляющую концентрацию антибактериального вещества in vitro.

2 Определить время сохранения антибактериального вещества в пазухе, при внутрипазушном его введении

3. Исходя из выявленной МПК антибактериального вещества и длительности сохранения препарата (на примере флуимуцила -антибиотика ИТ - действующее вещество тиамфеникол) в пазухе определить оптимальную кратность пункций для лечения острого гайморита.

4.Оценить целесообразность применения топических муколитических препаратов при синуситах.

Научная новизна исследования: В настоящее время стандартом консервативной терапии синуситов является применение системных антибактериальных препаратов, в данной работе предполагается определить эффективность применения топических

антибактериальных препаратов при данной патологии, что позволит сократить прием системных антибиотиков

Практическая значимость работы: Обоснована и доказана целесообразность и эффективность местного применения комбинации антибактериального и муколитического препаратов с выраженным противовоспалительным эффектом. Обозначена кратность пункций, исходящая из данных о длительности сохранения препарата в минимальной подавляющей концентрации.

Положения, выносимые на защиту:

Показать возможность эффективного лечения острого гнойного

гайморита без применения системных антибиотиков Показать эффективное сочетание совместного применения

антибактериального и муколитического препаратов..

Внедрение результатов исследования: Разработанный способ лечения острого гнойного риносинусита внедрен в практическую работу ЛОР отделения Морозовской Детской городской клинической больницы.

Апробация работы;

По теме диссертации опубликовано 8 статей из них 3 в центральной печати. Основные положения работы доложены: на 3 научно-практических конференциях

Структура диссертации: Основные положения работы изложены на страницах машинописного текста, состоят из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографии, включающей 165 источников литературы, в том числе 114 - отечественных авторов, иллюстрирована таблицами и рисунками.

Содержание работы:

Материалы и методы:

За период 2004 - 2006гг. в ЛОР отделении Морозовской детской городской клинической больницы г Москвы заведующий отделением к.м.н. Китайгородский А П. (база кафедры оториноларингологии педиатрического факультета РГМУ - заведующий кафедрой член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, д.м.н. Богомильский М Р) проведено обследование и лечение 104 больных острым синуситом, из них 84 - основная группа, 20 - контрольная.

Пациентов с одно- или двусторонним поражением только верхнечелюстных пазух в возрасте от 7 до 14 лет как мальчики - 58 (55,7%), так и девочки - 46 человек (44,3%). У 64 (61,5%) детей (52 -основная группа, 12 - контрольная группа) - отмечалось двустороннее поражение верхнечелюстных пазух, у 40 (38,5%) детей (32 - основная и 8

контрольная) - одностороннее поражение верхнечелюстных пазух Критериями исключения были следующими: пациенты с осложненным течением гайморита (внутричерепные или внутриорбитальные осложнения).

План обследования больных острым синуситом включал в себя- анализ жалоб и субъективных ощущений, риноэндоскопическое исследование, исследование функции носового дыхания, исследование мукоцилиарного транспорта, оценка проходимости естественного соустья верхнечелюстной пазухи, рентгенологическое исследование околоносовых пазух, бактериологическое исследование экссудата верхнечелюстной пазухи.

С целью оценки эффективности применяемых нами методов лечения все больные были разделены на следующие группы

1. контрольная группа - больные (20 человек) острым гайморитом, которым проводилась комплексная терапия, включающая современные системные антибактериальные препараты, антигистаминные препараты последних поколений в сочетании с пункциями верхнечелюстных пазух, промыванием их стерильным физиологическим раствором, без введения в полость пазухи топических антибактериальных средств в комбинации с муколитическим препаратом

2 основная группа - больные (84 человека) острым гайморитом, которым проводилось дренирование верхнечелюстной пазухи (путем пункции или катетеризации), аспирация содержимого с его микробиологическим исследованием и последующим промыванием стерильным физиологическим раствором и введением в полость пазухи антибактериального имуколитического препаратов. Непосредственное воздействие антибактериального препарата на очаг воспаления осуществлялось путем, а) пункций верхнечелюстных пазух; б) постоянного дренирования верхнечелюстных пазух; в) использования 7

ЯМИК метода..

Выбор стартового антибиотика в контрольной группе определялся сведениями о предшествующей антибиотикотерапии. При этом если непосредственно до нашего лечения амбулаторно проводилась антибиотикотералия, то данная группа препаратов в лечении больных не использовалась. Также учитывались сведения об индивидуальной переносимости медикаментозных средств Аминозащищенные пенициллины и цефалоспорины являлись антибиотиками 1 ряда, а макролиды препаратами резерва. При отсутствии эффекта от проводимого лечения в течении 3 суток, стартовый антибиотик заменялся препаратом резерва.

