Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность кларитромицина и его влияние на биомаркеры воспаления при лечении обострения хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

Смотрова Анастасия Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЛАРИТРОМИЦИНА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА БИОМАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2009

003474495

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Черногорюк Георгий Эдинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Бодрова Тамара Николаевна

кандидат медицинских наук АнтиповаИнна Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится « года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.096.02 при ГОУ ВПО Сибирский Государственный медицинский университет Росздрава

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Автореферат разослан « 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения. Она стоит на четвертом месте по уровню заболеваемости и смертности в США, и предполагается, что она выйдет на пятое место в 2020 г. по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе, что вытекает из данных, опубликованных Всемирным банком и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) (GOLD, 2006).

По официальным данным МЗ РФ в стране насчитывается 1 млн. больных ХОБЛ, в то время как согласно эпидемиологическим исследованиям их должно быть более 11 млн. (Айсонов 3. Р., 2001, Чучапин А. Г. ,1997).

Хроническая обструктивная болезнь легких приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза и более чем в половине случаев это лица моложе 50 лет (Айсонов 3. Р., 2001).

Основой прогрессирования заболевания является активизация хронического воспаления в дыхательных путях при обострении хронической обструктивной болезни легких, что приводит к формированию основных морфологических проявлений болезни (Чучалин А.Г., 1998).

Безусловно, каждое обострение ХОБЛ ухудшает прогноз болезни. С клинической точки зрения все обострения следует рассматривать как фактор прогрессирования заболевания (Miravitlles М, Guerro Т, Mayordomo Т, 2000).

Летальность при обострении ХОБЛ составляет около 5% (American Thoracic Society, 1995), больничная летальность значительно выше и равняется почти 10%, а отдаленные результаты лечения являются неблагоприятными (Rodrigues-Roisin R., 2000).

Установлено, что пациенты, страдающие ХОБЛ, переносят от одного до четырех и более обострений заболеваний в течение года, что для такой страны, как США, суммарно составляет 15-60 млн. эпизодов обострения в течение календарного года (Hagedorn S.D., 1992). Кроме того, обострения ХОБЛ оказывают серьезное негативное воздействие на качество жизни пациентов (Spencer S, Calverley РМ, Burge PS, Jones PW., 2004), функцию легких (Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA., 2002) и увеличивают социально-экономические затраты (Wouters EF., 2003).

Внутригоспитальная летальность пациентов, поступивших в стационар по поводу обострения ХОБЛ, колеблется от 10 до 29% (Weiss SM, Hudson LD., 1994). После выписки из стационара летальность больных ХОБЛ в течение 1 года и 2 лет составляет 43 и 49%, соответственно (Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas С et al., 1996), а у больных старше 65 лет она ещё выше (до 59%) (SeneffMG, Wagner DP, Wagner RP, et al., 1995).

Таким образом, лечение обострения ХОБЛ остается одной из самых сложных проблем современной медицины, и каждое обострение заболевания требует обязательного медицинского вмешательства.

Рациональная антибактериальная терапия является одним из ключевых направлений комплексной терапии обострений хронической обструктивной

болезни легких. Выбор антибиотика должен отвечать ряду критериев. Во-первых, этиотропная направленность, базирующаяся на знаниях этиологической структуры актуальных возбудителей. Во-вторых, максимальное стремление к монотерапии. В-третьих, при возможности назначения антибактериальных препаратов с примерно одинаковой антибактериальной активностью предпочтение необходимо отдавать менее дорогому, а при равенстве и этого критерия лекарству с более удобным режимом дозирования. В-четвертых, длительность антибактериальной терапии следует ставить в зависимость от клинического эффекта (главный ориентир при этом характер мокроты), исходной тяжести обострения ХОБЛ, осложнений и сопутствующей соматической патологии. И, безусловно, препарат должен хорошо проникать в ткани бронхов и их содержимое (Дворецкий Л.И.,2001).

Всем этим критериям отвечает антибиотик группы макролидов -кларитромицин. Его высокая эффективность в терапии инфекций дыхательных путей (Буданов C.B., 2000, Long SS, Pickering LK, Prober CG, 1997, Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2000, Бартлетт Дж., 2000, Яковлев C.B. 1997.) связана со спектром антимикробной активности, включающим большинство возбудителей респираторных инфекций; со способностью создавать в очагах воспаления более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации антибиотика; с высокой активностью против атипичных возбудителей.

Кроме того, кларитромицин обладает и рядом неантибактериальных свойств (M.Gotfried., 2004).

В настоящее время, как известно, эту группу антибиотиков рекомендуется применять при обострении ХОБЛ у пациентов с I и II стадиями болезни. Вместе с тем, показания к назначению макролидов могут быть расширены, что показывает ряд исследований, в которых назначение кларитромицина больным с более тяжелыми стадиями ХОБЛ (Симонов С.С., 2004, Романовских А.Г., 2009) приводило к уменьшению выраженности клинической симптоматики и по продолжительности периода до следующего обострения его эффективность соответствовала таковому при приеме левофлоксацина (Романовских А.Г., 2009).

Сопоставляя неантибактериальные эффекты макролидов с современной концепцией патогенеза ХОБЛ, в основе которой - персистирующее воспаление, обращает внимание совпадение некоторых ключевых механизмов развития ХОБЛ с неантибактериальными эффектами макролидов, но с противоположной направленностью действия. Например, макролиды при воспалительных процессах угнетают синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, уменьшают интенсивность оксидативных реакций, угнетают хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления, уменьшают адгезивные свойства нейтрофилов, увеличивают мукоцилиарный транспорт, уменьшают секрецию слизи бокаловидными клетками, снижают бронхиальную гиперреактивность через уменьшение высвобождения * эндотелина-1, угнетение холинергической реакции гладкой мускулатуры

4

бронхов. Исходя из этого, неантибактериальное воздействие макролидов при ХОБЛ требует дальнейшего изучения, с позиций его влияния на клиническое течение болезни. Изучение воздействия макролидов на эффекторное звено воспаления при ХОБЛ - нейтрофильно-макрофагальное, возможно, даст обоснование к расширению диапазона применения этих лекарственных средств при ХОБЛ.

Отмеченные обстоятельства явились мотивацией к проведению настоящего исследования.

Цель исследования. Сравнение клинического течения обострения хронической обструктивной болезни легких 1-П стадий 1 типа и 2 типа обострения у больных с III стадией при лечении кларитромицином и амоксициллин/клавуланатом в сопоставлении с цитобиохимическими маркерами системного и регионального воспаления.

Задачи исследования

1. Дать оценку сравнительной динамики клинических и функциональных критериев эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких при использовании в схемах лечения кларитромицина и амоксициллин/клавуланата.

2. Изучить динамику биохимических маркеров воспаления в индуцированной мокроте: протеаз/антипротеазной системы (активность эластазы, трипсиноподобных протеиназ, агпротеиназного ингибитора, а2-макроглобулина, кислотостабильных ингибиторов) оксидант/антиоксидантной системы (активность каталазы, сукцинатдегидрогеназы, концентрацию малонового диальдегида) при обострении хронической обструктивной болезни легких 1-Ш стадий при терапии кларитромицином с сопоставлении с терапией амоксициллин/клавуланатом.

3. Исследовать системное влияние кларитромицина в сопоставлении с амоксициллин/клавуланатом на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов путем исследования их соотношения в бронхолегочном регионе, в отпечатке «кожного окна».

