Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Гастропротективное действие лохеина и эплира в эксперименте
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Гастропротективное действие лохеина и эплира в эксперименте
КОСОЛАПОВ ВИКТОР НИКОЛАЕВИЧ
ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛОХЕИНА И ЭПЛИРА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Пятигорск - 2005
Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете (г. Томск) и Томском военно-медицинском институте
Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Саратиков Альберт Самойлович 1
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Василенко Юрий Киприанович
кандидат фармацевтических наук, Кожевников Сергей Александрович
Ведущая организация:
Пермская государственная фармацевтическая академия
Защита состоится «^С_>> МОа-%, 2005 г. в У часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.069.01 при Пятигорской государственной фармацевтической академии по адресу: г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Автореферат
«разослан к. А?
2005 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор фармацевтических наук профессор
Е.В. Компанцева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы в желудке или в двенадцатиперстной кишке продолжает оставаться чрезвычайно распространенной патологией в большинстве европейских стран и Японии.
Вместе с тем, до сих пор нет универсального противоязвенного лекарственного средства (ЛС), способного воздействовать на все звенья язвообразования и быть эффективным во всех случаях заболевания (Гончарик И.И., 1984). В этом отношении перспективными являются ЛС природного происхождения, обладающие широким спектром фармакологического действия, влияющие на различные стороны патогенеза язвенной болезни, в то же время малотоксичные и хорошо переносимые (Галушкина Л.Р., 1995; Киселева А.В., 1981).
Перспективными для поиска противоязвенных ЛС являются гепатопротек-торы, основной терапевтический эффект которых проявляется в снижении выраженности цитолитического синдрома, т.е. цитопротективное действие при патологии печени. Вместе с тем цитопротекторы используются в терапии многих заболеваний, включая язвенную болезнь желудка.
Эти данные побудили нас исследовать эффективность оригинальных гепа-топротекторов природного происхождения - лохеина (экстракта солянки холмо-вой, разработанного и экспериментально изученного на кафедрах фармакологии и фармацевтической технологии СибГМУ) и эплира (экстракта полярных липи-дов иловых сульфидных грязей, полученного в лаборатории геохимии Института химии нефти ТНЦ СО РАН и экспериментально изученного на кафедрах фармакологии и фармацевтической технологии СибГМУ) для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Эплир, помимо гепатопротективного действия, обладает значительной репарационной активностью, что может иметь определенное значение для стимуляции процессов регенерации поврежденных тканей при язвенной болезни. (Саратиков А.С. и со-авт., 2004).
Цель исследования
Изучение противоязвенной активности лохеина и эплира в сравнении с эффектом плантаглюцида в эксперименте.
Задачи исследования
1. Изучить защитное действие лохеина и эплира на слизистую оболочку желудка животных на различных моделях экспериментальных язв.
2. Исследовать влияние лохеина и эплира на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта.
3. Оценить воздействие лохеина и эплира на секреторную функцию желудка.
Научная новизна работы
Впервые экспериментально показано, что оригинальные гепатопротекторы природного происхождения лохеин и эплир оказывают выраженное защитное действие на слизистую оболочку желудка: уменьшают количество и общую площадь язвенных поражений, снижают отечность и воспаление слизистой оболочки желудка, вызванные различными повреждающими агентами, превосходящее или не уступающее эффекту официнального противоязвенного ЛС плантаглюцида.
Лохеин превосходит по гастропротективному действию эплир и плантаг-люцид при повреждении желудка у крыс по методу Шея, которое характеризуется сочетанием нейродистрофического процесса с кислотно-пептической агрессией.
На модели хронической язвы желудка, вызванной кислотой уксусной, эплир проявил наиболее выраженное антиульцерогенное действие, превосходящее эффект лохеина и плантаглюцида.
Лохеин и эплир устраняют нарушение тонуса гладкой мускулатуры, ускоряя эвакуацию желудочного содержимого.
Лохеин и эплир снижают агрессивные свойства желудочного сока, понижая общую кислотность и выход фермента в единицу времени.
Практическая значимость работы и уровень внедрения
Экспериментально обоснована целесообразность клинических испытаний лохеина и эплира в комплексной терапии язвенной болезни. Результаты исследований использованы в подготовке и издании методических рекомендаций для студентов лечебных и фармацевтических факультетов вузов. Методические рекомендации «Гепатопротекторы - перспективный класс фармакологических средств для поиска противоязвенных препаратов» внедрены в педагогическую работу кафедр фармакологии и фармации Алтайского государственного медицинского университета, Курского государственного медицинского университета и Омской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Лохеин и эплир оказывают выраженное защитное действие на слизистую оболочку желудка животных на различных моделях язвенной болезни (атофано-вая, резерпиновая, аспириновая язвы, пептическая язва у крыс с перевязанным привратником, хроническая ацетатная язва).
2. Лохеин и эплир устраняют нарушение тонуса гладкой мускулатуры, снижают агрессивные свойства желудочного сока.
Апробации и публикации
Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на итоговой научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Томского военно-медицинского института (г. Томск 2004). По теме диссертации опубликовано 4 работы.
Объем и структура работы.
Работа изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 212 источников, из них 50 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами и 18 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эксперименты проведены на 80 беспородных мышах обоего пола массой 18-25 г и 244 крысах линии 'МЪШг обоего пола массой 180-250 г. Животных содержали в обычных условиях вивария, на естественном световом режиме и стандартном пищевом рационе. Все манипуляции (взвешивание, введение препаратов, исследования, забой) проводили с 9 до 12 ч.
Объектами исследования служили оригинальные гепатопротекторы природного происхождения: лохеин (сухой экстракт), содержащий большое количество (до 10%) неорганических солей калия, натрия, магния, кальция, алюминия, цинка, белки (1%), стерины (р-ситостерин, стигмастерин, 5%), присутствующие большей частью в составе гликозидов, полярные (5%) и неполярные (1,5%) сапонины, флавоноиды (трицин, трицин- 7-0-р-Б-глюкопиранозид, изорамнетин, изорамнетин- З-О-р-О-глюкопиранозид, изорамнетин-3-0-гликозид, 2%), алкалоиды изохинолиновой структуры (0,2%), бетаин (7%) и эплир, содержащий в своем составе фосфолипиды (20%), каротины, ксантофиллы (8%), хлорины, хлорофиллы (22%), сульфолипиды (2%), тиоцикланы (7%), тиоалканы (5%), элементную серу (17%), желчные кислоты (3%) и другие соединения. Лохеин и эплир зарегистрированы МЗ РФ в качестве БАД гепатопротективного действия (Регистрационные удостоверения № 000945.Р643.06.99; 000962.Р643.06.99 - "Лохеин" и "Лохеин гранулированный"; 001633.Р643.08.2000 - "Эплир"). Лохеин и эплир производит томская фирма БИОЛИТ.
В качестве референтного гастропротектора использовали плантаглю-цид, содержащий смесь полисахаридов из листьев подорожника большого, в гранулах.
Объекты исследования вводили животным с помощью зонда: лохеин (сухой экстракт) - в водном растворе, эплир в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в оптимальных эффективных дозах, установленных в исследованиях на животных с острым СС14-гепатитом (по способности уменьшать жировую дис-
трофию паренхимы печени и укорачивать гексеналовый сон). Эти дозы для мышей и крыс составляют соответственно: лохеин - 100 и 200 мг/кг, эплир 10 и 30 мг/кг (Саратиков А.С. и соавт., 1995; Чучалин B.C., 1989). Дозы плантаглюцида 250 мг/кг и 500 мг/кг (Канакина ТА, 1997;Слипченко Н.М., 1990). Объем растворителя не превышал 0,5 мл/100 г массы тела для крыс и 0,25 мл/10 г - для мышей. При проведении опытов, выполнении операций, а также забое животных руководствовались «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» - утвержденными МЗ России (1977 г.). Распределение животных по сериям экспериментов представлено в таблице 1.
Таблица 1 - Распределение животных по экспериментальным группам
№ п/п Серия эксперимента Вид животных Число Животных
1. Исследование противоязвенной активности лохеина и эплира
1.1. Противоязвенная активность лохеина и эплира на модели резерпинового повреждения слизистой оболочки желудка мыши-самки беспородные 40
1.2. Антиульцерогенная активность лохеина и эплира на атофановой модели повреждения слизистой оболочки желудка крысы-самцы 40
1.3. Влияние лохеина и эплира на повреждение желудка по методу Н. Shay крысы-самцы 40
1.4. Влияние лохеина и эплира на субхроническое повреждение желудка крыс, вызванное кислотой ацетилсалициловой крысы-самки 40
1.5. Влияние лохеина и эплира на течение язвенного процесса у крыс при хронической ацетатной язве желудка крысы-самки 84
2. Воздействие лохеина и эплира на показатели желудочной секрепии у крыс крысы-самцы ^йаг 40
3. Влияние лохеина и эплира на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта мыши-самцы беспородные 40
Экспериментальное изучение специфического действия противоязвенных ЛС включает исследования по трем направлениям: фармакотерапевтическое изучение исследуемых веществ на моделях экспериментальных язв желудка, их влияние на секреторную функцию желудка и на моторную функцию пищеварительного канала. Такой комплекс исследований позволяет оценить влияние исследуемого вещества на основные функции желудка, которые тесно взаимосвязаны друг с другом.
Спектр противоязвенной активности лохеина, эплира и официнального ЛС плантаглюцида исследовали, используя различные модели экспериментального повреждения слизистой оболочки желудка: острую, субхроническую и хроническую. Использование нескольких методов экспериментального повреждения слизистой оболочки желудка позволяет объективно оценить фармакотерапевти-ческую активность ЛС с учетом патогенетических факторов язвенной болезни гастродуоденальной зоны.
