Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность коррекции нарушения тромбоцитарно-плазменного гемостаза антиоксидантом эмоксипином, антигипоксантом оксибутиратом натрия и антиритмиком этацизином у больных инфарктом миокарда



\

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ бТДЕЛЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

На правах рукописи-

ПЕТРОЧЕНКО ЕВГЕНИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

ЭРФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНО-ГО1АЗМЕНН0Г0 ГЕМОСТАЗА АНТИОКСИДАНТОМ ЭМОКСИПИНОМ, АНТИГИПОКСАНТОМ ОКСИБУТИРАТОМ НАТРИЯ И АНТИРИТМИ-КОМ ЭТАЦИЗИНОМ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук •

Томск - 1994

С,;. 7

Л

Работа выполнена в НИИ кардиологии Томского научного центра Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Научные консультанты:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор АЛ. Тепляков

доктор медицинских наук, профессор В.А.Шульман доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Кулаков

доктор медицинских наук, профессор Ф.Ф.Тетенев доктор медицинских паук, профессор В.А.Дудко

Новосибирский медицинский институт

Защита состоитсд _ 1994 г. в _ час.

на заседании специализированного, Совета К.001.39.01. при НИИ кардиологии Томского научного центра АМН России по адресу: 634012, г.Томск, ул. Киевская 111.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан ^ 1994г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук,

пр О ^Э А <* С ¿>/0

Мордовии В.Ф.

• ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время активно и целенаправленно разрабатываются программы восстановительного лечения больных инфарктом миокарда (ИМ) (Л.Ф.Николаева, Д.М.Аронов 1988; Р..Г.0ганов 1990). Столь серьезнее внимание к профилактике осложнений ИМ на стационарном этапе реабилитации обусловлено прежде всего тяжелым прогнозом данного заболевания (Л.Ф.Николоаева 1988; И.Е.Ганелина 1Э89; Е.И.Чазов 1988) . Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из главных . причин летальности или потери трудоспособности лиц творчески активного возраста, что свидетельствует о социальной и индиви-' дуальной значимости проблемы (Л.Т.Малая 1980; Е.И.Чазов 1983; 'Л.Ф.Николаева 1988; Lown В. 1982; Tonkin A.M. 1988; Sanz С. et.al. 1988; Herlitz J. et.al. 1992).

Вноследние годы большое внимание уделяется одному из важнейших патогенетических факторов ИБС - преходящим нарушениям -микроциркуляции (МЦ) вследствии образования тромбоцитарпых агрегатов и тромбов в ■ местах стеноза коронарных артерий ( Е.П.Панченко 1986; В.А.Люсов, М.П.Савенков 1988; Б.А.Слдорен-ко, В.П.Ревекко 1988; Е.И.Жаров, Т.К.Стырова 1991). Значение тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в становлении и прбгресси-ровании ИБС обусловлено его важнейшей ролью в развитии тромбоза и спазма коронарных артерий, а также тесньцм вг^сг,действием, с другими факторами атерогенеза. Одной из актуальных проблем современной медицины является создание фармакологических аген- . тов снижащих гиперактивность тромбоцитов (ТЦ) у больных атеросклерозом (Weber J." et.al. 1987; Leschke M. et.al. 1988).

В связи с этим одной из актуальных проблем современной кардиологии является разработка и внедрение в клиническую практику новых фармакологических препаратов, способных не только предупреждать внутрисосудистую агрегация тромбоцитов (AT) и развитие тромботических осложнений у больных ИБС и в частности, при ИМ. В последние годы получила дальнейшее целе-' направленное развитие проблема реабилитации больных ИМ тяжелых функциональных, классов (Д.М. Ароноэ, А.А.Абдулов 198S; В.А.Люсов и соавт. 1988). При этом одним из важнейших условий ' эффективного восстановительного лечения является адекватная научнообоснованная профилактика угрожаемых для жизни и фатальных осложнений ИМ и в частности, нарушений ритма сердца, леЕО-желудочковой недостаточности кровообращения, внезапной смерти. Это побуждает исследователей к углубленному изучению на современном методическом уровне механизмов адаптации, дизадаптации физиологических систем организма, к разработке новых эффективных программ восстановительного лечения, включая фармакологическую коррекцию ишемических повреждений сердца.

Перспективным в этом отношении язляются лечебные виеса-тельства с использованием фармакологических средств разрабатываемых фармацевтической промышленностью и внедряемых в. клкни-

- г -

ческую практику, таких как сравнительно новый отечественный антиаритмический препарат - этацизин (Р.А.Маркосяк и соавт., 1983; В.П.Белобородое и соавт., 1986; К.М.Лакин, 1986; А.Т.Тепляков и соавт., 1991; Podrid Р., 1985; Hageman C.R. et.al. 1986), ЕС'ДорзстЕоримый антиоксидант - змоксипин (Л.А.Шведова, 1986; А.П.Голиков и соавт., 1990; В.А.Рябинин, 1990; А.А.Гаргаяеева, А.Т.Тепляков, 1991) , антигипоксант -оксибутират натрия (А.С.Бабаджанов, 1982; В.М.Ревенко, С.В.Скольский, 1988; А.Н.Репин и соавт., 1991) , способных эффективно коррегировать внутрисосудистые расстройства МЦ и тем самым ограничивать и предупреждать вторичные ишемические повреждения миокарда.

Цель исследования: изучить клиническую и фармакологическую эффективность антиоксиданта эмоксипина, ?штигипоксанта оксибутирата натрия в коррекции нарушений тромбоцитарноплаз-менного гемостаза, а татае оценить антиаритмическое действие и влияние на гемостаз нового антиаритмического препарата этаци-зина и определить рациональные возможности их применения у больных острым инфарктом миокарда . тяжелых функциональных классов.

' Задачи исследования:

1) изучить клинические проявления расстройств тромбоци-тарно-плазменного звена системы гемостаза у больных инфарктом миокарда тяжелых функциональных классов в острой и подострой стадиях;

2) оценить клиническую и фармакологическую эффективность водорастворимого антиоксиданта эмоксипина, антигипоксанта оксибутирата натрия в остром тесте и при курсог-^й терапии на тромбоцитарно-коагуляционное звено системы гемостаза у больных инфарктом миокарда тяжелых функциональных классов;

3) оценить антиаритмическую эффективность и особенности фармакологического влняния антиаритмического препарата этаци-зина на состояние тромбоцигарно-плазменного гемостаза при остром инфаркте миокарда, осложненном нарушениями ритма сердца;

4) разработать научнообоснсванные рекомендации по клиническому применению антиоксиданта змоксшшна и антигипоксанта оксибутирата натрия.

Научная новизна.

Впервые в условиях длительного динамического наблюдения прослежены закономерности расстройств тромбоцитарно-плазменного гемостаза у больных острым инфарктом миокарда. Проведен сравнительный анализ эффективности коррегирущей терапии внут-рисосудистых расстройств микроциркуляции с использованием различных лечебных программ назначения антиоксиданта эмоксипина, антигипоксанта оксибутирата натрия и антиритмика этацизина.

Установлены мембранопротекторные и антиагрегационные свойства эмоксипина и оксибутирата натрия, выраженность которых зависит от дозы препарата, способа и длительности терапии.

Показано, что в острых фармакологических тестах влиять змоксипина на тромбоцитарно-плазменное звено гемостаза больны}., инфарктом миокарда проявляется в дозе не менее 600 мг. При курсовой же терапии он проявлял свою эффективность в суточной дозе 300 мг.

Установлены особенности влияния антигипоксанта оксибути-рата натрия, с учетом дозировки и способов воздействия на клиническое течение ИБС и тромбоцитарный гемостаз у больных инфарктом миокарда с сопутствуювдм гипоксическим синдромом и проявляющихся манифестирующим депрессивным, ипохондрическим, состоянием.

Предложены научносбоснованные рекомендации по клиническому использованию змоксипина, оксибутирата натрия, этацизина с учетом особенностей клинического течения ИМ, а также состояния тромбоцитарно-плазменного гемостаза на стационарном этапе реабилитации.

Практическая значимость для здравоохранения.

Проведенное исследование подтверждает значимость расстройств внутрисосудистого звена в генезе инфаркта миокарда. При этом наиболее выраженные изменения претерпевает система тромбоцитарно-плазменного гемостаза, что диктует настоятельную необходимость для клиники постоянного контроля за динамикой такового в процессеЕОсстановительного лечения больных ИМ.