При отсутствии улучшения в течении 3 суток в основной группе подключали системную антибтикотерапию в лечение синусита Основные методы исследования

Протокол обследования больных включал в себя1 сбор анамнеза, объективный общеклинический осмотр; риноэндоскопическое обследование (с помощью ригидной оптики 0° и 25° углами обзора, диаметром 2,7 мм); исследование дыхательной (акустическая риноманометрия); оценка мукоцилиарного транспорта (стандартный сахариновый тест), рентгенография околоносовых пазух (в подбородочно-носовом положении.); исследование микрофлоры содержимого верхнечелюстных пазух, которое осуществляли при каждой пункции. Для оценки эффективности проводимого лечения использована методика A.C. Лопатина и Г.З. Пискунова, позволяющая оценить проходимость естественного соустья верхнечелюстной пазухи. Результаты лечения по совокупности жалоб, данных объективного и лабораторно-инструментального исследования оценивались как «хороший», «удовлетворительный», «неудовлетворительный». Проведено экспериментальное обоснование оптимальной

8

терапевтической дозы препарата для местного применения в лечении острого гайморита изучалось на примере флуимуцил-антибиотика ИТ, действующим веществом которого является тиамфеникола глицинат из группы хлорамфениколов

При бактериологическом исследовании содержимого верхнечелюстных пазух были выделены чистые культуры- Н influenzae, S. pneumoniae, S. viridans, S. aureus, S. epidermidis, ß гемолитический стрептококк группы A, Stanotroph maltophil, S warnen, Acinetobacter baumanni, Ps. puticla, N. subflaviae. Изучение бактерицидного действия флуимуцил-антибиотика ИТ производилось согласно предложенной методике.

Далее в эксперименте на базе лаборатории проблем клинической микробиологии и контроля за госпитальными инфекциями научно-исследовательского центра Московской медицинской акдемии им. И.М. Сеченова, под руководством профессора С.С. Белокрысенко проводилось определение минимально подавляющей концентрации антибактериального препарата на примере культуры S aureus и S pneumoniae.

Активность препарата задана производителем 97% или 850 мкг/мг, количество воды 10%

В экспериментальных условиях определяли минимальную подавляющую концентрацию флуимуцил-антибиотика ИТ двумя способами:

1. метод дисков

2. метод разведений.

Для определения минимальной подавляющей концентрации методом дисков необходимо приготовить разведение препарата, засеять 2 чашки со средой Мюллера Хинтона, разметить чашки на 3 зоны соответственно 3 диска нанести по 0,005 мл на диски соответственно концентрации, поместить в термостат на 24 часа, затем по истечении срока - оценить величину задержки роста культуры.

величину задержки роста культуры

Для оценки методом разведений, необходимо приготовить разведение 1 /100 в бульоне Мюллера Хинтона. Оценивается наличие роста культуры по прозрачности среды. Получены следующие результаты:

Таблица 1 При использовании метода дисков.

S aureus S pneumoniae

концентрация d зоны задержки роста концентрация d зоны задержки роста

32 мкг 8 мм 32 мкг 26 мм

16 мкг - 16 мкг 20 мм

8 мкг - 8 мкг 15 мм

4 мкг - 4 мкг 8 мм

2 мкг - 2 мкг -

1 мкг - 1 мкг -

Таблица 2

При использовании методом разведений

S aureus S pneumoniae

концентрация Наличие Концентрация Наличие

роста роста

культуры культуры

1024мкг Нет 32 мкг Нет

512 мкг Нет 16 MKT Нет

256 мкг Нет 8 мкг Нет

128 мкг Нет 4 мкг Сомнительно

64 мкг Нет 2 мкг Есть рост

32 мкг Сомнительно 1 мкг Есть рост

Таким образом, минимально подавляющая концентрация флуимуцил -антибиотика ИТ для S aureus = 64 мкг/мл, а для S pneumoniae 8 мкг/мл

Согласно данным А П Красильникова (1995), для использования в клинике терапевтическая концентрация препарата должна превышать его МПК в 2 - 4 раза. Следовательно, доза препарата используемая в работе - 256 мкг/мл

Доза препарата флуимуцил-антибиотик ИТ, для введения в полости, в том числе в полость пазухи 250 мг, что в 1000 раз больше

создать в пазухе депо препарата Результаты исследования и их обсуждение

При рентгенологическом исследовании у 87 (84%) пациентов отмечено гомогенное затемнение в проекции верхнечелюстных пазух, у 11 (10,5%) - понижение ее пневматизации и у 6 (5,5%) - пристеночное утолщение слизистой верхнечелюстных пазух

При проведении контрольной рентгенографии (из 104 больных обеих групп оно выполнено выборочно 39 больным) отмечались усиление пневматизации верхнечелюстных пазух, остаточные явления перенесенного воспалительного процесса в виде пристеночного утолщения слизистой оболочки пазух в основной группе. При исследовании состояния дыхательной функции для клинического анализа более целесообразным по нашим данным является изучение суммируемых для обеих половин носа значений - суммарный объемный поток и суммарное сопротивление Было выявлено следующее: у 6 (5,5%) пациентов отмечены нормальные показатели носового дыхания, у 28 (27,2%) больных отмечалось умеренное затруднение и у 70 (67,3%) больных, выраженное затруднение носового дыхания При исследовании дыхательной функции носовой полости исходный показатель общего носового сопротивления в основной и контрольной группах в среднем при Р = 150 Ра составил 1,10 ±0,05Ра в/см2. Его измерение в процессе лечения дало следующие результаты

