Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность лохеина при хронических гепатитах

- 9 ИЮЛ 1Я37

На правах рукописи

ШАЛОВАЙ АЛЛА АЛЕКСЕЕВНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛОХЕИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ

14.00.05. - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - ^997

Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском унивсрситгтс Мннистсрстпа здравоохранения РФ

Научный руководитель: доктор медицичских наук,

профессор Э.И. Белобородова Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор A.C. Саратиков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

Ведущая организация - Новосибирский государственный медицинский институт

Защита диссертации состоится 1997 г. в /¿? час.

на заседании диссертационного совета Д 084.28.01 в Сибирском государственном медицинском университете (634050, г. Томск, Московский тракт, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (пр-кт Ленина, 107).

Автореферат разослан "Яо" >-('¿¿1 1997 г.

Учений секретарь диссертационного совета . доктор медицинских наук.

профессор Л.И. Волкова

доктор медицинских наук, профессор М.В. Зенсвич

профессор

Е. Б. Кразец

- J -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

• 4

Актуальность. Несмотря на достигнутые успехи современной гепатологии. зстаточно значимой остается проблема лечения хронических заболеваний печени, гобенно хронических гепатнтоз (ХГ). Наблюдаемый в последнее время ¡уклонный рост вирусных, алкогольных, а также лекарственных поражений :чени, нередко прогрессирующее их течение, большой удельный вес данной геологии среди лиц наиболее трудоспособного позраста (Подымова С.Д., 1995; азанов А.И., 1993; Апросина З.Г., 1996; Серов В.В., 1995; Логинов A.C., 1595; aufnagle J., 1993; Рас А., Helios I., 1993), диктуют необходимость расширения 'сенапа лечебных средстз. В первую очередь это касается группы патопротектороз, как одной из наиболее широко применяемых в гематологии.

Находящиеся в арсенале* клиницистов гепатопротсктианые среде ¡ьл, зстаточно разнообразны по механизму действия и составу. Однако эффективность ; в комплексной терапии ХГ оценивается крайне противоречиво. Tai:, по данным совенко Э.П, Щербатых С.И., Устинова A.B. (1989) наряду с положительным йствием этих препаратов на основные синдромы ХГ, все же у большинства инентоз их эффект остается сомнительным, а в ряде случаев отрицательны:.:. В стности, отмечается низкая терапевтическая активность ряда гепатопротекторов у цнентов с вирусной этиологией гепатита (Тамаркнна /\.Д., Неверов И.В., ■рицина И.Г., 1985; Ягода A.B., Смирнова О.В., Мосин Б.И., 1988), отсутствие ияния па антигенемпю (Семендтеза М.Е., Еремеева Е.П., Кадрян Л.А., 1986). ¡оке, ряд гепатопротекторов из лишен побочных эффектов в виде аллергии, пертермин, усиления цитолитического синдрома (Бондаренко И.П., Харлампиева А.., Шкляревская В. Л., 19S9). Помимо этого, многие гепатопротекторы портного производства, что тоже в некоторой степени ограничивает их ступность для широкого применения.

Все это создает необходимость расширения современного арсенала средств с

цитопротективными свойствами, применяемых для лечения ХГ, особенн отечественных растительных препаратов и силу их доступности, хороше переносимости и минимальных побочных эффектов.

Цель исследования: изучить гепатопротективные свойства новог отечественного препарата растительного происхождения лохеина у пациента хроническим гепатитом различной степени активности и этиологии (вирусно* алкогольной) и оценить клиническую эффективность лохеина в сравнении известным фнтогепатопротектором карсилом.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние лохеина при его курсовом при менении на динамик-, основных клинических проявлений у пациентов хроническим активным гепатито? (ХАГ) умеренной степени активности и хроническим перснстирующим гепатито?

. (Х11Г).

2. Оценил» действие лохеина на функциональное состояние г.ечеш (бслковосинтетнческую, желчеобразоаатсльную, поглотительную, выделительна ее функции) у больных ХГ.

3. Исследовать влияние лохеина у пациентов ХАГ и ХПГ на процессы ПОЛ.

4. Сравнить клиническую эффективность лохеина и карсила при их курсово.ч применении у пациентов ХАГ и ХПГ.

5. Выявить возможные побочные эффекты лохеина при разовом и курсовое применении.

Научная новизна. Впервые изучена терапевтическая эффективность нового отечественного гепатопротеетора растителг»ного происхождения лохеина, а также оценена сравнительная клиническая эффективность лохеина и известного

гепатопротектора силимаринового ряда карсила у пациентов ХАГ умеренной

ч

степени активности и ХПГ, различной этиологии (вирусной, алкогольной). Впервые прослежен терапевтический эффект лохеина на функциональное состояние печени у пациентов ХГ. Выявлено иигибирующее влияние лохеина на процессы ПОЛ при его

курсовом применении у пациентов ХГ, превосходящее подобный эффект карсила. Лохеин улучшает гепатопорталыюе кровообращение и морфологическую картину печени у пациентов ХАГ и ХПГ. Установлен преимущественный терапевтический эффект лохенна у пациентов с алкогольной этнологией гепатита по 'сравнению с зирусной этиологией, а также показало отсутствие влияния л.охеина на знтнгенемию у пациентов с вирусной этиологией гепатита.

Практическая значимость. Результаты проведенной работы позволили юполнить современный арсенал гепатспротективных средств новым )течестве:шым препаратом растительного происхождения - лохеином. Особо начимым является доступность препарата ввиду его производства из отечественного сырья и отсутствие у него каких-либо побочных эффектов при даовом и курсовом применении. . Доказана высокая гспатопрогсктшшая ффективность лохенна у пациентов ХАГ и ХПГ.