4. Изучить действие кларитромицина на морфофункциональные свойства нейтрофилов (содержание катионных протеинов и миелопероксидазы в нейтрофилах крови, индуцированной мокроты и отпечатке «кожного окна») и апоптоз этих клеток в бронхиальном регионе и в отпечатке «кожного окна» в сравнении с амоксициллин/клавуланатом.

Научная новизна. Впервые проведена оценка неантибактериального действия кларитромицина по данным исследования активности миелопероксидазы, катионного протеина нейтрофилов крови, мокроты, региона асептического воспаления, показателей протеиназ/антипротеиназной

системы индуцированной мокроты, а также по данным цитологического исследования индуцированной мокроты при обострении ХОБЛI-III стадий.

Показано, что имеются клинико-функциональные различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом при I-III стадиях болезни.

Было выявлено, что на фоне терапии кларитромицином изменяются морфофункцональные свойства нейтрофилов различных регионов, характеризующие деструктивный потенциал этих клеток в отношении биоструктур легких: как в нейтрофилах крови, так и в нейтрофилах индуцированной мокроты после лечения отмечается меньшее количество катионных протеинов и миелопероксидазы.

Установлено/что при Ш стадии ХОБЛ при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с терапией амоксициллин/клавуланатом уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

Впервые было обнаружено, что лечение обострения ХОБЛ I-II стадий кларитромицином инициирует уменьшение содержания нейтрофилов и увеличивает количество макрофагов в индуцированной мокроте.

Получены новые данные устанавливающие, что при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени уменьшается активность трипсиноподобных протеаз в бронхиальном регионе при 1-Й стадии болезни.

В работе показано, что кларитромицин по сравнению с амоксициллин/клавуланатом не имеет преимуществ по влиянию на динамику содержания в бронхиальном регионе эластазы, а,-протеиназного ингибитора, «2-макроглобулина.

Впервые обнаружено, что лечение ХОБЛ кларитромицином сопровождается значительным уменьшением активности кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте по сравнению с амоксициллин/клавуланатом.

Практическая значимость работы. В результате исследования показано, что кларитромицин является высокоэффективным препаратом при лечении обострения ХОБЛ у пациентов с I-III стадиями болезни. Использование результатов работы позволит расширить показания к назначению кларитромицина, в частности он рекомендован для терапии больных III стадией ХОБЛ со 2 типом обострения в дозировке 250 мг 2 раза в сутки. При выборе эмпирической терапии обострения между амоксициллин/клавуланатом и кларитромицином, предпочтение следует отдавать кларитромицину, так как при лечении этим препаратом более выражено уменьшается продукция мокроты, более значимо снижается степень одышки при III стадии, улучшается сатурация крови кислородом у больных 1-Й стадий ХОБЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. При применении в схемах лечения обострения ХОБЛ I-III стадий как амоксициллин/клавуланата, так и кларитромицина у всех пациентов достигается положительный клинический эффект, заключающийся в уменьшении респираторных симптомов. Клинические различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом заключаются в меньшей продукции мокроты при I-III стадиях болезни, меньшей выраженностью одышки при III стадии, а при I-II стадиях большей сатурацией крови кислородом.

2. Положительная клиническая динамика обострения ХОБЛ при использовании как кларитромицина, так и амоксициллин/клавуланата сопровождается снижением активности эластазы, трипсиноподобных протеиназ в индуцированной мокроте. При лечении кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени в бронхиальном регионе уменьшается активность трипсиноподобных протеаз при I-II стадии болезни, активность эластазы к концу лечения снижается меньше. Лечение обострения ХОБЛ кларитромицином не влияет на активность ai-протеиназного ингибитора и а2-макроглобулина, при этом значительно уменьшается активность кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте.

3. Кларитромицин при лечении обострения ХОБЛ оказывает системный положительный эффект на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов вследствие уменьшения деструктивного потенциала нейтрофилов в отношении биоструктур легких: в нейтрофилах крови и индуцированной мокроты уменьшается содержание катионных протеинов и миелопероксидазы; в индуцированной мокроте снижается содержание нейтрофилов и увеличивается количество макрофагов; уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на VIII, IX международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск 2007, 2008), Европейском ежегодном респираторном конгрессе (Стокгольм, 2007), 9-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2008), на проблемной комиссии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по пульмонологии, на заседаниях кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии ОГУЗ Томская областная клиническая больница. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, используются в учебном процессе студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и физической реабилитации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 33 таблиц и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материалов и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (третья глава), обсуждения результатов (четвертая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 226 источников литературы, из которых 74 на русском языке, 152 на английском языке.

Клинические группы и методы исследования

В исследование было включено 86 пациентов с диагнозом ХОБЛ I-III стадий, имеющих симптомы обострения заболевания на момент включения в исследование, в возрасте от 24 до 78 лет, средний возраст составил 57,5±1,1 года.

В исследование не включались пациенты с наличием сопутствующих атопических заболеваний, сопутствующих заболеваний воспалительного характера (пневмония и т.д.), с заболеваниями сердечно-сосудистой системы с выраженной сердечной недостаточностью (III-IV ФК по NYHA), другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Больные находились на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Областной клинической больницы г. Томска.

Пациенты обследованы дважды: при поступлении в клинику с диагнозом ХОБЛ в стадии обострения заболевания и на 12-14 день пребывания в стационаре, после окончания курса терапии. Терапия обострения проводилась в соответствии с рекомендациями GOLD 2006,2007 г.

Все пациенты были ознакомлены с целью проведения исследования, после чего дали письменное информированное согласие на участие в нем.

До начала проведения исследования все больные случайным образом были поделены на 2 группы: основную группу и группу контроля, включение в которые осуществлялось согласно критериям включения-исключения.

Основная группа:

В нее вошли 45 пациентов, средний возраст 57,4 ± 1,2 года, 26 человек с 1 типом обострения I-II стадиями ХОБЛ, 19 человек со 2 типом обострения III стадией ХОБЛ. В этой группе все больные получали стандартную терапию обострения ХОБЛ в соответствии с рекомендациями GOLD 2006, 2007, в качестве антибактериальной терапии использовался антибиотик группы макролидов кларитромицин в дозировке 500 мг/сутки в течение 7 дней.

Группа контроля:

Эта группа была представлена 41 пациентом с ХОБЛ, средний возраст 57,6 ± 2,3 года, 23 человека с 1 типом обострения 1-Й стадиями ХОБЛ, 18 человек со 2 типом обострения III стадией ХОБЛ. В этой группе все больные также получали стандартную терапию обострения ХОБЛ в соответствии с

8

рекомендациями GOLD 2006, 2007, однако в качестве антибактериальной терапии использовался антибиотик амоксициллии/клавуланат в дозировке 1125 мг/сутки в течение 10 дней.

Возрастная и клиническая идентичность сравниваемых групп пациентов до начала лечения была подтверждена статистическим сравнением.

Диагноз хронической обструктивной болезни легких, оценка степени тяжести заболевания определялись согласно критериям, изложенным в проекте Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD, 2006,2007).

Количественная оценка степени выраженности клинических симптомов (одышка, кашель, количество мокроты, частота ночного удушья, число свистящих хрипов) в баллах (0-4 балла) по шкале, предложенной Ю.Л. Куницыной и Е.И. Шмелевым (2002). Суммированием баллов и вычислением средней величины определялось значение клинического индекса (КИ) до и после проведенной терапии, разница между клиническим индексом до и после курса лечения обозначалась как динамика клинического индекса (дКИ). Проводилось определение типа обострения согласно классификации N.K. Anthonisen и др., 1987. Изучался анамнез курения и рассчитывался индекс курящего человека (ИК) «пачка/лет» по формуле: ИК= Количество сигарет в день х стаж курения (годы) / 20.

