Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом по протоколам ALL-BFM-90m и ALL-МВ-91

На правах рукописи

Трипутень Наталия Захаровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПОДРОСТКОВ И ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ ПО ПРОТОКОЛАМ ALL-BFM-90m И ALL-MB-91

14.00.29. - Гематология и переливание крови 14.00.09. - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте Детской Гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

С.С. Лория

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

А.Г. Румянцев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Л.Г.Ковалева СА.Маякова

Ведущее учреждение: Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится "_"_2004 года на заседании

диссертационного совета Д.208.050.01. в ГУ НИИ ДГ МЗ РФ по адресу: 117513, Москва, Ленинский проспект, д.117.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке НИИ детской гематологии.

Автореферат разослан "_"_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук В.М. Чернов

Актуальность проблемы. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится 20% от всех злокачественных заболеваний (Fiel R.J. et al.,1988) и 85% от всех лейкемий (Stiller C.A. et a!.,1990).

В основе современных технологий лечения ОЛЛ лежат дифференцированные лечебные подходы. Они определяются панелью прогностических факторов и наиболее важных биологических маркеров ОЛЛ (Steinherz P.G. et al., 1988; Greaves M.F. et al., 1993; Карачунский А.И., Румянцев А.Г. и др., 1995; Румянцев А.Г. и соавт., 1995, 1996; Cornelio Uderzo, et al., 2001; Дудкин С.А., 2003; Тимаков A.M., 2003).

Общепризнанные международные протоколы, в том числе BMFT 04/89, ALL-BFM 90m, базирующиеся на риск-адаптированной и адекватной сопроводительной терапии, гарантируют полное выздоровление от ОЛЛ более чем у половины всех заболевших (Behm F.G. et al.,1992; Chessells J.M. et al.,1995; Kinsey S.E., 1996) и у 80% детей в возрасте от 2 до 10 лет (Armstrong S.A. et al.,2002; Ferrando A.A. et al.,2002; Yeoh E.J. et al.,2002).

Благодаря новаторской стратегии НИИ детской гематологии, с 90-х годов прошлого столетия эффективность лечения детских лейкозов в России практически достигла мировых показателей (Румянцев А.Г. и соавт. 1995, 1996; Карачунский АИ. и соавт.1995; Мякова Н.В.,1996; Самочатова Е.В. и соавт.,1997; Тимаков A.M.,2003).

Практическая помощь НИИ ДГ в овладении технологиями лечения и в подготовке медицинского персонала путем стажировки специалистов в ведущих мировых клиниках, позволила внедрить современные протоколы лечения ОЛЛ не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах, в ряде детских гематологических отделений, страны.

В ведущих научных центрах страны также значительно улучшились результаты лечения взрослых больных с ОЛЛ (Савченко В.Г., 2002).

Несмотря на успехи, проблема излечения от ОЛЛ далека от завершения. Протокольное лечение не исключает возможность развития рецидива и фатального вторичного лейкоза. Неоднозначна результативность терапии в различных возрастных группах детей и внутри гетерогенного класса ОЛЛ (Armstrong S.A. et al.,2002; Ferrando A.A. et al.,2002; Yeoh E.J. et al.,2002).

В детской популяции дети до года и подростки по-прежнему имеют худший

прогноз и ответ н а терапию, п о сравндегь/одс^^вд^^^щ^^о 0 лет

БИБЛИОТЕКА | 1

аПетерй 03 500'

ОТЕКА J

iffllé^M

(Rivera G К. et al.,1993; Chessells J.M. et al.,1995). По разным статистическим данным, только 10-30% детей старше 10 лет имеют длительную медиану жизни и без рецидивного течения ОЛЛ, причем у мальчиков она достигается достоверно реже, чем у девочек (Rivera G.K. et al., 1993).

Различия результатов лечения в разных возрастных категориях детской популяции, с одной стороны, связаны с особой, более благоприятной формой лейкемии у детей раннего возраста (Chessells J.M. et al.,1995). С другой, они обусловлены отсутствием преемственности в лечении при переходе подростков с ОЛЛ из детской во взрослую онкогематологию и адаптированных для этого возраста терапевтических протоколов. В то же время, результаты зарубежных исследований свидетельствуют, что из существующих подходов детские протоколы эффективнее взрослых (Rivera G.., et al.,1993; Chessells J.M. et al.,1995; Copelan E.A. et al.,1995).

Следует отметить, что в России лечение в основном осуществляется во взрослых гематологических стационарах. Низкий уровень диагностической базы в городских клинических больницах, отсутствие высококвалифицированных врачей-лаборантов не позволяет провести адекватную диагностику с верификацией всех нюансов диагноза и факторов риска.

До сих пор широко практикуется бессистемное лечение по разным химиотерапевтическим схемам без соблюдения дозоинтенсивности и этапности основной терапии Из-за недостаточного лекарственного обеспечения не проводится соответствующая сопроводительная терапия. Не соблюдается принцип преемственности педиатрических и взрослых подходов к лечению, а также в различных лечебных учреждениях взрослой гематологической службы.

Изложенное выше определило чрезвычайную актуальность оптимизации лечения подростков с ОЛЛ. Исходя из этого, НИИ ДГ стал инициатором и организатором мультицентровых исследований по изучению эффективности лечения подростков с ОЛЛ в педиатрических гематологических отделениях по детским протоколам BFM-90, МВ-91. Первые результаты, опубликованные в 2003 году, показали высокую эффективность терапии ОЛЛ у подростков по программам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91. 7-летняя выживаемость на обоих протоколах составила 67% (Стренева О В., 2003).

Еще раньше, в 1997 году, в НИИ ДГ на базе взрослых гематологических отделений городской клинической больницы им. СП. Боткина было развернуто первое в стране специализированное отделение подростковой гематологии. Изучение особенностей течения подростковых ОЛЛ, внедрение современных

технологий лечения, научное обоснование возможности и необходимости их использования и стало предметом настоящего исследования.

Цель работы.

Целью работы явилось повышение эффективности лечения подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ во взрослых гематологических отделениях г.Москвы путем внедрения протокольного лечения, изучения основных особенностей • течения болезни и ответа на терапию.

Задачи исследования.

1: Сформировать компьютерный банк данных для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, статистического анализа и оценки разных терапевтических подходов лечения подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ.

2. Провести анализ клинико-лабораторных показателей до начала и в процессе терапии для выявления возрастных особенностей течения ОЛЛ, а также признаков, снижающих эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста.

3. Оценить клиническую эффективность протоколов, используемых в педиатрической практике ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в лечении подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ по критериям частоты, скорости достижения, стабильности ремиссии и по расчетным показателям выживаемости (общей, бессобытийной).

4. Изучить частоту, структуру и степень нежелательных эффектов, возникающих в процессе проведения протокольного лечения, в зависимости от терапевтических подходов для аргументации важности проведения адекватной сопроводительной терапии с учетом основных особенностей подростковых ОЛЛ.

5. Обосновать необходимость внедрения современных технологий лечения подростков с ОЛЛ в городской гематологической службе на основе сравнительной оценки основных показателей эффективности протокольной и не протокольной терапии.

6. Дать практические рекомендации по оптимальному использованию протоколов ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в городских гематологических отделениях г. Москвы.

Научная новизна.

Впервые лечение ОЛЛ у больных старше 19 лет было проведено по педиатрическим протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91. На основании оценки результатов лечения и побочных эффектов доказана высокая эффективность их использования для данной возрастной группы.

Впервые в России получены и обобщены новые сведения о возрастных особенностях течения ОЛЛ у подростков и лиц молодого возраста.

Научно-практическое значение.

Впервые дано научное обоснование целесообразности и реальности использования современных технологий лечения ОЛЛ в городской системе здравоохранения, а также адекватного диагностического мониторинга для назначения риск-адаптированной терапии.

Практическая значимость.

Впервые в практическую деятельность гематологических отделений больницы им. СП Боткина внедрены современные протоколы лечения подростков старшего возраста и молодых больных с ОЛЛ и диагностический мониторинг контроля результативности лечения. Налажено выполнение катетеризации, дозового, временного режимов введения цитостатических препаратов и сопроводительной терапии.