Установлено, что в неотложных состояниях у больных ИМ для коррекции внутрисосудистых (тромбоцитарно - плазменных) расстройств микроциркуляции рационально назначать змоксипин в разовой дозе не менее 600 мг. Курсовая терапия эмоксипином в суточной дозе 300 мг обеспечивает достоверное снижение агрега-ционной активности тромбоцитов, увеличение тромбоцитарной дезагрегации, а также гипокоагуляцию плазмы.

Показано, что у больных ИМ с сопутствующим синдромом гипоксии (при отеке легких, легочно-венозном застое, сердечной астме и др.) и манифестирующим соматогенным депрессивным, ипохондрическим состоянием целесообразно дополнительно в комплексную терапию включить антигипоксант оксиСутират натрия.

В качестве объективного и весьма чувствительного диагностического теста обосновывается более широкое использование В клинике скренирующих исследований реологического состояния крови при назначении тех или иных кардиотропных препаратов на этапах реабилитации.

Внедрения. Результаты диссертации используются в практике лечебно-профилактических учереждений Томской области, региона Сибири и Дальнего Востока. Метод мониторирования состояния реологических свойств крови для подбора адекватной антиангиналь-ной и дезагрегантной терапии у больных инфарктом миокарда внедрен в отделении кардиологии ЦМСЧ-81, г.Северска (1992); в отделении реабилитации НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (1992); на

кафедре внутренних болезней N1 Сибирского медицинского университета г.Томска (1994); в НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, г.Красноярска (1994), используется в учебном процессе со студентами V-VI курсов лечебного факультета Сибирского медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характер и степень выраженности нарушений тромбоцитар-но - плазменного гемостаза взаимосвязаны с особенностями. клинического течения инфаркта миокарда и влияют на его исходы.

2. Антиоксидант эмоксипин при острых фармакологических воздействиях (600 мг) и курсовой терапии (300 мг в сутки) способен коррегировать тромбоцитарно-плазменный гемостаз и тем самым улучшать клиническое течение инфаркта миокарда.

3. Оксибутират натрия может вызвать обратное развитие соматогенных депрессивных, ипохондрических состояний, а также оказывать коррегирующее влияние на тромбоцитарноплазменный гемостаз. Это позволяет рекомендовать его назначение в восстановительной' терапии Сольных ИМ, сопровождающимся манифестирующим гипоксическим синдромом (в частности -при нарастающей левожелу-доЧковой недостаточности, хроническом легочно-венозном застое и др.).

Апробация Работы. Основные положения диссертации доложены на 1-ом съезде кардиологов Казахстана - "Вопросы кардиологии" (Алма-ата, 1991);' на всесоюзном симпозиуме - "Ишемическая болезнь сердца: Синдром X. Динамический коронарный стеноз. Без-болеЕая ишемия миокарда" (Томск, 1992); на региональной конференции - "Реабилитация больных ишемической болезнью сердца, церебральной ишемией и артериальными гипертониями" (Томск,

1993); на ученом Совете НИИ кардиологии ТНД СО РАМН (сентябрь,

1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем ^структура диссертации. Объем диссертации без указания литературы сосгавляет 141 страницу машинописного текста, в том числе 25 таблиц и 30 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной материалам и методам исследования и 4 глав собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 191 отечественных и 118 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И «ЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

■ Обследовало 9(3 мужчин с острым крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ) тяжелых функциональных классов (II-IV классы тяжести по классификации Л.Ф.Николаевой, Д.М.Аронова, "38), в первые 6-12' часов с момента развития острого инфаркта миокарда (СИМ). Возраст больных колеблется от 33 до 65 лет, в среднем состав;« 51.1 +_1.£ лет. В контрольную группу вошло .15 практически здоровых мужчин в возрасте от 17 до 37 лет (средний воз-

растих составил 28.7+1.5 лет). В зависимости от поставленных задач, больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошло 40 пациентов, которым на фоне традиционного лечения Ш, проводилась терапия антиоксидантом (АО) эмоксипином; во П-ю группу вошло 30 больных ИМ у которых заболевание сопровождалось депрессивно-ипохондрическим состоянием, в комплексную терапию которых включался антигипоксант оксибутират натрия (ОБН), и в Ш-ю группу включено - 20 больных крупноочаговым КМ, осложненным преимущественно желудочковыми экстрасистолиями, II - V градаций по Лауну (1977), для коррекции которых применялся, отечественный антиаритмический препарат этацизин.

У всех больных диагноз верифицировался на основании кли- ' нико-электрокардиографических и лабораторных исследований.

Исследование показателей тромбоцитарно-плазменного гемостаза проводилось в клинико-биохимической лаборатории городской больницы N1 (ЦМСЧ -■ 81). Агрегационная способность тромбоцитов оценивалась фотометрическим методом по Born (1962), с использованием фоторегистрирующего аппарата ФЗК-2 и двухполостной мешалки собственной конструкции. Графическая запись процесса осуществлялаь на потенциометре КСТ-4. В качестве индуктора агрегации применялся раствор аденозин-5-дифосфат (АДФ) в конечной концентрации 10(-7) и 10(-5) М. Анализировались следующие показатели агрегатограммы: La - угол агрегаща, характеризующий скорость образования тромбоцитарных агрегатов, град.; Та - время, необходимое для достижения агр-гационной ■ кривой максимальной амплитуды, сек.; МА - максимальная амплитуда агрегационной кривой, %; *-д - угол дезагрегации, характеризующий скорость распада тромбоцитарных агрегатов, град.

Из общепринятых показателей коагуляционного гемостаза оценивались следующие: активированное парциальное тромбоп-ластиновое время (АПТВ), • сек-.; время рекальцификации плазмы (BP), сек.; толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), сек., пр Slgg (1952); - отражающая состояние общей коагуляционной активности крови- и характеризующих образование протромбиназн и тромбина, т.е. I и II -уга фазы свертывания крови. Анализироеа-, лись показатели конечного этапа свершвания крови - общий фибриноген (ФГ) гравиметрическим методом по Рут^ерг Р.Г. (1961); определение протромбинового времени по Quick (1966), в модификации по В.Н.Туголукову (1974), с расчетом протромбинового индекса (ПТИ),%, отражающих образование по внешнему механизму протромбиназн и факторов протромбинового комплекса (VII, X, "V, ■II).

• Графическая регистрация процесса свертывания крови проводилась тромбоэластсграфическим (ТЭГ) методом на гемокоагулог-рафе ГКМ 4 - 02. Исследования проводились с использованием богатой тромбоцитами плазмы. Для характеристики процесса свертывания плазмы учитывались следующие показатели ТЭГ: R - Еремя реакции или тромбозластографическая. константа тромбопластина,

1

соответствует времени рекальцификации плазмы и времени сверты- ' вания крови и отражает скорость образования тромбопластина; К - скорость свертывания крови, соответствует II фазе свертывания крови; МА - максимальная амплитуда ТЭГ через 15 минут после начала записи процесса свертывания крови; La - угловая константа, град.-, J - тромбозластографический индекс, отн.ед.

Изучение показателей тромбоцитарно-плазменного звена системы гемостаза проводилось у 90 мужчин больных ОИМ в первые 6-12 часов с момента развития заболёвания. В дальнейшем, в зависимости от поставленных задач, в каждой группе больных ОИМ проводилось острое фармакологическое тестирование (ОФТ). Так, • в группе больных ИМ с использованием АО эмоксипина, £0 пациентам осуществлялось в/в капельное введение 300 мг препарата растворенного в 200.0 - 0.9% раствора хлорида нат-рия в течении 90 - 120 минут. 20-ти больным ИМ проводилось одномоментное в/в струйное введение 600 мг АО эмоксипина в течении 5-8 минут. В группе больных ИМ с использованием в ОФТ оксибутирата натрия (2-ая группа, п = 30), проводилось в/в капельное введение 2000 мг ОБН растворенного в 200.0 - 0.9* раствора хлорида натрия, в течении 2-х часов. Аналогичное острое фармакологическое тестирование осуществлялось у больных 3-ей группы - с нарушениями сердечного ритма. В данном случае проводилось в/в капельное введение этацизина в дозе 1 мг/кг веса пациента, растворенного в 200.0 - 0.9Z раствора хлорида натрия. После проведения ОФТ с выше перечисленными препаратами, повторно проводилось исследование показателей тромбоцитарно-плазменного гемостаза (АТ, ТЭГ, КА).

