Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность ингаляционной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей

РГ6 Од

" 3 СЕЛ 1.9.9?

14а правах рукописи

КАРПУШКИНА Анна Викторовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГАЛЯЦИОННОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Н.А.Геппе

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор H.A. Тюрин кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Ю.Б.МизерницкиЙ

Ведущая организация

Научно-исследовательский институт педиатрии Российской АМН

Защита состоится " "_1997 года

в - 00 часов на заседании диссертационного совета Д 074.05.03 в Московской Медицинской академии им.И.М.Сеченова по адресу: 119345, г. Москва, Большая Пироговская улица, д. 19

С диссертаций мохено ознакомится в библиотеке ММА им. И.М.Сеченова

Автореферат разослан " "_ 1997 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

С.И.Эрдес

Актуальность проблемы

В мири отмечается постоянный рост заболевания бронхиальной астмой (БЛ) у детей (Гермаш В.Я. 1981, Сурков В.Д. 1991, Morris H.J. 1985). БЛ стало одним из самых частых хронических заболеваний (И.И.Балаболким 1985,VaIman 1987). Наряду с увеличением распространенности отмечается более частое формирование тяжелых форм. У детей тяжелое течение БЛ отмечается у 20 - 25 % больных (Evans R1987). Увеличивается летальность больных, страдающих этим заболеванием (Bisgaar Н., Murphy С.М.1991). По данным современных исследователей п основе бронхиальной астмы лежит аллергическое воспаление дыхательных путей (Key AB 1993, Loudon RG 1993). Этим определяется стратегия лечения БА с использованием в качестве базисной терапии противовоспалительных ингаляционных препаратов. У детей начальная терапия при легкой и средне-тяжелой БА проводится нестероидными средствами (кромоглигат натрия, недокромил натрия, задитен). При отсутствии эффекта и тяжелом течении БА применяют ингаляционные кортикостероиды (ИКС). ИКС обладают мощным противовоспалительным действием, но остается нерешенным вопрос о возможности их системного воздействия на организм ребенка при длительном лечении, а также дозах, безопасных для детей, в том числе, в первые годы жизни. Несмотря на длительное применение в педиатрии нестероидных противовоспалительных препаратов четко не определена тактика их применения у пациентов с тяжелым течением БА при отмене или снижении дозы ИКС.

Цель исследования: изучить эффективность и отдаленные результаты использования ингаляционных кортикостероидов (беклометазон дипропионата, флюнизолид-гемигидрата, флютиказон пропионата) в лечении тяжелой и средне-тяжелой бронхиальной астмы у детей.

Задачи исследования

1.Оценить эффективность ингаляционных кортикостероидных препаратов у детей, страдающих бронхиальной астмой различной степени

тяжести по клшшко-функциональиым параметрам при длительном наблюдении.

2.Изучить особенности физического развития, гематологические и иммунологические показатели у детей с тяжелым и средне-тяжелым течением БА на фоне лечения ИКС.

З.Оценить возможные местные и системные воздействия ИКС.

4.Разработать алгоритм лечения ИКС в зависимости от периода и тяжести течения БА.

5.0ценить уровень знаний о БА и отношение к кортикостероидной терапии родителей детей, страдающих бронхиальной астмой и разработать аспекты образовательной программы, касающиеся применения противовоспалительных препаратов в лечении астмы.

Научная новизна

На большом клиническом материале, за 4 летний период, сопоставлены различные режимы терапии ИКС при БА у детей, подтверждающие необходимость проведения базисной

противовоспалительной терапии. При тяжелой БА длительное назначение ИКС является ведущим в терапии заболевания. У детей со средне-тяжелым течением БА ИКС назначаются при отсутствии эффекта от терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Показана необходимость использования кромоглигата натрия при снижении дозы или отмене ингаляционных кортикостероидов.

У детей с БА и аллергическим риносинуситом использование кортикостероидов в виде назального спрея наряду со снижением воспаления в верхних дыхательных путях и восстановлением носового дыхания, уменьшает проявления бронхообструктивного синдрома и при сезонном течении БА позволяет избегать обострения заболевания.

Выявлено, что бронхиальная гиперреактивность и повышенный уровень общего иммуноглобулина Е сохраняются в течение продолжительного времени после прекращения острых проявлений

бронхиальной обструкции, что диктует необходимость длительного применения противовоспалительных препаратов. Показано, что систематическое исследование ФПД на фоне базисной терапии, в том числе, мониторирование с помощью пик-флоуметрии обеспечивает контроль за эффективностью терапии и имеет прогностическое значение.

Установлено отсутствие супрессивного влияния на функцию надпочечников при длительном применении ИКС в терапевтических дозах, отсутствие негативного воздействия на обмен веществ рост и развитие детей.

Практическая значимость работы

1.Определено место ингаляционных стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии БА в зависимости от тяжести течения и периода заболевания.

2.Доказан эффективный контроль за клиническими проявлениями БА при использовании препаратов противовоспалительного действия, что позволяет ограничить прием бронхорасширяющих средств и улучшить качество жизни детей, страдающих астмой.