Исследование функции внешнего дыхания у пациентов выполнялось на спироанализаторе - «Диамант».

Всем пациентам выполнялся тест 6-минутной ходьбы [6MWD - 6 min walking distance] проводимый в соответствии со стандартным протоколом (Enright P.L., Sherill D.L., 1998), дополненный измерением сатурации крови кислородом с помощью пульсоксиметра. С учетом пола, массы, роста и возраста вычислялись должные показатели пройденной дистанции.

Индуцированную мокроту получали после ингаляций 3-5 % стерильного раствора натрия хлорида через ультразвуковой небулайзер. При получении необходимого количества мокроты (не менее 2 мл, со слизисто- гнойными включениями) процедура завершалась.

Исследование мокроты проводилось не позднее 2 часов после получения материала, на протяжении всего этого времени образцы мокроты хранились при температуре 4 °С.

Для цитологического исследования мокроты использовались мазки, окрашенные модифицированным методом Е.В. Пигаревского, В.Н. Мезинг (1981), принципом которого является избирательная окраска катионного протеина прочным зеленым при pH 8,1-8,2.

Определялось процентное содержание нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов, лимфоцитов. С этой целью дифференцировалось 100 клеток. Количество клеток бронхиального эпителия с признаками плоскоклеточной метаплазии, количество цилиндрического и плоского эпителия, степень дегенерации клеток в ИМ оценивалось по бальной шкале (0-3 балла). Фагоцитирующие нейтрофилы и нейтрофилы, подвергшиеся апоптозу, оценивались в процентах.

Исследование функциональной активности нейтрофилов в регионе асептического воспаления проводилось по методике «кожного окна» (Rebuck, J.W., 1955; Маянский Д.Н., 1997). Отпечатки окрашивались цитохимическим методом по Грэхему - Кноллю и исследовались с помощью иммерсионной микроскопии. При анализе отпечатков учитываются следующие моменты: цитологическая характеристика клеток воспаления, кооперация клеток воспаления.

Проводился цитохимический анализ нейтрофилов индуцированной мокроты, периферической крови, с определением содержания миелопероксидазы (МПО), катионного протеина (КП), с применением компьютерной морфометрии для количественной оценки внутриклеточных включений. Для определения содержания МПО в нейтрофилах применялся метод Грэхема — Кнолля. В качестве красителя для мазков индуцированной мокроты, периферической крови использовался азур-I. При цитохимическом исследовании катионных белков применялся модифицированный метод Е.В. Пигаревского, В.Н. Мезинг (1981), принципом которого является избирательная окраска катионного протеина прочным зеленым при pH 8,1-8,2. Метод компьютерной морфометрии осуществлялся следующим образом. В световом микроскопе при увеличении хЮОО цифровой фотокамерой Sony DSC-S70, с максимальным разрешением, производили фотографирование нейтрофилов в мазках индуцированной мокроты и периферической крови. После чего скенограмму импортировали в программу Adobe Photoshop, после чего с помощью пакета программ Photoshop SC определяли площадь нейтрофила (мкм2), площадь цитоплазмы нейтрофила, занимаемой гранулами внутриклеточных включений (мкм2), количество внутриклеточных включений (единицы оптической плотности).

В индуцированной мокроте биохимическими методами исследовалось содержание показателей протеиназ/антипротеиназной системы: эластазы, трипсиноподобных протеиназ, арпротеиназного ингибитора, а2-макроглобулина, кислотостабильных ингибиторов; оксидант/ антиокидантной системы: малонового диальдегида, каталазы, супероксиддисмутазы (Оглоблина О.Г., Платонова JI.B., Пасхина Т.С. 1984г; Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С., 1979; Камышников B.C., 2005; Королюк М.А. и др., 1988; Брусов О.С. и др.,1976).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ STATISTICA 6,0 [StatSoft, USA], Проведены тесты на нормальность распределения. Параметры по группам оценивались и представлены медианой [Me] и процентильным интервалом [25% - 75%], а также в виде среднего с указанием стандартной ошибки (М±ш). Для сравнения групп использовались непараметрические методы (критерии Манн-Уитни, Вилкоксона, хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность). Пороговый уровень статистической значимости принимался при значении критерия р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Динамика клинико-лабораторных показателей при лечении обострения ХОБЛ 1-Ш стадий в зависимости от применяемого антибактериального препарата

В обеих группах на всех стадиях заболевания при лечении была продемонстрирована значимая положительная динамика всех респираторных симптомов (р<0,02), а так же клинического индекса, как суммарного показателя эффективности лечения (р< 0,0005). (рис.1)

Сравнение частоты достижения положительной респираторной симптоматики приведено в табл.1.

Таблица 1

Частота положительного клинического эффекта при лечении кларитромицином _и амоксициллин/клавуланатом (по клиническому индексу)_

Группа Всего пациентов Отсутствие эффекта Положительный эффект

Абсолютное число % Абсолютное число %

Кларитромицин 45 0 0 45 100

Амоксициллин/ клавуланат 41 1 2,44 40 97,56

Р 0,49' 1,0"

Примечание: - р > 0,05 в сравнении между группами (критерий х 1 Пирсона с поправкой Йетса)

Детальный анализ симптомов показал, что при применении кларитромицина (группа 2) для лечения обострения у больных с I-II стадией ХОБЛ достигнуто достоверно большее уменьшение количества мокроты (р=0,033), а у больных с III стадией уменьшение мокроты (р=0,02) и одышки (р=0,02) по сравнению с группой пациентов, получавших амоксицилпин/клавуланат (рис. 1).

■Амоксициллин/клавуланат до лечения □ Амоксициллин'клавуланатпосле лечения в Кларитромицин до лечения РКларитромицин после лечения

3.5 3

2.6 2

1,5 1

0,5 0

кашель мокрота одышка удушье хрипы КИ

1-2 3 стадия 1-2 3 стадия 1-2 3 стадия 1-2 3 стадия 1-2 3 стадия 1-2 3 стадия стадия стадия стадия стадия стадия стадия

Рис.1. Динамика респираторных симптомов на фоне терапии обострения ХОБЛ.

И

Анализ основных спирометрических показателей (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВь ОФВ|/ФЖЕЛ) выявил, что у пациентов с 1-Н стадией ХОБЛ в обеих группах на момент окончания лечения величина ЖЕЛ была значимо выше, чем до лечения, а в группе пациентов, получавших кларитромицин, отмечалось ещё и статистически значимое увеличение ФЖЕЛ и ОФВ1 (табл.2).