Курсовое лечение АО эмоксипином осуществлялось в/м введением препарата в дозе 300 мг в сутки (по 75 мг 4 раза в день). Оксибутират натрия (ОБН) вводился в/м в дозе 2000 мг в сутки (по 500 мг 4 раза в день). Антиаритмический препарат зтацизин . использовался в таблетированной форме в дозе 150 - 200 мг в сутки (по 50 мг 3-4 раза в день). После завершения курсовой терапии всем больным также проводилось исследование показателей АТ, ТЭГ и КА.

Во время проведения ОФТ всем больным проводилось монито-рирование ЭКГ, ежедневный ЭКГ контроль в течении первых 5-ти суток, а в дальнейшем через 10, 20, 30 дней с момента поступления больных в ОИТАР - I. Осуществлялся серийный забор крови для исследования ферментов (АСТ, АЛТ, КФК, ЛДГ), а также проводились общие клинические обследования.

Результаты исследований обработаны статистически с использованием ЭВМ и общепринятых современных статистических методов.

Результаты исследований и их обсуждение 1. Состояние тромбоцитарного ввена системы гемостаза у больных острым инфарктом миокарда тяжелых функ-

циональных классов на стационарном этапе У больных ИМ в исходном состоянии значительно (р < 0.001) увеличена (118.9+4.5 град.) скорость образования тромбоцитар-ных агрегатов (LaT, против 132.4+8.6 град, у здоровых лиц, что в среднем составило - 10.1%. Достоверно, (р < 0.05) на 25.1% возрастало время (Та), необходимое для достижения максимальной амплитуды (МА) агрегационной кривой до 153.2+8.3 сек., против 122.4+9.6 сек. в группе здоровых лиц. Максимальная амплитуда агрегатограммы у больных КМ на 91.6% была больше (р < 0.001) и достигала по средним своим значениям - 13.8+2.8 %, по сравнению с аналогичными показателями в группе здоровых лиц (7.2+1.4%). Скорость дезагрегации тромбоцитов С-д) в группе больных ИМ в два раза была меньше (на 113.9%) таковой в группе здоровых лиц (7.9+1.6 и 16.9+3.1 град., соотв.), р < 0.001. Таб.1, рис.1.

Таблица 1

Показатели агрегации тромбоцитов индуцированных АДФ 10(-7) М у здоровых лиц и больных острым инфарктом миокарда в исходном состоянии (И + т)

Показатели агрегации тромбоцитов АДФ 10(-7) M %

контрольная группа (п=15) больные ИМ исход.сост. (п = 20)

La, град 132.4 + 8.6 118.9 + 4.5*** - 10.1

Та, сек 122.4 + 19.6 153.2 + 18.3* 25.1

MA, % 7.2 + 1.4 13.8 + 2.8*** 91.6

1д, град 16.9 + 3.1 7.9 + 1.6*** 117.9

Примечание: * - достоверность различий показателей здоровых лиц и больных инфарктом миокарда в исходном состоянии: * - р < 0.05; ** - р < 0.01; *** - р < 0.001.

При АДФ индукции 10(-5) M скорость агрегации ТЦ (La) у больных ИМ в исходном состоянии на 5.9% была больше (р < 0.05), чем у здоровых лиц (120.3+9.4 град.) и составляла 113.2+1.4 град. Достоверно (р < 0.55) увеличивалось на 37.8 % время Та - достижение агрегационной кривой максимальной амплитуды до 627.0+19.2 сек., против 28,4+3.5 % у эдорозых лиц. Отмечается достоверно больший (на 41.9%) размах максимальной амплитуды агрегационной кривой (40.3+1.3%) у больных ИМ, претив 28.4+3.5% у здоровых лиц, р<0.001. Скорость дезагрегации ТЦ (4D~ значительно (р < 0.001) была меньше на 72.5% (6.4*1.2 град'.), чем у здоровых лиц - 23.3+1.3 град.

Рис. 1. Агрегатограмма тромбоцитов индуцированных АДФ 10(-7)М у здорового человека И. 32 лет (1) и больного ИМ Ш. 64 лет в исходном состоянии (2).

Таким образом, у больных ИМ в остром периоде заболевания отмечается закономерная активация тромбоцитарного звена системы гемостаза, что характеризовалось усилением агрегационной активности тромбоцитов, в результате чего усугублялся синдром гиперкоагуляции (Николаева Л.Ф. 1972, Саргин К.Е. 1976). Процесс дезагрегации тромбоцитов протекал вяло, что возможно связано с увеличением содержания в плазме катехоламинов (Foils J. 1988, SeltZ R. 1987).

В таблице 2 представлены показатели коагулограмм (КГ) и тромбозластограмм (ТЭГ) у больных ИМ в' исходном состоянии в сравнении с таковыми у здоровых лиц. В исходном состоянии у больных .ИМ показатели ТЭГ отражали явное (на - 10.8%) укорочение (р < 0.05) времени реакции (R) в сравнении с группой контроля с 120.6+7.9 до 107.5+5.1 ceKi, соотв. Время свертывания крози (К) уменьшилось на J7.6 2 и составило 48.7+1.5 сек. у больных ИМ, против 92.0+9.4 сек. у здоровых лиц~(р < 0.001). Максимальная амплитуда ТЭГ в группе больных ИМ составила 63.0+1.5 мм., и была на 16.6% (р < 0.001) больше таковой (54.0+1.5 мм.) в группе здоровых лиц. Угловая константа (La) у больных ИМ (28.5+0.9 град.) на 31.9% превышача (р < 0.05) аналогичный показатель (21.6+1.5 град.) здоровых' лиц. Тромбоэ-ластографический индекс (7) в остром периоде ИМ был на - 48.IX меньше, чем соответствующий показатель контрольной группу, отражая тем самым выраженные нарушения в системе гемостаза. Таб.2.

Анализ коагулограмм показал, что у больных ИМ в входном состоянии содержание фибриногена (ФГ) в сыворотке крови было на 36.8 X повышено (р < 0.05), в связи с чем по своему среднему значению (4417.8+168.3 мг/л) оно достоверно преобладало над таковым (3220.0+07.S мг/л) контрольной группы. Протромбиновый

Таблица 2

Показатели гемостаза у здоровых лиц и больных инфарктом миокарда в исходном состоянии (М + Ш)

Показатели гемостаза Контрольная группа (п=15) Больные ИМ исход, сост. (п=20) %

Т Р К, сек К, сек МА, мм ■-а, град .1, отн.ед. Е, отн.ед. эмбозлас 120.6 + 7.9 92.0 + 9.4 54.0 + 1.6 21.6 + 1.5 0.54 + 0.06 121.1 + 7.7 т о г р а м м 107.5 +5.1 * 48.7 + 1.5*** 63.0 + 1.5 * 28.5 + 0.9 * 0.28 + 0.03 * 172.5 + 4.2 а - 10.8 - 47.0 16.6 31.9 - 48.1 42.5

К о < ФГ, мг/л АПТВ, сек ПТИ . X ТПГ , сек ВР , сек агу-логра 3229.0 + 97.3 28.8 + 1.8 93.0 + 2.1 481.6 + 24.6 152.3 + 10.2 м м а 4417.8+168.3* 27.8 + 1.1 102.9 + 1.1 * 420.3 + 30.5* 100.9 + 8.4 - 36.8 - 3.4 10.6 - 12.7 - 33.7

Примечание: * - р < 0.05; ** - р < 0.01; *** - р - 0.001. индекс СПТИ) у больных ИМ в исходном состоянии по своим средним значениям составил 102.9+1.1 %, что было достоверно (р < 0.05) выше его значения (93.0+2.1%) у здоровых лиц, У больных ИМ значительно (12.7%) укорачивалось время толерантности плазмы к гепарину (ТПГ) до 420.3+30.5 сек., против 481.6+24.6 сек., у здоровых лиц. Этому соответствовало в остром периоде ИМ укороченное на - 33.7% время рекальцификации (р < 0.05). В. тоже время показатели активированного парциального трокбоп-ластинового времени (АПТВ) у больных ИМ в исходном состоянии не отличались от таковых здоровых лиц. Таб.2.