Носовое соиротив'гение Ра б/смЗ

г

1

лш и^т

Рисунок 1 Динамика показателей дыхательной функции носовой полости в основной и контрольной группах в процессе лечения* 11

Как видно из приведенных на рисунке данных динамика носового сопротивления более выражена в основной группе, и к 7 дню терапии показатели сопротивления в основной группе полностью приближены к норме, что свидетельствует о восстановлении носового дыхания. Исследование транспортной функции слизистой оболочки полости носа служит важным критерием как в оценке эффективности лечения, так и в целесообразности совместного применения антибактериального препарата в сочетании с муколитиком. Исходное значение этого показателя у больных основной и контрольной групп составило 33,2 ±0,26 мин. В процессе лечения показатели этой функции менялись следующим образом:

35 30 25

время в мин 20 15 10 5

О основная □ контрольная

До лечения

Рисунок 2 Динамика показателей транспортной функции слизистой носовой полости в основной и контрольной группах в процессе лечения

Представленные в графической форме результаты свидетельствуют о выраженной положительной динамике транспортной системы слизистой оболочки при применении местных антибактериальных препаратов совместно с муколитическим компонентом Нормализация времени мукоцилиарного транспорта слизистой оболочки полости носа в основной группе наступила практически уже к 5 дню лечения, и составила 16,2±0,26 мин, в то время как в контрольной группе к 7 дню лечения оно составило 18,5±0,2 мин.

У всех детей с острым гайморитом была диагностирована нормальная проходимость естественного соустья верхнечелюстной пазухи

всех детей с острым гайморитом была диагностирована нормальная проходимость естественного соустья верхнечелюстной пазухи.

Таблица 3

Состояние проходимости естественного соустья верхнечелюстной пазухи у больных острым гайморитом до лечения.

Кал-ю пациентов %

Нор№ 15 14,5

1с1шень 58 55,7

П степень 25 24

Ш степень 6 5,8

верхечелюстной пазухи в процессе лечения показало, что в обеих группах его проходимость при нарушении I степени восстановилась в среднем к 3 суткам от начала терапии.

При микробиологическом исследовании содержимого верхнечелюстных пазух (п = 168 одно и двусторонние пункции) в 133 (79,9%) случаях была выделена монокультура, в 20 (11,9%) случаях ассоциация микробов и 15 (8,9%) - роста микрофлоры не получено Данные микробиологического исследования отделяемого из пазух представлены в таблице 4

Таблица 4

Видовой состав микрофлоры, выделенной при исследовании отделяемого из пазух больных с острыми гнойными гайморитами.

№ Видовой состав микрофлоры Острый гнойный гайморит

Кол-во %

1 Смешанная флора 20 11,9

2 Н influenzae 34 202

3 Str Pneumoniae 29 17,2

4 Str Vmdans 15 8,9

5 Staphyllococcus aureus 15 8,9

6 Staphylococcus epidermtdis 10 6

7 ß гемолитический str гр A 5 3,0

8 Staph warnen 5 3,0

9 Acmetobacter baumanni 5 3,0

10 Ps puticla 5 3,0

11 N subflaviae 5 3,0

12 Stanotroph maltophj] 5 3,0

13 Роста нет 15 8,9

14 Всего 168 100

Нами определялась так же чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Оказалось, что тиамфениколу чувствительны 72% микроорганизмов В 8,9% случаев посевы из пазух были стерильными, что, вероятно объясняется присутствием вирусной, анаэробной флоры выявляемой специальными методами (Зиборова Н.В 2001, Пискунов С.З. 1994), а также ауто-стерилизацией гноя в закрытых полостях (Давыдовский И В., 1952).

Для оценки антимикробного действия препарата in vitro мы изучили в динамике состояние микробной флоры верхнечелюстных пазух при местном применении флуимуцил-антибиотика ИТ (в основной группе) и без местного воздействия антибактериальных препаратов (контрольная группа)

В большинстве наблюдений степень обсемененности была высокой и колебалась в пределах III - IV степени Полученные результаты представлены в таблице 5

Таблица 5

Динамика микробной обсемененности верхнечелюстных пазух в основной и контрольной группах в процессе лечения.

№ Шли роста Огсугсше роста

пункции ССшвшя Капролыия Ссновшя Капролыия

группа группа группа груша

2 17 (28%) 13(100%) 44 (72%) -

пункади чоювж человек Ч2ГКВЖ

3 7(11%) 7(54%) 10(17%) 6(46%)

пунищ человек чэквек человек ^¡елокх

Из представленных данных видно, что в основной группе в 72% случаев уже при второй пункции определяется отсутствие роста микрофлоры (что соответствует данным о чувствительности флоры к препаратам тиамфеникола, к которым относится используемый нами антибиотик), в то время как при обычной схеме лечения в контрольной группе в 54%

14

случаев сохраняется рост микрофлоры В 17% случаев флора оказалась малочувствительна к используемому антибактериальному препарату При повторной пункции определялся рост микрофлоры, а при третьей патологического содержимого не получено. В промывной жидкости из пазухи роста так же не было выявлено В 11% флора оказалась не чувствительной к препарату (им произведена замена препарата, с учетом данных бактериологического исследования и определении чувствительности).