В клиническую практику внедрен способ лечения ХАГ умеренной степени ктивности н ХПГ различной этиологии (вирусной, алкогольной) растительной гпатопротектором лохеином в лозе 5 мл х 3 раза в день за 30 минут до еды 1ринята к рассмотрению заявка на изобретение Л':>95103161 от 16.03.95 "Способ гченил хронических гепатитоз"). "

На защиту еыносятся следующие положения:

_!

1. Препарат растительного происхождения лохеин при курсовом применении 0 дней) обладает гепатопротективной активностью у пациентов ХАГ умеренной епени активности и ХПГ различной этиологии (вирусной, алкогольной).

2. Препарат оказывает более выраженное, по сравнению с карсилом, действие ингибнрование процессов ПОЛ и антицнтолитическое действие у пациентов

\Г и ХПГ, улучшает функциональное состояние печеночной паренхимы .

3. Наибольшей терапевтической эффективностью препарат обладает у цисшон с алкогольной этиологией гепатита по сравнению с вирусной.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались и

обсуждались на научно-практической конференции "Развитие идей академика В.Х.Василекко в гастрозпгеролепш" (Москва, 1993); 1-й, 2-й и 3-й научно <• практических конференциях "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" (Томск, 1993, 1994, 1995); на 21-й конференции "Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии" (Смоленск, 1993); на научно -пра;пической конференции "Перспективные проблемы в гастроэнтерологии" (Москва, 1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из общей характеристики работы, 5 глав, заключения, выводов и библиографического указателя литературы, который включает 220 отечественных к 68 иностранных источников. Диссертация изложена иг 150 страницах машинописного тс.'сста, иллюстрирована 31 таблицей, 9 рисунками.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе испойьзсзаиы данные, полученные при обследовании и наблюдении .110 больных ХГ, которые были разделены на основную группу (Г) и группу сравнения (II). Основная группа (70 человек) получала монотерапию исследуемым гепатопротектором лохеинсм в дозе 5 мл х 3 раза в день за 30 мин. до еды. Группа сравнения (40 человек) получала монотерапию известным фнтогепатслротектором кареилом в дозе 0,35 мг х 3 раза в день после еды. Курс лечения в обеих группах составлял 30 дней. Ранее ни один из обследуемых пациентов лечение гепатопротекторами не получал.

Все пациенты основной группы были разделены на две подгруппы, согласно степени активности заболевания. Подгруппа 1а {36 человек) включала пациентов с диагнозом XAF умеренней степени активности различной этнологии. Подгруппа 16 (34 человека) состояла из пациентов с дигиозок ХПГ. Большинство пациентов

ктавляли мужчины (89%), причем основная масса (70%) были а возрасте от 20 до ) лет . Средний возраст пациентов составлял 33,87 ± 1,25 года, давность болевания по группе а среднем была 3,37±0,45 года.

Группа сравнения также состояла из двух подгрупп. [Гл подгруппа включала i человек с диагнозом ХАГ умеренной степени активности и Пб подгруппа стояла из 24 человек с диагнозом ХПГ. В группе сравнения было также ^обладание мужского пола (87%). Причем аналогично основной группе льипшетво пациентов било в возрастном диапазоне 20-39 лет. Средний возраст группе составлял 3¡,j2± I,-'-í года, с длительностью заболевания 3,61*0,0 года, этиологических факторов наиболее значимым являлось вирусное поражение ;!ени. Среди пациентов ХАГ данная этнология имелась у 67% пациентов. На гго пывалн анамнестические данные (перенесенный в прошлом ОВГ. зфессионально отягощенный анамнез по работе с кровью и се препаратами, юрстзо, гемотрапефузни в прошло:.;), серологические маркеры вирусного атита (наличие HBsAg г. сыворотке крови), а также ряд морфологических ¡знаков, обнаруженных в бпоптатах печени (наличие ацидофильных телец -псильмена. "матово-стекловидных" гепатоцитов, изменение их ядер в виде сочных", белковая дистрофия гепатоцитов). Подтвержденном алкогольной ологии гепатита (имевшейся у 33% пациентов ХАГ) служили анамнестические, нико-лабораторные признаки алкогольной болезни, сонографические данные, а •ке ряд морфологических признаков (наличие в бноптатах алкогольного гналинз, ю8ой дистрофии гепатощ'.тоЕ, присутствие в воспалительном инфильтрате грофильных лейкоцитов). Анамнестически указания па употребление каких:> медикаментоз (как возможного лекарственного поражения печени) не ;чено. Субъективная симптоматика у всех больных отличалась умеренной аженностью, а в ряде случаев - практически полным отсутствием жалоб. ;ольку нередко ХАГ протекает малоспмптомно (Подымова С.Д., 1995). У íchtob обеих подгрупп удалось выделить несколько ведущих спндромсе:

астенический, диспептический, артралпш, м налги и, кожного зуда, субфебрилитета В объективном статусе больных ХАГ наиболее значимым являлось увеличен!! размеров печени у подавляющего числа пациентов (94%), что соответствовало 1 результатам ультразвукового исследования (УЗИ). Причем при пальпации печем отмечена болезненность более чем в половине случаев. Несмотря на увеличен» печени практически у всех больных, консистенция ее оставалась мягкой в 56°/ случаев, а плотноватая - в 44%. У трети пациентов имелась субиктеричность склер хотя небольшая желтушкостъ кожных покровов встречалась реже - у 23% болькы> Важное диагностическое значениг имели и другие проявления ХАГ гелсакгюьтазии, пальмарная эритема, лихорадка, лимфаденопатия. Объективна симптоматика была выражена умеренно.

Из биохимических синдромов, отражающих повреждение паренхимы печен с нарушением ряда функций печени и степень иммунопатологических расстройсп в первую очередь, внимания заслуживал -синдром цитолиза. Его выраженност являлась наиболее важным критерием активности патологического процесса печени. В частности, в 1а подфуппе активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазаы (АСТ) была выше нормы в 3,24 раза и 2.18 ра" соответственно; во 11а подгруппе их активность возрастала в 3,32 и 2,24 ра: соответственно. Более чем у половины больных ХАГ имела мест гипербилирубинемия, в основном за счет непрямого билирубина. В отдельнь: случаях (21%) отмечен очень небольшой синдром холестаза в виде повышен! прямого билирубина, активности ЩФ, у -ГТТ, а также уровня холестерина, { липоиротеидоБ (чаще эти изменения сопутствовали алкогольной этиологи гепатита).