Таблица 2

Динамика показателей функции внешнего дыхания при лечении обострения

Показат ель (%) Амоксициллин/клавуланат (п=23) Кларитромицин (п=26) Р

При поступлении На 12-14 день При поступлении На 12-14 день

1 2 3 4

ЖЕЛ 77,1 (67:92) 80,24 (60:104) 81,4 (70,2:85,3) 83,9 (73,4:86,4) Р2-4=0,636

p=0,033f р=0 ,044

ФЖЕЛ 76,35 (67,4:78) 80,49 (63,5:95,7) 78,5 (74,1:81,4) 80,5 (75,5:89,7) р2-(=0,86

р=0,802 р=0,0008"

ОФВ1 56,9 (50,9:59,4) 63,52 (54,7:71) 59,2 (54,2:67,4) 63,65 (59,4:69,4) Р2-4=0,71

р=0,453 р=0,00002"

ОФВ1/ ФЖЕЛ 62,11 (56,3:68) 62,91 (56:67) 62,1 (58,3:66,4) 63,2 (57,2:67,1) Р2-4=0,95

р=0,453 р=0,82

Примечание:сравнение показателей в одной и той же группе, до и после лечения (критерий Вилкоксона). Таблица 3 Динамика показателей функции внешнего дыхания при лечении обострения ХОБЛ III стадии [Ме (Cfe^sXI

Показате ль (%) Амоксициллин/клавуланат (п=18) Кларитромицин (п=19) Р

При поступлении На 12-14 день При поступлении На 12-14 день

1 2 3 4

ЖЕЛ 64,55 (56,2:71) 69,43 (56:84,5) 67,58 (58,1:73,7) 71,06 (59:74,5) р2-4=0,468

р=0,772 р=0,813

ФЖЕЛ 62,95 (46:73) 65,74 (44,1:82,5) 62,32 (53:70,6) 68,8 (54,2:74,3) Р2-4=0,545

р=0,579 р=0,098

ОФВ1 41 (35:48) 42,26 (36,45:47,45) 39,25 (33,3:44,1) 41,28 (33,7:47,2) Р2-4=1,0

р=0,579 р=0,002*

ОФВ1/ ФЖЕЛ 57,13 (52,4:64) 59,83 (54,5:68) 58,87 (52,5:67) 59,01 (54,3:67,3) р2.4=0,628

р=0,267 р=0,479

Примечание: - сравнение показателей в одной и той же группе до и после лечения (критерий Вилкоксона).

При III стадии ХОБЛ в группе, где проводилось лечение кларитромицином также выявлено статистически значимое увеличение ОФВ1 по сравнению с этим показателем до лечения (табл.3). Отмечено отсутствие различия в показателях между группами по окончании терапии (табл.2,3).

Сравнение частоты достижения положительной динамики ОФВ1 приведено в табл.4.

Таблица 4

Частота положительной динамики ОФВ1 при лечении кларитромицином __и амоксициллин/клавуланатом_

Группа Всего Отсутствие эффекта Положительный эффект

пациентов Абсолютное число % Абсолютное число %

Кларитромицин 43 3 6,97 40 93,03

Амоксициллин/ 36 14 38,89 22 61,11

клавуланат

Р 0,00001" 0,06

Примечание: ' - р > 0,05 в сравнении между группами (критерий х 1 Пирсона с поправкой Йетса).

Анализ показателей теста с 6-минутной ходьбой в процессе проведенной терапии показал, что на I-II стадии ХОБЛ происходит достоверное увеличение пройденной дистанции только в группе пациентов, терапия обострения которым проводилась кларитромицином (р=0,0005). На III стадии заболевания в обеих группах произошло достоверное увеличение пройденной дистанции в тесте (р<0,03). Статистически значимых различий между группами не было (рис.2).

ШАмоксициллин/клавуланат до лечения □ Амоксициллин/клавуланат после лечения ЕЗКпаригромицин до лечения ЕЭКпаритромицин после лечения

Рис.2. Динамика пройденной дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой на фоне терапии обострения ХОБЛ.

Кроме того, при I-II стадии ХОБЛ в группе пациентов, получавших

кларитромицин, зафиксировано достоверное увеличение сатурации крови кислородом (р=0,0005) по сравнению с группой пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат (р=0,043) (рис.3).

И Амоксициллин/клавуланат до лечения □Амоксициллин/клавуланат после лечения В Кларитромицин до лечения □ Кларитромицин после лечения

Рис.3. Динамика сатурации крови кислородом в тесте с 6-минутной ходьбой на фоне терапии обострения ХОБЛ.

Сравнение частоты достижения положительной динамики пройденной дистанции в тесте с б-минутной ходьбой приведено в табл.5,6.

Таблица 5

Частота положительной динамики пройденной дистанции в тесте с 6-минугной ходьбой

при лечении кларитромицичом и амоксициллин/клавуланатом ХОЕЛ 1-11 стадии

Группа Всего пациентов Отсутствие эффекта Положительный эффект

Абсолютное число % Абсолютное число %

Кларитромицин 26 5 19,23 21 80,77

Амоксициллин/ клавуланат 23 5 21,74 18 78,26

Р 0,8 0,94

Примечание: " - р>0,05 в сравнении между группами (критерий х 1 Пирсона с поправкой Иетса).

Таблица 6

Частота положительной динамики пройденной дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой

при лечении кларитромицином и амоксициллин/клавуланатом ХОБЛ 111 стадии

Группа Всего пациентов Отсутствие эффекта Положительный эффект

Абсолютное число % Абсолютное число %

Кларитромицин 18 2 11,11 16 88,89

Амоксициллин/ клавуланат 16 4 25 12 75

Р 0,048' 0,48

Примечание: " - р>0,05 в сравнении между группами (критерий х г Пирсона с поправкой Йетса).

Динамика показателей нейтрофилыюго воспаления при лечении обострения ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания и применяемого антибактериального препарата

Проводился анализ показателей нейтрофильного воспаления в различных регионах у пациентов с обострением ХОБЛ I-III стадий. Маркеры исследовались непосредственно в регионе воспаления путем анализа индуцированной мокроты, в периферической крови и на модели, отражающей состояние клеточного иммунитета организма, осуществляемой методом «кожного окна» с формированием региона асептического воспаления. В качестве биомаркеров воспаления выбраны клетки, имеющие наибольшее значение в патогенезе хронической обструктивной болезни легких.

При оценке цитометрических показателей и содержания уровня миелопероксидазы в нейтрофилах крови у пациентов с I-III стадиями ХОБЛ было выявлено статистически более низкое содержания миелопероксидазы после купирования обострения в группе пациентов, получавших кларитромицин по сравнению с 1 группой (при I-II стадии: р=0,001, при III стадии: р=0,036) (рис.4).

ШАмоксициллин/клавуланат до лечения □ Амоксициллин/клавуланат после лечения ЕЗ Кларитромицин до лечения 0 Кларитромицин после лечения

Рис.4. Динамика содержания миелопероксидазы в нейтрофилах крови больных ХОБЛ.

При исследовании уровня катионного протеина в нейтрофилах крови выявлено достоверно (р=0,0008) более низкое его содержание в группе пациентов, принимавших кларитромицин по сравнению с группой контроля только на III стадии ХОБЛ, а то время как на 1-Н стадиях заболевания изменения этого показателя как внутри групп, так и между группами найдено не было (р=0,06) (рис. 5).

Ш Амоксициллин/клавуланат до лечения □ Амоксициллин/клавуланат после лечения S Кларитромицин до лечения ЕЗ Кларитромицин после лечения

1-2 стадия 3 стадия

Рис.5. Динамика содержания катионного протеина в нейтрофилах крови больных ХОБЛ.

Исследование миелопероксидазы в нейтрофилах индуцированной мокроты больных ХОБЛ I-III стадий обнаружило, что при лечении обострения кларитромицином нейтрофилы этого региона характеризуются меньшим по сравнению с этим показателем в контрольной группе содержанием миелопероксидазы (при I-II стадии: р=0,035, при III стадии: р=0,032) (рис.6).