Острое повреждение желудка вызывали, используя метод резерпинизации животных (Барнаулов О.Д. и соавт., 1983). Резерпин вводили мышам внутри-брюшинно, в дозе 2,5 мг/кг в водном растворе с последующим охлаждением животных до 7° С в течение двух часов.
Атофановое повреждение желудка вызывали введением крысам внутри-брюшинно однократно 300 мг/кг атофана на 5% растворе диметилсульфоксида (Маничева О.А., Барнаулов О.Д., 1984).
Повреждение желудка по H.Shay et а1. (1945) заключается в полной перевязке лигатурой пилорической части желудка крыс за 24 часа до забоя животных.
Оперативные вмешательства на животных выполняли под легким эфирным наркозом.
Субхроническое повреждение слизистой оболочки желудка вызывали введением крысам в желудок 150 мг/кг кислоты ацетилсалициловой (Оболенцева Г.В. и соавт., 1972) дважды с интервалом в четыре часа.
Перед воспроизведением экспериментальных язв слизистой оболочки желудка животных лишали пищи за 24 ч до воздействия ульцерогена. Голодание, вследствие активации анаэробного гликолиза, способствует снижению толерантности слизистой оболочки желудка к воздействию ульцерогенов (Римкене СП., 1986).
Исследуемые объекты вводили при резерпиновом повреждении желудка за 5 ч до и непосредственно перед воздействием ульцерогена. Интервал между введением и оперативным вмешательством по Н. Shay составлял 30 мин; при повреждении слизистой оболочки желудка атофаном - 40 мин. При использовании в качестве ульцерогена кислоты ацетилсалициловой, объекты исследования вводили за 1 ч до второго введения ульцерогена (Оболенцева Г.В. и соавт., 1974; Оболенцева Г.В, Хаджай Я.И., 1972; Djahauquiri В., 1973; Goshio S., 1979; Semple P., 1975).
Забой животных производили под легким эфирным наркозом через 24 ч методом декапитации. Желудки извлекали, вскрывали по малой кривизне, промывали физиологическим раствором и макроскопически определяли число и площадь деструкции, которые дифференцировали: точечные (менее 1 мм), крупные (1 мм и более) и полосовидные. В каждой серии опытов определяли процент животных с язвами; степень изъязвления желудка - среднее количество деструкции, приходящееся на одно животное в группе (Хаджай Я.И., Оболенцева Г.В., 1962) и интегральный показатель масштабов деструкции - индекс Паулса (F. Pauls et al., 1947) по формуле:
Степень изъязвления х % животных с язвами
Противоязвенную активность объектов исследования определяли как отношение индекса Паулса в контрольной и исследуемой группах.
Хроническую язву моделировали на самках крыс линии Wistar с исходной массой 200-250 г с помощью кислоты уксусной (Буданцева СИ., 1973; Калини-ченко Н.И., 1973). Накануне операции животных лишали пищи на 24 ч. Под легким эфирным наркозом у крыс производили лапаратомию по белой линии живота, под серозный слой передней поверхности желудка вводили 0,05 мл 5% кислоты уксусной (Рябченко В.П., 1987). Рану зашивали послойно. Объекты исследования вводили в желудок однократно, ежедневно, начиная со второго дня после индуцирования язвы. Курс фармакотерапии составил 21 день. Контрольная группа животных получала эквиобъемное количество растворителя - воду очищенную. Животных забивали под эфирным наркозом на 7, 14, 21 сутки с начала опыта. Извлекали желудок, вскрывали по малой кривизне и промывали физиологическим раствором. Эффективность терапии оценивали по количеству выживших животных, площади язв и индексу заживления PR (К. Kyogoky et а1., 1976).
Влияние лохеина, эплира и плантаглюцида на секреторную функцию желудка изучали на белых беспородных крысах с лигированным привратником. За 24 ч до операции животных лишали пищи при свободном доступе к воде. Объекты исследования вводили за 1 ч до операции. Забой животных проводили через 4 ч после операции, содержимое желудка извлекали, центрифугировали, определяли объем желудочного сока, его кислотность (на рН-метре-340), количественное содержание пепсина оценивали по протеолитической активности (Меньшиков и соавт., 1987; Туголуков В.Н., 1966).
Состояние моторной функции желудка и кишечника при назначении лохеи-на и эплира изучено на беспородных белых мышах массой 20-24 г методом «меток» (Коортап в.Р., Кепшз Н.М., 1977). В качестве метки в пищеварительный тракт вводили 10% взвесь активированного угля, приготовленного на 2% слизи картофельного крахмала, в количестве 0,5 мл. Объекты исследования вводили за 2 ч до введения активированного угля, однократно через зонд в желудок. Животных умерщвляли методом декапитации под эфирным наркозом через 10 мин после введения угля. Желудок с кишечником извлекали и расправляли послед-
ний на стеклянной пластине, затем сантиметровой лентой измеряли общую длину кишечника и «дистанцию» угля. Отношение длины заполненной активированным углем части кишечника к общей длине выражали в процентах и таким образом определяли ускорение или замедление моторики.
Результаты обработаны по параметрическому t критерию Стьюдента с определением средней арифметической (М) и ее стандартной ошибки (m). Для сравнения результатов экспериментов, где показатели выражались в долях, достоверность определяли с помощью углового преобразования Фишера. Значимость различий считали достоверной при Pt, Pu < 0,05 (Гублер Е.В., 1978). Анализ данных выполнен с использованием программы Statistica 5.0 for Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Известно, что конечные проявления влияния любых ульцерогенных факторов реализуются в слизистой оболочке желудка, повреждая все подуровни единой функциональной системы, обеспечивающей резистентность желудочного эпителия (Мягкова Л.П., 1980; Prieble W.M. et al., 1982; Stramm W., 1983).
Кислотно-пептический фактор агрессии желудочного сока лежит в основе резерпиновой модели деструкции слизистой оболочки желудка у мышей (Вайн-штейн С.Г. и соавт., 1976; Минушкин О.Н. и соавт., 1972; Приемышева А.В., 1976; Levrat M., Lamber R., 1962).
Наибольшую антиульцерогенную активность на модели резерпинового повреждения слизистой оболочки желудка проявил лохеин (рис. 1), противоязвенная активность которого составила 11,23, индекс Паулса 1,31. Он на 43% снижал количество животных с язвами желудка. Сходное действие проявил эплир, противоязвенная активность которого составила 10,31, индекс Паулса 1,43; процент животных с язвами уменьшился на 29%. Значительно слабее выражено антиульцерогенное действие плантаглюцида, противоязвенная активность которого составила лишь 2,14, индекс Паулса 6,88; у 80% животных сохранились язвы желудка.
Гастропротективный эффект объектов исследования характеризовался отсутствием крупных и полосовидных язв (в контроле 5,43+1,77 и 2,57+1,21) и сокращением общего количества изъязвлений слизистой оболочки желудка: под влиянием лохеина и эплира до 2,29+0,89 и 2,00+0,31 соответственно, плантаг-люцида - до 8,6+3,27; в контроле - 14,71+2,76 (рис. 2).
Механизм противоязвенного действия лохеина и эплира на данной модели, по-видимому, обусловлен нормализацией энергетических процессов, нарушенных резерпином, поскольку его ульцерогенное действие связано с массивным выходом катехоламинов, что, в конечном итоге, приводит к деэнергизации клеток, а это снижает устойчивость слизистой оболочки к экзо- и эндогенным повреждающим агентам (Аничков С В , Заводская И.С., 1970; Комаров Ф.И. и со-авт., 1984)
Е
1 - лохеин
2 - эплир
3 -плантаглюцид
1 - лохеин
2 - эплир
3 - плантаглюцид
Рисунок 1 - Влияние лохеина и эплира на язвообразование на "модели резерпиновой язвы у мышей
Рисунок 2 - Влияние лохеина и эплира на степень изъязвления у мышей на модели резерпиновой язвы СОЖ
В механизме ульцерогенеза, вызванного атофаном, как и в большинстве «острых» повреждений желудка, значительное место отводится интенсификации
перекисного окисления липидов, при этом отмечается корреляция интенсивности ПОЛ с размерами язвы (Василенко В.Х , Гребнев А.Л, 1981; Василенко В.Х. и соавт., 1987; Комаров Ф.И. и соавт., 1984).
Выраженный противоязвенный эффект на фоне экспериментального ульце-рогенеза, вызванного атофаном, показали лохеин и эплир (рис. 3).
Их противоязвенная активность составила 4,9 и 4,26, индекс Паулса 2,45 и 2,82 соответственно. Противоязвенная активность плантаглюцида - 2,96, индекс Паулса - 4,05.
Антиульцерогенный эффект лохеина и эплира на модели атофанового повреждения слизистой оболочки желудка можно, по-видимому, связать с их ан-тиоксидантными свойствами, ингибированием ПОЛ и стабилизацией мембранных структур, что было показано в отношении влияния их на печень (Саратиков А.С. и соавт., 2000; Саратиков А.С. и соавт., 2004).
По мнению Василенко В.Х. (1987), возникновение язвенной болезни во многом определяется соотношением агрессивных и защитных факторов, скоростью заживления язвенного дефекта и значением местного иммунитета. Одним из основных факторов агрессии, способствующих язвообразованию, является гиперпродукция соляной кислоты и пепсина, обусловленная гиперплазией фун-
дальной слизистой оболочки желудка, увеличением функциональной активности главных и обкладочных клеток, ваготонией, гиперсекрецией гастрина, повышением продукции глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников (Гончарик И.И., 1994). Когда агрессивное действие пепсина и соляной кислоты превалирует над защитными факторами, возникает пептическая язва.