Нарушение белковосинтетической функции печени было умерень

о

выражено лишь в 10 (19%) случаях, с чем свидетельствовало некоторое снижен! уровня альбуминов и значений протромбинозого индекса (ПТИ). О налич! чезенхимально-воспалительного синдрома свидетельствовало повышение у !

(75%) пзциснтов ХАГ уровня у -глобулинов и значения тимоловой пробы. Как известно, с воспалительно-некротическим процессом и синдромом цитолиза тесно связана индукция ПОЛ. А поскольку продукты ПОЛ оказывают повреждающее действие на цитомембраны, этот процесс служит маркером цмтолитического синлрома (Пархоменко Л.К., Стрзшок Л.А., 1994; Логинов A.C., Матюшин Б.Н., 1994), что было справедливо и для обследованных больных. Именно в подгруппах ХАГ, параллельно с гиперферментемией и гипербилирубинемисй регистрировался наибольший уровень конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА). Его содержание превышало нормативные значения в 1а и На подгруппах в 1,75 и 1,6 раза соответственно. Имелась также и прямая зависимость между выраженностью цитолитнческого синдрома и уровнем циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Значения последнего превышали нормативные у подавляющего большинства пациентов в 1,78 раза.

Патологические изменения в печени у больных ХАГ играли важную роль в расстройстве внутрипеченочного кровообращения. У 90% больных показатели кровотока (по данным тетраполярной реографнн) в печени Зыли ниже, чем у здоровых лиц. Результаты динамической гепатобилисцинтиграфин отражали умеренное снижение функциональной активности паренхимы печени (поглотительной и экскреторной функций гепатоцитоз).

Завершающим этапом в постановке диагноза являлось морфологическое исследование биоптатов печеночной ткани, проведенное у 33 больных ХАГ. Во всех случаях имелось расширение портальных трактов за счет фиброза различной степени выраженности, лнмфоцитарной инфильтрации, Которая распространялась за пределы пограничной пластинки вглубь дольки. Гепатоцеллюлярный некроз был ограничен несколькими сегментами только перипортальной зоны и носил фокальный характер. Основные морфологические параметры гистологического индекса степени активности (ГИСА), применительно к HBV-инфекцин в сумме укладывался в 18 баллов, что соответствовало умеренной степени активности

(Серов В.В.. Севергина JI.O., 1996). Гистологический индекс стадии хронизации (ГИСХ) имел оценку 5 баллов, что свидетельствовало об умеренном фиброзе или начале II стадии хронизации.

У пациентов ХПГ основным этиологическим моментом также являлась вирусная природа гепатита (66%), а алкогольная - в 34% случаев. Исходное клинико-лабораторное обследование пациентов ХПГ показало умеренность клинических проявлений гепатита и достаточно удовлетворительное функциональное состояние печеночной паренхимы. Субъективные симптомы у всех больных были мало выражены и по сравнению с пациентами ХАГ. при данной патологии практически не отмечалось жалоб на расстройства со стороны других органов и систем.

В объективном статусе наиболее значимым являлась умеренное увеличение размеров печени в 42 (72%) случаях, однако болезненность при пальпации печени отмечена лишь у 31% больных. Чаще наблюдалась мягко-эластичная консистенция печени. ' .

Лабораторно имелся синдром цитолиза у 25 (74%) больных 16 подгруппы и у 18 (75%) больных Нб подгруппы. Ко повышение активности АЛТ и ACT превышало нормативные значения не более, чем в К5-2 раза. Нарушения белковосинтетической функции печени отмечено не было. Однако практически у всех пациентов имелась тенденция, к активации процессов ПОЛ. что отражалось на повышении значения уровня МДА у 42 (72%) больных (а среднем в 1,32 раза).

Уровень гепатопортального кровообращения исходно был достаточно высок у пациентов ХПГ. Об относительно удовлетворительном функциональном состоянии печеночной паренхимы говорили и данные динамической гепатобилисцинтиграфии, по данным которой имелась лишь небольшое снижение поглотительной и экскреторной функции. Морфологическое исследование биоптатоа печеночной ткани, проведенное у 27 больных ХПГ. во всех случаях выявляло небольшое расширение портальных трактов, умеренный склеро"

- И -

>талыюй стромы. Воспалительный инфильтрат, локализовавшийся в портальных ктах, состоял преимущественно из лимфоцитов, единичных плазматических ток и макрофагов. Дольксвая структура печени б мл а сохранена во всех случаях. )аметры ГИСЛ (при HBV-инфекцни) оценивались в 9 баллов, то есть гологически имелись слабая выраженность. Что касается стадии заболевания, то соответствовала I стадии хронизации. Таким образом, полный анализ клинико-эраторных, инструментальных м морофологичсскнх методов исследования не у ил выраженного нарушения функционального состояния печени, что гверждало относительную доброкачественность процесса у пациентов "СНГ.

Характеристика гепатопротектора лохеииа. Лохсин представляет собой ю-спиртозыи 'экстракт из надземной части растения, солянки холмовой (Salsola na pallidum), полученный rio оригинальной технологии (патент РФ №2946604). ичоский состав растения характеризуется волыним удельным содержанием танических солей калг.ция, кремнпя, магния, алюминия, калия, натрия и других, зм числе микроэлементов. Органическая, частч представлена стерннами, 1ымп кислотами, каротнноидамн, токоферолами, фенольными соединениями. ;ин г.редстазляет собой прозрачную коричневого цвета жидкость со слабым ифическим запахом. Плотность экстракта 1,004-1,020. Использование данного арата разрешено МЗ СССР jY¿72-1S9/12 от 21.02.91 нз основании экспертного очення Института питания в качестве пищевой добавки.