Ш Амоксициллин/клавуланат до лечения QКларитромицин до лечения

□ Амоксициллин/клавуланат после лечения ^Кларитромицин после лечения

1-2 стадия 3 стадия

Рис.6. Динамика содержания миелопероксидазы в нейтрофилах мокроты больных ХОБЛ.

В нейтрофилах мокроты разница уровней катионного протеина после купирования обострения наблюдается на всех исследованных стадиях и проявляется более низким его уровнем в группе пациентов, принимавших кларитромицин (при I-II стадии: р=0,027, при III стадии: р=0,009) (рис.7).

Ш Амоксициллин/клавуланат до лечения □ Амоксициллин/клавуланат после лечения Р Кпаритромицин до лечения £3 Кпаритромицин после лечения

Рис.7. Динамика содержания катионного протеина в нейтрофилах мокроты больных ХОБЛ.

При исследовании нейтрофилов «кожного окна» нами не получено статистически значимых изменений показателей системы МПО в процессе лечения в обеих исследованных группах (р > 0,05).

Динамика показателей протеиназ и их ингибиторов при лечении обострения ХОБЛ в зависимости от применяемого антибактериального

препарата

В нашем исследовании показано, что при лечении как кларитромицином, так и амоксициллин/клавуланатом на всех стадиях ХОБЛ снижается активность эластазы и трипсиноподобных протеиназ в индуцированной мокроте (р < 0,05). При лечении кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, активность эластазы к концу терапии снижается меньше, однако в большей степени уменьшается активность трипсиноподобных протеиназ, чем при использовании амоксициллин/ клавуланата (рис. 8). ПЗАмоксициллин/клавуланат до лечения □Амоксициллин/клавуланат после лечения §Кларитромицин до лечения О Кпаритромицин после лечения

зла ста за ТПП

Рис.8. Динамика протеаз-антипротеазной системы на фоне терапии обострения ХОБЛ.

В отношении антипротеиназной системы показано, что лечение обострения ХОБЛ кларитромицином значимо не влияет на активность аг протеиназного ингибитора и о^-макроглобулина (р>0,05). При этом в группе контроля получено достоверное увеличение уровней этих антипротеиназ после окончания курса терапии (р<0,01), хотя статистически значимых различий в уровне активности как с^-протеиназного ингибитора, так и аг макроглобулина между группами при лечении найдено не было (р>0,05). В нашей работе получено, что в обеих группах на всех стадиях заболевания снижается активность КСИ в индуцированной мокроте после окончания курса лечения, однако, этот показатель в конце терапии был достоверное ниже в группе пациентов, получавших кларитромицин (р<0,05) (рис.9). Ш Амоксицнллин/кпавуланат до лечения □Амоксициллин/кпавупанат после лечения в Кларитромицин до лечения □Кларитромицин после лечения

альфа1-протеиназньй ингибитор альфа2-м«крогло6улим КСИ

Рис.9. Динамика протеаз-антипротеазной системы на фоне терапии обострения ХОБЛ.

Исследование активности малонового диальдегида, каталазы и супероксиддисмутазы в индуцированной мокроте пациентов с ХОБЛ 1-Н стадий не выявило, сколько либо значимых изменений после купирования обострения в обеих группах (р > 0,05) (табл.7).

Таблица 7

Содержание показателей оксидант/антиоксидантной системы в индуцированной мокроте больных ХОБЛ 1-Н стадии в зависимости от применяемого антибактериального препарата

(М±т)

Показатели Амоксициллин/клавуланат Кларитромицин

До лечения После лечения До лечения После лечения

(п=13) (п=13) (п=15) (п=15)

1 2 3 4

Каталаза 44,18±10,9 51,12±12,9 41,18±6,5 49,6±11,9 VI-

(мккатал/л) р=0,72 р=0,79 4=0,67

СОД(Ед/мл) 9,49±0,76 11,5±1,29 9,58±0,99 10,49±1,15 Р2-

р=0,45 р=0,79 4=0,69

МДА(ммоль/ 6,92±1,2 2,7±0,44 9,62±1,14 | 4,01 ±0,71 Р2-

мл) р=0,077 р=0,11 4=0,84

При исследовании активности показателей оксидант/антиоксидантной системы в индуцированной мокроте больных ХОБЛ III стадии также не выявлено достоверных изменений активности малонового диальдегида, каталазы и супероксиддисмутазы на фоне терапии в обеих группах, статистически значимых различий между группами найдено также не было (р>0,05) (табл. 8).

Таблица 8

Содержание показателей оксидант/антиоксидантной системы в индуцированной мокроте больных ХОБЛ III стадии в зависимости от применяемого антибактериального препарата

(М±т)

Показатели Амоксициллин/клавуланат Кларитромицин

До лечения После лечения До лечения После лечения

(п=12) (ч=12) (п=13) (п=13)

1 2 3 4

Катал аза 43,33±7,04 40,6±8,7 48,9±13,7 48,8±10,6 Р2-4=0,9

(мккатал/л) р=1,0 р=0,54

сод 10,9±2,09 11,7±1,28 6,29±0,8 9,0б±1,67 Р2-4=0,65

(Ед/мл) р=0,37 р=0,34

МДА 4,67±0,55 5,12±1,01 10,89±1,3 | 6,14±1,29 Р2-4=0,84

(ммоль/мл) р=0,68 р=0,07

Таким образом, в нашем исследовании мы не получили данных о том, что терапия кларитромицином и амоксициллин/клавуланатом влияет на активность малонового диальдегида, каталазы и супероксиддисмутазы в индуцированной мокроте больных ХОБЛ, возможно по причине того, что подавляющее большинство (90% в группе, принимавшей амоксициллин/ клавуланат и 87% в группе, получавших кларитромицин) пациентов, не смотря на установленный диагноз продолжали курить. Некоторыми исследователями подтверждается, что на фоне курения отмечается стабильно высокий уровень МДА (Altuntas Е., 2003; Hanta I., 2006). Отсутствие снижения концентрации малонового диальдегида в индуцированной мокроте по мере клинического купирования обострения ХОБЛ у исследованных нами пациентов может быть объяснено продолжающимся действием факторов табачного дыма на бронхиальный регион.

Динамика цитологических показателей мокроты и «кожного окна» при лечении обострения ХОБЛ в зависимости от применяемого антибактериального препарата

В нашей работе обнаружено, что в индуцированной мокроте пациентов с ХОБЛ подавляющее большинство клеток представлено нейтрофилами, как при поступлении, так и на 12-14 день терапии. Однако при I-II стадии заболевания в группе пациентов, получавших для купирования обострения кларитромицин, выявлено достоверное снижение количества нейтрофилов (р=0,008) и достоверное увеличение уровня макрофагов (р=0,008) в конце терапии. Кроме того, количество макрофагов в конце терапии в этой группе статистически отличалось от аналогичного показателя в группе, где больные

получали амоксициллии/клавуланат для купирования обострения. У больных III стадией ХОБЛ достоверно значимых изменений цитологического состава индуцированной мокроты на фоне лечения в обеих группах не происходило (рис.10).

□ Амоксициллин/клавуланат до лечения ПАмоксициллин/клавуланат после лечения в Кларитромицин до лечения □ Кларитромицин после лечения

1-2 стадия 3 стадия 1-2 стадия 3 стадия

нейтрофилы (%} макрофаги ("/4

Рис.10. Динамика клеточного состава мокроты на фоне терапии обострения ХОБЛ.