Таким образом, исходное состояние системы гемостаза у больных ИМ в первые часы госпитальной фазы реабилитации характеризовалось гиперкоагуляционным сдвигом больпинства показателей плазменного компонента. Так, отмечено повышение содержания ФГ, укорочение времени толерантности.плазмы к гепарину (ТПГ), времени рекальцификации (ВР), укорочение времени реакции (Р), времени свертывания крови (К), увеличение максимальной амплитуды (МА) ТЭГ, по сравнение с аналогичными показателями здоровых лиц. Подобный гиперкоагуляционный сдвиг у больных ОИМ отмечен И рядом автороз (Броун Д.К. 1990, Гаврилов О.К. 1988, Кириченко Л.Л. 1986).'

It.КЛИНИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ТРОМБОЩТАРНО-ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА 1. Влияние антиоксиданта эмоксипина в.дозе 300 мг на гемостаз больных инфарктом миокарда в остром фармакологическом тесте

Для решения данной задачи было обследовано 20 больных острым ИМ в возрасте от 32 до 59 лет (средний возраст их ссстазлл 49.2ь1.4 года).

В исходном состоянии скорость образования тромОоцитарных агрегатов индуцированных АДФ 10(-7) М составила 118.9+4.51 град., время максимального нарастания агрегационной кривой составило - 153.2+18.3 сек. Максимальная амплитуда ^агрегационной кривой достигла 13.8+2.8%. Скорость дезагрегации составила 7.9+1.6 град. После в/в введения 300 мг эмоксипина агрегация и дезагрегация ТЦ существенно не изменилась по сравнению с таковыми в исходном состоянии. Так, скорость агрегации (La) составила 123.5+2.4 град., время Та необходимое для полной AT равнялось 146.5+16.3 сек., а максимальная амплитуда (МА) агрега-Torpaswa - 12.4+1.9 1. Скорость дезагрегации после проведения ОФТ составила 9.9+1.9 град.

Мы не отметили существенных изменений в агрегации и дезагрегации тромбоцитов при АДФ индукции в конечной концентрации 10(-5) М пссле в/в введения 300 мг эмоксипина также, как и при АДФ индукции 10(-7) М.

В исходном состоянии показатели ТЭГ отражали укорочение (на -10.8%, р<0.05) времени реакции (R) в сравненг.;: с группой контроля с 120.6+7.9 по 107.5+5.5 сек., и укорочении т -47.07. (р<0.001) времени свертывания крови (К) до 48.7+1.5 иок. , против 92.0+9.4 сек. в группе здоровых лиц. Максимально.*! амплитуда (МА) ТЭГ у больных ИМ в исходном состоянии по средним своим значениям составила 63.0+1.5 км., угловая константа (L ) -28.5+1.5 град. В исходном состоянии у больных ILM тромбоэ-ластографический индекс (J) составил 0.28+0.03 отн.ед., а коэффициент эластичности 172.6+-1.2 отн.ед. Показатели коагулог-рамм у больных в исходам состоянии отражали повышение (р<0.05) концентрации фибриногена (фГ) з сыворотке крови 4417.8+108.3 мг/л. Псвгропмбшюьый индекс (ПТИ) колебался от 94 до ТЮХ и по средним своим значениям составил 102.0+1.IX. Врэет рекапьдафасашш (ВР) разнялось 100.9+8.4 сек... юлёра-г-ность плгзмы к гепарину (TUT) - 420.3+S0.5 сек. Актиькровакаое парциальное тромбопластиновоэ врекя ТЛПТВ) составило 28.8+1.1 сек. После в/в введения эмоксипина в дозе 300 мг не прйгзоало достоверных изменений показателей ТЭГ и КГ по сравнению с исходными данкьг.'.и у больных КМ.

Таким образом, изложенные данные свидетельствуют о том, что острый фармакологический тест АО змоксипином не оказывал существенного влияния на состояние тромбоцитарно-плазменного

гемостаза больных инфарктом миокарда в остром периоде заболевания. Отмечено несущественное снижение агрегационной активности тромбоцитов и умеренное увеличение скорости распада тромбоцитарных агрегатов. Следовательно, использование водорастворимого антиоксиданта эмоксипина в разовой дозе 300 мг при в/в введении у больных в остром периоде ИМ малоэффективно.

2. Влияние антиоксиданта эмоксипина в дозе 600 мг на состояние гемостаза больных острым инфарктом миокарда в остром фармакологическом тесте Обследовано 20 больных крупноочаговым Ш в возрасте от 37, до 59 лет (средний возраст пациентов составил 49.7+2.6 лет). Исследовались показатели агрегации тромбоцитов (АТ), тромбоэ-ластограммы (ТЗГ) и коагулограммы (КГ) до и после однократного в/в струйного введеия и течении 5-8 минут АО эмоксипина в дозе 600 мг. Повторное исследование показателей трсмбоцитар-но-плазменного гемостаза проводилось через 30-40 минут поело введения препарата.

При АДФ индуцированной АТ в конечной концентрации 10(-7) М после проведения острого фармакологического теста (СФТ) отмечено достоверное (р<0.001) уменьшение на -47.8% (6.0+1.2%) максимальной амплитуды (МА) агрегационной кривей, в сравнении с исходным состоянием (11.5+2.4%). Изменение исходных показателей скорости АТ (1-а) 112.1+8.4 град., времени (Та) - необходимого для достижения агрегационной кривой максималь;:; Л амплитуды, 104.0+10.0 и скорости дезагрегации (ид) не произо'гло. ■ Таб.3.

Таблица 3

Показатели агрегации тромбоцитов индуцированных АДФ 10(-7) м у больных инфарктом миокарда в исходном состоянии и после в/в введения эмоксипина в дозе 600 мг (М + ш)

Показатели агрегации тромбоцитов АДФ 10(-7) М % . Р

контрольная группа (П=15) больные ИМ исход.сист. (П = 20) После зчсксипина (п = 20)

иа, град 132.4 + 8.6 112.1 + 8.4** 116.8+12.7** 4.1 >0.05

Та, сек 122.4 + 19.6 104.0 + 10.0* 98.7+ 8.4* -5.0 >0.05

МА, % 7.2 + 1.4 11.5 + 2.4*** 6.0+1.2 -47.8 <0.00:

% град 16.9 +3.1 17.4 + 3.5 19.2+4.1 10.3 >0.05

Примечание: * - р < 0.05; ** - р < 0.01; а** - р < 0.001; Р - достоверность различий показателей АТ у больных ИМ до к после в/в введения эмоксипина в дозе 600 мг; % - процент отно-

шения исследуемых показателей до и после воздействия препарата.

При АДФ индукции 10(-5) М после в/в введения АО змоксипи-на в дозе 600 мг значительно (р<0.05) уменьшилась (40.7+2.9%) максимальная амплитуда агрегационной кривой (-20.0%), против 50.9+2.8% у больных ОИМ в исходном состоянии и время Та, необходимое для достижения агрегационной кривой максимальной амплитуды (357,5+47.8 сек., против 546.6+57.7 сек., соответствен: но, р<0.05), что в среднем составило - 34.57.. Увеличилась на 54.6% (11.6+2.6 град.) скорость дезагрегации ТЦ (41), против таковой в исходном состоянии (7.5н1.4 град., р<0.001). Скорость агрегации ТЦ (La) существенных изменений не претерпевала. Таб.4.

я Таблица <

Показатели агрегации тромбоцитов индуцированных АДФ 10(-5) К у больных инфарктом миокарда в исходном состоянии и после в/е введения эмоксипина в дозе 600 мг (М + ш)

Показатели агрегации тромбоцитов АДФ. 10(-5) М % Р

контрольная группа (пг15) больные ИМ исход.сост. (п = 20) После эмоксипина (п = 20)

La, град 120.3 + 9.4 G9.6 + 0.8* 100.6.t 1.2* 1.0 >0.05

Та, сек 455.0 + 16.0 545.6 + 57.7* 357.5+47.ил -34.5 <0.05

МА, % 20.4 + 3.5 50.9 + 2. £■** 40.7+2.Jv -20.0 <0.05

ид, град 23.3 j-_ 1.3 7.5 + 1.4*** 11.6+2.6**« 34.5 <0.00

Пршечааиз: * - р <.0.05; ** - р < 0.01; ***• - р < 0.001; Р - достоверность различий вгкгкателзй ЛТ У больных им до и росло в/з введс-ккд змэксишнтз г доге 600 мг; % - гтроцэлт отно-.зокия ксследуетлх соказателей г;о к после воздействия препарата.