В обследование всех больных входило определение основных биохимических :ателен. позволяющих судить о функциональном состоянии печени, вность ферментов ACT и ЛЛТ определяли в сыворотке крови (метод Райтмана енкеля, 1957). Активность ферментов ЩФ и у -ÍTT оценивали с помошыо юн реактивов фирмы "Lachema", производства Чехословакии. Исследование лптюго обмена заключалось в определении уровня общего билирубина и его энептов и сыворотке крови (метод Ендрьшика, 1936) и выявлении билирубина че (проба Розича-Труссо, 1972). Бслковссннтетичсскую функцию печени

оценивали по уровню обшего белка крови (бнуретовын метод) и основных ere фракиин: альбуминов, глобулинов, определяемых турбодиметричееким методом. И: осадочных проб применяли тимоловую (метод Хуэрго и Поппер, 1925. i модификации Грннстенда) и сулемовую пробу (по методу Таката). Для определена фибриногена использовали метод Рутберга (1961), уровня ПТИ - метод Квикг (1935). Состояние липндного обмена оценивали по уровню холестерина н f>-лнпопропротеидов в сыворотке крони. Холестерин определяли rio методу (1962), |>-липопротепды - турбодимстрическим методом по Бурштепну и Сам,. (1956). Об углеводном обмене судили по уровню гликемии (метод Хагедорна líeiiceiia, 1926). Дополнительно контролировали показатели гемостаза (пере; проведением пункцнонной биопсии печени): время свертывания крови (мето; Сухарева, 1965), длительность кровотечения (по Ли-УаГпу, 1966), уровеш тромбоцитов в периферической крови (с подсчетом в камере Горяева, 1972) Уровень малонового дпальдегвда (МДЛ) в сыворотке крови определяли по гесту i гнобарбитуровой кислотой (Андреева Л.И., Кожемякин Л. А. 1988) с расчет о? нормативных его значении для данного метода у 23 здоровых. Клеточньп иммунитет оценивали по уровню Т- и В-лг.мфоцитов в периферической крови. Т лимфоциты определяли в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитам! барана (E-РОК). В-лимфоциты определяли методом непрямого розеткообразовани с эритроцитами барана (ЕАС-РОК). Исследование факторов гуморального иммунитета включало определение содержания иммуноглобулинов в сыворогк крови методом радиальной иммунодиффузни г. агаровом геле (по Манчини. !У(>5 ЦИК определяли методом преципитации раствором полнэтилешликоля. Для точно идентификации вирусной этнологии гепатита определяли следующие маркер: методом иммуноферментиого анализа в сыворотке крови больных с применение гесг-систем научно-производственного объединения "Диагносшческне системы", i Нижний Новгород: иммуноглобулины класса М (IgMí к вирусу гена гита < (Вектогеп A-IgM); поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAe)

к^нцентрацин 2-5 нг/.чл; IIBeAg и антитела к HBcAg; суммарные антитела к Сог-антигену вируса гепатита В (HBcAg); антитела класса IgM к Сог-аитнгену вируса гепатита В (анти-НВс IgM); антитела к вирусу гепатита дельта; антитела к вирусу гепатита Е (антн-HEV); антитела к антигенам вируса гепатита С (антн-HCV). Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось на аппарате фирмы "Aloka". Динамическую гепатобилисцинтиграфига проводили в радиоизотоппой лаборатории с использованием сцинтнляционнон гаммакамеры с многоканальным анализатором и компьютером с использованием радиофармпрепарата 99Tc-HIDA. Определяли следующие параметры: клиренс (период полуочнщения крови от РФП), время максимального накопления РФП в печени - Т шах печени, время полушведення РФП из печени - Т 1/2 пыв. неч., время начала поступления РФП з желчный пузырь -Т нач.. сиз. желч. пуз., длтельпость латентного времени - это время от начала дачи желчегонного завтрака (2 сырых яичных желтка) до начала опорожнен:;;; желчного п-узыря - 'Г лат., концентрационная функция желчного пузыря - КФЖ, врс-мя поступления желчи в кишечник - Т кнш. -

Оценку состояния кровообращения в печени у всех пациентов проводили на тетраполярном рсографе РГ-4М. Производили анализ качественных свойств реогепатограмм (оценка формы верхушек систолической полны, шшизуры, диастолической золны, псриодичностй волн, а также их амплитуду и наличие дополнительных коли) к количественных характеристик (значение реографического индекса, амплитуда систолической волны и амплитуда диастолической полны (Ад) соотношение Ас/Ад, время максимального систолического'наполнения, состоящего из времени быстрого наполнения и времени медленного наполнения).

У пациентоз основной группы проводили биохимическое исследование желчи. Желчь получали путем фракционного хроматического дуоденального зондирования по "уругвайской" методике (V.Lopes, V.Fuentes, М.Prado., D.Febrcs, 1950) с использованием мстнленовой сини. Определяли концентрацию желчных

кислот и холестерина (Б.П.Мирошниченко и соавт., 1978), билирубина (по Berg J.Homolka, 1961), общих липидоз и'фоефолйпидов с помощью наборов реактивов производства Чехословакии, холато-холестериповый коэффициент (по Andreus, 1932), индекс Рубенса (Рубенс, 1983).