При оценке уровня апоптоза нейтрофилов индуцированной мокроты у больных I-II стадиями ХОБЛ достоверных изменений этого показателя найдено не было (р>0,5). Однако на III стадии получена статистически значимая разница в количестве апоптотических клеток между группами в сторону их уменьшения на фоне приёма кларитромицина (р=0,048). Аналогичная картина получена при исследовании нейтрофилов «кожного окна» через 20 часов после скарификации. На I-II стадии заболевания мы так же, как и при исследовании мокроты, не обнаружили каких-либо значимых апоптотических изменений (р>0,2). Тогда как на III стадии уровень апоптоза нейтрофилов был достоверно ниже в группе больных, получавших для купирования обострения кларитромицин (р=0,049), кроме того, получена статистически значимая разница количества апоптотических нейтрофилов в конце терапии между группами (р=0,04) (рис.11).

Ш Амоксициллин/клавуланат до лечения ПАмоксициллин/клавуланат после лечения В Кларитромицин до лечения ^ Кларитромицин после лечения

индуцированная мокрота

«кожное окно» чУэ 20 часов

Рис.11. Динамика выраженности апоптоза нейтрофилов мокроты и «кожного окна» на фоне терапии обострения ХОБЛ III стадии.

На основании всего изложенного можно предположить, что на III стадии течения ХОБЛ на фоне приема кларитромицина происходит более быстрое удаление апоптотических нейтрофилов перед наступлением их мембранной проницаемости и, таким образом, предохраняет от потенциально токсических внутриклеточных компонентов. Таким образом, окружающие ткани в меньшей степени подвергаются воздействию токсических внутриклеточных компонентов нейтрофилов.

ВЫВОДЫ

1. При лечении обострения ХОБЛ I-III стадии положительный клинический эффект достигнут у 97,56% больных, принимавших амоксициллин/клавуланат и у 100% пациентов, принимавших кларитромицин.

2. Клинические различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксицилина/клавуланатом заключаются в меньшей продукции мокроты при I-III стадиях болезни, меньшей выраженностью одышки при III стадии, а при I-II стадиях большей сатурацией крови кислородом.

3. На фоне терапии кларитромицином по сравнению с амоксициллин/ клавуланатом изменяются морфофункцональные свойства нейтрофилов различных регионов, характеризующие деструктивный потенциал этих клеток в отношении биоструктур легких: как в нейтрофилах крови, так и в нейтрофилах индуцированной мокроты после лечения отмечается меньшее количество катионных протеинов и миелопероксидазы.

4. Положительная клиническая динамика обострения ХОБЛ при использовании как кларитромицина, так и амоксициллин/клавуланата сопровождается снижением активности эластазы, трипсиноподобных протеиназ в индуцированной мокроте.

5. В результате лечения обострения ХОБЛ кларитромицином, в большей степени уменьшается активность трипсиноподобных протеаз при I-II стадии болезни, чем при использовании амоксициллин/клавуланата, в большей степени снижается активность кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте на всех стадиях.

6. При III стадии ХОБЛ при лечении обострения кларитромицином по сравнению с терапией амоксициллин/клавуланатом уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

7. Лечение обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом инициирует уменьшение содержания нейтрофилов и увеличивает количество макрофагов в индуцированной мокроте при I-II стадии заболевания.

Практические рекомендации

1. При выборе эмпирической терапии обострений ХОБЛ между амоксициллин/клавуланатом и кларитромицином, предпочтение следует

21

отдавать кларитромицину, так как при лечении этим препаратом более выражено уменьшается продукция мокроты, более значимо снижается степень одышки при III стадии, увеличивается сатурация крови кислородом при I-II стадиях ХОБЛ.

2. Результаты, полученные в данной работе, свидетельствуют о том, что кларитромицин в дозировке 250 мг 2 раза в день может быть рекомендован для терапии больных III стадией ХОБЛ со 2 типом обострения.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эффективность терапии обострений хронической обструктивной болезни легких и биомаркеры воспаления [Текст] / Черногорюк Г.Э., Варвянская Н.В., Санжаровская М.С., Ямкина Н.С., Печеркина И.Н., Акбашева O.E., Будкова A.A., Рослякова Е.П. // Уральский медицинский журнал.-2007.-№ 8. С. 8-10.

2. Relationship between inflammatory mediators in induced sputum and BODE-index in patients with COPD [Текст] / Sanzharovskaya M., Varvyanskaya N., Jamkina N. И European Respiratory Journal. - 2007. - Vol. 30. - Suppl. 51. - P. 933.

3. Relationship between peroxidation and antioxidant status in induced sputum and BODEindex in patients with COPD [Текст] / Sanzharovskaya M., Varvyanskaya N., Jamkina N. // European Respiratory Journal. - 2007. - Vol. 30. - Suppl. 51. - P. 929.

4. Сопряженность эффективности лечения обострений хронической обструктивной болезни легких с биомаркерами воспаления [Текст] // Науки о человеке: материалы VIII конгресса молодых ученых и специалистов / под ред. JI.M. Огородовой, JI.B.. Капилевича. - Томск: Сибирский государственный медицинский университет. - 2007. - С. 6-7. - Соав.: Санжаровская М.С., Ямкина Н.С., Печеркина И.Н., Варвянская Н.В.

5. Влияние регулятора энергетического обмена на клиническое течение и биомаркеры воспаления при лечении обострений тяжелой хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Санжаровская М.С., Варвянская Н.В., Ямкина Н.С., Печеркина И.Н., Антипов С.И., Хазанов В.А., Черногорюк Г.Э. // Бюллетень сибирской медицины. -2008.-№3. С. 104-108.

6. Протеиназ-антипротеиназная система бронхиального региона и значение BODE-индекса при хронической обструктивной болезни легких [Текст] // Сборник трудов Томской областной клинической больницы / под ред. Б.Т. Серых, Л.Г. Ленской. -Томск: Изд-во Томского политехнич. университета. - 2007. - Вып. 14. - С. 50-51. -Соав.: Санжаровская М.С., Варвянская Н.В., Ямкина Н.С., Печеркина И.Н., Будкова A.A., Акбашева O.E., Рослякова Е.П., Черногорюк Г.Э.

7. Протективные механизмы развития ХОБЛ у курящих [Текст] // Науки о человеке: материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов / под ред. Л.М. Огородовой, Л.В.. Капилевича. - Томск: Сибирский государственный медицинский университет. -2008. - С. 22-23. - Соав.: Санжаровская М.С., Варвянская Н.В., Ямкина Н.С., Елисеева Н.В., Сергеева Л.П.

8. Влияние длительного курения на функцию внешнего дыхания и протеаз-антипротеазную систему в бронхиальном регионе [Текст] / Санжаровская М.С., Акбашева O.E., Варвянская Н.В., Ямкина Н.С., Наумов A.B., Рослякова Е.П., Печеркина И.Н., Черногорюк Г.Э. // Здоровье и образование в XXI веке: материалы 9-й Междунар. научн.-практ. конф. - М., 2008. - С. 452-453.

9. Влияние курения на активность кининогенеза в бронхиальном регионе при хронической обструктивной болезни легких [Текст] / Черногорюк Г.Э., Акбашева O.E., Санжаровская М.С., Рослякова Е.П., Ямкина Н.С., Варвянская Н.В., Михайлова A.A.,

Наумов A.B. // Здоровье и образование в XXI веке: материалы 9-й Междунар. научн.-практ. конф. - М., 2008. - С. 453-454.