В ::сходкса состоянии врекя р^алш» ТОГ ((?) равнялось 136.5+13.9 сек., скорость свертигания кро«и (К) 53.4>2.? сек., ^кжг.'уда ТУГ состази.га ¡'О средин;.; его;;.-: г--:1;=5-;-..т1-им е-1.1+1.3 км. тром0оэластог,р«1.-«ческкй показатель (Л раздался 0.32(0.04 «н.ед., коэффициент зла; тичиости СЕ) 162.6+11.1 "отк.ед. Угловая коистанта (иа) составила 2?. <1.5 град.

После е/в введения э.чоксишшз в дозе 600 мг все выше пе-рзчиолекше показатели достоверных изменений не претерпевали. Концентрация фибриногена (ФГ) в исходном состоянии у больных К>1 состаыта 4032.2+264.9 мг/л. Активированное парциальное

тромбопластиновое время (АПТВ) равнялось 32.8+1.7 сек., время рекальцификации плазмы к гепарину (В?) 88.9+5.4 сек., толерантность плазмы к гепарину (ТПГ) 416.5+29.6 сек. Прстромбино-вый индекс по своим средним значениям составил. 102.8+3.6 %. После в/в введения АО эмоксипина в дозе 600 мг мы не отметили достоверных изменений исходных показателей коагулограммы больных ИМ.

Таким образом, изложенные данные свидетельствуют о том,' что увеличение дозы АО змсксшшна добОО мг при однократном в/в струйном введении снижает гиперксагуляционный сдвиг в показателях тромбоцитарного звена системы гемостаза,- в отличии от в/в введения эмоксипина в дозе 300мг. Препарат в данной дозировке только в двух случаях Еызывал несущественные побочные эффекты в виде чувства жара, стеснения в грудной клетке, кото- ' рыэ предотвращались более медленной его инфузией. Следовательно, эмоксипин в дозе 600 мг может Солее широко использоваться у больных в острейшей фазе крупноочагового №.1 с целью профилактики нарушений тромбоцитарного гемостаза, провоцируемого у таких больных нарушением перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Муранов К.О. 1986, Репин А.Н. 1992).

При сказании неотложных мероприятий с целью второтной профилактики нарушений ПОЛ использование водорастворимого АО эмоксипина з • однократной разовой дозе 300 мг нецелесообразно, так как не достигается фармакологический эффект ограничения патологической АТ индуцируемой продуктами ПОЛ.

3. Влияние антиоксиданта эмоксипина на состояние гемостаза .больных острым инфарктом миокарда при курсовой терапии

Курсовое лечение АО змокскпином в суточной дозе 300 кг (по 75 мг в/м через 6' часов) проводилось 20 больным в остром и подостром периоде на протяжении 14 дней. Средней возраст' больных составил ?;.з+1.4 года. Курсовая терапия "АО проводилась на фоне традиционного лечения ИМ. В период курсового чения эмсксипином у 3-х (15%) больных на фоне частых пристуг.оз постинфарктной стенокардии развился рецидивируга-цй на 5 - 9 сутки с момента развития ОИМ, с характерной дикгмикой ЭКГ, отразившей трансмураяьный ИМ, осложнившийся у двух больных острой левокелудочковой недостаточностью.

Анализ представлениях в таблице 5 данных агрегатогргмм больных ИМ в исходном состоянии и после курсового лечения ДО эмокситшом свидетельствуют, что при АД? яядукцяи 10(-7) '.' достоверно (р<0.001) изменились гее показателя АТ. Так, отмечено достоверное (р<0.001) увеличение на 21.6% (144.6+7.5 град) угла наклона агрегациенной" кривой С-а), харачтер.тзугсцего скорость образования тромбоцнтарннх агрегатов после завершения курсовой терапии эмоксипином, против 118.9+4.5 град, у больных ИМ в исходном состоянии. Время (Та), необходимое для доение-. ния агрегационной кривой максимальной амплитуды, увеличилось

на 45.8% (223.5+18.2 сек.), против 153.2+18.3 сек. в исходном состоянии, р<0.(501. Отмечено достоверное (р<0.001) уменьшение на -52.8% (6.5+0.5%) максимальной амплитуды агрегационной кривой, в сравнении с исходными данными (13.8+2.8%). Увеличилась на 125.3% (17.8+1.8 град.) скорость дезагрегации (ид), р<0.001.

Таблица 5

Показатели агрегации тромбоцитов индуцированных АДФ 10(-7) М у больных инфарктом миокарда в исходном состоянии и после проведения курсовой терапии эмоксипимом в дозе 300 мг в течении 14 дней (М + ш) '

Показатели агрегации тромбоцитов АДФ 10(-7) Ы % Р

контрольная группа (п=15) больные Ш исход.сост. (п = 20) После эмоксипина (п = 20)

1а, град 132.4 + 8.6 118.9 + 4.5* 144.6+7.5* 21.6 <0.05

Та, сек 122.4 + 19.6 153.2 + 18.3* 223.5+18.2*> «с 45.8 <0.001

МА, % 7.2 + 1.4 13.8 + 2.8*** 6.5+0.5 -52.8 <0.001

1д, град 16.9 + 3.1 7.. 9 + 1. 6*** 17.8+1.8 125.3 <0.001

Примечание: * - достоверность различий показателей здоровых лиц и больных инфарктом миокарда в исходном состоянии: * -р < 0.05; ** - р < 0.01; *** - р < 0.001; Р - достоверность различий показателей АТ у больных ИМ до и после в/ы введения эмоксипина в дозе 300 мг; % -процент отношения исследуемых показателей до и после воздействия препарата.

При АДФ индукции 10(-5) М не произсяло достоверных изменений скорости агрегации ТЦ С-а) и времени Та - необходимого для достижения агрегационной кривой максимальной амплитуды (МА). МА агрегатограммы уменьшилась до 28.9+2.4% (на -28.2%), против 40.3+1.3% в исходном состоянии, р<0.05 и скорость дезагрегации ТЦ С-д) увеличилась до 23.3+4.1 град. (342.1%), против 6.4+1.2 град., соответственно? р<0.001.

В исходном состоянии у больных ИМ на 'ГЭГ время реакции (Ю, отражающее скорость образования тромбопласткна равнялось 107.5+5.5 сек., скорость свертывания крови (К) 48.7+1.5 сек., максимальная амплитуда (МА) ТЭГ составила 63.5+1.5 мм. Угловая • константа С-а) равнялась 28.5+0.9 град. Тромбоэластографи-ческий индекс (Л) составил 0.23+0.03 отн.ед. и коэффициент эластичности (Е) - 172.6+4.2 отнТед. После курсовой терапии АО зшкещшном время реакции (И) достоверно (р<0.05) увеличилось на 54.4% с 107.5+5.5 сек. -до 166.0+6.4 сек., а вреуд свертьша-ния (К) на 26.2% с 48.7+1.5 сек. до 61.5+3.8 сек. (р<0.05).

Тромбоэластографический индекс (Л с 0.28+0.03 отн. ед. у больных им в исходном состоянии увеличился на 53.5% (р<0.001) до 0.43+0.03 отн.ед., а коэффициент эластичности (Е) уменьшился на 9.4% (р<0.05) до 156.3+4.4 отн.ед., против 172.6+4.2 отн.ед. у больных ИМ в исходном состоянии.