Разработанная компьютерная регистрационная карта пациента позволяет осуществлять динамическое наблюдение за состоянием больных и соблюдать преемственность на каждом этапе лечения.

Результаты диссертации включены в лекционный материал и используются для обучения врачей на рабочих местах.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 170- летию со дня рождения СП. Боткина (Москва, декабрь 2002 г.] и юбилейной конференции «25 лет факультета усовершенствования врачей РГМУ» [Москва, октябрь 2002 г.).

Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИ ДГ и врачей гематологических отделений больницы им. СП. Боткина. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертаций.

Диссертация изложена на.....страницах машинописного текста. Состоит из

введения, 5-ти глав (обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований), заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего........библиографических

источников (отечественных -...., иностранных -.....). Диссертация иллюстрирована

... таблицами, .. рисунками.

Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии НИИ ДГ МЗ РФ (директор - член-кор. РАМН, профессор А.Г. Румянцев, зав. отделением -д.м.н., профессор С.С. Лория) на базе 6 и 7 гематологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (главный врач - академик РАЕН, д.м.н., профессор В.Н. Яковлев, зав. отделениями Н.К. Хуажева, В.Г. Маркарян).

Ведение больных на амбулаторных этапах лечения и последующая диспансеризация осуществлялись в городском гематологическом центре больницы им. СП. Боткина (заведующая В.Л. Иванова).

Автор благодарит зав. 6 и 7 гематологических отделений Н.К. Хуажеву и В.Г. Маркарян, зав. гем. центром В.Л. Иванову, коллектив врачей гематологических отделений больницы им. СП. Боткина за повседневную поддержку и помощь в проведении настоящей работы, а также зав. лабораторией иммунодиагностики гемобластозов в РДКБ к.м.н. Л.В. Байдун за оказание помощи в проведении иммунофенотипического, цитохимического исследования костного мозга, к.б.н. Д.М. Атаеву за помощь в проведении цитогенетического исследования, в.н.с. РНЦРР МЗ РФ, д.м.н. В.М. Сотникова за помощь в проведении этапа лучевой терапии, всех научных сотрудников отделения подростковой и возрастной гематологии, особенно в. н. с. С. В. Семочкина за помощь в проведении статистического анализа, с.н.с. Е. С. Курову за окончательное оформление диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Клинический материал, методы обследования и лечения. Настоящая работа проводилась в период с 1997 по 2003 годы. В исследование включено 73 пациента в возрасте от 15 до 28 лет с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Все пациенты находились на лечении в ГКБ им. СП. Боткина в период с 1993 по 2003 гг. Лечение 44/60,3% больных осуществлялось автором настоящей работы и научными сотрудниками отделения подростковой и возрастной гематологии НИИ ДГ (группа протокольной терапии, ГПТ).

29/39,7% пациентов (группа ретроспективного контроля) находились на курации врачей - гематологов 6-го и 7-го гематологических отделений больницы им. СП.Боткина в период с 1993 по 1996 годы. Поскольку лечение этих больных проводилось бессистемно (нарушались такие обязательные элементы протокольного ведения, как диагностическая дифференциация по группам риска, соблюдение сроков проведения всех этапов и дозоинтенсивности основной

терапии, недостаточная сопроводительная терапия), эта группа больных обозначена как группа непротокольной терапии (ГНПТ).

С учетом цели настоящего исследования, большую часть составили пациенты в возрасте 15-18 лет (38/52,1%), которые согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ № 154 от 05.05.1999 официально отнесены к подросткам старшего возраста (табл. 1).

Таблица 1.

Распределение больных по полу, возрасту и лечебным подходам

Возраст/пол ГПТ ГНПТ Всего

Абсолютное число % Абсолютное Число % (абс/%)

15-18 19-21 22-28 24 54,6 14- 48,3 38/52,1

13 29,5 5 17,2* 18/24,7

7 15,9 10 34,5* 17/23,2

Всего 44 100 29 100 73/100

Мужчины Женщины 31 70,4 24 82,8* 55/75,3

13 29,6 5 17,2* 18/24,7

Примечание: * - значимость различий р£0,05 в тесте хи-квадрат между ГПТ и ГНЛТ.

Принимая во внимание, что физиологическое разграничение начала и завершения подросткового периода достаточно индивидуально и рекомендации ВОЗ. (1997г.), согласно которым верхняя граница подросткового возраста - 21 год, лечение по детским протоколам также получили 13/29,5% больных в возрасте 19 -21 года.

В качестве поискового исследования, в группу протокольных больных были включены 7/15,9% пациентов в возрасте 22 - 28 лет. Они получали лечение как по детскому протоколу ALL-BFM-90m - 3, так и по взрослому BMFT 04/89 - 4 человек.

В исследуемой популяции преобладали лица мужского пола, с соотношением мужчины/ женщины - 3:1. Возрастная медиана составила 19 лет.

Диагноз ОЛЛ устанавливался на основании клинико-лабораторных характеристик, наличия в пунктате костного мозга и/или в гемограмме > 30% бластных клеток. Вариант ОЛЛ определялся с помощью цитохимических исследований и определения иммунофенотипа бластных клеток. Нейролейкемия констатировалась при наличии в цереброспинальной жидкости лимфобластов более 5 клеток/мкл. Распространенность опухолевого процесса уточнялась на основании рентгенологического, ультразвукового исследований и ликворограммы.

В ГПТ для лечения подростков с ОЛЛ использованы два детских протокола (табл.2):

1) ALL - BFM-90m, модифицированный по снижению дозы и времени введения метотрексата - с 5г/м2 в течение 24 часов до 1 г/м2 в течение 36 часов в протоколе М - 24/54,5% больных;

2) ALL-MB-91, разработанный в НИИ детской гематологии МЗ РФ совместно с немецким профессором Г. Хенце - 16/36,4% человек.

4/9,1% пациента старше 22 лет получали лечение по взрослому протоколу BMFT 04/89.

Таблица 2.

Распределение больных по терапевтическим протоколам

Терапевтический протокол НИИ ДГ (ГПТ) п=44 Группа ретроспективного контроля (ГНПТ) п=29 Всего п=73

аб с/% абс/% абс/%

ALL МВ-91 16/36,4 0/0 16/22,0

ALL-BFM-90m 24/54,5 0/0 24/32,9

BMFT 04/89 4/9,1 0/0 4/5,5

Терапия с элементами протокола BMFT 04/89 0/0 14/48,3 14/19,1

Непротокольная, не классифицируемая терапия 0/0 15/51,7 15/20,5

Всего 44/100,0 29/100,0 73/100,0

Согласно документации, лечение больных из ГНПТ осуществлялась по двум терапевтическим подходам: 1) отдельные режимы и схемы полихимиотерапии из различных модификаций протокола BMFT 04/89, в основном 8-недельная двухфазная программа индукции и постремиссионное лечение без этапов краниолучевой и поддерживающей терапии - 14/48,3% человек; 2) бессистемная терапия, основанная на личном врачебном опыте и не укладывающаяся в рамки известных протоколов и программ лечения - 15/51,7 % человек.

Результативность лечения всех больных оценивалась путем определения скорости, частоты достижения и стабильности первой полной ремиссии; частоты рецидивов и летальных исходов в полной ремиссии, а также по показателям выживаемости (бессобытийной, общей), рассчитанными по методу Каплана-Майера.

Клинико-гематологическая ремиссия констатировалась в установленные протоколом лечения сроки при наличии менее 5% бластных клеток в пунктате костного мозга, отсутствии очагов экстрамедулярного поражения (по данным ликворограммы, ультразвукового и рентгенологического исследований).

Структура и частота гематологических и не гематологических побочных

эффектов оценивалась по критериям общей токсичности CTC-NCIC для каждого этапа лечения (индукция, консолидация и поддерживающая терапия).

Для профилактики пневмоцистной пневмонии всем пациентам из ГПТ назначался бисептол из расчета 5мг/кг per os, три дня в неделю. Для профилактики и купирования тошноты и рвоты вводились блокаторы серотониновых 5НТЗ-рецепторов (зофран, китрил, навобан и др.). Всем пациенткам при проведении химиотерапии осуществлялась гормональная протекция яичников путем ежедневного приема марвелона-per. os в течение всего периода цитостатической терапии.