Подводя итог применению флуимуцил-антибиотика в дозе 250 мг для местного лечения острых гайморитов можно констатировать следующее.

1. Результаты клинических, функциональных и лабораторных методов исследования убедительно свидетельствуют о высокой антимикробной активности препарата Сроки лечения в основной группе сократились до 5-7 дней, в отличии от контрольной, где составили в среднем 10 дней.

2. Флуимуцил-антибиотик ИТ обладает широким спектром антибактериального действия, эффективно подавляя выявленную нами флору верхнечелюстных пазух.

3 Флуимуцил-антибиотик ИТ в дозе 250 мг практически не имеет отрицательного побочного действия при местном применении. Из 84 больных основной группы у 67 пациентов результат лечения оценен как «хороший», у 10 - «удовлетворительный», 6 пациентов были переведены на другой препарат, который получали по той же схеме (в связи с отсутствием чувствительности флоры к тиамфениколу), и только 1 пациент был переведен на системную антибиотикотерапию (в анамнезе пациента определялось рецидивирующее течение острого гайморита и сопутствующая патология ЛОР органов в виде хронического тонзиллита в декомпенсированной форме), его результат был признан «неудовлетворительным». Результаты лечения в контрольной группе 15

(20 больных) оказались достоверно хуже: результат оценен как «удовлетворительный» у 13 больных, и «неудовлетворительный» - у 7 больных.

Внедрение в клиническую практику современных диагностических технологий и различных вариантов функциональной эндоскопической хирургии носовой полости и околоносовых пазух значительно расширило возможности коррекции структурных изменений, блокирующих физиологические механизмы транспорта носового секрета и воздухообмена в пораженных пазухах К сожалению, патогенетические особенности возникновения и течения синуситов, характер бактериальной обсемененности и морфологических изменений слизистой оболочки далеко не всегда исчерпываются перечисленными причинами В связи с этим, поиск и внедрение в клиническую практику методик, позволяющих воздействовать на наиболее важные, ключевые звенья патогенеза гнойно-воспалительного процесса продолжают оставаться одним из актуальных вопросов современной клинической ринологии

Определенный прогресс в лечении острых синуситов в последнее время

достигнут, благодаря использованию современных эффективных и

относительно безопасных антибактериальных лекарственных средств,

фармакокинетический профиль которых характеризуется быстрым

проникновением в пораженную пазуху при пероральном применении.

Результаты клинических наблюдений свидетельствуют об успешном

использовании в лечении острых синуситов оральных

аминопенициллинов, цефалоспоринов II - III поколений (цефуроксим,

цефтибутен). Однако, как уже подчеркивалось ранее при пероральном

или парентеральном применении лекарственных препаратов их

концентрация в слизистой оболочке и жидкости околоносовых пазух

значительно меньше, чем при непосредственном введении препарата в

16

полость. В связи с этим, назначение пероральных и парентеральных антибиотиков при отсутствии интоксикации или риносинусогенных осложнений считается нецелесообразным (С П.Разиньков, 1998). Хорошо зарекомендовали себя при лечении синуситов ингаляционные антибиотики (фузафунжин) (АС. Лопатин, 1998, М Жерман-Фаталь, 1999; Г.Л. Балясинская 2001) Важным условием его антибактериальной активности в этих случаях является хорошая проходимость соустий околоносовых пазух (ТА Сергеева, А С. Лопатин, 1997). Для создания эффективных локальных концентраций антибактериальных препаратов широко используется внутрипазушное введение средств, обладающим широким спектром действия Высокой активностью в отношении большинства бактерий, а также грибов и вирусов, отличаются мирамистин, октенисепт (Г.З Пискунов и соавт, 1996, С П. Разиньков, 1998). Для уменьшения токсического действия антибактериальных препаратов на мерцательный эпителий и увеличения длительности их контакта со слизистой оболочкой используют синтетические полимеры, крахмально-агаровый гель (С.З Пискунов, 1983; 1986; ГИ Марков, М.Г. Марков, 1994, ГЗ Пискунов и соавт., 1996; С.П Разиньков, 1998). Такие добавки позволяют применять значительно более низкие (в 5 - 10 раз) концентрации лекарственных веществ без снижения их терапевтического действия и, таким образом, минимизировать отрицательное влияние медикаментозного воздействия на слизистую оболочку носа и околоносовых пазух. Определенные перспективы консервативного лечения синуситов связаны с использованием препаратов, обладающих секретолитическим и секретомоторным действием и, таким образом, стимулирующих физиологические механизмы очищения пазух (С В Рязанцев, 1998).

Следовательно, создание в очаге воспаления подавляющих концентраций адекватно подобранных антибактериальных препаратов с 17

пролонгированным лечебным действием является одним из важнейших условий успешной терапии гнойного синусита.