В динамике коагулографических показателей произошли существенные изменения (рис. 2), отражающие уменьшение проявлений гиперкоагуляционного синдрома. В частности, после курсового лечения АО змоксипином у больных ОИМ произошло снижение (на -12.87.) концентрации фибриногена (ФГ) с 4417.8+168.8 'мг/л в исходном состоянии, до 3851.7+91.4 мг/л, р<0.05, и уменьшение (-7.7%) протромбинового индекса (ПТИ) с 102.9+1.1% по 94.4+1.1%, р<0.05. Активированное парциальное тромбопластино-вое время (АПТВ) увеличилось (на 88.4%) до 52.4+2.3 сек., против 27.8+1.1 сек. в исходном состоянии, р<0.001, и возрасла толерантность плазмы к гепарину (ТПГ) на 29.5% с 420.3+30.5 сек., до 544.3+43.8 сек., р<0.05. Время рекальци£икации возросло на 66.9% с 100.9+8.4 сек., до 168.5+13.8 сек.. гкО.пя.

ДПТВ,сск ПТИ,% тпг,м«н В Р/ с е.«

И

И

(0 *

8

Ъ г

г

. 0 'А

□ .ИСХОД! 103 состояние

\77\ после курсо-!//1- вой терапии змокс.

Рис.2. Погазатели коагулограмкы у больных им в исходном состоянии и после проведения курсовой терапии змоксипином в дозе 300 мг/сутки в течении 14 дней. * - достоверность различий показателей у больных ИМ до и после проведения курсовой терапии змоксипином в дозе 300 мг/сутки в течении 14 дней.

Таким образом, курсовая терапия змоксипином в течении 14 дней в суточной дозе 300 мг (по 75 мг в/м через 6 часов)

с&есцечивает значительное снижение агрегационной активности ТЦ и достоверное увеличение тромбоцитарной дезагрегации, а также уменьшение гиперкоагуляционного сдвига в состоянии плазменного звена системы гемостаза. Это позволяет рекомендовать нобый отечественный препарат эмоксипин в виде курсовой терапии для более широкого назначения больным с крупноочаговым ИМ в острой фазе его течения с целью вторичной профилактики растройств, вызываемых продуктами нарушенного перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) , и, в частности, для вторичной профилактики гиперкоагуляционного синдрома. Препарат хорошо переносится как при, в/в капельном, струйном и в/м введении.

III. КЛИНИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АИТИГИПОКСАНТА-ОКСИБУТИРАТА НАТРИЯ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ТРОЖОЦИТАРНО-ПЛАЗМЕННОГО ЗВЕНА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА 1. Влияние оксибутирата натрия в остром фармакологическом тесте на клинические проявления острого инфаркта миокарда и гемостаз Обследовано 30 мужчин с крупноочагоЕым ИМ в возрасте 39-65 лет (средний возраст их составил 54.5+1.4 года). В исходном состоянии оценивались показатели АТ, ТЭГ и КГ. В последующем больному в течении 90 - 120 минут проводилось в/в капельная инфузия оксибутирата натрия (ОВН) в дозе 2000 мг, растворенного в 200.0 - 0.9% раствора хлорида натрия..Это фармакологическое воздействие рассматривалось нами в качестве острого лекарственного теста. После проведения острого фармакологического теста (ОФТ) с ОБН повторно проводилось исследование показателей АТ, ТЗГ и КГ.

В исходном состоянии скорость агрегации ТЦ (La), индуцированных АДФ 10(-7) М, отражающая интенсивность образования тромбоцитарных агрегатов, составила 122.2+9.3 град., и на -7.7% отличалась (р < 0.05) от соответствующих значений здоровых лиц (132.4+8.6 град.). Время Та - необходимое для достижения агрегационной кривой максимальной амплитуды, на 20.0% удлинялось (р<0.05) достигая 147.0+21.2 сек., против 122.4+19.6 сек. у здоровых лиц. Максимальная амплитуда (МА) агрегатограм-мы в остром периоде ИМ возрастала на 116.6% (р<0.001) по сравнению с нормой (7.2+1.4%), достигая 15.6+1.8%. Скорость дезагрегации ТЦ С-д) у больных ИМ в исходном состоянии оказалась на -37.8% уменьшенной (p<0.0i) .10.5+3.2 град., по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе (16.9^3.1 град.). После проведения ОФТ с ОБН достоверно изменились еле- , дующие показатели АТ индуцированных АДФ 10(-7) М. Так, отмечено достоверное (р<0.05) уменьшение (на -28.2%) размаха МА агрегационной кривой с 15.6+1.8% до 11.2+1.2%. Увеличилась на 93.3% (20."3+6.3 град.) скорость дезагрегации ТЦ (1д), против 10.5+3.2 град, в исходном состоянии, р<0.001, рис.16. Скорость образования тромбоцитарных агрегатов (La) и время (Та) необхо-

димое для достижения агрегационной кривой максимальной амплитуды достоверных изменений не претерпевали.

При АДФ индукции 10(-5) М отмечено достоверное (р<0.05) уменьшение на 26.9% размаха агрегационной кривой до 36.9+5.8%, против 50.5+6.АХ в исходном состоянии. Время (Та) - достижения максимальной амплитуды агрегатограммы на - 23.4% уменьшилось (р<0.05) достигая 428.6+35.5 сек., против 560.0+40.2 сек. у больных ИМ в исходном состоянии. Скорость дезагрегации ТЦС-д) увеличилась на 101.0% (р<0.001) с 9.9+1.2 град, у больных ИМ в исходном состоянии, до 19.9+7.4 град, после ОФТ с ОБН.-Достоверных изменений в показателях скорости агрегации ТЦ С-а) не произошло. Рис.3.

Рис. 3.' Агрегетограмма больного ИМ Р. 55 лет в исходном состоянии (1) и после проведения ОФТ с оксибутиратом натрия в дозе 2000 мг (2).

Изменения количественных значений плазменного гемостаза у больных ИМ в исходном- состоянии и после проведения ОФТ с ОБН нами не отмечено, за исключением АПТВ, которое оказалось на 31.0% увеличенным (р<0.05) до 44.7+1.5 сек., против 31.1+1.1 сек. у больных ИМ в исходном состоянии.

Таким образом, однократное в/в введение ОБН в первые часы развития ОИМ обеспечизает значительное снижение агрегационной активности ТЦ и достоверное увеличение распада тромбоцитарных агрегатов. Этому сопутствует улучшение клинического течения заболевания,- проявляющееся снижением чувства страха, беспокойства, регрессом ангинального состояния, в частности, умень--шается потребность в нитратах и анальгетиках. Данное обстоя-

тельство позволяет нам рекомендовать применение оксибутирата уже в первые .часы развития ОИМ как на догоспитальном этапе, так и в условиях специализированного стационара.

2. Влияние курсовой терапии оксибутиратом натрия на состояние гемостаза у больных острым инфарктом миокарда

Курсовое лечение антигипоксантом оксибутиратом натрия (ОБН) в суточной дозе 2000 мг (по 500 мг в/м через 6 часов) проводилось 30 больным в остром и подострсм периодах ИМ в течении 7-10 дней. Средний возраст больных составил 54.4+1.4 года.

Анализ агрегатограмм больных ИМ в исходном состоянии и после курсового лечения ОБН свидетельствует о том, что при АДФ индукции 10(-7) М отмечено уменьшение (р<0.05) с 15.6+8.3% до 8.3+1.5% максимальной амплитуды (МА). агрегационной кривой на -46.7% в сравнении с исходными данными. Скорость дезагрегации С-д) увеличилась (р<0.001) с 10.5.град., до 19.2 град, и на 82.2% отличилась от показателей дезагрегации в исходном состоянии. Что же касается скорости агрегации ТЦ- С-а), характеризующей интенсивность образования тромбоцитарных агрегатов и времени Та достижения максимальной амплитуды агрегационной кри- . вой, то они существенных изменений не претерпевали. Рис.4.

■ При АДФ индукции 10(-5) М также не произошло достоверных 'изменений скорости агрегации ТЦ С-а) и Та. МА - агрегатограм-мы уменьшилась до 40.5+6.3% против 50.5+6.4% в исходном'состоянии (р<0.05), что в среднем составило -19.8%. Скорость дезагрегации (ьд) увеличилась на 119.1% до 21.1+7.5 град., против 9.9+1.2 град., соответственно, р<0.001.