Статистический анализ проводился на основе обработки базы данных, размещенной в реляционной компьютерной среде MS Access. Сквозная электронная история - болезни представлена 108 таблицами,- связанными друг с другом по принципам "один ко многим" и "один к одному" и составлена из следующих разделов:

- анамнестические сведения;

- результаты инициального и динамического обследования больных (соматический статус по органам и системам на протяжении всего периода наблюдения, анализы периферической крови, результаты пунктатов и биоптатов костного мозга, биохимические показатели, анализы мочи, КТ, УЗИ, Ro и др.);

- развернутый диагноз с указанием группы риска;

- дизайн протокола с индивидуальным дозовым и временным режимами химиотерапии и всех компонентов сопроводительной терапии;

- осложнения в соответствии со шкалой токсичности CTC-NCIC.

Обеспечение преемственности госпитального, амбулаторного и лучевого

этапов лечения достигалось имеющимся у больного дубликатом регистрационной карты со всеми основными сведениями банка данных, дизайном протокола и описанием индивидуальных особенностей.

Анализ достоверности различий по процентному соотношению больных, по средним и медианам проводился с помощью двух выборочного t-критерия и непараметрическим методам статистики, таким как х2-квадрат, критерий Манна-Уитни.

Результаты исследования и их обсуждение. На основании анамнестических сведений были установлены низкие показатели здоровья подростков и лиц молодою возраста еще до начала возникновения ОЛЛ. Об этом свидетельствовало наличие в анамнезе более чем у половины больных хронических болезней (24/44/54,5%). Как показали дальнейшие

исследования, отягощенный анамнез не влиял на показатели выживаемости. Однако у 15 пациентов (20,5%) имеющаяся в анамнезе хроническая патология сердечнососудистой, дыхательной, нервной системы, ЖКТ, усугубляла течение ОЛЛ за счет развития токсических эффектов.

В период диагностики у 82% больных определялась большая опухолевая масса со значительным повышением исходного уровня ЛДГ (56/76,7%); генерализованной лимфоаденопатией (34/46,6%); опухолевым поражением средостения (8/18,2%) брюшной полости(4/9,1%), гепато- (16/22,7%) и спленомегалией (19/27,3%) (табл. 3).

Таблица 3.

Частота и структура инициальных клинических признаков ОЛЛ в ГПТ

Признаки ГПТ(п=44) ГНПТ(п=29)

абс/% абс/%

ЛДГ 56/76,7 Единичные исследования

Генерализованная лимфоаденопатия Увеличение л/ у: периферических внутригрудных брюшной полости 34/46,6 17/58,6

27/61,4 7/24,1*

8/18,2* Нет сведений

4/9,1* -

Спленомегалия (>4 см) 12/27,3 7/24,1

Гепатомегалия (>4 см.) 10/22,7 6/20,7

Нейролейкемия 4/9,1 1/3,4

Лейкоцитоз >50,0 х 108/л 11/25,0 1/3,5*

Примечание: * - значимость различий ps0,05 в тесте хи-квадрат между ГПТ и ГНПТ.

Исходные тромбоцитопения < 20,0/мкл (12/16,4% больных) и анемия с гемоглобином < 65 г/л (9/12,3%) отражали глубокие нарушения костномозгового кроветворения. Начало ОЛЛ сопровождалось гипоплазией у трети больных (25/34,3%). Тотальный бластоз (56/76,7%) способствовал значительной ингибиции всех трех ростков кроветворения (эритроидного -65/89%, гранулоцитарного -71/97,3%, мегакариоцитарного - 64/87,7% больных).

В процессе исследования были подтверждены литературные данные (Pui C-H, et al, 1996; Reaman GH.et al, 1999) о более частой регистрации, у подростков старшего возраста с ОЛЛ по сравнению с детской лейкемией, клинико-лабораторных признаков, ассоциируемых с высоким риском и недостаточным ответом на стандартную терапию.

Действительно, в отличие от детских ОЛЛ, для которых характерен морфологический вариант _ (84-89%, Алексеев НА и др.,1988), у подростков и лиц молодого возраста с практически одинаковой частотой встречались как L1 (34/46,5%, р-0,001), так и 1_2ОЛЛ (39/53,5%, р=0,001).

Распределение иммунофенотипических вариантов ОЛЛ в ГПТ (про-В - 5/11,4%;

пре-пре-В - 15/34,1%; пре-В-11/25%; пре-Т - 2/4,6%; Т-11/25%) в большей степени соответствовало взрослой, но не детской популяции больных (Nachman.J., 1999). Иммунофенотип пре-пре-В ОЛЛ, столь характерный для детских ОЛЛ (73%), у подростков и молодых больных встречался в два раза реже, р=0,001, напротив, прогностически менее благоприятный Т-ОЛЛ - значительно чаще, р=0,001 (рис. 1).

Про-В Пре-пре-В Пре-В Пре-Т Т

Примечание *- E.Copelan et al, Blood, 1995; D Holzer et al, A Hemat.1995

**- собственные результаты

***- M.Shape et al. (BFM), Blood, 2000 WA Kamps et al, Blood.1999.

Рис. 1. Частота и структура иммунофенотипических вариантов ОЛЛ по собственным и литературным данным.

Нередко выявлялись гиперлейкоцитоз >50,0х109/л (11/25%), перекрестная миелоидная коэкспрессия (12/27,3%), Ph+ (5/16,7%), гиподиплоидия (3/10.0%), нейролейкемия (5/6,8%)

Совокупная оценка клинико-гематологических, морфо-иммунологических и кариологических показателей дала возможность проведения адекватной стратификации больных ГПТ по группам риска. Только у 7/15,9% человек имелись основания для включения в группу стандартного, у 18/40,9% - среднего и 15/34 % -высокого риска.

Эффективность протокольного лечения подростков и лиц молодого возраста с ОЛЛ. Ответ на циторедуктивную предфазу. Ранний ответ на терапию (наличие или отсутствие бластных клеток в периферической крови на 8 день, на 15 день от начала лечения в костном мозге) оценен у 40 больных из ГПТ, получавших лечение по детским протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91. У 4-х пациентов,

лечившихся по протоколу BMFT 04/89, в соответствии с его условиями, первый контроль костного мозга осуществлялся на 28 день лечения.

После окончания 7-дневной циторедуктивной предфазы ранний ответ был получен более чем у половины больных - 24/60,0% (ALL-BFM-90m -15/62,5%; ALL-МВ-91 - 9/56,3%, р=0,3) (табл. 4).

Таблица 4.

Частота и сроки ответов на терапию (абс/%) в зависимости от возраста и терапевтического протокола

Контрольные сроки (дни)

Протокол/ Возраст 8. ( кровь) 15 (к/м) 28/33/36 (к/м) После блоков ПХТ (к/м) Всего

ALL-MB-91

(п=16) 9/56,3 6/37,5 9/56,2 15/93,8

из них:

15-18 лет 5/31,3 5/31,2 7/43,7 - 12/75

19-28 лет 4/25,0 - 3/18,7 - 3/18,7

ALL-BFM-90m

(п=24) 15/62,5 17/70,8 3/12,5 3/12,5 23/95,8

из них:

15-18 лет 9/37,5 4/16,7 3/12,5 3/12,5 10/41,7

19-28 лет 6/25,0 13/54,2 - - 13/54,2

BMFT 04/89

(п=4) не не 4/100 4/100

из них: 15-18 лет 19-28 лет учитывался учитывался 1/25,0 3/75,0 - 1/25,0 3/75,0

По возрасту

15-18 лет(п=24) 15/62,5 10/41,7 10/41,7 3/12,5 23/95,8

19-28 лет(п=20) 9/45,0 13/65 6/30,0 - 19/95

Частота и скорость достижения ответа на терапию: На 15 день ответ на терапию в ГПТ был достигнут у 23/57,5% пациентов, из них: ALL-BFM-90m -17/70,8%. ALL-MB-91 - 6/37,5%, р=0,001.