60 пациентам проведено морфологическое исследование биоптатов печени (в гом числе у 19 в динамике), полученных методом чрезкожной пункционной биопсии с использованием иглы .ипа Менгнни в модификации А.Ф. Блюгера и М.Г1. Синельниковой. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином для морфологического исследования. Наличие гликогена определяли после предварительной фиксации биоптага в жидкости Карнуа (15-20 мин.) и последующей заливки в парафин. Для оценки степени фиброза применяли окраску по Ван-Гизопу. Диагностика вирусного поражения включала окраску биопгатов орееином по методу Шиката для выявления HBsAg непосредственно в гепатонитах, определяли наличие "матово-стекловидных" гепатоцитов изменения ядер в виде "песочных", гидропическую дистрофию гепатоцитов и ацидофильные тельца Каунсильмена. Признаками поражения печени этанолом считалось наличие жировой дистрофии гепатоцитов, алкогольного гиалина (телец Мэллори), большого количества нейтрофильных лейкоцитов в воспалительном инфильтрате.

Степень активности процесса оценивали полуколичественным методом согласно гистологическому индексу степени активности (ГИСА), применительно к хроническому вирусному гепатиту В (Серов В.В., Северпша О.В.. Knodell. 1996). О стадии заболевания (то есть степени хронизации гепатита) судили по гистологическому индексу стации хронизации (ГИСХ).

Пол\чеиные результаты обрабатывались методом вариационной статистики с использованием критерия Стыодента. Результаты считались достоверными, если ¡начение абсолютного показателя точности (р) было равно или меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАН! 1Я

Оценка гепатопротективного' действия изучаемого препарата лохеина шчинали с анализа субъективного статуса пациентов. При лечении лохеипом этмечено положительное влияние на субъективную симптоматику у пациентов <АГ, причем в те же временные сроки (к концу 3-й - началу 4-й недели лечения), (то и при лечении карсилом. Это выражалось в значительном уменьшении фояйленин астенического, диспсптического, болевого, синдрома желтухи, убф'?брилнтета. Необходимо отметить, что карсчл реже и в меньшей си пени упировал субъективные проявления. Так-, после курсового его применения ч большем проценте случаев сохранялись жалобы на тяжесть ¡1 боли в правом одребсрье. горечь во рту, тошноту, головную боль, субфебрилитет, хотя н генсивность данных ощущений все же ослабевала.

Исходная субъективная симптоматика в подгруппах пациентоз ХПГ носила лабояыраженпый характер, что вполне объяснимо мягким течением процесса при аикой патологии. В подгруппах больных ХПГ уменьшение жалоб пациентов гмечено у:ке к 18-21 дню лечения. Это было справедливо в отношении обоих репаратов. Однако лохеин после курсового применения практически полностью /пировал проявления астенического, болевого, диспег тического снмптомо-змплексов. При лечении карсилом у пациентов По подгруппы вдвое чаще

л

«ранялись чувство тяжести и боли в правом подреберье, н переносимость острой жирной пищи, а также проявления астенического синдрома.

Положительное влияние лохеина на объективную симптоматику заболевания пациентов ХАГ прежде всего касалось нормализации размеров печени почти в Бовине случаев (53%), а в 41%- размеры печени довольно значимо уменьшались, >и улучшении ее п&тьпаторных свойств.* После лечения карсилом увеличение змеров печени сохранялось несколько чаще (в 51% случаев), также как 15 отноватая ее консистенция. По влиянию на синдром желтухи лохеин превосходил рспл. У больных, получавших лохеин к 30-му дню лечения желтушное окрашива-

»не кожи и слизистых оставалось лишь у 1 \% пациентов, уменьшаясь интенсивности (в группе сравнения - у 25% больных).

Таблиц

Динамика биохимических показателен под действием лохенна и каренла у пациентов ХАГ(М±т)

Подгруппы 1а (п=36) 11а (п=16)

До лечения После До лечения После

Показатели лечения лечения

АСТ(мкмоль/л ч) 1,48±0,19 0,69 + 0,19** 1,52 + 0.12 0,98±0,14*

АЛТ(мкмоль/л ч) 2,20 ±0,23 0,99 ±0,29** 2,26±0,11 1,37±0.16*

Общин билирубин

(мкмоль/л) 23,60+1,31 13,60±1,66* 24,90± 1,18 17,30 ± 1,74*

Прямой билирубин

(мкмоль'л) 4,68 + 0,24 1,86 + 0,78* 4,60 ±0,33 2,27 ±0,71*

1ЦФ (мккат/л) 2.27 + 0,21 1,62 ±0,25* 2,10 ±0,20 1,65 ± 0,13

Общий белок (г/л) 74,10 ±1,03 , 77,40+ 1,03* 75,00 ±0,50 74,10± 1,14

/Альбумины (%) 54,80 ±0,78 60,00 ±1,98* 54,81+0,50 56,10 + 0,20*

Глобулины (%):

«I 3,10 + 0,09 3,40±0,П* 433 ±0,08 4,48 ±0,09

а 2 8,10± 0,47 7,40 ±0,32* 6,60 ±0,60 7,60 ±0,72

Р 9,10 ±0,23 9,70 ±0,21* 10,10± 0,76 11,10+ 1,00

У 24,90+1,27 19,50± 1,12** 24,16± 1,17 21,10± 0,50*

Тимоловая проба

(ЕД) 6,19 ±0,64 4,72±0,45* 6,13 ±0,53 4,90 ±0,70

Сулемовая проба 1,75+0,04 1,93 ±0,03* 1,81 ±0,05 1,90 ±0,07

(мл)

Холестерин 5,04 ±0,14 4,50 ±0,19* 4,81 ±0^0 4,16 + 0,20*

(ммоль/л)

|3 -липопротеиды 0,60 ±0,06 0.43 ±0,03 0,49 г 0,04 0,41 ±0.05

(ЕД)

У -I "ГТ (мкмоль/л) 2,86 ±0,22 2,14±0,17* 2,74 ±0,14 2.43 ±0.08*

ПТИ '<%) 83,00 ±0.24 89,70 + 2,78* S3.SC ±1,96 86,80 ±2,31

Фибриноген (г/л) 2,88 ±0,07 3,11 ±0.08* 2.39+0,03 2.31 ±0.01

МДА (мкмоль/л\ 7.01 +0.87 4.94 ±0,34* 6,84 ±0,55 5,50 + 0.12*

Примечание: достоверность различии показателей до и после лечения (*- р<0,05, **-р<0,01).