По мнению Заводской И.С., Моревой Е.В. (1981), пептический фактор играет решающую роль в механизме повреждений желудка у крыс с перевязанным привратником по методу И^Иау й а1. (1945). У прооперированных крыс происходит глубокое разобщение желудка с двенадцатиперстной кишкой, в результате чего в механизме развития повреждений желудка существенную роль играет повышение кислотности и секреции желудочного сока, обильное накопление которого подвергает слизистую оболочку желудка пептическому перевариванию. При этом отмечаются глубокие нарушения энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и белка (Заводская И.С., Морева Е.В., 1981).
Согласно исследованиям Гано Ю. и соавт. (1970), Комарова Ф.И. и соавт. (1984), модель повреждения желудка по Шею сочетает нейродистрофический процесс с кислотно-пептической агрессией.
Значительная антиульцерогенная активность лохеина на модели язвы слизистой оболочки желудка, полученной по методу Шея, проявляется в том, что он задерживает процессы деструкции до минимальных проявлений, ограничивая образование крупных и полосовидных язв. При превентивном введении животным лохеина, среднее число язв снизилось по сравнению с контролем на 77%. Эплир проявил антиульцерогенную активность на уровне ЛС сравнения план-таглюцида. Его противоязвенная активность составила 2,50, плантаглюцида — 2,48 (рис.4).
Антиульцерогенное воздействие объектов исследования на этой модели можно связать с их влиянием на фактор кислотной агрессии, механизмы резистентности слизистой оболочки желудка, и, по-видимому, с их антиоксидантны-ми свойствами. Последнее обусловлено тем, что одним из патогенетических звеньев инициирования свободнорадикального перекисного окисления липидов
в стенке желудка может быть нейродистрофический процесс (Комаров Ф.И. и соавт., 1984).
0
1 а X
s X и
W
о а Я
н о о. С
fife f
1 -лохеин
2 - эплир
3 - плантаглюцид
Рисунок 4 - Противоязвенное действие лохеина и эплира при повреждении желудка крыс по методу Н. Shay.
Исследование влияния лохеина и эплира на секреторную функцию желудка на данной модели показало, что они способствуют снижению общей кислотности желудочного сока, а это уменьшает повреждающее действие последнего на слизистую оболочку желудка.
Объекты исследования достоверно, по сравнению с контролем, понижали выход фермента в единицу времени на 29%.
Таким образом, противоязвенный эффект лохеина и эплира связан с инги-бицией повреждающих экзо- (компоненты желудочного сока) и эндогенных (поток патологической афферентации) воздействий.
Защитное действие лохеина при экспериментальном повреждении слизистой оболочки желудка на нескольких моделях, отражающих основные патогенетические аспекты возникновения и течения язвенной болезни желудка, по-видимому, можно объяснить наличием в его составе стеринов и флавоноидов, обеспечивающих его антиоксидантные свойства. Существенным является наличие в лохеине высших жирных кислот, в том числе полиненасыщенных линоле-
вой и линоленовои, производные которых являются предшественниками про-стагландинов.
Защитное действие эплира связано, по-видимому, с наличием в его составе фосфолипидов, ксантофиллов и каротиноидов, которые являются сильными акцепторами алкоксильных, алкильных и перекисных радикалов.
Сильным ульцерогенным влиянием обладает кислота ацетилсалициловая («аспириновые» язвы желудка), которая была использована нами в качестве повреждающего агента при моделировании язвенного процесса - субхронического повреждения слизистой оболочки желудка.
Выраженный противоязвенный эффект на фоне экспериментального ульце-рогенеза, вызванного кислотой ацетилсалициловой, показали лохеин и эплир. Их противоязвенная активность составила 7,39 и 8,51, индекс Паулса 10,11 и 8,78 соответственно. Противоязвенная активность плантаглюцида - 2,77, индекс Паулса 74,7. Гастропротективный эффект всех объектов исследования характеризовался резким уменьшением или отсутствием крупных и полосовидных язв (в контроле 22,50+0,58 и 12,0+0,32) и сокращением общего количества изъязвлений слизистой оболочки желудка: под влиянием лохеина и эплира до 17,20+0,57 и 17,55+0,82 соответственно, плантаглюцида до 35,30+0,36; в контроле 74,7+0,50 (рис. 5, 6).
1 - лохеин
2 - эплир
3 - плантаглюцид
4 - контроль
Рисунок 6 - Влияние лохеина и эплира на степень изъязвления СОЖ крыс на модели аспириновой язвы
Антиульцерогенное действие лохеина и эплира на модели «аспириновой язвы», по-видимому, связано с наличием в их составе жирных кислот, которые способствуют синтезу простагландинов. Простагландины поддерживают целостность слизистой оболочки желудка при воздействии различных раздражителей, противодействуют влиянию гистамина на микроциркуляцию, тем самым способствуют снабжению клеток эпителия кислородом; устраняют подслизи-стые геморрагии и микротромбозы, вызывающие повреждения эпителия, а также ускоряют его регенерацию в месте повреждения (Барнаулов О.Д., Маничева О.А., 1987; Вайнштейн С.Г., 1976).
Высокая противоязвенная активность лохеина и эплира на моделях острых и субхронических повреждений желудка побудила нас исследовать их эффективность в условиях хронического патологического процесса. Исследование на модели хронической ацетатной язвы желудка показало, что наиболее выраженный антиульцерогенный эффект проявил эплир (рис. 7). Он достоверно снижал площадь язвенного поражения уже к 14 дню после операции, а через три недели происходило практически полное заживление язв. Противоязвенная активность лохеина и плантаглюцида выражена слабее.
Рисунок 7 - Влияние лохеина и эплира на течение язвенного процесса у крыс на модели хронической ацетатной язвы желудка
Эффективность лохеина и эплира на модели хронической ацетатной язвы, по-видимому, обусловлена их антиоксидантными свойствами, т.к. развитие ацетатной язвы сопровождается активацией процессов перекисного окисления ли-пидов в органах системы пищеварения, почках и сыворотке крови, что подтверждается увеличением в них уровня малонового диальдегида. Активация процессов ПОЛ приводит к избыточной генерации перекисных радикалов, повреждающих нуклеиновые кислоты и системы, ответственные за их синтез и регенерацию (Меерсон Ф.З., 1984), а также мембраносвязанные ферменты, участвующие в обеспечении энергетического и пластического обмена.
Кроме того, активация ПОЛ имеет значение в ингибировании синтеза про-стагландинов группы Е, выполняющих цитопротективную функцию в желудке. Продукты ПОЛ участвуют в процессах тромбообразования, повреждения сосудистой стенки. Все это имеет принципиальное значение в ульцерогенезе (Меер-сон Ф.З., 1981).
Таким образом, результаты применения лохеина и эплира на фоне хронической ацетатной язвы свидетельствует о нормализации структурных компонентов, обеспечивающих резистентность слизистой оболочки желудка.
В патогенезе язвенной болезни большое значение имеют также моторно-эвакуаторные нарушения. Так, гастро-дуоденальный рефлюкс желчи способст-
вует образованию язвы желудка в результате цитолитического действия желчных кислот на слизистую оболочку желудка (Белоусов А.С. и соавт., 1989; Василенко В.Х. и соавт., 1987; Гончарик И.И., 1994; Дегтярева И.И, Харченко Н.В., 1995).
Лохеин и эплир оказали стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта, проявившееся в достоверном ускорении продвижения активированного угля по тонкому кишечнику: лохеин на 29%, эплир на 26 % (табл. 2). Регуляция моторики желудка и двенадцатиперстной кишки улучшает микроциркуляцию и способствует рубцеванию язв (Гончарик И.И., 1994).
Таблица 2 - Влияние лохеина и эплира на моторно-эвакуаторную функцию
Объекты исследования Доза, мк/кг Длина заполненной углем части к общей длине кишечника, % Ускорение моторики желудка, %
Лохеин 100 53,4 ±2,5* 29
Эплир 10 51,9±3,9* 26
Контроль - 41,1±3,1 -
Примечание: * - различия статистически достоверны (р<0,05) в сравнении с контролем
Таким образом, исследования на различных моделях повреждения слизистой оболочки желудка показали, что оригинальные гепатопротекгоры природного происхождения лохеин и эплир обладают выраженным гастрозащитным действием, которое связано с влиянием на различные звенья патогенетического процесса. Они снижают агрессивность желудочного содержимого и стимулируют репаративные процессы в слизистой оболочке с устранением изъязвлений. Кроме того, исследуемые объекты оказывают стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта, ускоряя эвакуацию желудочного содержимого.
Полученные экспериментальные данные обосновывают целесообразность клинических испытаний лохеина и эплира в комплексной терапии язвенной болезни, особенно у пациентов с заболеваниями печени.
ВЫВОДЫ
1. Гепатопротекторы лохеин (экстракт солянки холмовой) и эплир (экстракт полярных липидов иловых сульфидных грязей) обладают антиульцерогенным действием на различных моделях язвенной болезни, превосходящим или не уступающим эффекту официнального противоязвенного ЛС растительного происхождения плантаглюцида.
2. При повреждении слизистой оболочки желудка у мышей, вызванном резерпином, гастропротективое действие лохеина и эплира, характеризующееся отсутствием крупных и полосовидных язв и значительным сокращением общего количества изъязвлений слизистой оболочки желудка, существенно превосходит противоязвенный эффект плантаглюцида.
3. На модели язвенной болезни, вызванной у крыс атофаном, лохеин и эп-лир по антиульцерогенной активности превосходят эффект плантаглюцида.