~ После проведения курсовой терапии ОБН в дозе 2000 мг в сутки в течении 7 -10 дней показатели ТЭГ претерпевали следующие изменения. Так, время реакции ((?) достоверно (р<0.05) возросло на 19.5% (со 121.0+8.4 сек. до 144.6+9.2 сек.), а временной интервал скорости свертывания крови (К) увеличивался на 33.4% с 58.6+5.5 сек. (р<0.05) в исходном состоянии, до 78.2+12.1 сек., после завершения курсовой терапии ОБН. Тромбо-эдастрграфический индекс (Л) с 0.25+0.05 отн.ед. у больных ИМ в исходном состоянии увеличился на 112% (р<0.001) до 0.53+0.09 отн.ед., а коэффициент эластичности (Е) уменьшился, на 11.4% (р<0.05) до 155.5+12.7 отн.ед., против-175.6+10.7 отн.ед. у больных ИМ в исходном'СОСТОЯНИИ.

В показателях коагулограммы после завершения курсовой терапии ОБН достоверно (р<0.05) увеличилось на 24.3% (с 34.1+1.1 . сек. до 42.4+1.4 сек.) активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ). Отмечено увеличение (р<0.05) на 14.6% концентрации ФГ в сыворотке крови после курсового лечения ОБН. Другие показатели-коагулограммы (КГ)-- ПТИ, ТПГ, ВР, достоверных изменений не претерпевали.

Рис. 4. Агрегатограмма больного ИМ Р. 55 лет в исходном состоянии (1) и после курсового лечения оксибутиратом натрия в дозе 2000 мг (2).

Таким образом, изложенные данные свидетельствуют о том, что курсовая терапия ОБН обеспечивает уменьшение агрегационной активности ТЦ, что вероятно связано с антигипоксическим влиянием ОБН на систему гемостаза и увеличивает скорость распада тромбоцитарных агрегатов. Отмечается уменьшение гиперкоагуля-ционного сдвига в состоянии плазменного гемостаза. Более благоприятно протекает клиническое течение заболевания. Отмечается стабильность пихического состояния больных ИМ, проявляющаяся в устранении или предупреждении депрессивного синдрома, чувства страха. Препарат хорошо переносится больными при в/м введении, что позволяет рекомендовать его для использования при реабилитации больных в остром и подостром периодах ИМ.

IV. ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ ЭТАЩШНА НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТАРНО-ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА, ОСЛОЖНЕННОМ НАРУШЕНИЯМИ РИТМА СЕРДЦА 1. Влияние этацизина в остром фармакологическом тесте • на клиническое течение инфаркта миокарда и состояние гемостаза

Обследовано 20 мужчин с ишемической болезнью сердца, у которых в 75X случаев (15 больных) был диагностирован острый крупноочаговый ИМ и у 5-и больных (25Х) - нестабильная стенокардия. Средний возраст обследованных составил 56.5+1.52 года. При госпитализации больных в блок интенсивной терапии у подавляющего большинства из них - 16 пациентов (75Х) регйстрирова-

лась частая желудочковая экстрасистолия (13), а у двух больных ЖЭ сочеталась с частой предсердной экстраоистолией (ПЭ). Следует отметить, что в исследование включались пациенты со II -V степенью ЖЭ согласно классификации B.Lown (1977). Пароксизм мерцательной аритмии (ПМА) в остром периоде ИМ регистрировался у двух (10%) больных и в одном случае с нестабильной стенокардией. Исследование показателей системы гемостаза проводилось в остром периоде ИМ при отсутствии клинических проявлений сердечной недостаточности и ЭКГ противопоказаний (неполная А-В блокада I -II степени, блокады ножек пучка Гисса). Исследовались показатели AT, ТЭГ и КГ.

После проведения OST с этацизином (Э) достоверно изменились следующие показатели AT, (АДФ 10(-7)М). Существенно, (р<0.05), замедлялась скорость образования тромбоцитарных агрегатов (La), что проявлялось в увеличении угла наклона агрега-ционной кривой (на 15.4%) с 121.7+3.9 до 140.5+4.1 град, и уменьшалась (на -53.7%) максимальная амплитуда агрегатограммы, что по средним своим значениям составило 6.2+0.6%, против 13.4+1.6% у больных. ИМ в исходном состоянии, р<0.С01. Время (Та) достижения максимальной амплитуды агрегационной кривой достоверных изменений не претерпевало.

При АДФ индуцируемой AT 10(-5)М отмечено, достоверное (Р<0.05) уменьшение на 21% размаха агрегационной кривой с 62.8+2.5% до 49.6+2.7%. Старость дезагрегации ТЦ (*-д) увеличилась (р<0.001) на 116.1% до 13.5+3.4 град., против 6.2+2.4 град, у больных в остром периоде КН. Достоверных изменений в показателях скорости агрегации ТЦ (La) и (Та) - времени достижения максимальной амплитуду агрегационной кривой не произошло.

Анализ коагулограмм показал, что после прошведения ОФТ с Э достоверно (р<0.05) уменьшился на - 7.3% ПТИ, до 97.4+2.3%, против 105.1+2.6% у больных ИМ в исходном состоянии. Отмечено увеличение АПТВ с 33.3+1.8 сек. до 38.3+1.7 сек. рЮ.С5. Остальные показатели (ФГ, ТПГ, ВР) существенных изменений не претерпевали. Показатели ТЭГ после проведения ОФТ с Э также достоверно не изменялись.

Применение Э в OST • у больных ОИМ осложненном ЖЭ свидетельствует о том, что антиаритмичёская эффективность этацизина (Э) при в/в введении в 75% случаев приводило к устранению опасных для жизни нарушений ритма мсердца (НРС) и повышает порог фибрилляции желудочков (ФЖ). Следует отмгтить, что наиболее эффективен Э. у больных с желудочковыми нарушениями ритмами сердца. У двух больных с частотой предсердной экстрасисто-лией (ПЭ) и у одного больного с пароксизмальной мерцательной аритмией возникшей в остром периоде ИМ, в/в капельное введение препарата оказалось малоэййективным.' Сходные данные приводят и другие исследователи (Горбачев в. В. ШугушевХ.Х.1986)У двух больных в/в капельное введение э. пришлось прекратить из-за разви-

тия побочных эффектов. В одном случае на фоне в/в инфузии препарата возникла неполная а-в блокада типа Мобитц II, а в другом - явления острой левожелудочковой недостаточности по типу сердечной астмы. Ни в одном случае в/в капельной инфузии препарата мы не получили аритмогенный эффект описанный рядом авторов при в/в струйном введении этациэина (Гросу A.A. 1989, Попов С.В. 1990, Сандомирский Б:Л. 1987).

2. Влияние этацизина на клиническое течение и состояние гемостаза при курсовой терапии больных острым инфарктом миокарда, осложненном желудочковой , экстрасистолией

Курсовая терапия этацизином (Э) в дозе 150-200 мг в сутки (по. 50 мг 3-4 раза в сутки) проводилась 15 больным крупноочаговым ИМ на протяжении 7-10 дней. Средний возраст больных составил 56.5+1.5 года. 12 больных ОИМ (80%) получали антиаритмическую терапию Э. в остром и подостром периодах заболевания, осложненного ЖЭ II-V степени градаций по B.Lown (1977). У двух больных наблюдалась пароксизмальная форма мерцательной аритмии, осложнившая течение ОИМ в первые сутки его возникновения, и у одного больного . наблюдалась частая предсердная экстрасистолия (ПЭ) по типу бигеминии. В период курсовой терапии Э. у одного больного ИМ на 4-е сутки наблюдения возникла частая ЖЭ, быстро трансформировавшаяся в фибрилляцию желудочков (ФЖ). Синусовый ритм восстановлен после проведения однократной электрической дефибрилляции сердца. В дальнейшем течение заболевания протекало без осложнений. Умеренное увеличение интервала РО было зарегистрировано у 4-х пациентов получавших терапию этацизином. Еще у одного больного на фоне терапии Э. развился рецидив ИМ. У двух пациентов на фоне приема Э. в первые трое суток от начала лечения и развития ОИМ возникла неполная а-в блокада II степени типа Мобитц II, что вероятно нельзя полностью отнести к побочному действию Э, а можно объяснить вероятным расширением зоны кпемизированного миокарда. В данном случае курсовая терапия этацизином у этих больных Скла прекращена, несмотря на хороший антиаритмический эффект препарата во время проведения острого фармакологического тестирования (ОФГ). Стойкий антиаритмический эффект терапии Э. отмечен нами у 91.6% больных ОИМ осложненного желудочковой экстрасистолией. Не зарегистрировано рецидивов парсксизмальной мерцательной аритмии у двух пациентов на фоне терапии Э.