Споры об эффективности местной терапии до сих пор не разрешены, ряд авторов считает, что при местном применении антибактериальных препаратов они не оказывают действия, так как не подвергаются всасыванию, но в случае с местным применением в условиях создаваемых в верхнечелюстной пазухе, а именно- объем пазухи в среднем не превышает болше 12 - 15 мл, она замкнута, выводное отверстие находится высоко, тем более во время воспалительного процесса за счет отека оно блокировано, что создает предпосылки для более длительного топического воздействия препарата на слизистую. Экспериментальными исследованиями m vitro установлена оптимальная терапевтическая концентрация на основании полученных данных о минимально подавляющей концентрации, которая равна 256 мкг/мл. Наши исследования показали, что местное применение антибактериальных препаратов, на примере флуимуцил-антибиотика ИТ проявляет высокую антибактериальную активность с широким спектром действия.

Клинические исследования выполнены у 104 больных острым гайморитом, из них 84 пациента составили основную группу, где лечение острого гайморита осуществлялось с использованием флуимуцил-антибиотика ИТ и 20 пациентов - контрольную группу, где лечение проводилось по общепринятым методикам.

Комплексное лечение острого гайморита в контрольной группе включало в себя системную антибактериальную терапию, симптоматическую терапию, а так же санация верхнечелюстной пазухи без введения антибактериальных препаратов местно.

Многофакторный анализ, базирующихся на данных клинических, функциональных и лабораторных исследований, показал, что местное

18

антибактериальное лечение препаратом флуимуцил-антибиотиком ИТ при острых гайморитах является эффективным. Сравнительная оценка результатов лечения в обеих группах отчетливо показала преимущество метода местного антибактериального лечения. Это подтверждается темпами положительной динамики результатов клинических, функциональных и лабораторных исследований в обеих группах Количество пункций в основной группе составило ±2,8, а в контрольной ±4,9, что в 1,75 раз больше. Улучшение субъективных ощущений и объективной картины у больных с острым гайморитом в основной группе наступило через 5,8 ±0,2 дня, а в контрольной через 8,9 ±0,5 дня. Данные функционально-лабораторных исследований показывают, что лучшие результаты получены у тех больных, которым применяли местное антибактериальное лечение. Улучшилось носовое дыхание по данным риноманометрии в основной группе в 9,5 раз, в контрольной - в 4,6 раза.

Транспортная функция слизистой оболочки полости носа после лечения улучшилась в 2,25 раза в основной группе и в 1,8 раза в контрольной, в чем немалая роль отводится муколитическому компоненту входящему в состав флуимуцил-антибиотикаИТ

Микробиологические исследования содержимого полости верхнечелюстной пазухи у больных с острым гайморитом характеризовались в порядке убывания их частоты- Н. influenzae, S pneumoniae, Смешанная флора, S. vmdans, S aureus, S epidermidis, В гемолитический стрептококк группы A, S. maltophil A, S. arneri, Acinetobacter baumanni, Р puticla, N subflaviae, S. maltophil. В большинстве наблюдений степень обсемененности была высокой и колебалась в пределах III - IV степени В процессе лечения при повторной пункции роста микрофлоры не определялось уже в 72%, в отличии от контрольной группе, в которой определялся рост 19

микрофлоры в 100% только в меньшей степени обсеменения. Таким образом, полученные данные позволили считать, что метод местного применения антибактериальных препаратов, тем более в сочетании с муколитиками является не менее эффективным способом лечения острого гайморита, чем традиционные методы лечения с применением системных антибактериальных препаратов и является объективной основой для включения в общепринятую схему лечения больных с острым воспалительным процессом в верхнечелюстных пазухах

Выводы:

1 Экспериментальными исследованиями m vitro установлено, что терапевтическая доза, исходящая из выявленной минимально подавляющей концентрации флуимуцил-антибиотика ИТ 256 мкг/мл, что в 1000 раз меньше рекомендуемой производителем дозы 1. Экспериментально доказано, что при введении терапевтической дозы препарата 50% от минимально подавляющей концентрации антибактериального препарата сохраняется в пазухе в течении 12 часов 1 Исходя из данных о минимально подавляющей концентрации препарата и его терапевтической концентрации, мы считаем, целесообразно проводить дренирование пазух с частотой один раз в два дня.

.1 Результаты нашей работы показали, что к 7 дню лечения в основной группе произошло восстановление функции мерцательного эпителия, в то время, как в контрольной группе к 10 дню), что свидетельствует о целесообразности совместного применения топических муколитических и антибактериальных препаратов.

Практические рекомендации:

1. При остром гайморите, сопровождающимся нарушением проходимости естественного соустья верхнечелюстной пазухи, местное воздействие антибактериальными препаратами на патологический очаг следует осуществлять методом пункций и методом дренирования. При нормальной проходимости естественного соустья и сочетанном поражении других околоносовых пазух предпочтительней использовать ЯМИК- метод.

1 Изолированное местное применение антибактериальных препаратов без системной, традиционной терапии рекомендуется при не осложненных, изолированных гайморитах.

1. Рекомендуется совместное использование топических муколитических и антибактериальных препаратов при лечении острых гайморитов.

1. при осложненных и тяжелых формах острых гнойных синуситах рекомендуется применение флуимуцила-антибиотика ИТ на фоне проведения традиционной системной антибиотикотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Балясинская Г.Л., Люманова С.Р., Пищенков ДВ., Тишкина О.В. Топическая противовоспалительная терапия при острых и хронических заболеваниях ЛОР - органов у детей. // Фарматека - 2002 - №11, С 4548

2 Люманова СР. Местная терапия при заболеваниях околоносовых пазух //Доклад на конгрессе педиатров -апрель 2005. г.Москва.