4. Лохеин превосходит по гастропротективному действиию эплир и план-таглюцид при повреждении желудка у крыс по методу Шея, которое характеризуется сочетанием нейродистрофического процесса с кислотно-пептической агрессией.
5. При субхроническом повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном кислотой ацетилсалициловой, лохеин и эплир по гастропротективному действию превосходят эффект плантаглюцида.
6. На модели хронической язвы желудка, вызванной кислотой уксусной, эп-лир проявил наиболее выраженное антиульцерогенное действие, превосходящее эффект лохеина и плантаглюцида.
7. Лохеин и эплир стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, ускоряя эвакуацию желудочного содержимого.
8. Механизм гастрозащитного действия лохеина и эплира, по-видимому, связан с их антиоксидантными и цитопротекивными свойствами, обусловливающими ингибирование перекисного окисления липидов и стабилизацию мембранных структур, что было показано в отношении их гепатопротективного влияния.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Саратиков, А.С. Изучение гастрозащитного действия оригинального гепатопротектора растительного происхождения - лохеина / АС.Саратиков, В.Н. Косолапое, Л.А Сибилева // Материалы 57-й региональной конференции по фармации, фармакотерапии и подготовке кадров. - Пятигорск, 2002. - С. 191192.
2. Косолапое, В.Н. Оценка противоязвенной активности оригинального гепатопротектора природного происхождения эплира на атофановой и резерпи-новой моделях повреждения СОЖ животных / В.Н. Косолапое, Л.А. Сибилева // Материалы 58-й региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2003. - С. 305-306.
3. Косолапое, В.Н. Изучение влияния лохеина на моторику желудочно-кишечного тракта в эксперименте на животных / В.Н. Косолапов, Н.М. Слип-ченко // Материалы 58-й региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2003. - С. 376.
- 4. Косолапов, В.Н. Влияние гепатопротектора эплира на моторику желудочно-кишечного тракта в эксперименте / В.Н. Косолапов, Н.М. Слипченко, Л.А. Сибилева // Актуальные вопросы медицинского обеспечения войск, подготовки и усовершенствования военно-медицинских кадров. - Материалы научно-практической конференции - Томск: Изд-во ТВМедИ, 2003. - С. 237-238.
Подписано к печати 01.06.2005 г. Формат 60x84/16. Бумага «Классика». Печать RISO. Усл.печ.л. - 1. Тираж 80 экз. Заказ № 4115 НИРИО ТВМедИ. 634041, Томск, пр.Кирова, 49
КОСОЛАПОВ ВИКТОР НИКОЛАЕВИЧ
ГАСТРОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛОХЕИНА И ЭПЛИРА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
15
m.л с
ínJií
; . Ч/ Ча
V Hi/*«
ч ч>
1399
Оглавление диссертации Косолапов, Виктор Николаевич :: 2005 :: Пятигорск
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
2. ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
2.1. Современные представления об этиологии, патогенезе и лекарственной терапии язвенной болезни.
2.2. Фитотерапия язвенной болезни.
2.3. Общая характеристика ло'Хеина и эплира.
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Экспериментальные животные.
3.2. Методы исследования.
3.2.1. Модели язвенных повреждений желудка.
3.2.2. Оценка секреторной функции желудка.
3.2.3. Оценка моторной функции пищеварительного канала.
3.3. Статистическая обработка материалов.
4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
4.1. Исследование противоязвенной активности лохеина и эплира.
4.1.1. Влияние лохеина и эплира на язвообразование на модели резерпиновой язвы у мышей.
4.1.2. Антиульцирогенная активность лохеина и эплира на атофановой модели повреждения слизистой оболочки желудка у крыс.
4.1.3. Противоязвенное действие лохеина и эплира при повреждении желудка крыс по методу H.Shay.
4.1.4. Влияние лохеина и эплира на субхроническое повреждение желудка, вызванное кислотой ацетилсалициловой.
4.1.5. Исследование влияния лохеина и эплира на течение язвенного процесса при хронической ацетатной язве у крыс.
4.2. Воздействие лохеина и эплира на секреторную функцию желудка.
4.3. Влияние лохеина и эплира на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта.
5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
6. ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Косолапов, Виктор Николаевич, автореферат
Актуальность проблемы.
Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы в желудке или в двенадцатиперстной кишке - продолжает оставаться чрезвычайно распространенной патологией в большинстве европейских стран и Японии " [40,43,49,201].
Весте с тем, до сих пор нет универсального противоязвенного лекарственного средства (J1C), способного воздействовать на все звенья язвообразования и быть эффективным во всех случаях заболевания. В этом отношении перспективными являются JIC природного происхождения, обладающие широким спектром фармакологического действия, влияющие на различные стороны патогенеза язвенной болезни, в то же время малотоксичные и хорошо переносимые [31, 33, 171].
Перспективными для поиска противоязвенных JIC являются гепатопротекторы, основной терапевтический эффект которых проявляется в снижении выраженности цитолитического синдрома, т.е. цитопротективное действие при патологии печени. Вместе с тем цитопротекторы используются в терапии многих заболеваний, включая язвенную болезнь желудка.
Эти данные побудили нас исследовать эффективность оригинальных гепатопротекторов природного происхождения - лохеина (экстракта солянки холмовой, разработанного и экспериментально изученного на кафедрах фармакологии и фармацевтической технологии СибГМУ) и эплира (экстракта полярных липидов иловых сульфидных грязей, полученного в лаборатории геохимии Института химии нефти ТНЦ СО РАН и экспериментально изученного на кафедрах фармакологии и фармацевтической технологии СибГМУ) для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Эплир, помимо гепатопротективного действия, обладает значительной репарационной активностью, что может иметь определенное значение для стимуляции процессов регенерации поврежденных тканей при язвенной болезни [129, 131].
Цель исследования: Изучение противоязвенной активности лохеина „ и эплира в сравнении с эффектом плантаглюцида в эксперименте.
Задачи исследования:
1. Изучить защитное действие лохеина и эплира на слизистую оболочку желудка животных на различных моделях экспериментальных язв.
2. Исследовать влияние лохеина и эплира на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта.
3. Оценить воздействие лохеина и эплира на секреторную функцию желудка.
Научная новизна результатов:
1. Впервые экспериментально показано, что оригинальные гепатопротекторы природного происхождения лохеин и эплир оказывают выраженное защитное действие на слизистую оболочку желудка: уменьшают количество и общую площадь язвенных поражений, снижают отечность и воспаление слизистой оболочки желудка, вызванные различными повреждающими агентами, превосходящее или не уступающее эффекту официнального противоязвенного ЛС плантаглюцида.
2. Лохеин превосходит по гастропротективному действию эплир и плантаглюцид при повреждении желудка у крыс по методу Шея, которое характеризуется сочетанием нейродистрофического процесса с кислотно-пептической агрессией.
3. На модели хронической язвы желудка, вызванной кислотой уксусной, эплир проявил наиболее выраженное антиульцерогенное действие, превосходящее эффект лохеина и плантаглюцида.
4. Лохеин и эплир устраняют нарушение тонуса гладкой мускулатуры, ускоряя эвакуацию желудочного содержимого.
5. Лохеин и эплир снижают агрессивные свойства желудочного сока, понижая общую кислотность и выход фермента в единицу времени.
Практическая значимость
Экспериментально обоснована целесообразность клинических испытаний лохеина и эплира в комплексной терапии язвенной болезни. Результаты исследований использованы в подготовке и издании методических рекомендаций для студентов лечебных и фармацевтических факультетов вузов. Методические рекомендации «Гепатопротекторы -перспективный класс фармакологических средств для поиска противоязвенных препаратов» внедрены в педагогическую работу кафедр фармакологии и фармации Алтайского государственного медицинского университета, Курского государственного медицинского университета и Омской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Лохеин и эплир оказывают выраженное защитное действие на слизистую оболочку желудка животных на различных моделях язвенной болезни (атофановая, резерпиновая, аспириновая язвы, пептическая язва у крыс с перевязанным привратником, хроническая ацетатная язва).
2. Лохеин и эплир устраняют нарушение тонуса гладкой мускулатуры, снижают агрессивные свойства желудочного сока.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.
Объем и структура диссертации:
Работа изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 212 источников, из них 50 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами и 18 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Гастропротективное действие лохеина и эплира в эксперименте"
ВЫВОДЫ
1. Гепатопротекторы лохеин (экстракт солянки холмовой) и эплир (экстракт полярных липидов иловых сульфидных грязей) обладают антиульцерогенным действием на различных моделях язвенной болезни, превосходящим или не уступающим эффекту официнального противоязвенного лекарственного средства растительного происхождения плантаглюцида.
2. При повреждении слизистой оболочки желудка у мышей, вызванном резерпином, гастропротективое действие лохеина и эплира, характеризующееся отсутствием крупных и полосовидных язв и значительным сокращением общего количества изъязвлений слизистой оболочки желудка, существенно превосходит противоязвенный эффект плантаглюцида.
3. На модели язвенной болезни, вызванной у крыс атофаном, лохеин и эплир по антиульцерогенной активности превосходят эффект плантаглюцида.
4. Лохеин превосходит по гастропротективному действию эплир и плантаглюцид при повреждении желудка у крыс по методу Шея, которое характеризуется сочетанием нейродистрофического процесса с кислотно-пептической агрессией.
5. При субхроническом повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном кислотой ацетилсалициловой, лохеин и эплир по гастропротективному действию превосходят эффект плантаглюцида.
6. На модели хронической язвы желудка, вызванной кислотой уксусной, эплир проявил наиболее выраженное антиульцерогенное действие, превосходящее эффект лохеина и плантаглюцида.