У 14/35% человек с частичной ремиссией количество бластных клеток в костном мозге находилось в пределах 8,5% - 36%. Не было ответа на терапию у 3/7,5%. Учитывая, что скорость достижения ремиссии является важнейшим прогностическим фактором, дальнейшее лечение этим больным проводилось по группе высокого риска.

К 28 (BMFT 04/89), 33 (ALL-BFM-90m) или 36 дням (ALL-MB-91) индукционной терапии 2/4,5% пациента погибли (ТЭЛА, кровоизлияние в брюшную полость). Клинико-гематологическая ремиссия была документирована еще у 16/36,4% (ALL-BFM-90m - 3/12,5%; ALL-MB-91 - 9/56,3%; BMFT 04/89 - 4/100%), всего - 39/88,6%

человек.

В целом, после завершения индукционной терапии ремиссия констатирована у 42/95,5% больных: ALL-BFM-90m - 23/95,8%; ALL-MB-91 - 15/93,8%; BMFT 04/89 -4/100%.

В настоящем исследовании была предпринята первая попытка использования детских протоколов в лечении молодых больных с ОЛЛ в возрасте от 19 до 28 лет (16/80%). В связи с этим, проведен сравнительный анализ скорости и качества ответов на протокольную терапию в разных возрастных группах.

У молодых больных частота раннего костномозгового ответа на терапию, в том числе и по детским протоколам, была выше (13/65,0%), чем у подростков 15-18 лет (10/41,7%). К моменту завершения индукционной терапии процент достижения ремиссии был одинаков в обеих возрастных группах (лица молодого возраста 19/95,0%, подростки 23/95,8%, р=1,0). Таким образом, индукционная терапия по детским протоколам вполне приемлема не только для подростков, но и для молодых больных.

В группе непротокольной терапии клинико-гематологическая ремиссия достигалась почти на 20% реже, чем в ГПТ (23/79,3%, р=0,001). При этом не всегда документированная в историях болезни констатация ремиссии соответствовала действительному, ее достижению, т.к. состояние костномозгового кроветворения в ГНПТ оценивалось в произвольные сроки, нередко в период цитопении и на основании исследования пунктата из одной, а не как принято, из трех точек.

Следует отметить высокую летальность в индукции в ГНПТ (6/20,7%), обусловленную прогрессией ОЛЛ. В процентном отношении она в пять раз была выше, чем в ГПТ (2/4,5%, инфекционные осложнения).

Стабильность ремиссии. При контрольном исследовании костного мозга на этапе консолидации (ALL-MB-91 - 32 неделя, ALL-BFM-90m - в 1-й день протокола Игл) в ГПТ ремиссия сохранялась у 42/95,4% больных. После этих сроков у 4/9,1% пациентов (3 - ALL-BFM-90m, 1 - ALL-BFMT 04/89) развились ранние рецидивы: костномозговой - 2 (ALL-BFM-90m, ALL-BFMT 04/89); ЦНС - 2 (ALL-BFM-90m) (табл. 5). Из них у 3-х - они были купированы путем проведения противорецидивной терапии.

В разные сроки консолидирующей терапии в ГПТ погибли 5/11,9% человек, получавших терапию по протоколу ALL-BFM-90m. Причиной смерти стали инфекционные осложнения (сепсис, менингит, пневмония) в период агранулоцитоза. Ко времени завершения исследования в состоянии стабильной клинико-

гематологической ремиссии после окончания лечения находилось 37/84,1% больных.

Таблица 5

Результаты протокольного лечения больных

Показатели Число (п=44) %

Полная ремиссия 42 95,5

Летальность: 7 16,0

На индукции' -ТЭЛА - кровоизлияние в брюшную полость 1 2,3

1 2,3

На консолидации (в ПР): -сепсис - фебрильный агранулоцитоз (пневмония, менингит) 3 6.8

2 4,6

Рецидив (ранний) 4 9,1

В ГНПТ, в отличие от ГПТ, ранние рецидивы констатировались более чем в два раза чаще, чем в ГПТ (9/39,1% против 4/9,5% в ГПТ, р=0,001). Все рецидивы развились в первые недели консолидирующей терапии Ни в одном случае повторная ремиссия не достигнута и больные погибли. Еще 8/34,7% человек скончалось от инфекционных осложнений. В процессе проведения химиотерапии в ГНПТ погибло 23/70,3% больных (против 7/15,9% в ГПТ, р=0,001). Причем в отличие от ГПТ преобладала смертность от ОЛЛ: профессия 6/20,6% и рецидивы -9/39,1%.

Результативность протокольного лечения нашла отражение в расчетных показателях выживаемости. 6- летняя общая выживаемость составила 84,1%, в старшей подростковой группе - 83,3%, у лиц молодого возраста - 85,0%, (р=1,0) (рис. 2).

Самая высокая OS была у пациентов, получавших лечение по протоколу ALL-МВ-91 - 93,7 %, против 79,2% в группе ALL-BFM-90m, p=0,003 и 75% - BMFT 04/89. Эти различия не отражают терапевтических преимуществ ALL-MB-91, поскольку в отсутствии рандомизации, а также из-за случайного выбора протокола, в группе ALL-BFM-90m оказалось значительно больше больных с факторами высокого риска. Результаты лечения по детским и взрослому протоколам несопоставимы, так как по BMFT 04/89 пролечено всего 4 больных.

0 12 3

Время от момента постановки диагноза, годы Примечание: ГПТ N=44, событий 7, 6y-OS 84,1%; ALL-MB-91 N=16, событий 1 ,6y-OS 93,7%, ALL-BFM-90m N=24, событий 5, 6y-OS 79,2%; BMFT 04/89 N=4, событий 1, 6y-0S 75,0%; .старший подростковый возраст N=24, событий 4, 6y-0S 83,3%; молодой возраст N=20, событий 3, 6y-0S 85,0%, Log rank 0,7.

Рис. 2. Общая б-летняя выживаемость в группе протокольной терапии в зависимости от возраста и протокола лечения.

Неудачи в лечении некоторых больных повлияли на снижение 6-летней бессобытийной выживаемости. EFS в ГПТ составила 75% (рис. 3).

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание: ГПТ N=44, событий 11, 6y-EFS 75,0%; ALL-MB-91 N=16, событий 2 ,6у-EFS 87.5%; ALL-BFM-90m N=24, событий 8, 6y-EFS 66,7%; BMFT 04/89 N=4, событий 1, 6у-EFS 75,0%; старший подростковый возраст N=24, событий 5, 6y-EFS 79,2%; молодой возраст N=20, событий 6, 6y-EFS 70,0%; Log rank 0,4.

Рис. 3. Бессобытийная 6-летняя выживаемость в ГПТ в зависимости от протокола и возраста.

При этом, оптимальные результаты оказались у пациентов из группы ALL-MB-

91 - 87.5% против 66,7% - ALL-BFM-90m, p=0,001 и 75,0% по BMFT 04/89. В основе полученных различий - более высокая токсичность ALL-BFM-90m, по сравнению с ALL-MB-91, о чем подробнее будет сказано ниже. Расчетные показатели EFS не соответствовали клиническому анализу и оказались выше у подростков - 79,2%, чем у лиц молодого возраста - 70% за счет численной неравнозначности групп сравнения.

Сравнение результатов лечения собственных пациентов с опубликованными данными показало, что полученная в настоящей работе выживаемость подростков старшего возраста была выше ранее проведенных зарубежных данных, но ниже результатов отечественных кооперированных исследований (табл. 6).

Таблица 6.

Сравнительная характеристика собственных и опубликованных данных

Возрастная группа 5-летняя общая выживаемость (SEER, регистр1986-1995) 6-летняя выживаемость (собственные данные) 7-летняя выживаемость (Стренева 0.8..2003)

Общая Бессобытийная Общая Бессобытийная

10-14 68% - - 66% 65%

15-19 49% 83,3% 79,2% 86% 92%

19-28 - 85,0% 70,0% - -

Представлялось интересным оценить выживаемость в зависимости от наличия или отсутствия признаков высокого риска. В нашем исследовании выживаемость больных из стандартной и средней групп риска оказалась ниже (ОБ - 82,8% , ЕРв -72,4% (рис.4), чем из группы высокого риска (Ов - 86,7%, р=1,0, ЕРв - 80%, р=1,0) (рис.5).