- 17В объективном статусе больных ХПГ под влиянием лохенна особо значимой была нормализация размеров печени в 48% случаях, а у оставшихся пациентов имелось значимое уменьшение ее размеров. Карсил нормализовал размеры печени несколько реже (в 29% случаев).

Особо важным свойством лохеина явилась его способность индуцировать "лабораторную" ремиссию у пациентов ХГ.

Начало редукции синдрома цитолиза под влиянием лохенна приходилось на 16-18 день лечения у 62% больных ХАГ. А после курсового применения антицитолититчссхое действие его имело место у 92% пациентов, проявляясь уменьшением активности АЛТ (в 2,6 раза), ACT (в 2,18 раза). Нормализация уровня общего билирубина в сыворотке крови свидетельствовала сб эффективном восстановлении лохе.:пом системы конъюгации (тг*бл. 1).

Лсхеин превосходил карсил по степени антицитолитического и мембраностабилизнрующего действия у пациентоз ХАГ, о чем говорила полная нормализация значений активности ACT, уровня общего билирубина, а из показателей синдрома цитолиза сохранялась повышенной лишь активность АЛТ (в 1,24 раза). На фоне курсового применения карсила редукция синдрома цитолиза отмечалась только у 86% пациентов ХАГ, причем сохранялась повышенная активность н АЛТ и ACT.

Отмечено преимущество лохенна и по уменьшению остальных показателей активности гепатита. Так, имелась полная нормализация процентного содержания у -глобулинов и уровня ЦИК, снижение значений тимоловой пробы в 1,5 раза у 89% пациентов ХАГ. Подобная динамика при лечении каренлом была выражена в меньшей степени и только у 74% больных ХАГ (табл.1). Улучшение функционального состояния печеночной паренхимы нашло отражение в усилении ее бе.тксвосингегической функции. У пациентов ХАГ наблюдалось увеличение содержания общего белка, процентного содержания альбуминов, а также уровня ПТИ и фибриногена. Карсил достоверно повышал только содержание альбуминов.

Лохеин эффективнее вликл на динамику вышеуказанных показателей у пациентов ХАГ при алкогольно;.; поражении.

Таблица 2

«

Динамика биохимических показателей под действием лохеина и карсила у больных ХПГ (М± ш)

Подгруппы 16 (п=34) Пб (п=24)

До лечения После До лечения После

Показатели лечения лечения

АСТ(мкмоль/д ч) 0,7б±0,Ю 0,41 ±0,09** 0,74 ±0,04 0,49 + 0,09*

АЛТ(мкмоль/л ч) 1,06 ±0,13 0,52 + 0,13* 1,19 ± 0,04 0,74 + 0,14*

Общий билирубин

(мкмоль/л) 20,20 ± 0,61 13,S0±1,30* 17,60 ±0,71 12,20 ± 1,39*

Прямой билирубин

(мкмоль/л) 4,25 ±0,50 2,90 + 0,10* 4,49 ±0,41 3,39± 0,16*

1ЦФ (мккат/л) 1,70 + 0.10 1,40 ±0,10* 1,68 ±0,06 1,54 + 0,03*

Общий белок (г/л) 73,40±0,60 76,40+0,95* 74,70 ±0,60 76,90 ±0,90

Альбумины (%) 61,60 ±0,35 62,80 + 0,40* ■ 58,10'±0,30 57,50 ±0,21

Глобулины (%): ■

а 1 3,80 ±0,03 4,30± 0,05 4,50 ±0,08*

а 2 7,10±0,13 6,70 ±0,10*' 7,20 ±0,15 7,80 ±0,30

ß 10,60 ±0,10 11,00± 0,14* 11,30±0,40 12.50 ± 0,5 i

Y 16,90 ±0,61 15,60 ±0,2.0* 19,10 ± 0,64 17,70±0-,20*

Тимолопг.я проба 4,10±0,50 2,90±0,20^ 4,5б±0,36 3,55 + 0,26*

(ЕД)

Сулемовая проба 1,80 ±0,05 1,91 ±0,01* 1,77 + 0,04 * 1,88 ±0,02*

(мл)

Холестерин 4,60±0,16 -т,11 ±0,15* 4,66 + 0,10 4,3 6 ±0,10 '

(ммаль/л)

р-лнпоиротенды 0,46 + 0,04 0,36+0,02* 0,45 ±0,02 0,40 ±0,01*

(ПД)

у -ГГТ (мкмоль/л) 1,80±0,26 1,20±0,10* 1,64 ±0,07 1,45 + 0,05*

ПТИ (%) 85,10± 1,30 89,30 ± 1,60* 86,10+1.10 90,Ш.± 1,S5

Фибриноген (г/п) 2,90 ±0.10 3,20 ± 0,09й 2,78 + 0,0! 2,84 + 0.03

МДА (мкмоль/л) 5.10± 0,40 4,20 + 0,10* 4,96 i 0.13 4.51+0.09*

Примечание: достоверность различий до п после лечения С - р<0,05, **-р<-'0,01).

По-видимому, в данном случае важное значение имеют аминокислоты, ходящие в состав лохеина: глншш, серии, цистенк и, особенно, метионнн. оследний оказывает положительное влияние на печень при алкогольном ее эражении. снижая интенсивность нарушения жнрнокислотного состава и повышая удержание в печени восстановленного глутзтиока.