7. Лохеин и эплир стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, ускоряя эвакуацию желудочного содержимого.
8. Механизм гастрозащитного действия лохеина и эплира, по-видимому, связан с их антиоксидантными и цитопротективными свойствами, обусловливающими ингибирование перекисного окисления липидов и стабилизацию мембранных структур, что было показано в отношении их гепатопротективного влияния.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Косолапов, Виктор Николаевич
1. Аничков, С.В. Некоторые итоги работы по фармакологии нейрогенных дистрофий / С.В.Аничков, И.С. Заводская // Нервная трофика в физиологии и патологии М.: Медицина, 1970. - С. 83-90.
2. Аничков, С.В. Фармакотерапия язвенной болезни/ С.В.Аничков, И.С. Заводская. Л., 1965.- 188 с.
3. Барнаулов, О.Д. Противоязвенное действие отваров из цветков лабазника вязолистного / О.Д. Барнаулов, Т.П. Денисенко // Фармакология и токсикология. 1980. - № 6. - С.700-705.
4. Барнаулов, О.Д. Сравнительная оценка влияния некоторых флавоноидов на альтерацию стенки желудка у резерпированных мышей / О.Д. Барнаулов, О.А. Маничева, Н.Ф. Комиссаренко // Хим.-фармац. журн.-1983. №8. - С.946-951.
5. Барнаулов, О.Д. Сравнительная оценка влияния ПС из стеблей некоторых видов Alcea L. на поражение преджелудка у крыс при перевязке привратника/ О.Д. Барнаулов, О.А. Маничева // Раст. ресурсы. 1987. -Т.23, вып. I. - С.120-125.
6. Батурина, Н.О. Влияние гепатопротекторов на развитие фиброза при хроническом токсическом поражении печени / Н.О. Батурина // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1995. - №1. - С.34.
7. Батурина, Н.О. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: Дис. .канд. биол. наук./ Н.О. Батурина Томск, 1995. - 125 с.
8. Белобородова, Э.И., Антиоксидантная активность лохеина / Э.И. Белобородова, Д.И. Кузьменко, А.А. Шаловай // Акту ал. вопр. гастроэнтерологии. 1994.-№ 6. - С.12-13.
9. Белоусов, А.С. О классификации язвенной болезни / А.С. Белоусов, Л.Г. Ракитская Л.Д. Мамедова // Клинич.медицина. 1989. - Т.61, №11. - С.133-135.
10. П.Богер, М.М. Язвенная болезнь. Современные аспекты эпидемиологии, патогенеза, саногенеза / М.М. Богер. Новосибирск: Изд-во Наука, Сиб.отд-ние, 1986. - 256 с.
11. Богер, М.М. Гастроэнтерология/ Богер М.М., Василенко В.Х., Логинов
12. A.С.//БСЭ. 3-е изд. -М., 1986. - С.460-462.
13. Ботанико-фармакогностический словарь: Справ.пособие / К.Ф. Блинова, Н.А. Борисова, Г.Б. Гортинский и др. М.: Высш.шк., 1990. -С.272.
14. И.Буданцева, С.И. Сравнительная оценка терапевтической эффективности некоторых лекарственных веществ при экспериментальных, длительно незаживающих язвах желудка: Автореф. дис. .канд. мед. наук / С.И. Буданцева. Рязань, 1973. — 15 с.
15. Василенко, В.Х. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /
16. B.Х.Василенко, А.Л. Гребнев. М.: Медицина, 1982. - 342 с.
17. Василенко, В.Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни / В.Х Василенко // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1970. - Вып.З.1. C.3-17.
18. Василенко, В.Х. Язвенная болезнь (современные представления о патогенезе, диагностике, лечении) / В.Х Василенко, А.Л. Гребнев, А.А. Шептулин М.: Медицина, 1987. - 288 с.
19. Венгеровский, А.И.\ Лекции по фармакологии для врачей и провизоров Часть 1. Общая фармакология. Нейротропные средства / А.И. Венгеровский. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1996. - 260 с.
20. Венгеровский, А.И. Эффективность и механизм действия гепатопротекторов при экспериментальном токсическом поражении печени: Дис. .д-ра мед. наук / А.И. Венгеровский. Томск, 1991. -310 с.
21. Влияние препаратов шиповника на процессы репаративной регенерации / Киньябулатова К.З., Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. и др. // Фармакологическая регуляция регенеративных процессов. — Йошкар-Ола, 1979.-С. 302-302.
22. Влияние центральных нейротропных средств на развитие экспериментальных нейрогенных дистрофий стенки желудка у крыс / Гано Ю., Бугайский Н., Аничков С.В., Забродин О.Н. // Фармакология и токсикология. 1970. - № 1. - С. 66-68.
23. Влияние эплира на токсическое поражение печени в эксперименте / Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И.М. // Фармакология и токсикология. 1990. -№ 5. - С. 42-45.
24. Воложанская, А.В. Оценка эффективности современных препаратов в лечебнии язвенной болезни и критериев их использования: Автореф. дис. .канд. мед. наук / А.В.Воложанская. М., 1980. - 22 с.
25. Вульф, Е.Ф. Мировые ресурсы полезных растений / Е.Ф. Вульф, О.Ф. Малеева. Л., 1969. - 566 с.
26. Галушкина, Л.Р. Фитотерапия язвенной болезни желудка / Л.Р. Галушкина // Мед. помощь. 1995. - № 4. - С.52-56.
27. Гарифуллин, И.Х. Применение настоя пижмы (дикой рябинки) при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки/ И.Х. Гарифуллин // Казанский мед. журн. 1959. - № 6. - С. 93-95.
28. Гаркави, JI.X. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б, Квакина, М.А. Уколова. Ростов-н/Д: Изд-во Рост, ун-та, 1990.-224 с.
29. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. — Новосибирск: Наука, 1990. 333 с.
30. Гипербарическая оксигенация в лечении язвенной болезни/ Комаров Ф.И., Ефуни С.Н., Горбатенко В.П. и др.// Сов. медицина. 1980. - № 2. -С. 58-61.
31. Голиков, С.Н. Рациональная фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний / С.Н. Голиков, Е.С. Рысс, Ю.И. Фишзон-Рысс. СПб.: Гиппократ, 1993. - 288 с.
32. Гончарик, И.И. Болезни желудка и кишечника: Справ.пособие / И.И. Гончарик. Минск.: Выш.шк., 1994. - 160 с.
33. Григорьев, П.Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко. М., 1996. - 515 с.
34. Григорьев, П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / П.Я Григорьев. М.: Медицина, 1986. -224 с.
35. Григорьев, П.Я. Клинические аспекты пилорического хеликобактериоза (достижения и нерешенные вопросы) / П.Я. Григорьев // Лекция к актовому дню. М.: Медицина, 1996. - С.33.
36. Григорьев, П.Я. Современное представление о патогенезе язвенной болезни / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Мед. помощь. 1995. - № 4. - С.4-7.1 1
37. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В Гублер. Д.: Медицина, 1978. - 293 с.
38. Дардымов, И.В. Женьшень, элеуторекокк (к механизму биологического действия) / И.В. Дардымов. М., 1976. - 184 с.
39. Дегтярева, И.И. Язвенная болезнь / И.И. Дегтярева, В.Е. Кушнир. -Киев, 1983.-285 с.
40. Дегтярева, И.И. Язвенная болезнь / И.И. Дегтярева, Н.В. Харченко. -Киев: Здоровье, 1995. 336 с.
41. Диагностика и лечение внутренних болезней / Комаров Ф.И., Хазанов А.И., Калинин А.В. и др. М., 1992. - С. 54.
42. Дорофеев, Г.И. Гастродуоденальные заболевания в молодом возрасте / Г.И. Дорофеев, В.М. Успенский. -М.: Медицина, 1984. 160 с.
43. Епишин, А.В. Состояние иммунитета у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / А.В. Епишин, И.М. Марков // Врачеб. дело. 1988. - № 9. - С.13-16.
44. Забродин, О.Н. Влияние адренергических веществ на развитие у крыс резерпиновьгх язв стенки желудка на уровень в ней катехоламинов / О.Н. Забродин // Фармакология и токсикология.- 1970. № 1. - С. 71-73.
45. Заводская, И.С. Фармакологический анализ механизма стресса и его . последствий / И.С. Заводская, Е.В. Морева. Л.:Медицина, 1981.-216 с.
46. Ивашкин, В.Т. Helicobacter pylori. От научных исследований к клинической практике / В.Т. Ивашкин, Т.П. Лапина // Диагностика и лечение. 1996. - Т.2. - С. 3-10.
47. Ивашкин, В.Т. Нарушение резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при гастрите и язвенной болезни / В.Т. Ивашкин, Г.И. Дорофеев // Сов. медицина. 1983.- № 2. - С. 10-14.
48. Ивашкин, В.Т. Некоторые функциональные и гистохимические изменения в двенадцатиперстной кишке при язвенной болезни по данным телеметрии и дуоденобиопсии / В.Т. Ивашкин, В.М. Успенский // Сов.мед. 1970. - № 3. - С. 10-13.
49. Изучение состава зеленого сока из молодых листьев ячменя/ Oktake Hidetoshi, Yuassa Hideo, Komura Chiseko et al // Фармакология, Химиотерапевтические средства. РЖ 04/ВИНИТИ. 1985.- № 6.-741 с.
50. Илинич, В.К. Простагландины и их влияние на функцию органов пищеварения / В.К. Илинич // Клинич. медицина. 1974. - № 1. - С. 30-33.
51. Ильченко, А.А. Язвенная болезнь: новый подход к проблеме / А.А. Ильченко // Вестн. РАМН. 1994.- № 5. - С.24-29.