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание: HR N=15, событий 2, 6y-OS 86,7%; SR+MR N=29, событий 5, 6y-0S 82,8 Log rank 0,72.

Рис. 4. Общая выживаемость больных в зависимости от группы риска.

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание. HR N=15, событий 3, 6y-EFS 80%; SR+MR N=29, событий 8, 6у- EFS 72,4%, Log rank 0,59

Рис. 5. Бессобытийная 6-летняя выживаемость больных в зависимости от группы риска.

Причиной данных различий стала летальность в группах стандартного и среднего риска (71,4% от всей летальности), тогда как в группе высокого риска погибло всего двое больных. Достаточно высокая выживаемость пациентов с высокой группой риска подтверждает целесообразность проведения ранней интенсификации больным с недостаточным или отсутствием ответа на индукционную терапию. Судя по результатам, высокодозная терапия вкупе с адекватной сопроводительной терапией не приводила к развитию сверхтяжелых токсических эффектов с летальными исходами ни у подростков старшего возраста, ни у молодых больных с ОЛЛ, что дает основания для ее внедрения во взрослые гематологические отделения г. Москвы.

Одной из задач исследования было выявление характерных для подростков старшего возраста и молодых больных с ОЛЛ прогностических признаков, влияющих на снижение терапевтической эффективности.

При сопоставлении результатов в зависимости от пола существенных различий не установлено (рис. 6, 7). Процентное соотношение частоты ремиссии у пациентов мужского (29/93,5%) и женского пола (13/100%) практически не различалось, р=0,03. У мужчин чаще регистрировался хороший костномозговой ответ на 15 день лечения (18/58,1%, против 6/46,2% у женщин, р=0,11). Частота рецидивов как у мужчин, так и у женщин была одинаковой, 2/6,4% и 2/15,4%, соответственно, р=0,06. В результате OS мужчин составила 83,9%, женщин -84,6%, р=1,0, a EFS у мужчин была несколько выше, чем у женщин, 77,4% и 69,2%,

соответственно, р=0,26.

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание: — юноши и мужчины: старший подростковый возраст N=19, событий 4, 6y-OS 78,9%; молодой возраст N=12, событий 1, 6y-OS 91,7%; юноши и мужчины N= 31, событий 5, 6y-OS 83,9%. — девушки и женщины: старший подростковый возраст N=5, событий 0, 6y-OS 100%; молодой возраст N=8, событий 2, 6y-0S 75%; девушки и женщины N= 13, событий 2, 6y-OS 84,6%; Log rank 0,84.

Рис. 6. Общая выживаемость больных в зависимости от возраста и пола.

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание: — юноши и мужчины: старший подростковый возраст N=19, событий 5, 6y-EFS 73,7%; молодой возраст N=12, событий 2, 6y-EFS 83,3%; юноши и мужчины N=31, событий 7, 6y-EFS 77,4%. — девушки и женщины: старший подростковый возраст N=5, событий 0, 6y-EFS 100%; молодой возраст N=8, событий 4,6y-EFS 50%; девушки и женщины N=13, событий 4, 6y-EFS 69,2%; Log rank 0,54.

Рис.7. Бессобытийная 6-летняя выживаемость больных в зависимости от возраста и пола.

В то же время были выявлены возрастные различия эффективности лечения. Хуже всего ответили на терапию юноши с ОЛЛ. Результаты их лечения были ниже, чем у мужчин 19-28 (йв - 78,9%, против - 91,7%, р=0,01; EFS - 73,7%, против -83,3%, р=0,16) и у девушек - подростков (OS и EFS -100%). У юношей чаще развивалась выраженная токсичность, которая привела к гибели пятерых подростков (71,4% всей летальности). В женской популяции хуже всего ответили на терапию пациентки 19-28 лет ^ - 75%, р=0,001; EFS - 50%, р=0,001).

При анализе общепринятых прогностически значимых лабораторных признаков оказалось, что инициальный лейкоцитоз > 50,0тыс./мкл не влиял на ответ на терапию (15 день - 8/72,7%), ее частоту (10/90,9%), стабильность (один рецидив) и выживаемость- OS - 81,8%, EFS-72,7% (рис.8,9).

Прогностическая значимость гиперлейкоцитоза возрастала при двух обстоятельствах:

- по мере увеличения возраста (выживаемость у больных с гиперлейкоцитозом в возрасте 15-18 лет была выше - OS- 83,3%, EFS -83,3%, чем у пациентов 19-28 лет - OS - 80%, р=0,71, EFS - 60%, р=0,001);

- при гиперлейкоцитозе у молодых мужчин (юноши - OS и EFS - 80%, молодые мужчины 19- 28 лет - OS и EFS - 66,7%, р=0,54).

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание старший подростковый возраст N=6, событий 1, 6y-OS 83,3%; молодой возраст N=5, событий 1, 6y-0S 80%; пациенты с гиперлейкоцитозом N = 11, событий 2, 6у-OS 81,8%, Log rank 0,97.

Рис.8. Общая выживаемость в различных возрастных группах у больных с гиперлейкоцитозом.

15-18 лет

пациенты с гиперлейкоцитоэом

19-28 лет

ш 0 1 2 3 4 5 6

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание: старший подростковый возраст N=6, событий 1, 6y-EFS 83,3%; молодой возраст N=5, событий 2, 6y-EFS 60,0%; пациенты с гиперлейкоцитозом N=11, событий 3, 6у-EFS 72.7%; Log rank 0,6.

Рис.9. Бессобытийная выживаемость в различных возрастных группах зависимости у больных с гиперлейкоцизом.

Вопреки ожиданиям, лечение больных с Т-ОЛЛ было достаточно эффективным. Отмечены высокая частота ремиссии (12/92,3%), хорошая скорость ответа на терапию (15 день - 9/69,2%), стабильность ремиссии (11/84,6%). В результате OS составила 84,2%, EFS - 76,9%. Однако, сочетание Т-ОЛЛ с другими признаками риска несколько снижало показатели выживаемости (рис. 10,11).

Время от момента постановки диагноза, годы Примечание: старший подростковый возраст N=4, событий 1, 6y-OS 75%; молодой возраст N=2, событий 1, 6y-0S 50%; пациенты с гиперлейкоцитозом и Т-ОЛЛ N= 6, событий 2, 6y-0S 66,7%; Log rank 0.73.

Рис.10. Общая выживаемость в различных возрастных группах у больных с гиперлейкоцитозом и Т-ОЛЛ.

15-18 лет

пациенты с гиперлейкоцитозом - иТ-ОЛЛ

19-28 лет

ш 0,0 1,0 2,0 3,0" 4,0 5 0 6.0

Время от момента постановки диагноза, годы

Примечание, старший подростковый возраст N=4, событий 1, 6y-EFS 75%; молодой возраст N=2, событий 1, 6у-ЕК 50%; пациенты с гиперлейкоцитозом и Т-ОЛЛ N=6, событий 2, 6у-ЕРЭ 66,7%, 1од гапк 0,73

Рис.11. Бессобытийная выживаемость в различных возрастных группах у больных с гиперлейкоцитозом и Т-ОЛЛ.

В частности, при:

- Т-ОЛЛ у старшего подросткового возраста: OS - 75,0%. против 88,9% у молодого возраста, р=0,01 б, EFS-75,0%, против 77,8%, р=0,73,

- сочетании Т-ОЛЛ с гиперлейкоцитозом: OS и EFS - 66,7%, причем в меньшей степени у подростков старшего возраста (OS и EFS - 75%), в большей - у молодых больных ^ и EFS - 50%, р=0,001).

Из-за малой выборки больных (5/11,4%) объективная оценка влияния Рп-позитивности на результаты лечения была не возможной. В наших исследованиях, ремиссия в протокольные сроки была достигнута у всех пациентов с Ph+. На 15 день ответ на терапию получен у 275/40%. От осложнений, связанных с XT, погиб в ремиссии один больной. Рецидивов в данной группе не было Соответственно, OS и EFS больных с Ph+, ОЛЛ составили 80% (OS: подростки - 100%, молодые больные - 66,7%, р=0,001, EFS подростки - 100%, молодые больные - 66,7%, р=0,01).