10. Протеиназные ингибиторы как протективные механизмы развития ХОБЛ у курящих [Текст] / Черногорюк Г.Э., Санжаровская М.С., Ямкина Н.С., Варвянская Н.В., Акбашева O.E., Печеркшщ И.Н., Тупицьш М.В., Наумов A.B. // Здоровье и образование в XXI веке: материалы 9-й Междунар. научн.-практ. конф. - М., 2008. - С. 455.

11. Контролируемая активация калликреин-кшшновой системы в бронхиальном регионе как фактор толерантности развития ХОБЛ у длительно курящих [Текст] / Федосенко C.B., Черногорюк Г.Э., Акбашева O.E., Варвянская Н.В., Фисеико А.Ю. // Здоровье и образование в XXI веке: материалы 9-й Междунар. научн.-практ. конф. - М., 2008. -С. 167.

Список сокращений

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИК - индекс курящего человека

ИМ - индуцированная мокрота

КИ - клинический индекс

КП - катиошшш протеин

КСИ - кислотостабилыше ингибиторы

МПО - миелопероксидаза

МДА - малоновый диальдегид

OOBi - объем форсированного выдоха

СОД - супероксиддисмутаза

ТИП - трипсиноподобные протеиназы

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

6MWD — 6 min walking distance, тест с 6-минутной ходьбой

Тираж 100 экз. Заказ 643. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. 533018.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения. Она стоит на четвертом месте по уровню заболеваемости и смертности в США, и предполагается, что она выйдет на пятое место в 2020 г. по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе, что вытекает из данных, опубликованных Всемирным банком и Всемирной организацией здравоохранения.(ВОЗ) [22].

По официальным данным МЗ РФ в стране насчитывается^ 1 млн.боль-ных ХОБЛ, в то время как согласно, эпидемиологическим исследованиям их должно быть более 11 млн. [6, 69].

Хроническая, обструктивная болезнь легких приводит к-инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза и более чем: в половине случаев это лица моложе 50 лет [6] .

Основой прогрессирования заболевания является активизация хронического: воспаления в дыхательных, путях при обострении хронической об-структивной болезни легких, что приводит к; формированию основных морфологических проявлений брлезни [69].

Безусловно, каждое обострение ХОБЛ ухудшает прогноз; болезни. С клинической точки зрения все обострения следует рассматривать как фактор прогрессирования заболевания [176].

Летальность при обострении ХОБЛ составляет около 5% [83], больничная летальность значительно выше и равняется почти 10%, а отдаленные результаты лечения являются неблагоприятными [191].

Установлено, что пациенты, страдающие ХОБЛ, переносят от одного до четырех и более обострений заболеваний в течение года, что для такой страны, как США, суммарно составляет 15-60 млн. эпизодов обострения- в течение календарного года [134]. Кроме того, обострения ХОБЛ оказывают серьезное негативное воздействие на качество жизни, пациентов [145], функцию легких [116] и увеличивают социальноэкономические затраты государства [223].

Внутригоспитальная летальность пациентов, поступивших в стационар по поводу обострения ХОБЛ, колеблется от 10 до 29% [219]. После выписки из стационара летальность больных ХОБЛ в течение 1 года и 2 лет составляет 43 и 49%, соответственно [106], а у больных старше 65 лет она ещё выше (до 59%) [196]. Таким образом, лечение обострения ХОБЛ остается одной из самых сложных проблем современной медицины, и каждое обострение заболевания требует обязательного медицинского вмешательства.

Рациональная антибактериальная терапия является одним из ключевых направлений комплексной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких. Выбор антибиотика должен отвечать ряду критериев. Во-первых, этиотропная- направленность, базирующаяся на знаниях этиологической структуры актуальных возбудителей. Во-вторых, максимальное стремление к монотерапии. В-третьих, при возможности назначения антибактериальных препаратов с примерно одинаковой антибактериальной активностью предпочтение необходимо отдавать менее дорогому, а при равенстве и этого критерия лекарству с более удобным режимом дозирования. В-четвертых, длительность антибактериальной терапии следует ставить в зависимость от клинического эффекта (главный ориентир при этом характер мокроты), исходной тяжести обострения ХОБЛ, осложнений и сопутствующей соматической патологии. И, безусловно, препарат должен хорошо проникать в ткани бронхов и их содержимое [23].

Всем этим критериям отвечает антибиотик группы макролидов - кларит-ромицин. Его высокая эффективность в терапии инфекций дыхательных путей [9, 13, 60, 74, 162] связана со спектром антимикробной активности, включающим большинство возбудителей респираторных инфекций; со способностью создавать в очагах воспаления более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации антибиотика; с высокой активностью против атипичных возбудителей.

Кроме того,' клсфитромицин обладает и рядом неантибактериальных свойств [61, 64, 165, 176].

В настоящее время, как известно, эту группу антибиотиков рекомендуется применять при обострении ХОБЛ у пациентов с I и II стадиями болезни. Вместе с тем, показания к назначению макролидов могут быть расширены, что показывает ряд исследований, в которых назначение кларитромицина больным с более'тяжелыми .стадиями ХОБЛ [54, 165] приводило к уменьшению выраженности клинической симптоматики, и по продолжительности периода до следующего обострения его эффективность соответствовала таковому при приеме левофлоксацина [54].

Сопоставляя' неантибактериальные эффекты макролидов с современной концепцией патогенеза ХОБЛ, в основе которой - персистирующее воспаление, обращает внимание совпадение некоторых ключевых механизмов развития ХОБЛ с неантибактериальными эффектами макролидов, но с противоположной направленностью действия. Например, макролиды при воспалительных процессах .угнетают синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, уменьшают интенсивность оксидативных реакций, угнетают хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления, уменьшают адгезивные' свойства нейтрофилов, увеличивают мукоцилиарный транспорт, уменьшают секрецию слизи бокаловидыми клетками, снижают бронхиальную гиперреактивность через уменьшение высвобождения эндотелина-1, угнетение холинер-гической реакции гладкой мускулатуры бронхов. Исходя из этого, неантибактериальное воздействие макролидов при ХОБЛ требует дальнейшего изучения, с позиций его влияния на клиническое течение болезни. Изучение воздействия макролидов на- эффекторное звено воспаления при ХОБЛ — нейтрофильно-макрофагальное, возможно, даст обоснование к расширению диапазона применения этих лекарственных средств при ХОБЛ.

Отмеченные обстоятельства явились мотивацией к проведению настоящего исследования.

Цель исследования

Установить влияние кларитромицина на клиническое течение обострения хронической обструктивной болезни легких 1-Й стадий 1 типа, и 2 типа обострения у больных с III стадией в сопоставлении с цитобиохимическими маркерами системного и регионального воспаления.

Задачи исследования

1. Дать оценку сравнительной динамики клинических и функциональных критериев эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких при использовании в схемах лечения кларитромицина и амоксйциллин/клавуланата. г !

2. Изучить динамику биохимических маркеров воспаления в индуцированной мокроте: протеиназ/антипротеиназной системы (активность эластазы, трипсиноподобных протеиназ, альфа1-протеиназного ингибитора, альфа2-макроглобулина, кислотоста-бильных ингибиторов) оксидант/антиоксидантной' системы (активность каталазы, сукцинатдегидрогеназы, концентрацию малонового диальдегида) при обострении хронической обструктивной болезни легких I-IIL стадий при терапии кларитромицином в сопоставлении с терапиейгамоксициллин/клавуланатом. i

3. Исследовать системное влияние кларитромицина в сопоставлении 'с амоксициллин/клавуланатом на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов путем исследования их соотношения в бронхоле-гочном регионе, в отпечатке «кожного окна».