52. Йорданов, Д. Фитотерапия / Д. Йорданов, П. Николов, А. Бойчинов. -София, 1976.-349 с.
53. К патогенезу резерпиновых язв желудка / Вайнштейн С.Г., Улумбеков Э.Г., Кадыров С.А. и др. // Механизм повреждения, резистентности, адаптации и компенсации: Тез. докл. 2-го Всесоюз. съезда патофизиологов. — Ташкент, 1976. — Т. 2. — С. 18-19.
54. Калиниченко, А. А. Экспериментально-клиническое обоснование применения биопрепарата «Спедиан-2М» при лечении больных язвенной болезнью: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.А. Калиниченко. М., 1973. - 35 с.
55. Канакина, Т.А. Противоязвенная активность извлечений из лопуха войлочного: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Т.А. Канакина. -Томск, 1997. 22 с.
56. Карамышева, Е.Н. Влияние пижмы на секрецию и моторику кишечника / Е.Н. Карамышева // Фармакология и токсикология. 1962. — Т. 25, №2. - С.231.
57. Киселева, А.В. Билогически активные вещества лекарственных растений Южной Сибири / А.В. Киселева, Т.А. Волхонская, В.Е. Киселев. Новосибирск: Наука, 1991. - 134 с.
58. Ковалева, Н.Г. Лечение растениями (очерки по фитотерапии) / Н.Г. Ковалева-М.: Медицина, 1971.-349 с.
59. Коваленко, М.Ю. Эффекты совместного применения преднизолона и гепатопротекторов при экспериментальном хроническом гепатите: Дис. . канд. биол. наук/ М.Ю. Коваленко. Томск, 1999. - 144 с.
60. Комаров, Ф.И. Некоторые новые данные о патогенезе, клинике и лечении язвенной болезни / Ф.И. Комаров, О.С. Радбиль. М., 1978. -104 с.
61. Кузнецова, М.А. Фармакогнозия / М.А. Кузнецова- М.: Медицина, 1984.- 14 с.
62. Куртяну, Б.П. Язвы желудка / Б.П. Куртяну, А.А. Шептулин. -Кишинев, 1990.-250 с.
63. Кучеров, Е.В. Целебные растения и их применение / Е.В. Кучеров, Д.Н. Лазарева. Уфа, 1993. - 288 с.
64. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Меньшиков В.В. М.: Медицина, 1987. - 368 с.
65. Лагерь, А.А. Лечение растениями. Фитотерапия / А.А. Лагерь -Красноярск: Алис. 1992. - 120 с.
66. Лапаев, И.И. О влиянии экстракта семян лимонника на развитие у крыс язв желудка, вызванных резерпином и атофаном / И.И. Лапаев, Л.Б. Лупандин // Вопросы фармации на Дальнем Востоке. Хабаровск, 1977.-Вып.2.-С.28-30.
67. Лежнева, Л.П. Изучение возможности применения препарата уртифиллин из крапивы двудомной при лечении язвы желудка / Л.П. Лежнева // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 1989. - Т.2. - С.94.
68. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман. М.: Медицина, 1988.-240 с.
69. Лекарственные растения в гастроэнтерологии / Зинченко Т.В., Стахив И.В. Мякушко Т.Я. и др. Киев: Наук, думка, 1990. - 240 с.
70. Лекарственные растения Сибири / Положий А.В., Гольдберг Е.Д., Гуреева И.И., и др. Томск: изд-во Томск, ун-та, 1995 - 325 с.
71. Лекарствоведение в тибетской медицине / Асеева Т.А., Дашиев Д.Б., Кудрин А.Н. и др. Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ие, 1989. - 192 с .
72. Лечение алкогольных интоксикаций с использованием полифепана, экстракта травы солянки холмовой и капсул фитос-F / Луняк Н.К., Чиркин А.А., Луняк Ю.С. и др.// Человек и лекарство: Тез. докл IV Рос. нац. конгр. 7-12 апр.1997 г.- М, 1997. С. 76.
73. Лечение язвенной болезни с помощью L-Дофа / Заводская И.С., Сибиркан Н.В., Егорова Г.И., Забродин О.Н.// Терапевт, арх. 1976. -№5.-С. 79-82.
74. Литвиненко, Ю.А. Эффективность совместного применения гепатопротекторов лохеина и эплира при экспериментальном токсическом гепатите: Автореф. дис. . канд. мед. наук/ Ю.А. Литвиненко. Томск, 2003. - 27 с.
75. Логинов, А.С. Фармакотерапия в клинической гастроэнтерологии / А.С. Логинов, О.С. Радбиль, В.Ф. Алексеев. М., 1981. - 34 с.
76. Лосс, С.М. К проблемам создания лекарственных препаратов с заданными свойствами / С.М. Лосс, Т.Ф. Хасамутдинова // Сб. тез. докл. I респ. конф. по медицинской ботанике. Киев: Наукова думка, 1984.-С. 140.
77. Лохеин новый препарат при лечении заболеваний печени / Белобородова Э.И., Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Шаловай А.А. // Клинич.медицина. - 2000. - №6. - С.56-59.
78. Макаров, В.А. О противовоспалительной и Р-витаминной активности флавоноидов терновника / В.А. Макаров, Я.И. Хаджай // Фармакология и токсикология. 1969. -Т.32, № 4. - С. 438-441.
79. Мамчур, Ф.И. Справочник по фитотерапия / Ф.И. Мамчур.- Киев, 1984. -264 с.
80. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд. перераб. и доп./ М.Д. Машковский. - М.: Медицина, 2000. - Т.1. - 540 с.
81. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. — М.: Наука, 1981.-278 с.
82. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984.-268 с.
83. Механизм перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Владимиров Ю.А., Оленев В.И., Сцелова Т.Б., Потапенко А.Л. // Итоги науки и техники. Сер. биофизика. — М.: Наука, 1975.-С. 56-117. .
84. Мещерская, К.А. Влияние экстракта из корней жень-шеня на процессы возникновения и заживления язвенных поверхностей в желудке крыс / К.А. Мещерская // Материалы к изучению жень-шеня и лимонника. -Л., 1958. Вып.З. - С.52-55.
85. Минаева, В.Г. Актуальные вопросы рационального использования лекарственных растений / В.Г. Минаева, Т.А. Жанаева // Бюл. Сиб. отд. АМН СССР. 1983. - № 1. - С. 63-68.
86. Минаева, В.Г. Лекарственные растения Сибири / В.Г. Минаева. -Новосибирск: Наука. — 1991. 428 с.
87. Мягкова, Л.П. Патогенетическое обоснование медикаментозной терапии язвенной болезни: Автореф. дис. .д-ра мед. наук / Л.П. Мягкова. -М., 1980.-40 с.
88. Нейрогенные механизмы гастродуоденальной патологии / Комаров Ф.И., Заводская И.С., Морева Е.Б. и др. М.: Медицина, 1984. - 239 с.
89. Новое гепатопротекторное средство эплир / Белобородова Э.И., Буркова В.Н., Венгеровский А.И. и др. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. - № 6-7. - С.291-292.
90. О роли регенерации слизистой оболочки органов гастродуоденальной системы и мутаций эпителиоцитов в патогенезе язвенной болезни / Р.С. Белоусов, Л.Г. Ракитская, Л.Д. Мамедов и др. // Клинич.медицина. — 1988. Т.66, № 11. - С. 140-141.
91. Оболенцева, Г.В. Влияние некоторых природных веществ на язвенные поражения желудка крыс, вызванные ацетилсалициловой кислотой /Оболенцева Г.В. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1974.-№3.-С.39-41.
92. Оболенцева, Г.В. О влиянии некоторых природных полисахаридов на дистрофические процессы в желудке / Г.В. Оболенцева, Я.И. Хаджай // Фармакологическая регуляция обменных процессов: тез. докл. респ. конф. Л., 1972. - С.121-122.
93. Оболенцева, Г.В. О влиянии препаратов девясила высокого на некоторые функции желудочного тракта / Г.В. Оболенцева, А.И. Видюкова // Сб.тез.докл. II съезда фармакологов УССР. Киев: Здоров я, 1973.-С. 168-169.
94. Оболенцева, Г.В. Фармакологическое изучение влияния некоторых природных и модифицированных полисахаридов на функциипищеварительной системы: Автореф. дис. .д-ра мед. наук / Г.В. Оболенцева. М., 1984. - 40 с.
95. Ю7.0марханов, Е.О. Противоязвенное действие препаратов из окопгика лекарственного / Е.О Омарханов // Тез. докл. юбилейн. науч.-практич. конф. фармацевтов Харьковщины, поев. 50-летию национализации аптек. Харьков, 1985. - С. 59-60.
96. Пат. 2046604 РФ, МКИЗ 6 А 61 К 35/78 Способ получения средства, обладающего гепатопротекторной активностью/ Саратиков А.С., Чучалин B.C., Чупин С.П. (РФ). № 5022219/14; Заявлено 10.01.92; Опубл. 27.10.95.- 12 с.
97. Перевозчикова, Т.В. Иммунотропные средства эплира / Т.В. Перевозчикова // Конф., посвященная 35-летию ЦНИЛ: Тез. докл. -Томск, 1997.-С. 326-328.
98. Петкова, В. Современная фитотерапия / В. Петкова. София: Медицина и физкультура, 1982. — 504 с.
99. Полифенольные и тритерпеновые соединения нового желчегонного препарата пеквокрина / Кривенчук П.Е., Пасечник И.К., Тихонов А.И. и др. // Всерос.съезда фармакологов (3; 1975; Свердловск):Материалы. . Свердловск, 1975. - С.З01-302.