3 Балясинская Г Л, Люманова CP Отдаленные результаты лечения острых и обострений хронического синуситов //Тезисы конгресс ринологов г. Санкт-Петербург, май 2005

4. Люманова С.Р., Балясинская Г Л// Опыт применения флуимуцил антибиотика ИТ при лечении острых и обострений хронического синусита. // Тезисы. Съезд оториноларингологов Украины. - Судак, май 2005

5 Балясинская ГЛ, Люманова С.Р.Отдаленные результаты лечения острых и обострений хронических синуситов // Российская ринология -2005.-№2, С 189

6 Балясинская ГЛ, Богомильский МР, Люманова CP Значение муколитических препаратов в лечении риносинуситов у детей. // Педиатрия 2005 №6 С 72 - 74

7. Люманова С Р Топичекая терапия при заболеваниях околоносовых пазух у детей. // Материалы XVII съезда оториноларингологов России г Нижний Новгород 2006 С 456.

8 Балясинская ГЛ, Люманова С.Р., Ланда Р.И Значение мукоактивной терапии в лечении острых синуситов у детей // Обзор научных статей «Заболевания дыхательных путей» 2007, №4, С10-11

9 Люманова С Р Местное применение антибактериальных препаратов при заболеваниях верхнечелюстных пазух у детей // Сборник Тезисов 2007. Москва

(

/

Лицензия №246567 от 08 07 99года

Подписано в печать_

Формат 30x90 1/16 Триаж 100 экз Бумага офсетная № 1. Гарнитура "Тайме"

Отпечатано МП "Горреклама" 141400, го Химки, ул Московская, д 16

Острый синусит - это воспаление слизистой оболочки носа и f околоносовых пазух, обусловленное бактериальной или вирусной патогенной флорой, аллергической реакцией и рядом других факторов. Он является одним из самых распространенных заболеваний JIOP-органов у детей.

Острый гайморит по данным литературы широко распространен среди всех возрастных групп, но наибольшее число больных приходится на возраст от 4 до 15 лет. За последние годы частота распространения заболеваний носа и околоносовых пазух у детей составила 35-37% среди всех заболеваний верхнего отдела дыхательных путей. Ежегодно количество таких больных увеличивается на 1,5-2% (Карпова Е.П. 2005-2006гг.). Процентное г соотношение госпитализированных по поводу заболеваний околоносовых пазух увеличивается только за 2004 и 2005 года через ЛОР стационар МДГКБ прошло 29% и 27% детей соответственно с диагнозом синусит. Госпитализация свидетельствует не только о распространенности, но и о тяжести лечения.

Отмечается, что за последние 10 лет заболеваемость синуситами выросла в 3 раза (Е.П. Карпова).

Несмотря на внедрение новых методов диагностики и лечения, тенденции к снижению патологии околоносовых пазух не отмечается. К развитию острого синусита так же могут приводить дефекты в системе иммунитета, наличие тяжелой сопутствующей патологии, аллергии, синдрома неподвижных ресничек, заболеваний эндокринной системы, а так же увеличение в последние годы количества часто болеющих детей.

Важную роль играют разнообразные нарушения внутриносовой архитектоники, лежащие в основе изменений физиологической аэродинамики полости носа и блокирующие механизмы аэрации околоносовых пазух. Актуальность данной проблемы определяется еще и тем, что клиническое течение болезни нередко приобретает затяжной характер, а позднее обращение больного за медицинской помощью и неадекватно подобранная терапия способствуют развитию орбитальных и внутричерепных осложнений и хронизации процесса, особенно у компрометированных больных, таких как часто болеющие дети.

Так по данным отечественных авторов, среди больных ЛОР стационаров крупных клиник удельный вес больных риносинуситами достигает 29 - 46% (Дайняк Л.Б., 1983; Шантуров А.Г., 1994). Тем не менее, нельзя признать, что наметилась тенденция к уменьшению числа больных страдающих воспалительными заболеваниями околоносовых пазух. Более того, отмечено увеличение числа лиц, у которых острый, синусит рецидивирует за сравнительно короткий промежуток времени. Исследованиями ряда авторов установлено, что у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями" околоносовых пазух имеется снижение активности некоторых местных факторов специфической и неспецифической резистентности, в результате чего не происходит полной элиминации патогена (Коршиков В.Н.,1999, Азнабаева Л.Ф., 2002).

Синусит имеет многофакторную этиологию. Причиной острого воспаления околоносовых пазух, как правило, является вирусная инфекция (В.Т. Пальчун с соавт., 1982; Б.В. Шеврыгин, 1985). Вирус, проникая в слизистую оболочку, вызывает отек, а также повышение продукции секрета слизистых желез и десквамацию эпителия. В результате происходит блокирование естественных соустий параназальных синусов отечной слизистой оболочкой и патологическим секретом. При этом противоположные края соустий соприкасаются между собой. В результате прекращается движение ресничек мерцательного эпителия и транспорт секрета из синусов. Застой секрета, нарушение вентиляции и связанные с этим явления гипоксии являются пусковым моментом к активизации сапрофитной флоры в пазухе, далее увеличивается вязкость секрета, что еще больше блокирует выводные соустья (H.Stammberger,1986, Козлов B.C., 1993, Карпова Е.П., 2002). Таким образом, вирусное воспаление переходит в бактериальное. Возникает порочный круг: отек слизистой оболочки приводит к нарушению мукоцилиарного транспорта и застою секрета в синусах, а размножение бактерий в условиях гипоксии усугубляет воспаление, что еще больше блокирует соустье.