Оценка влияния тех или иных признаков на эффективность лечения и выживаемость подростков старшего возраста и молодых больных позволила определить направление будущих поисковых исследований. Для окончательных выводов необходимо дальнейшее накапливание материала. Тем не менее, уже на основании полученных результатов можно с определенной долей уверенности утверждать, что ожидаемое снижение результатов лечения может быть при

наличии: гиперлейкоцитоза более 50,0/мкл у юношей 15-19 лет, р=0,054; гиперлейкоцитоза у всех больных мужского пола, р=0,03; гиперлейкоцитоза вкупе с Т-ОЛЛ и возрастом старше 19 лет, р=0,001; Т-ОЛЛ вкупе со старшим подростковым возрастом, р=0,016.

Сравнительный анализ результатов протокольного и не протокольного ведения больных- подтвердил приоритетность первого. Выживаемость в ГНПТ была значительно ниже, чем в ГПТ: ОБ - 20,7%, против 84,1% в ГПТ, р=0,001; БРБ -20,7%, против 75% в ГПТ, р=0,001) (рис. 12,13). Как видно на представленном рисунке 12, события (смерть или рецидив) в ГНПТ возникали в основном на первом году терапии ОЛЛ.

Крайне неудовлетворительные результаты лечения явились следствием произвольного сокращения доз препаратов, курсов ПХТ, увеличения интервалов между курсами ПХТ и отсутствия должной сопроводительной терапии.

Одной из задач настоящего исследования была оценка токсичности, как важнейшего фактора, влияющего на эффективность лечения подростков и молодых людей с ОЛЛ, особенно при условии его реализации в городских больницах. Структура клинически значимой гематологической токсичности IV степени представлена на рисунке 14.

Рис. 14. Гематологическая токсичность IV степени на различных этапах протокольного лечения.

Глубокая миелосупрессия в основном развивалась в консолидации (15/35,7%), несколько реже - индукции (11/25%). Следует отметить, что и на этапе поддерживающей терапии у больных были зарегистрированы один и более эпизодов со снижением АЧН ниже 0,5 тыс,/мкл.

Анемия с гемоглобином менее 65 г/л развивалась у большинства больных в индукции (18/41%), у одной треть в консолидации (14/33,3%) и у одной десятой (3/8,1%) на этапе поддерживающей терапии.

Выраженная тромбоцитопения встречалась реже, соответственно 13/29,5%, 14/33,3% и 1/2,7%.

Гематологическая токсичность значительно и достоверно чаще констатировалась при использовании протокола BFM-90m, по миелосупрессии коэффициент достоверности составил р=0,001, по эритропоэзу р=0,001, по

□ индукция

Вконсолидация

□ поддержка

тромбопоэзу р=0,001.

В структуре не гематологической токсичности наибольшую опасность представляли инфекционные осложнения в период агранулоцитоза. Чаще всего, они развивались в период проведения консолидации (17/40,5%), несколько реже -индукции (14/31,8%) и у 4/10,8% на этапе поддерживающей терапии.

Гастроинтестинальные эффекты, как правило, были в пределах 1-11 степени и купировались антимиметиками. Развитие печеночной токсичности 4 степени (7/15,9%) приводило к отсрочкам в лечении, но эти единичные случаи не повлияли на снижение общих итогов лечения.

Следует отметить, что проводимая сопроводительная терапия позволила снизить или купировать клинические проявления побочных эффектов и в конечном счете, провести полнообъемное лечение.

Результаты анализа токсичности, возникающей в ходе ПХТ, свидетельствуют о доступности использования педиатрических протоколов в условиях городских стационаров при соответствующей поддерживающей терапии.

ВЫВОДЫ

1. Установлены низкие показатели здоровья подростков 15-18 лет и лиц молодого возраста еще до начала возникновения ОЛЛ. У 54,5% больных личный анамнез был отягощен хроническими болезнями. Их наличие не влияло на показатели выживаемости, но у 20,5% из них усугубляло течение ОЛЛ за счет развития токсических эффектов.

2. Инициальные клинико-лабораторные признаки ОЛЛ у подростков старшего возраста и молодых больных в большей степени соответствуют таковым при взрослых, а не при детских лейкемиях. У подростков старшего возраста и молодых больных чаще диагностируются признаки высокого риска, в том числе:

- морфологический вариант 1_2 ОЛЛ - 53,5% (у детей Ц ОЛЛ - 84-89%, р=1,0),

- зрелоклеточный Т-ОЛЛ - 25,0% (у детей 2,0%, р=1,0);

- значительная опухолевая масса с высоким исходным уровнем ЛДГ (76,7%);

- генерализованная лимфоаденопатия (46,6%), гепато- (22,7%) и спленомегалия (27,3%), гиперлейкоцитоз свыше 50,0 /мкл (25%), опухолевое поражение средостения (15,1%).

Иммунофенотип пре-пре-В ОЛЛ, столь характерный для детских ОЛЛ (73%), у подростков и молодых больных встречается в два раза реже (34,1%), р=1,0.

3. Эффективность использования риск адаптированных детских протоколов

ALL-MB-91 и ALL-BFM-90m в лечении подростков старшего возраста и молодых больных подтверждается:

- скоростью раннего ответа на циторедуктивную предфазу (60,0%) и костномозгового ответа на 15-й день индукционной терапии (57,5%); частотой клинико-гематологической ремиссии после завершения индукционной терапии (95,5%);

- стабильностью ремиссии, которая после завершения химиотерапевтического лечения сохранялась у 84,1 %;

показателями 6- летней выживаемости - OS - 84,1 %, EFS - 75%.

4. Лечение больных с ОЛЛ старше 19 лет по впервые использованным детским протоколам ALL-BFM -90m и ALL-MB-91 было столь же результативно, что и у подростков старшего возраста: клинико-гематологическая ремиссия - 95%, против 95,5%, р=0,001; OS - 85%, против - 83,3%, р=0,84, EFS - 70%, против 79,2% у подростков р=0,19.

5. Терапевтическая эффективность исследуемых - протоколов, оцененная по частоте клинико-гематологической ремиссии, идентична: ALL-BFM-90m - OS -79,2%, EFS - 66,7%; ALL-MB-91 - OS -93,7%, p=1,0; EFS - 87,5%, p=0,001; BMFT 04/89 - 75%, EFS - 75%. Наиболее низкая выживаемость больных, лечившихся по протоколам ALL-BFM-90m (79,2%), BMFT 04/89 (75,0%), по сравнению с ALL-MB-91 (93,7%) не отражает терапевтических преимуществ ALL-MB-91. Из-за разной количественной выборки и неравномерного распределения больных с признаками высокого риска, группа ALL-BFM-90m оказалась наиболее многочисленной как по числу пациентов, так и по частоте больных с факторами высокого риска.

6. К характерным для подростков старшего возраста и молодых больных признакам, влияющим на снижение результативности терапии, отнесены следующие прогностические индексы:

- гиперлейкоцитоз и мужской пол, причем по мере увеличения возраста прогностическая значимость этого фактора возрастает (юноши - OS и EFS - 80%, молодые мужчины 19-28 лет - OS и EFS - 66,7%, р=0,054);

- гиперлейкоцитоз, возраст старше 18 лет (15 -18 лет OS - 83,3%. EFS -83,3%, 19-28 лет -OS- 80%, р=0,71; EFS- 60%, р=0,001);

- Т-ОЛЛ и мужской пол, особенно подростки старшего возраста: OS - 75,0%, против 88,9% у девушек, р=0,016; EFS-75,0%, против 77,8%, р=0,73;

- Т-ОЛЛ и лейкоцитоз: OS и EFS - 66,7%, особенно у молодых больных (OS и EFS- 50%, против 75% у подростков, р=0,001.