100. Приемышева, А.В. Резерпин как стимулятор желудочной секреции / А.В. Приемышева // Механизм повреждения, резистентности, адаптации и компенсации: Тез.докл. II Всесоюз. съезда патофизиологов. — Ташкент, 1976.- Т. 2. С.18-19.
101. Применение лохеина при заболеваниях гепатобилиарной системы у детей / Бычкова Н.К., Скрипкин О.Г., Просекина Н.М. и др. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. - № 2-3. - С. 39.
102. Природные средства в лечении заболеваний гепатобилиарной системы у детей / Бычкова Н.К., Балашева И.И., Краснов Е.А., Семенюк JI.A. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. - № 6-7. - 320 с.
103. Проблемы диагностики Н. pylori / Минаев В.И., Несвижский Ю.В., Воробьев А.А, и др. М, 1997. - С.10-18.
104. Ратькин, А.В. Коррекция гепатотоксичности циклофосфана оригинальными гепатопротекторами: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / А.В. Ратысин. Пятигорск, 2003. — 23 с.
105. Репейник (Arctium lappa): химический состав и возможности применения его в косметике / Йочкова Й, Степанска П., Апостолова В, и др. // Мед.- биол. информ. 1990.- № 2. — С.28-31.
106. Римкене, С.П. Биологические особенности дикорастущих видов лекарственных растений Литовской ССР, содержащих полифенолы: Автореф. дис. .канд. биол. наук / С.П Римкене. Вильнюс, 1986.— 22 с.
107. Роль иммунных и микробиологических нарушений в генезе хеликобактериозного гастрита у детей / А.А. Корсунский, А.И. Хавкин, Е.А. Лыкова // Материалы 6-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. М., 1997. - С. 28-32.
108. Румянцева, Ж.Н. Поиск гепатопротекторов среди препаратов растительного происхождения / Ж.Н. Румянцева, Я.С. Гудивок // Раст. ресурсы. 1993. - № 1. - С. 88-97.
109. Рысс, Е.С. Современная оценка защитных факторов в патогенезе язвенной болезни / Е.С. Рысс, Ю.И. Фишзон-Рысс // Клинич. медицина. 1990.-№3.-С.17-21.
110. Рысс, Е.С. Современная фармакотерапия язвенной болезни / Е.С. Рысс, Ю.И. Фишзон-Рысс // Клинич. медицина. 1989. - Т. 67, № 1. - С. 49-55.
111. Рысс, Е.С. Фармакотерапия язвенной болезни / Е.С. Рысс, Э.Э. Звартау. -М., 1998.-253 с.
112. Рябченко, В.П. Противоязвенная активность извлечений из надземной части Alhagi pseudoalhagi (Bieb) Fisch / В.П. Рябченко // Раст. ресурсы. -1987. Т.23, вып. 1. — С.120-125.
113. Саратиков, А.С. Гепатозащитные свойства солянки холмовой / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин // Хим. фармац. журн. -1990.-№6.-С.38-40
114. Саратиков, А.С. Новые гепатопротективные и противовоспалительные препараты пелоидов / Саратиков А.С., Буркова В.Н., Венгеровский А.И. Томск. - 2004. - 178 с.
115. Саратиков, А.С. Новые гепатопротекторы природного происхождения / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский // Эксперим. и клинич. фармакология. 1995. - № 1. - С. 8-11.
116. Саратиков, А.С. Экстракт солянки холмовой (лохеин) эффективная защита печени / А.С. Саратиков, А.И. Венгеровский, B.C. Чучалин. -Томск: STT, 2000.- 114 с.
117. Седых, И.М. Влияние гепатопротекторов на антитоксическую функцию печени при экспериментальном гепатите: Автореф. дис. .канд. биол. наук / И.М. Седых. Томск, 1989. - 31 с.
118. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. М., 1960. -125 с.
119. Слипченко, Н.М. Противоязвенные свойства экстракта тысячелистника азиатского: Дис. . канд. биол. наук / Н.М. Слипченко. Томск, 1990. -136 с.
120. Смычков, В.Ф. Об антиульцерозном действии препаратов плюща колхидского /В.Ф. Смычков // Тр. Смол. мед. ин-та. 1977. -Т. 54. - С. 40-43.
121. Соколов, С.Я. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия) / С.Я. Соколов, И.Р. Замотаев. М., 1984. - 463 с.
122. Сочетанные заболевания органов дуоденохоледохопанкреатической зоны / Комаров Ф.И., Галкин В.А., Иванов А.И., Максимов В.А. М.: Медицина, 1983. - 256 с.
123. Топические особенности локализации Helicobacter pylori и течение гастродуоденальной патологии / Волков А.И., Дорофейчук В.Г., Потехин П.П. и др. // Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. М., 1998. - С. 38-39.
124. Трескунов, К.А. Клиническая фитология и фитотерапия болезней органов пищеварения. Черноголовка / К.А.Трескунов М., 1979. — 36 с.
125. Тринус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М. Клебанов. Киев, 1975. - С. 6-13.
126. Туголуков, В.Н. Современные методы функциональной диагностики состояния слизистой оболочки желудка и их клиническое значение / В.Н. Туголуков. Л.: Медицина, 1966. - 211 с.
127. Тун, М.А. Перспектива применения фосфолипидных препаратов в гепатологии / М.А. Тун // Актуальные вопросы гастроэнтерологии: Материалы 2 науч.-практич. конф., 8-10 сент., 1994 г. Томск, 1994. — С. 108-109.
128. Тысячелистники / Сытник К.М., Андрощук А.Ф., Клоков М.В. и др. -Киев, 1984.-272 с.
129. Фармакологическая регуляция воспаления / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов, Н.М. Ганджа, Р.Д. Сейфулла. Киев, 1987. - 141 с.
130. Федотовских, Н.Н. Качественное фитохимическое исследование противоязвенного средства растительного происхождения / Н.Н Федотовских, Л.И. Брутко // Фармация. 1986. - № 3. - С. 46-48.
131. Фишзон-Рысс, Ю.И. Гастро-дуоденальные язвы / Ю.И. Фишзон-Рысс, Е.С. Рысс. Л.: Медицина, Ленинград. Отд - ние, 1978.-230 с.
132. Хаджай, Я.И. О противоязвенном действии келлина и рутина / Я.И. Хаджай, Г.В. Оболенцева // Фармакология и токсикология. 1962. - № 4.-С. 450-455.
133. Хворост, П.П. Сесквитерпеновые лактоны девясила высокого и их антиязвенное действие / П.П. Хворост, В.В. Зинченко // Съездфармацевтов УССР (4; 1984; Запорожье): Тез. докл.- Запорожье,1984.-С. 168-169.
134. Химический состав и биологическая активность экстрактов из компонентов плодов облепихи / Миронов В.А., Гусева-Донская Т.Н., Дубровина Ю.Ю. и др. // Хим.-фармац. журн. 1989. - № 10. - С. 13571364.
135. Ходжаев, Б.Р. Нарушения трофики слизистой стенки желудка, вызванные фармакологическими веществами (атофан, бутадион, резерпин): Автореф. дис. .д-ра мед. наук / Б.Р. Ходжаев. Калинин, 1967.-32 с.
136. Циммерман, Я. С. Действие масла облепихового на некоторые механизмы в течении язвенной болезни / Я.С. Циммерман, JI.B Михайловская // Клинич. медицина. 1987. - Т. XV, № 2. - С. 1-16.
137. Циммерман, Я.С. Язвенная болезнь / Я.С. Циммерман // Клинич. медицина. 1983. - № 2. - С. 101-105.
138. Цодиков, Т.В. Состояние слизистого барьера желудка при фоздействии аспирина / Т.В. Цодиков, Ю.И. Толмачев // Арх. патологии. 1993. - № 6.-С. 52-57.
139. Чупин, С.П. Лечебно-профилактическое средство лохеин / С.П. Чупин, В. Астафьев // Рекламные материалы. М., 1992.- 26 с.
140. Чучалин, B.C. Гепатозащитный препарат из солянки холмовой: Автореф. дис. . канд. биол. наук/ B.C. Чучалин. Томск, 1989. — 24 с.
141. Шаловай, А.А. Сравнительная эффективность лохеина и карсила у больных хроническим активным гепатитом / А.А. Шаловай, Э.И. Белобородова, Д.И Кузменко. // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1996. - № 2-3. - С. 60.
142. Шретер, А.И. Лекарственная флора Кавказа / А.И. Шретер. М.: Медицина, 1979. - 367 с.
143. Шретер, А.И. Поиски и изучение новых лекарственных растений / А.И. Шретер. М., 1980. - 63 с.
144. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - №1. — С. 2426.
145. Яковлев, В.А. Биохимические принципы изыскания лекарственных веществ / В.А. Яковлев // Журнал Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева.- 1973.-Т. 18, №2.-С. 122-124.
146. Яременко, К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины / К.В. Яременко. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990. - 96 с.
147. A single method for the uniform production of gastric ulceration in the rat / Chay H, Komarov S.A, Fels S.S. et al. // Gastroenterology. 1945. - Vol.5, № l.p. 43-61.
148. Aguwa, C. Nze. Gastrointestinal effects of the extracts of Rhigiocarya racemifera (menispermaceae) / C. Nze. Aguwa // Gen. Pharmacol. 1985. -Vol. 16, №4. p. 387-390.
149. Aguwa, C. Nze. Pharmacologic effect of an aqueous extract of Rhigiocarya racemifera / C. Nze Aguwa. // J. Ethnopharmacol. 1986. - Vol. 15, № 2. -P. 145-151.