По данным Wald E.R., 1998 в 87% случаев у пациентов с ОРВИ имеются изменения околоносовых синусов на КТ в первые дни заболевания, что свидетельствует о наличии отека слизистой, в связи с чем такие данные компьютерной томографии можно интерпретировать как катаральную форму воспаления, что в таком случае не требует назначения системных антибактериальных препаратов, исключая детей младшей возрастной группы. В то время как гнойная- форма - другое дело. Лечение гнойного синусита должно быть направлено на борьбу с патогенным фактором и создание оптимальных условий для оттока патологического содержимого из синуса. Обязательной составляющей комплексного лечения синусита является системная антибактериальная терапия, основана на знании возбудителя, но в этом и проблема, в связи с чем подбор антибактериальной терапии производится эмпирически., в то время как - основная цель антибактериальная терапии — это эрадикация инфекцци, восстановление условной стерильности пораженной пазухи и профилактика внутричерепных и орбитальных осложнений. Непременные условия — это активность антибиотика в отношении возбудителя, создание достаточных концентраций антибиотика в очаге инфекции и поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течении необходимого времени, отсюда вытекает кратность доставки антибактериального препарата в очаг инфекции.

Однако для достижения терапевтического эффекта требуется создание в очаге воспаления адекватной концентрации антибактериального препарата, что может быть достигнуто применением высоких доз системного антибиотика. Как правило, прием антибиотиков в амбулаторных и стационарных условиях осуществляется перорально или парентерально. Оба пути введения препаратов

1 гпомимо положительного эффекта создают предпосылки для развития дисбактериоза за счет угнетения микрофлоры кишечника, колонизации слизистых оболочек штаммами внутрибольничной инфекции, особенно в замкнутых полостях(околоносовые пазухи и ухо). Аргументами против назначения эмпирической системной антибактериальной терапии являются широкая распространенность устойчивых штаммов, невозможность их быстрой идентификации, все возрастающий риск развития побочных реакций, в том числе аллергических, трудность проведения дифференциальной диагностики между бактериальной и вирусной природой заболевания (Е.П. Карпова, 2002). Альтернативой является местное воздействие на околоносовые пазухи.

Следует также отметить, что в патогенезе воспалительных заболеваний околоносовых пазух немалая роль принадлежит дисфункции иммунной системы, при которой нарушаются барьерные свойства слизистых оболочек и механизмы элиминации микроорганизмов. Среди механизмов иммунитета и неспецифической резистентности ключевым звеном является система мононуклеарных фагоцитов (G.Berger et al., 2000; U.Gluck et al., 2000). Большинство антибиотиков при системном применении подавляют фагоцитоз и тем самым ослабляют реакцию организма на инфекционный агент, приводя к сенсибилизации. Кроме того, чрезмерное назначение антибиотиков в виде перорального и парентерального применения неизбежно ведет к селекции устойчивости микроорганизмов. В результате большинство антибиотиков оказываются бессильными в отношении многих микроорганизмов.

Так же при применении системной терапии, без дренирования, наступает стерилизация экссудата, но не эвакуация его из пазухи, тем самым способствуя рецидивированию и хронизации воспалительного процесса.

Нам необходимо руководствоваться основными принципами антибиотикотерапии, которые позволяют избежать негативных реакций со стороны организма больного и в то же время помогают обеспечить достаточный терапевтический эффект. Иначе говоря, антибиотик следует применять только в том случае,, когда возбудитель заболевания к нему чувствителен, и вводить препарат в такой дозе и таким способом, чтобы обеспечить достаточное содержание его в очаге воспаления. Выбор антибиотика, его дозы и способа введения должны свести к минимуму побочные действия препарата на макроорганизм. Таким образом, антибиотикотерапия должна быть адекватной.

Местное применение антибиотиков имеет преимущества перед пероральным и парентеральным, т.к. исключает отрицательный системный эффект антибактериальной терапии. Требуется меньшая доза препарата, т.к. лекарственное средство вводится непосредственно в очаг воспаления, в данном случае это верхнечелюстная пазуха, которая имеет определенный объем, и анатомические особенности, например, высоко расположенное естественное соустье, что затрудняет ее опорожнение. А так же, при наличии воспалительного процесса, естественное соустье блокировано в результате отека, что способствует более длительному сохранению антибактериального препарата в полости пазухи (в отличии, например, от брюшной полости при перитоните).