У пациентов ХПГ лохеин оказывал достаточно существенное влияние на ¡шамику цнтолитического синдрома уже с 12-14 дня лечения у 72% больных. В анные посменный ссрки отменена нормализация активности ACT, а после урссиого лечения приходила к нс-сме и активность AJTT (табл.2). Причем у лохеин:: аблюдалссь превосходящее мембраностлбнлизиругащее действие, поскольку «с 30-у дню лечения каренлом в 25% случаен оставалась повышенной активность AJIT. 1ягкое течение ХПГ позволило нормализовать и другие биохимические оказатели: значения осадочных проб, процентное содержание у -глобулинов, л зк:кс уровень ЦИК после лечения- лохеином. У пациентов ХПГ лохеин несколько величивал содержание общего белка и альбуминов, хотя исходно не имелось гклененнй в данных показателях. Аналогично пациентам ХАГ, наблюдалось более ыраженное действие лохеина на динамику вышеуказанных показателей у лип с ггкогольной этиологией гепатита как в отношении большей степени нивелирования нндрома цитолиза, так ;; биохимических критерии активности процесса.

Лохеин начинал оказывать эффе:~ на ингпбирование процессов ПОЛ, снижая ропень МДА у S2% пациентов ХАГ уже с 17-19 дня лечения, что практически звпадало с началом редукции синдрома цитолиза. В процессе лечения уровень 1ДА снижался довольно значимо (в 1.42 раза). Одпг.::о полной нормализации чачения уровня МДА у пациентов ХАГ не отмечено (табл. 1).

Лохеин превосходил каренл по влиянию на снижение степени активности роцессов ПОЛ. В подгруппе сравнения снижение урозня МДА отмечалось позднее : 20-23 дня лечения) и только у 56% больных, а после лечения значение МДА стазалось повышенным з большей степени, чем при применении лохеина. Под

влнянием лохеина более значимо шло подавление процессов ПОЛ у пациентов ХАГ с алкогольным поражением печени (уровень МДА снижался в 1,42 раза). При вирусной этиологии гепатита уменьшение значения МДА произошло в 1,22 раза, оставаясь выше после курсового лечения, чем при алкогольной этнологии (Рис. 1).

У пациентов ХПГ под действием лохенина значительно раньше (с 13-15 дня лечения) имелось снижение уровня МДА, что также соответствовало началу уменьшения гипертрансаминаземии.

Рисунок 1

Динамика уровня МДА у больных ХАГ различной этиологии под действием лохеина

Уровень МДА {мкмоль/л)

7,00 6,00 5,00 Норма 4,00

Вирусная этиология Алкогольная этиология Примечание: £2Ц-до лечения | [-после лечения

Курсовое применение лохеина полностью нормализовало процессы ПОЛ у 91% пациентов ХПГ. Карсил же оказывал подобный эффект несколько реже, нормализуя уровень МДА в 67% случаев. У пациентов с алкогольным поражением

печени отмечено более выраженное антиоксндантное действие лохеина, чем при вирусной этиологии, что проявлялось большей степенью снижения уровня МДА в процессе лечения.

Ценным свойством, лохеина явилось и его небольшое антихолестатическое действие, превосходящее подобный эффект карсила у пациентов ХАГ. Это выражалось в снижении активности щелочной фосфатазы в 1,25 раза (под действием карсила - в 1,18 раза), нормализации'содержания прямого билирубина. Необходимо отметить, что синдром холестаза исходно был выражен очень умеренно и преимущественно у пациентов, имевших длительное воздействие этанола на печень.

Динамика вышеуказанных показателей, свидетельствовшая об улучшении экскреторной функции печени, подтверждена и результатами динамической гепатобилисцинтиграфии. Лохсин укорачивал исходно замедленное время полупыведения РФП из печени у пацигнтоз ХАГ б 34% случаях, однако после курсового лечения значение данного показателя все же сохранялось повышенным. В то время как у больных ХПГ происходила полная нормализация периода полувыведения РФП на фоне приема лохеина, что отражало восстановление выделительной функции паренхиматозных клеток печени.

Патологические изменения з печени влияли и на ее секреторную функцию, о чем свидетельствовало исходное снижение значений зссх компонентов биохимического состава желчи.

Под влиянием лохеина у пациентов ХАГ умеренной степени наиболее значимым изменением было увеличение содержания фосфолипидов. Они, как известно, являются преобладающим составным компонентом мембранных структур гепатоцита. Возросшее количество фосфолипидов (в 1,5 раза) у подавляющего количества больных (90%) уменьшало и литогенные свойства желчи (имелось снижение значения индекса Рубенса). Лохеин повышал и содержание других компонентов желчи (билирубина, холестерина, желчных кислот), однако их

значения вое же сохранялись ниже нормы после курсового лечения,- что свидетельствовало о неполном восстановлении холатообразующей функции печени. В пузырной порции желчи прослеживалась подобная тенденция к увеличению содержания всех компонентов желчи. «

У пациентов ХПГ исходные отклонения в биохимическом составе обеих порций желчи не были столь значимы. Наиболее существенной динамикой под действием лохенна в печеночно 1 порции желчи было увеличение содержания билирубина (в 1.37 раза), фосфолипидов (хотя их уровень все же оставался немного пониженным после лечения). Практически нормализовалось содержание холестерина и желчных кислот, что влияло на уменьшение литогенпых свойств желчи (холато-холестериновый коэффициент повышался). Лохеин положительно влиял и на состав пузырной порции, повышая содержание всех се компонентов, нри этом уровень фосфолипидов полностью нормализовался. Это отражалось и на снижении лигогенности >"елчи в виде повышения значения холато-холестеринового коэффициента (в большей степени за счет возросшего уровня желчных кислот). Таким образом, совокупность изменении в биохимическом составе желчи при изучаемой патологии, говорила г. пользу гепатопротективиой активности препарата, улучшения желчеобразующей функции печени и желчного пузыря, а также литогенных свойств желчи.

Положительное влияние лохеика нашло свое отражение и в улучшении кровообращения печени. Под его влиянием у больных ХЛГ заметно улучшались качественные свойства реогепатограммы в виде уг^ньшения деформации ее волн и систолического плато, более четкого коптурнровання диастолической волны, исчезновенья р;;да дополнительных боли. Причем -та динамика имела место чаще (в 86% случаев) под влиянием лохеина, чем карсила (62%). Превосходящее действие лохеина отмечалось и по влиянию па такие количественные показатели реограммы как- увеличение значение РИ, амплитуды волн, интенсивности кровообращения.