7. Возникающая в процессе протокольного лечения токсичность не повлияла на снижение общих итогов лечения. Адекватная сопроводительная терапия позволила снизить клинические проявления побочных эффектов и в полном объеме провести все этапы лечения. Наиболее значимой была гематологическая токсичность IV степени в виде эпизодов:

- глубокой миелосупрессии в индукции - 25%, консолидации - 35,7%, поддерживающей терапии - 8,1%;

- анемии (41 %, 33,3%, 8,1 % соответственно);

- тромбоцитопении (29,5%, 33,3%, 2,7%).

Гематологическая токсичность чаще сопровождает протокол ALL-BFM-90m (р=0,001).

В структуре негематологической токсичности наибольшую опасность для жизни представляют: тяжелые инфекционные осложнения в период агранулоцитоза (31,8%, 40,5%, 10,8% на соответствующих этапах); в меньшей степени - печеночная токсичность IV степени (7,5%, 10,8%, 6,6%). Остальные эффекты возникали редко, не превышали I, II степень токсичности и носили констатирующий характер.

7. Низкий уровень диагностики, нарушения дозовых и временных режимов введения химиопрепаратов, сокращения этапов лечения и неадекватная сопроводительная терапия в ГНПТ привели к недостаточной частоте достижения полной ремиссии (79,3%, р=0,001 с ГПТ) и крайне низкой выживаемости: OS - 20,7% р=0,001, EFS - 20,7%, р=0,001. Эти результаты свидетельствуют о необходимости внедрения современных технологий лечения для подростков и молодых больных с ОЛЛ в гематологические стационары г. Москвы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Лечение острого лимфобластного лейкоза у подростков старшего возраста и молодых больных возможно проводить в специализированных гематологических отделениях клинических многопрофильных больниц при условии оптимизации лабораторной службы, повышения квалификации городских гематологов, врачей-лаборантов, среднего медицинского персонала и неукоснительном соблюдении всех элементов и этапов протокольного лечения.

2. Педиатрические протоколы ALL-BFM -90m и ALL-MB-91, имеющие высокую эффективность рекомендуется в практику взрослых гематологических отделений для лечения подростков старшего возраста и молодых больных с ОЛЛ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Результаты терапии подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом по терапевтическим протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-9 Г. Материалы 1 Всероссийского съезда гематологов (16-18 апреля 2002 г., Москва), "Проблемы гематологии и переливания крови" 2002, №1, стр.78. Сёмочкин СВ., Трипутень Н.З., Рогачёва Е.Р. , Лория С.С., Маркарян В.Г., Алисова A.M., Лаврухин Д.Б.

2. "Клиническая эффективность граноцита при- проведении программной терапии острого лимфобластного лейкоза". Материалы 1 Всероссийской научно-практической конференции «Биотерапия рака» (18-20 июня 2002, Москва), абстракт 46, стр.99-100. Сёмочкин СВ., Трипутень Н.Э., Лория С.С.

3. "Методики' лечения и эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков г.Москвы" Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 8-12 апреля 2002, Москва, стр.377.

6. Терапевтическая эффективность протоколов ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в терапии подростков и лиц молодого возраста с острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004;3(2):64-73. Лория С.С, Сёмочкин СВ., Трипутень Н.З., Румянцев А.Г.

4. "The basic features of initial health conditions of the adolescents with acute lymphoblastic leukemia". 17th Meeting of the European Association for Cancer Research, Granada, Spany, 8-11 June 2002. Revista de Oncologia, 2002, Vol. 4, Supl. 1, Abstract 394, p. 164. Semochkin S.V., Triputen N.Z., Loria S.S. at al.

5. "The efficacy of granocyte in the treatment of young adults with acute lymphoblastic leukemia". 7th Meeting of the European Hematology Association, Florence, Italy, 6-9 June 2002, The Hematology Journal, 2002, Vol. 3, Suppl. 1, Abstract 0437, p. 133. Semochkin S.V., Loria S.S., Triputen N.Z.

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В АВТОРЕФЕРАТЕ СОКРАЩЕНИЯ

АЛТ - аланин-амино-трансфераза

ACT - аспарагин-амино трансфераза

АЧН - абсолютное число нейтрофилов

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГНЦ - гематологический научный центр

МДГКБ - Морозовская детская городская клиническая больница

НИИ ДГ - научно-исследовательский институт детской гематологии

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОПГ-отделение подростковой гематологии

ПР - полная ремиссия

ПХТ- полихимиотерапия

ХП - химиопрепарат

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

ALL-BFM- 90m - модифицированный в России протокол BFM 90 ALL-BMFT 04/89 - немецкий протокол ПХТ (D Hoelzer et al.,1988) ALL-MB-91- Москва-Берлин- аббревиатура названия кооперативной группы BFM - Берлин - Франкфурт - Мюнстер - аббревиатура названия кооперативной группы

EFS- бессобытийная выживаемость

Но - гемоглобин

OS - общая выживаемость

PLT - тромбоциты

WBC - лейкоциты

Издательство ООО "МАКС Пресс". Лицензия ИД № 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 16.08.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л. 1,75. Тираж 60 экз. Заказ 922. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В Ломоносова.

16784

Актуальность проблемы. Острый лимфобластный лейкоз (OJ1JI) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится 20% от всех злокачественных заболеваний [53] и 85% от всех лейкемий [145].

В основе современных технологий лечения OJIJI лежат дифференцированные лечебные подходы. Они определяются панелью прогностических факторов и наиболее важных биологических маркеров OJIJI [7,12,43,64,143].

Общепризнанные международные протоколы, в том числе BMFT 04/89, ALL-BFM 90/95, базирующиеся на риск-адаптированной и адекватной сопроводительной терапии, гарантируют полное выздоровление от OJ1J1 более чем у половины всех заболевших [36,79] и у 80% детей в возрасте от 2 до 10 лет [20, 51].

Благодаря новаторской стратегии НИИ детской гематологии, с 90-х годов прошлого столетия эффективность лечения детских лейкозов в России практически достигла мировых показателей [6,10,12].

Практическая помощь НИИ ДГ в овладении технологиями лечения и в подготовке медицинского персонала путем стажировки специалистов в ведущих мировых клиниках, позволила внедрить современные протоколы лечения ОЛЛ не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах, в ряде детских гематологических отделений страны.

В ведущих научных центрах страны также значительно улучшились результаты лечения взрослых больных с ОЛЛ [13].

Несмотря на успехи, проблема излечения от ОЛЛ далека от завершения. Протокольное лечение не исключает возможность развития рецидива и фатального вторичного лейкоза. Неоднозначна результативность терапии в различных возрастных группах детей и внутри гетерогенного класса OJ1J1 [20,51].

В детской популяции дети до года и подростки по-прежнему имеют худший прогноз и ответ на терапию, по сравнению с детьми в возрасте от 1 до 10 лет [36,130]. По разным статистическим данным, только 10-30% детей старше 10 лет имеют длительную медиану жизни и безрецидивного течения OJIJI, причем у мальчиков она достигается достоверно реже, чем у девочек [130].

Различия результатов лечения в разных возрастных категориях детской популяции, с одной стороны, связаны с особой, более благоприятной формой лейкемии у детей раннего возраста [36]. С другой, они обусловлены отсутствием преемственности в лечении при переходе подростков с OJIJI из детской во взрослую онкогематологию и адаптированных для этого возраста терапевтических протоколов. В то же время, результаты зарубежных исследований свидетельствуют, что из существующих подходов детские протоколы эффективнее взрослых [36,42,130].

Следует отметить, что в России лечение подростков в основном осуществляется во взрослых гематологических стационарах. Низкий уровень диагностической базы в городских клинических больницах, отсутствие высококвалифицированных врачей-лаборантов не позволяет провести адекватную диагностику с верификацией всех нюансов диагноза и факторов риска.

До сих пор широко практикуется бессистемное лечение по разным химиотерапевтическим схемам без соблюдения дозоинтенсивности и этапности основной терапии. Из-за недостаточного лекарственного обеспечения не проводится соответствующая сопроводительная терапия. Не соблюдается принцип преемственности педиатрических и взрослых подходов к лечению, а также в различных лечебных учреждениях взрослой гематологической службы.