Однако использование растворов большинства антибиотиков в виде г орошения слизистых оболочек полости носа, глотки, гортани и введения в околоносовые пазухи оказывает вредное влияние на мукоцилиарный транспорт, вызывая угнетение функции ресничек мерцательного эпителия. Это приводит к застою патологического секрета и нарушению его оттока из зоны воспаления. Кроме того, большинство существующих " антибиотиков не сертифицированы для местного применения, поэтому фактически не могут использоваться в качестве растворов, наносимых на слизистые оболочки дыхательных путей, в частности для введения в околоносовые пазухи.

Наиболее часто из местных методов воздействия используются: промывание полости носа, пункция и орошение синуса, носовые капли и аэрозоли, метод перемещения по Proetz, метод ЯМИК (В.С.Козлов, 2001).

Самый распространенный метод введения лекарственных растворов -это пункция. Впервые предложена К. Schmidt в 1888 году и усовершенствованная М. Hajek в 1898 году, сохранилась до настоящего времени практически в неизменном виде. Через иглу для проведения пункции г можно ввести в пазуху дренажную трубку и дальнейшие манипуляции проводить через нее. Так же в 1926 году A. Proetz разработал метод «перемещения лекарственных веществ», который основан на создании в полости носа отрицательного давления, при этом раствор проникает в пазухи через естественные соустья, но этот метод имеет недостатки: например, не всегда удается добиться заполнения препаратом всей пазухи, так же важным недостатком является проникновение жидкости в среднее ухо через глоточное устье слуховой трубы. В 1992 году в г. Ярославле разработан ЯМИК-метод (Г.И. Марков, B.C. Козлов 1992г.), выполняется посредством устройства г синус - катетер. Метод основан, так же на создании отрицательного давления в полости носа.

Таким образом, самый распространенный метод местного лечения при гнойном синусите является дренирование пазухи, однако научного обоснования нет. Остается ряд вопросов: длительность сохранения минимальной подавляющей концентрации антибиотика в пазухе; приблизительная частота пункций.

Цель исследования:

Определить эффективность местного применения антибактериальных препаратов при гнойных синуситах.

Задачи исследования:

1. Определение минимальной подавляющей концентрации антибактериального вещества in vitro.

2. Определить время сохранения антибактериального вещества в пазухе, при внутрипазушном его введении .

3. Исходя из выявленной МПК антибактериального вещества, и длительности сохранения препарата в пазухе определить оптимальную кратность пункций для лечения синуситов.

4. Оценить целесообразность применения топических муколитических препаратов при синуситах.

Научная новизна исследования;

В настоящее время стандартом консервативной терапии синуситов является применение системных антибактериальных препаратов, в данной работе предполагается определить эффективность применения топических антибактериальных препаратов при данной патологии, что позволит сократить прием системных антибиотиков.

Практическая значимость работы:

Обоснована и доказана целесообразность и эффективность местного применения комбинации антибактериального препарата и муколитика с выраженным противовоспалительным эффектом. Обозначена кратность пункций исходящая из данных о длительности сохранения препарата в минимальной подавляющей концентрации.

Положения, выносимые на защиту:

Показать возможность эффективного лечения острого гнойного гайморита без применения системных антибиотиков

Внедрение результатов исследования: Разработанный способ лечения острого гнойного риносинусита внедрен в практическую работу ЛОР отделения Морозовской Детской городской клинической больницы, 30 ДТП

Апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 8 статей из них 3 в центральной печати. Основные положения работы доложены: на 3 научно-практических конференциях.

Объем и структура диссертации:

Основные положения работы изложены на страницах машинописного текста, состоят из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций библиографии, включающей 165 источников литературы, в том числе 114 -отечественных авторов, иллюстрирована 7 таблицами и 21 рисунком, 1 схемой.

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальными исследованиями in vitro установлено, что терапевтическая доза, исходящая из выявленной минимально подавляющей концентрации флуимуцил-антибиотика ИТ 256 мкг/мл, что в 1 ООО раз меньше рекомендуемой производителем дозы.

2. Экспериментально доказано, что при введении терапевтической дозы препарата 50% от минимально подавляющей концентрации антибактериального препарата сохраняется в пазухе в течении 12 часов.

3. Исходя из данных о минимально подавляющей концентрации препарата и его терапевтической концентрации, мы считаем, целесообразно проводить дренирование пазух с частотой один раз в два дня.

4. Результаты нашей работы показали, что к 7 дню лечения в основной группе произошло восстановление функции мерцательного эпителия, в то время, как в контрольной группе к 10 дню), что свидетельствует о целесообразности совместного применения топических муколитических и антибактериальных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При остром гайморите, сопровождающимся нарушением проходимости естественного соустья верхнечелюстной пазухи, местное воздействие антибактериальными препаратами на патологический очаг следует осуществлять методом пункций и методом дренирования. При нормальной проходимости естественного соустья и сочетанном поражении других околоносовых пазух предпочтительней использовать ЯМИК- метод.

2. Изолированное местное применение антибактериальных препаратов без системной, традиционной терапии рекомендуется при не осложненных, изолированных гайморитах.

3. Рекомендуется совместное использование топических муколитических и антибактериальных препаратов при лечении острых гайморитов.

4. при осложненных и тяжелых формах острых гнойных синуситах рекомендуется применение флуимуцила-антибиотика ИТ на фоне проведения традиционной системной антибиотикотерапии.