У- больных ХПГ лохекн и карсил равкоэффектиг.но но частоте улучшали

зчественные свойстга реогепатограммы (в 94% и 91% случаев соответственно).

• ■ »

рактнческн приближая форму кривой к нормальной. Что касается положительной ■шамикн количественных свойств реограммы, то здесь имелся превосходящий зф-ект лохеина. Так, под его влиянием значительно чаще ( з 91 %) отмечалась зрмалнзацня значения РИ (свидетельствующая об интенсификации патопортального кровообращения) и амплитуды золн. В то время как подобная шамика при лечении кзренлом имелась з 79% случаев. Причем у пациентов ХПГ мечалось практически полное восстановление внутрипеченочного кровообра-;пия.

Все вышеуказанные положительные изменсн;ш фуккциональцего состояния ченочной паренхимы, отражающие гепатопротективные свойства лохеина, имели д собой морфологическую основу. Прежде всего это касалось динамики дологической активности процесса. У пациентов с ХАГ вирусной этиологии з ;1ймике ГИСА по Кпо<Зе11 имел тенденцию к снижению в процессе лечения с 18 13 баллов: Однако ГИСХ оставался з прежнем цифровом диапазоне, что вполне .яспимо небольшим сроком между проведением биопсии. Лохеин не влиял на зфолегнчеекке маркеры вирусного поражения печени, которые сохранялись в гптатлх и после курсового лечения, что соответствовало сохраняющейся ан-енемин у данных пациентов. Что касается гистологической динамики у центов с алкогольной этиологией гепатита, то помимо снижения активности цесса, уменьшалась и степень жировой дистрофии гепатоцитов.

У пациентов ХПГ вирусной этиологии таске имелось снижение ГИСА с 9 до ¡аллов при неизменном ГИСХ в 2 балла. Ке претерпевали изменений и фологические признаки вирусного поражения печени, что может объясняться -лее как и у пациентов ХАГ) сохраняющейся антнгенемией. Лохеин также и вал положительное влияние на уменьшение степени жировой дистрофии тоцитов.

Такнм образом, результаты работы позволил); констатировать наличие у лохениа достоверного гепатопротективного действия, которое превосходит терапевтическую активность кпрсила у пациентов с различной степенью активности патологического процесса в печени (ХАГ, ХПГ) и с различной этиологией. Каких-либо побочных эффектов в процессе применения лохеина не выявлено.

ВЫВОДЫ

1. Лохеин - экстракт солянки холмовой в дозе 5 мл х 3 раза в день при курсовом применении обладает гепатопротективнон атггивностыо у пациентов ХАГ и ХПГ различной этиологии (вирусной и алкогольной).

2. Начало терапевтического действия препарата наступает через две недели лечения. При курсовом применении лохеин у подавляющего числа больных оказывает более выраженный (по сравнению с карсилом) эффект:

- полностью купируя (у пациентов ХПГ) или ослабляя ( у пациентов ХАГ) основные клинические проявления заболевания;

- нормализуя (при ХПГ) или улучшая (при ХАГ) функциональное состояние печеночной паренхимы (в частности, белкопосинтетнческую, желчеобра-зовательную, поглотительную и выделительную ее функции), ослабляя выраженность цнтолитического, холестатпческого, мезе!гхимально-зоспалнтельного, гепатопрнвного синдромов.

3. Лохеин при курсовом применении проявляет более выраженное (по сравнению с карсилом) ннгибчрующее действие на процессы ПОЛ, как у пациентов ХАГ умеренной степени активности, так и ХПГ.

4. Гепатопротективный эффект лохеина более зыражен при алкогольной этилогни гепатита по сравнению с вирусной.

5. При разовом и курсовом применении лохеин хорошо переносится больными и не вызывает каких-либо побочных эффектов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

с

1. Эффективность лохеина при хронических гепатитах// Развитие идей академика В.Х.Василснко в современной гастроэнтерологии: Тез.докл.науч. конф. -Москва. - 1993. - С.41-41 (В соззт. с Э.И.Белооородовой).

2. Результаты лечения больных хроническим гепатитом гснатопротектороМ растительного происхождения лохеином (салсоколлином)// Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии. Обоснован^ клинического использования препарата нормазе (Труды конференции 20-23 мая 1993). - Смоленск-Москва. - 1993. - С.37-40. (В соавт. с Э.И.Белооородовой).

3. Эффективность лохеина при хронических гепатитах// Актуальные вопросы гастроэнтерологии (Материалы 1-й науч.-практич.конф.). -Томск. -1993.--С.221 -222 (В соавт. с Э.И.Белооородовой, Г.Е.Фалейчик, С.А.Псрсгонцевой).

4. Новый гепатопротектор при лечении хронического активного гепатита// Молодые ученые теории ц практика медицины.- Сб. трудов. Под ред. В.В.Новпцко.о. - Томск. - 1994. - С.35.

э. Антиоксндаг.таг.я эффективность лохеина// ' Актуальные вопросы гастроэнтерологии (Материалы 2-й науч.-практич.конф.). - Томск. - 1994.- С. 12-13 (В соазт. Э.И.Белоборордовой, Д.И.Кузьменко).

6. Гепатопротектор. лохеин у лиц с хроническим гепатитом вирусной и алкогольной этиологии// Развитие идей академика В.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии: Тез.докл.кауч.конф. - Москва. - 1994. -С.263-264 (В соавт. с Э.И.Белооородовой).

7. Сравнительная эффективность лохеина и карсила у больных хроническим активным гепатитом// Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1995 - N1. - С.60 (В соаст. с Э.И.Белобородовой, Д.И.Кузьменко).