4. Изучить действие кларитромицина на морфофункциональные свойства нейтрофилов (содержание катионных протеинов и миелопероксидазы в нейтрофилах крови, индуцированной мокроты и отпечатке «кожного окна») и апоптоз этих клеток в бронхиальном регионе и, в отпечатке «кожного окна» в сравнении с амоксицилI лин/клавуланатом.

Научная новизна

Впервые проведена оценка неантибактериального действия кларитромицина по данным исследования активности миелопероксидазы, катионного протеина нейтрофилов крови, мокроты, региона асептического воспаления, • < ( показателей протеиназ/антипротеиназной системы индуцированной мокроты, а также по данным цитологического исследования индуцированной мокроты при обострении ХОБЛ 1-ГО стадий.

Показано, что имеются клинико-функциональные различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксицили-на/клавуланатом при I-III стадиях болезни.

Было выявлено, что на фоне терапии кларитромицином изменяются морфофункцональные свойства нейтрофилов различных регионов, характеризующие деструктивный потенциал этих клеток в отношении биоструктур f легких: как в нейтрофилах крови, так и в нейтрофилах индуцированной мокроты после лечения отмечается меньшее количество катионных протеинов и миелопероксидазы.

Установлено, что при III стадии ХОБЛ при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с терапией амоксициллин/клавуланатом уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

Впервые было обнаружено, что лечение обострения ХОБЛ 1-Й ситадий кларитромицином инициирует уменьшение содержания нейтрофилов и увеI личивает количество макрофагов в индуцированной мокроте.

Получены новые данные устанавливающие, что при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени уменьшается активность трипсиноподобных протеаз в бронхиальном регионе при I-II стадии болезни.

В работе показано, что кларитромицин по сравнению с амоксициллин/клавуланатом не имеет преимуществ по влиянию на динамику содержания в бронхиальном регионе эластазы, агпротеиназного ингибитора, а2-макроглобулина., I

Впервые обнаружено, что лечение ХОБЛ кларитромицином сопровождается значительным уменьшением активности кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте по сравнению с амоксицил-лин/клавуланатом.

Практическая значимость I

В результате исследования показано, что кларитромицин является высокоэффективным препаратом при лечении обострения ХОБЛ у пациентов с I-III стадиями болезни. Использование результатов работы позволит расширить показания к назначению кларитромицина, в частности он рекомендован для терапии больных III стадией ХОБЛ со 2 типом обострения в дозировке 250 мг 2 раза в сутки. При выборе эмпирической терапии обострения между амоксициллин/клавуланатом и кларитромицином, предпочтение следует отдавать кларитромицину, так как при лечении этим препаратом более выражено уменьшается продукция мокроты, более значимо снижается степень t одышки при III стадии, улучшается сатурация крови кислородом у больных I-II стадий ХОБЛ.

Положения, выносимые на защиту

1. При применении в схемах лечения обострения ХОБЛ I-III стадий как амоксициллин/клавуланата, так и кларитромицина у всех пациентов достигается положительный клинический эффект, заключающийся в уменьшении респираторных симптомов. Клинические различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по I сравнению с амоксициллина/клавуланатом заключаются в меньшей продукции мокроты при I-III стадиях болезни, меньшей выраженности одышки при III стадии, а при I-II стадиях большей сатурации крови кислородом.

2. Положительная клиническая динамика обострения ХОБЛ при использовании как кларитромицина, так и амоксициллин/клавуланата сопровождается снижением активности эластазы, трипсиноподоб-ных протеиназ в индуцированной мокроте. При лечении кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени в бронхиальном регионе уменьшается активность трипси-ноподобных протеаз при I-II стадиях болезни, активность эластазы к концу лечения снижается меньше. Лечение обострения ХОБЛ кла-ритромицином не влияет на активность al-протеиназного ингибитора и а2-макроглобулина, при этом значительно уменьшается активность кис л ото стабильных ингибиторов в индуцированной мокроте.

3. Кларитромицин при лечении обострения ХОБЛ оказывает системный положительный эффект на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов, вследствие уменьшения деструктивного потенциала нейтрофилов в отношении биоструктур легких: в нейтрофи-лах крови и индуцированной мокроты уменьшается содержание катионных протеинов и миелопероксидазы; в индуцированной мокроте снижается содержание нейтрофилов и увеличивается количество макрофагов; уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на VIII, IX международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск 2007, 2008), Европейском ежегодном респираторном конгрессе (Стокгольм, 2007), 9-й Международной- научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2008), на проблемной комиссии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по пульмонологии, на заседаниях кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии ОГУЗ Томская областная клиническая больница. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, иопол-ьзуются в учебном процессе студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и физической реабилитации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 статьи в журналах из «Перечня .» ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материалов и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (третья глава), обсуждения результатов (четвертая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Выводы

1. При лечении обострения ХОБЛ I-III стадии положительный клиничеi ский эффект достигнут у 97,56% больных, принимавших амоксициллин/ клавуланат и у 100% пациентов, принимавших кларитромицин.

2. Клинические различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларит-ромицином по сравнению с амоксициллина/клавуланатом заключаются в меньшей продукции мокроты при I-III стадиях болезни, меньшей выраженностью одышки при III стадии, а при I-II стадиях большей сатурацией крови кислородом.

3. На фоне терапии кларитромицином по сравнению с амоксициллин/ кла-вуланатом изменяются морфофункцональные свойства нейтрофилов различных регионов, характеризующие деструктивный потенциал этих клеток в отношении биоструктур легких: как в нейтрофилах крови, так и в нейтрофилах индуцированной мокроты после лечения отмечается меньшее количество катионных протеинов и миелопероксидазы.

4. Положительная клиническая динамика обострения ХОБЛ при использовании как кларитромицина, так и амоксициллин/клавуланата сопровождается снижением активности эластазы, трипсиноподобных протеиназ в индуцированной мокроте.

5. В результату ле.чения обострения ХОБЛ кларитромицином в большей 1 степени уменьшается активность трипсиноподобных протеаз при I-II стадии болезни, чем при использовании амоксициллин/клавуланата, в большей степени снижается активность кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте на всех стадиях.

6. При III стадии ХОБЛ при лечении обострения кларитромицином по сравнению с терапией амоксициллин/клавуланатом уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».

I t

7. Лечение обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амокси-циллин/клавуланатом инициирует уменьшение содержания нейтрофилов и увеличивает количество макрофагов в индуцированной мокроте при I-II стадии заболевания.

Практические рекомендации

1. При выборе эмпирической терапии обострений ХОБЛ между амокси-циллин/клавуланатом и кларитромицином, предпочтение следует отдавать кларитромицину, так как при лечении этим препаратом более выражено уменьшается продукция мокроты, более значимо снижается степень одышки при III стадии, увеличивается сатурация крови кислородом при 1-Й стадиях ХОБЛ.

2. Результаты, полученные в данной работе, свидетельствуют о том, что кларитромицин в дозировке 250 мг 2 раза в день может быть рекомендован для терапии больных III стадией ХОБЛ со 2 типом обострения.