Анализ агрегатограмм больных ИМ в исходном состоянии и после проведения курсового лечения Э. свидетельствует о том, что при АДФ индукции 10(-7) М отмечено уменьшение (р<0.05) на -34.3% с 13.4+1.6'до 8.8+1.6% размаха максимальной амплитуды агрегационной кривой. Уменьшилась (р<0.05) на 15.6% скорость образования тромбоцитарных агрегатов (La), что характеризовалось большим углом' наклона (140.7+5.4 град.) агрегационной кривой, против 121.7+3.9 град, у больных ИМ в исходном состоя- '

нии. Скорость распада тромбоцитарных агрегатов С-д) увеличилась (р<0.001) на 106% с 8.3+1.4 град, до 17.1+4.1 град. Время (Та) достоверных изменений не претерпевало.

При АДФ индукции 10(-5) М после завершения курсовой терапии Э отмечено уменьшение (р<0.05) на 17.9% с 62.8+2.5 до 51.5+2.7% размаха максимальной амплитуды агрегационной кривой. Показатели характеризующие скорость образования и интенсивность распада тромбоцитарных агрегатов, а также время (Та) достижения агрегационной кривой максимальной амплитуды достоверных изменений не претерпевали.

После завершения курсовой терапии Э. в показателях коагу-' лограммы отмечено достоверное (р<0.01) увеличение на 21.9% АП-ТВ с 33.3+1.8 до 40.6+1.5 сек. На 16.1% уменьшилась (р=0.05) концентрация ФГ в сыворотке крови, с 6109.0+333.8 до 4285.3+238.4 мг/л. Отмечено достоверное (р<0.05) увеличение до 414.6+7.9 сек. толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), что на 15.1% отличалось от аналогичных показателей больных ИМ в исходном состоянии (360.2+20.6 сек.), р<0.05. На 18.4% увеличивалось (р<0.05) время рекальцификации (ВР) с 114.5+10.1 до 135.6+10.7 сек.

Таким образом, изложенные данные свидетельствуют о том, что курсовая терапия антиаритмическим препаратом этацизином оказывает достаточно эффективное воздействие на аритмогенность ишемизированкого миокарда у больных ИМ в остром и подостром периодах заболевания. Натболее- выраженное антиаритмическое действие Э проявляется при ЖЭ высоких градаций (II- V степени) по Дауну. Аналогичные данные приводятся рядом отечественных кардиологов (Горбачев В.В. 1986, Лазутин В.К. 1988, Шугуиев Х.Х. 1986). наряду с этим, следует отметить, что этацизин обладает достаточно высокой антиагрегационной активностью, что проявляется значительным снижением агрегационной активности тромбоцитов в процессе курсового лечения этим препаратом. Отмечается уменьшение гиперкоагуляционного сдвига в показателях коагулограмш. Вместе с тем, препарат обладает определенными побочными свойствами проявляющимися-нарушением внутрипредсерд-ной и желудочковой проводимости, снижением инотропкой функции сердца, приводящих к ухудшению состояния больных и требующих отмены препарата.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИМ в острой фазе развития Заболевания диагностирована выраженная активизация тромбоцитарного 'звена ге-. мостаза, проявляющаяся повышенной (91.6% и 41.9%, р<0.001) а грегационной способностью и скоростью (10.1% и 5.9%) р<0.001 -0.05) образования агрегатов, замедлением в 2 раза дезагрегации тромбоцитов, индуцированных соответственно АДФ Ю(-7) и 10(-5) М, по сравнению со здоровыми лицами. Коагуляционная активность плазмы (по данным тромбоэластографического индекса больных ИМ)

на 48.17. (р<0.001) превышала таковой в контрольной группе.

2. Использование острого фармакологического теста с эиоксипином при внутривенном введении в дозе 600 мг позволяет выявить и количественно оценить степень выраженности декомпенсации системы тромбоцитарно-плазменного гемостаза, обуславливающую эффективность терминальной микрогемодинамики у больных ИМ.

3. Курсовая парентеральная терапия эмоксипином в суточной дозе 300 мг улучшает клиническое течение ИМ, оказывает мембра-нопротекторное и коррегирующее влияние на тромбоцитарно-плаз-менное звено гемостаза. Это характеризует достаточно высокую дезагрегационную эффективность эмоксипина на условиях острой' коронарной недостаточности.

4. Сравнительно новый отечественный антигипоксант оксибу-тират натрия как при остром внутривенном фармакологическом тестировании, так и при курсовой терапии в суточной дозе 2000 мг в течении 10-14 дней, улучшает клиническое течение ИМ с сопутствующим гипоксическим синдромом и соматогенным депрессивным состоянием, снижает агрегационную активность тромбоцитов (на 28.2%) и увеличивает скорость тромбоцитарной дезагрегации (93.3%), улучшает показатели плазменногогемостаза (по данным активированного парциального тромбопластинового времени-наЗШ.

5. Использование этацизина в дозе 150-200 мг/сут. для курсовой антиаритмической терапии желудочковой экстрасистолии высоких градаций обеспечивает явное подавление эктопической активности инфацировачного миокарда, а также вызывает высокий дезагрегационный эффект за счет ингибирования повышенной адге-эивности тромбоцитов. В связи с этим соответствующее использование этацизина возможно и в обратимой стадии декомпенсации терминального кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эмоксипин 1 остром фармаколоппеском тесте в дозе 600 мг обладает коррегтующим воздействием на внутрисосудистое звено микроциркулящм, ингибируя образование тромбоцитарных агрегатов.

2. Использование эмоксипина для 1сурсовсй терапии в суточной дозе 300 мг оказывает положительное влияние на клиническое течение ИМ, коррегирует нарушения тромбоцитарно-плазмонного гемостаза, не сопровождается негативными побочными эффектами.

3. У больных ИМ с сопутствующим гипоксическим синдромом и манифестирующим соматогенным депрессивным состоянием целесообразно в восстановительную терапию включать антигипоксант окси-бутират. натрия в суточной дозе 2 гр., который не только улучшает клиническое течение заболевания, но обладает и дезагрегирующим эффектом.

• - 24. СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние антиоксиданта эмоксипина на гемостаз в остром тесте-у больных инфарктом миокарда //Вопросы кардиологии. Тез. докл. I съезда кардиологов Казахстана. Т II. С. 162.- Алма-Ата, 1991. Соавторы А.Т.Тепляков, И.Л.Телкова и др.

2. Влияние антиоксиданта эмоксипина на микроциркуляцию у больных инфарктом миокарда //Там же. С. 167. Соавторы А.А.Гар-ганеева, А.Т.Тепляков и др.

3. Влияние оксибутирата натрия в остром тесте на внут- . рисосудистое звено микроциркуляции при острой коронарной недостаточности //Ишемическая болезнь сердца: Синдром X. Динами.-' ческщ коронарный стеноз. Безболевая ишемия миокарда.- Томск. 1992.- С. 21 - Соавторы И.Л.Телкова, С.Н.Титов, И.А.Баранова.

4. Влияние оксибутирата. натрия на тромбоцитарное звено гемостаза при острой коронарной недостаточности //Реабилитация больных ишемической болезнью сердца, церебральной ишемией и артериальными гипертониями - Томск 1993 - С. 56.

5. Кардиопротекторнсе действие АО эмоксипина и антиги-поксанта ОБН в остром периоде ИМ //Актуальные проблемы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями - Тез. докл. симпоз. 18-20 мая 1994г. Красноярск - С. 82. - Соавторы А. А.Гарганеева, .А.Т. Тепляков.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AT- агрегация тромбоцитов АДФ - аденози- бдифосфат А 0 - антиоксиданты

АПТВ- активированное парциальное тромбопластиновое время В Р - время рекальцификации ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ- инфаркт миокарда К Г - коагулограша М А - максимальная аипдитуда ОБН - оксибутират натрия' OST - острый фармакологический тест ЮТ - пароксизмальная желудочковая тахикардия ПОЛ - перекисное окисление липидов - ПТИ - протромбиновый индекс ТАГ - толерантность плазмы к гепарину ТЭТ - тромбоэластограмма Ф Г - фибриноген Ф Ж - фибрилляция желудочков ЗКГ - электрокардиограмма