Изложенное выше определило чрезвычайную актуальность оптимизации лечения подростков с OJ1J1. Исходя из этого, НИИ ДГ стал инициатором и организатором мультицентровых исследований по изучению эффективности лечения подростков с OJIJI в педиатрических гематологических отделениях по детским протоколам BFM-90, МВ-91. Первые результаты, опубликованные в 2003 году, показали высокую эффективность терапии OJIJI у подростков по программам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91. 7-летняя выживаемость на обоих протоколах составила 67% [14].

Еще раньше, в 1997 году, в НИИ ДГ на базе взрослых гематологических отделений городской клинической больницы им. С.П. Боткина было развернуто первое в стране специализированное отделение подростковой гематологии. Изучение особенностей течения подростковых OJ1JI, внедрение современных технологий лечения, научное обоснование возможности и необходимости их использования и стало предметом настоящего исследования.

Цель работы.

Целью работы явилось повышение эффективности лечения подростков и лиц молодого возраста с OJ1J1 во взрослых гематологических отделениях г.Москвы путем внедрения протокольного лечения, изучения основных особенностей течения болезни и ответа на терапию.

Задачи исследования.

1. Сформировать компьютерный банк данных для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, статистического анализа и оценки разных терапевтических подходов лечения подростков и лиц молодого возраста с OJ1J1.

2. Провести анализ клинико-лабораторных показателей до начала и в процессе терапии для выявления возрастных особенностей течения OJ1J1, а также признаков, снижающих эффективность лечения подростков и лиц молодого возраста.

3. Оценить клиническую эффективность протоколов, используемых в педиатрической практике ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в лечении подростков и лиц молодого возраста с OJ1JI по критериям частоты, скорости достижения, стабильности ремиссии и по расчетным показателям выживаемости (общей, бессобытийной).

4. Изучить частоту, структуру и степень нежелательных эффектов, возникающих в процессе проведения протокольного лечения, в зависимости от терапевтических подходов для аргументации важности проведения адекватной сопроводительной терапии с учетом основных особенностей подростковых OJ1J1.

5. Обосновать необходимость внедрения современных технологий лечения подростков с OJ1JI в городской гематологической службе на основе сравнительной оценки основных показателей эффективности протокольной и не протокольной терапии.

6. Дать практические рекомендации по оптимальному использованию протоколов ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 в городских гематологических отделениях г. Москвы.

Научная новизна.

Впервые лечение OJIJ1 у больных старше 19 лет было проведено по педиатрическим протоколам ALL-BFM-90m и ALL-MB-91. На основании оценки результатов лечения и побочных эффектов доказана высокая эффективность их использования для данной возрастной группы.

Впервые в России получены и обобщены новые сведения о возрастных особенностях течения OJ1JI у подростков и лиц молодого возраста.

Впервые дано научное обоснование делесообразности и реальности использования современных технологий лечения OJIJI в городской системе здравоохранения, а также адекватного диагностического мониторинга для назначения риск-адаптированной терапии.

Практическая значимость.

Впервые в практическую деятельность гематологических отделений городской больницы (им. С.П. Боткина) внедрены современные протоколы лечения подростков старшего возраста и молодых больных с ОЛЛ и диагностический мониторинг контроля результативности лечения. Налажено выполнение катетеризации, дозового, временного режимов введения цитостатических препаратов и сопроводительной терапии.

Разработанная компьютерная регистрационная карта пациента позволяет осуществлять динамическое наблюдение за состоянием больных и соблюдать преемственность на каждом этапе лечения.

Результаты диссертации включены в лекционный материал и используются для обучения врачей на рабочих местах.

Работа выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии НИИ ДГ МЗ РФ (директор - член-кор. РАМН, профессор А.Г. Румянцев, зав. отделением - д.м.н., профессор С.С. Лория) на базе 6 и 7 гематологических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (главный врач - академик РАЕН, д.м.н., профессор В.Н. Яковлев, зав. отделениями Н.К. Хуажева, В.Г. Маркарян).

Ведение больных на амбулаторных этапах лечения и последующая диспансеризация осуществлялись в городском гематологическом центре больницы им. С.П. Боткина (заведующая В.Л. Иванова).

ВЫВОДЫ

1. Установлены низкие показатели здоровья подростков 15-18 лег и лиц молодого возраста еще до начала возникновения ОЛЛ У 54,5% больных личный анамнез был отягощен хроническими болезнями. Их наличие не влияло на показатели выживаемости, но увеличивало степень различных токсических проявлений: у 20,5% из них констатирована токсичность III и IV степени.

2. Инициальные клинико-лабораторные признаки ОЛЛ у подростков старшего возраста и молодых больных в большей степени соответствуют таковым при взрослых, а не при детских лейкемиях. У подростков старшего возраста и молодых больных чаще диагностируются признаки высокого риска, в том числе: значительная опухолевая масса с высоким исходным уровнем ЛДГ (76,7%) и поражением средостения (15,1% из них), морфологический вариант Ьг ОЛЛ - 53,5%, гиперлейкоцитоз свыше 50,0 /мкл (25%), зрелоклеточный Т-ОЛЛ - 25,0%.

Иммунофенотип пре-пре-В ОЛЛ, столь характерный для детских ОЛЛ (73%), у подростков и молодых больных встречается в два раза реже (34,1%).

3. Высокая эффективность использования риск адаптированных детских протоколов ALL-MB-91 и ALL-BFM-90m в лечении подростков старшего возраста и молодых больных подтверждается: скоростью раннего ответа на циторедуктивную предфазу (60,0%) и костномозгового ответа на 15-й день индукционной терапии (57,5%); частотой достижения клинико-гематологической ремиссии (95,5%) и ее стабильностью, которая после завершения химиотерапевтического лечения сохраняется у 84,1%; показателями 6- летней выживаемости - OS - 84,1%, EFS -75%.

4. Лечение больных с ОЛЛ старше 19 лет по впервые использованным детским протоколам ALL-BFM -90т и ALL-MB-91 было столь же результативно, что и у подростков старшего возраста.

5. Терапевтическая эффективность исследуемых протоколов в лечении подростков старшего возраста и молодых больных идентична: ALL-BFM-90m - OS - 79,2%, EFS -66,7%; ALL-MB-91 - OS - 93,7%; EFS - 87,5%; BMFT 04/89 - OS - 75%, EFS - 75%.

6. К неблагоприятным признакам, снижающим результаты лечения, отнесены: у больных старше 18 лет - гиперлейкоцитоз (EFS - 60%, р=0,001), гиперлейкоцитоз и мужской пол (OS и EFS - 66,7%, р=0,054), Т-ОЛЛ и гиперлейкоцитоз (OS и EFS- 50%, р=0,001); у больных 15-18 лет - Т-ОЛЛ и мужской пол (OS и EFS - 75,0%, р=0,016).

7. В структуре токсических эффектов, возникающих в процессе протокольного лечения, к наиболее значимым отнесены гематологическая токсичность IV степени, чаще развивающаяся на протоколе ALL-BFM -90т и тяжелые инфекционные осложнения в период агранулоцитоза. Адекватная сопроводительная терапия позволяет снизить клинические проявления побочных эффектов и в полном объеме провести все этапы лечения.

8. Низкий уровень диагностики, нарушения дозовых и временных режимов введения химиопрепаратов, сокращение этапов лечения и неадекватная сопроводительная терапия в ГНПТ привели к недостаточной частоте достижения полной ремиссии (79,3%, р=0,001 с ГПТ) и крайне низкой выживаемости: OS - 20,7% р=0,001, EFS - 20,7%, р=0,001. Эти результаты свидетельствуют о необходимости внедрения современных технологий лечения для подростков и молодых больных с ОЛЛ в гематологические стационары г. Москвы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение острого лимфобластного лейкоза у подростков старшего возраста и молодых больных возможно проводить в специализированных гематологических отделениях клинических многопрофильных больниц при условии оптимизации лабораторной службы, повышения квалификации городских гематологов, врачей-лаборантов, среднего медицинского персонала и неукоснительном соблюдении всех элементов и этапов протокольного лечения.

2. Педиатрические протоколы ALL-BFM -90т и ALL-MB-91, имеющие высокую эффективность рекомендуется в практику взрослых гематологических отделений для лечения подростков старшего возраста и молодых больных с ОЛЛ.

127