150. An assau method for anti-ulcer substances / F. Pauls, A.M. Wick, E.M. Mac Kay et al. // Gastroenterology. 1947. - № 8. - P. 774-782.
151. Anti-gastric ulcer chalkon ethers / K. Kyogoky, K. Hatayama, B. Yokomori et al. // Gen. Pharmacol. 1976. Vol. 13, № 4. - P. 367-370.
152. Antiulcer effect of steroidal alcaloids extracted from Pachysandra terminalis/ Watanabe K, Slimadru M, Miehlke S.// Planta med. 1986. - № 1. - P. 5658.
153. Antonsen, A. Some quaternary non-anticholinergic compounds with an inhibitory actionen «Whay rats» / A. Antonsen // Acta Pharmacol, et toxicol. 1965. - Vol.23. - P.154-164.
154. Bayerdoffer, E. Gure of gastric ulcer disease after cure of Helicobacter pylori infection German gastric ulcer study / Bayerdoffer E, Miehlke S, Lehn N. // Gastroenterology. Hepatology. - 1996. - № 3. - P. 1-2.
155. Berstad A. Relapse of duodenal ulcer after treatment with trimipramine-antiacids or cimetidine-antacids / A. Berstad, E. Aadland, K. Bjerke // J. Gastroenterol. 1981. - Vol. 16, № 8. - P. 933-936.
156. Colleration of quantitative changes of gastric mucosal glycoproteins with aspirin-induced gastric damage in rats / Y. Azuumi, S. Chara, K. Ishihara et al. // Gut. 1980. - Vol.21, № 6. - P.533-536.
157. De Boer, W.A. The best therapy for Helicobacter pylori infection: Should Efficacy or side Effect determine our choice? / W.A. De Boer, G.N.J. Tytgat // Scand. J. Gastroenterol. 1995. - Vol.30. - P. 401-407.
158. De Duve, C. The future of therapeutics / C. De Duve // Pharm. med. -Future.-Brussels, 1978-1979. P. 27-28.
159. Djahauquiri, B. Prevention of aspirin-induced gastric ulceration by bile duct or pulorus ligation in the rat / B. Djahauquiri // Gastroenterology. 1973.-Vol.65, № 4. - P.630-633.
160. Duration of inhibition of platelet prostaglandin formation and agregation by ingested aspirin or indomethacin / Kocsis J., Hernandovick J., Silver M. et al.// Prostaglandins. 1973. - Vol.3, № 2. - P. 141-144.
161. Gootwin, C.S. Helicobacter pylori infection / C.S. Gootwin, M.M Mendall, T.C. Northfield // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 265-269.
162. Goshio, S. Studies on the mechanism of action of cetraxate 4- (2-carboxyethyl) phenyltrans-4-aminomethylcyclohexanecar-boxylate hydrochloride a new anti-ulcer agent / S.Goshio //1 ap. J. Pharmacol. 1979.- Vol.29, № 6.-P.829-838.
163. Hallenbeck, G.A. The pathogenesis of peptic ulceration / G.A. Hallenbeck // Am. I. Surg. 1963. - Vol.105. - № 3. -P.295-303.
164. Helicobacter pylori Negative Gastric Ulcer / Thomas J., Borody M.D., Susan Brandl. M.D. et al. // The American Journal of Gastroenterology. -1992. - Vol. 87, № 12. - P. 1716-1727.
165. Helicobacter pylori / Slomiany B.L., Sarosiek J., Bilski J. et al.// S. Afr.med.J.- 1988. Vol. 74, Suppl.2. - P. 40-42.
166. Helicobacter pylori eradication reduced the rate of reflecting in ulcer hemorrhage / Jaspersen D., Koerner Th., Schorr W. et al. // Gastrointest. Endosc. 1995. - Vol. 41. - P. 5-7.
167. Hopkins, R.J. Relationship between Helicobacter pylori eradication and reduced duodenal and gastric ulcer recurrence: A revue / R.J. Hopkins, L.S. Girardi, E.A.Turney // Gastroenterology. Hepatology. 1996. - № 3. - P. 3.
168. Karrer, W. Konstitution und Verkommen der organischen Pflanzenstoffe Basel / W. Karrer. Stuttgart, 1958. - 120 S.
169. Kauffman, G. Aspirin-induced gastric mucosal injuri: Lessons learned from animal* models / G. Kauffman // Gastroenterol. 1989. - Vol. 96, № 2. - P. 606-614.
170. Kohly, J. Effect of hyperxygenation and of mycolytic agent, pronase on aspirin-induced erosions / J. Kohly, C. Pfeiffer // IV Intern. Cont. for exp. Ulcer. Tokyo, 1980. - P. 90.
171. Kontureck, S.J. Gastric cytoprotection / S.J. Kontureck // Mount Sinay J. Med. 1982. - № 5. - P. 355-369.
172. Konturek, S.I. Mechanisms of gastroprotection / S.I. Konturek // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1990. - Vol.174. - P. 15-21.
173. Koopman, G.P. Two methods to assess the gastrointestinal transit-time in mice / G.P. Koopman, H.M. Kennis // Z. Versuchstierk. 1977. - Vol. 19, № 5.-P. 298-303.
174. Kuipers, E.J. The prevalence of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease / E.J Kuipers, J.C Thijs, H.P.M. Festen // Aliment Pharmacol. Ther. 1995. -Vol.9, Suppl.2.-P. 56-69.
175. Labenz, J. Highly significant change of the clinical course of relapsing and complicated peptic ulcer disease after cure of Helicobacter pylori infection / J. Labenz, G. Borsch // The American Journal of Gastroenterology. 1994. -Vol. 89.-P. 1785-1788.
176. Lee, A. The aging stomach or the stomach of the ages. Changing gastric acid secretion. The key to Helicobacter pylori and gastroduodenal disease / A. Lee, S.V. Van Zanten // Gut. 1997. - Vol. 41. - P. 575-576.
177. Levrat, M. Drug-induced ulcers in the rat. IV. Reserpin / M. Levrat, R. Lamber // Gastroenterolgia. 1962. - Vol. 98. - P. 257-272.
178. Magistretti, M.J. Antiulcer activity of an anthocyanidin from vaccinum myrtillus / M.J. Magistretti, M. Conti, A. Cristoni // Arzneim. Forsch. -1988. - Bd. 38, № 5. - S. 452-454.
179. Matsuda, H. Фармакологическое изучение Panax ginseng. С.A. Meyer. II. Влияние женьшеня на экспериментальные язвы желудка / Н. Matsuda, М. Kubo // Якуригаку дзасси. J. Pharm. Soc. Jap. 1984. - Vol. 104, № 5. -P. 449-453.
180. Morain, C. Recent advances in Helicobacter pylori eradication treatment / C. Morain // Материалы 1-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. М., 1995. - С. 8.
181. Naranjo, P. Art und Sitz des experimentellen Magengeschwurs und antiulcerose Akti-vitat verschiedener Arzneimittel. Arzneimitt / P. Naranjo,
182. G. Ridalgo, E. Banda- Naranjo // Forsch. 1961. - № 7. - S. 662-664.
183. Novel diterpenelactones with anti-peptic ulcer activity from Croton4sublyratus/ Kitszawa Eucki, Sato Aiya, Takahashi Shuji et al. // Chem. and Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28, № 1. - P. 227-234.
184. Prieble, W.M. Is epigastric tenderness a sign of peptic ulcer disease? / W.M. Prieble, L.R. Da Costa, I.T. Beek // Gastroenterol. 1982. - Vol. 82, № 1. -P. 16-19.
185. Reduced incidence of Helicobacter pylori infection in young japanese persons between the 1979 s. and 1990 s. / Haruma K., Okamoto S., Kawaguchi
186. H. et al. // J.Clin.Gastroenterol. 1997. - Vol.25. - P. 583-586.
187. Roth, H.P. What you know about peptic ulcer/ H.P. Roth // Uccup. Health. Saf. 1980. - Vol.49, № 6. - P.13.
188. Schulte, K.E. Polyacetylenes in blerdock roots / K.E. Schulte, G. Ruecker,
189. Stramm, W. HamostasiologischVDiagnostik und Therapie der akuten oberen gastrointestinalen Blutung / W. Stramm // Z. Gastroenterol. 1983. - № 6. -S. 253-258.
190. Tytgat ,G.N.J. No Helicobacter pylori, no Helicobacter pylori associated peptic ulcer disease / G.N.J. Tytgat // Aliment Pharmacol. Ther. - 1995. -Vol.9. - Suppl.l. - P. 39-42.
191. Vane, I.R. Inhibition of prostaglandin Synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / I.R. Vane // Nature. 1971. - Vol.231, № 25. - P. 232-235.
192. Vane, I.R. The place of fundamental research in the discovery of new drugs / I.R. Vane. // Triangle. 1977. - Vol. 16, № 3-4. - P. 119-122.
193. Villar, A. Activite pharmacodynamique de Sideritis mugrensis. Ill Etude de inflammation aique. Active antiulcerense / A. Villar, I. Esplugues, M.J. Alcaraz // Plant, med. et phytother. 1982. - Vol. 16, № 2. - S. 157-162.
194. Wormsley, K.G. Association between duodenal ulcer and other diseases / K.G. Wormsley // Scand. J. Gastroenterol. 1980. - Vol. 15, Suppl. 63. - P. 27-35.
195. Yanssen, P.A.J. Drug research / P.A.J. Yanssen // Rev. med. Bruxelles, 1980.- Vol. 1,№ 10.-P. 643-645.
196. Zechner, L. Die Glycoside / Zechner L.// Die Rohstoffe des Pflanzenreichs. -Weinheim, 1966.-242 S.