3.При сочетании БА с аллергическим воспалением верхних дыхательных путей установлены особенности комбинированного применения назальных и ингаляционных противовоспалительных препаратов.

4. Контроль за возможными системными эффектами ИКС позволил расширить рекомендации по применению их у детей, в том числе, раннего возраста, страдающих бронхиальной астмой тяжелого течения.

5. Разработан алгоритм базисной терапии больных с астмой средне-тяжелого и тяжелого течения с использованием ИКС.

6. Предложены рекомендации по длительности применения и дозам ИКС с учетом данных спирографии и пик-флоуметрии.

7. Показано, что повышение образовательного уровня детей с бронхиальной астмой и их родителей оказывает положительный эффект на

результаты лечения, определяет сознательный подход к лечению заболевания.

Внедрение в практику

Основные результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них используются при лечении детей, страдающих бронхиальной астмой в клинике детских болезней ММА им. Сеченова, в центре психологической реабилитации детей и подростков в г.Москве.

Апробация диссертации

Результаты исследования доложены на конференции кафедры детских болезней ММА им. И.М. Сеченова. Результаты работы обсуждены на 4,5,6,7 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в 1994, 1995, 1996, 1997 годах, 4 Национальном конгрессе "Человек и лекарство" в 1997 году, на заседании пульмонологической секции детских врачей в 1995 году, на научно-практической конференции по актуальным вопросам в пульмонологии в Зеленограде в 1995 году, в республиканской детской клинической больнице в 1995 году, на 4 Российско-Германском симпозиуме по актуальным вопросам детской пульмонологии в 1996 году, научно-практической конференции "Современные подходы к терапии бронхиальной астмы у детей"в г.Тула в 1997 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 185 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает в себя 122 отечественных и 291 зарубежных работ. Иллюстративный материал представлен 22 таблицами, 16 рисунками, 6 фотографиями.

Положения, выносимые на защиту

1.В базисном лечении детей, больных бронхиальной астмой тяжелого лечения, независимо от возраста, необходимо широко

использовать ингаляционные КС. У детей со средне-тяжелым течением ИКС применяются при отсутствии эффекта от нестероидных протвовоспалительных средств.

2.Противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные) при длительном применении способствуют стабилизации состояниях больных с БА, восстановлению бронхиальной проходимости.

3.Положительные изменения у детей больных бронхиальной астмой в результате применения противовоспалительной терапии могут оказать решающее влияние на прогноз заболевания. При сокращении курса лечения, выборе неадекватной дозы возможен рецидив заболевания.

Содержание работы Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе клиники детских болезней ММА им.И.М.Сеченова (зав.кафедрой - академик РАМН - Баранов A.A.). Клиническая часть работы выполнена в отделении респираторной патологии старшего возраста клиники детских болезней ММА им.Сеченова (зав.отд Н.Г.Бабушкина). Спирография проводилась на спирографе "Pulomonett" в кабинете функциональной диагностики клиники детских болезней ММА (совместно с проф. Анохиным М.И.). Измерялись и оценивались следующие показатели: форсированная жизненная емкость легких - ФЖЕЛ, Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), максимальная объемная скорость на уровне 50% ЖЕЛ (МОС50), пиковая скорость выдоха (ПСВ). Часть пациентов контролировали свое состояние с помощью пик-флоуметра. Исследование ПСВ проводилось дважды в день утром после пробуждения и вечером после приема лекарств. Общий и специфический иммуноглобулин Е в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием тест систем, выпускаемых НПО "Аллерген"(г.Ставрополь) в лаборатории клиники (врач-лаборант Клюшкина Н.С.). Функциональное состояние надпочечников оценивали по содержанию кортизола и 11- оксикортикостероидов (11-

ОКС) в крови, 11-ОКС и кортизола в суточной моче общепринятыми методами в межклинической гормональной лаборатории ММА им. .И.М.Сеченова (совместно со ст.н.с.Бунатян А.Ф.). Эндоскопическое обследование детей проводили в Цешре эндоскопии клиники детских болезней МММ (Зав. проф. Климанская Е.В.) с иммуногистохимическим исследованием биоптатов слизистой оболочки бронхов (проф. А.В.Новикова). Биохимические и иммунологические исследования в лаборатории клиники детских болезней ММА (зав.Лакина С.К.).

Работа основана на анализе клинико-функциональных и лабораторных показателей 93 детей, больных бронхиальной астмой, находившихся под нашим наблюдением с 1993 по 1997 год. Основную группу (51%) составляли дети от 6 до 10 лет, 40% - дети старше 11 лет, 9% -от 11 месяцев до 5 лет. С тяжелым течением БА обследовано 66% детей, 34% - средней тяжести. Средняя длительность заболевания 5,6±3,7 лет. Среди больных с тяжелой БА у 80% отмечалось непрерывное рецидивирование заболевания, с ежедневными, часто повторяющимися приступами. "Светлые" промежутки составляли не более 3 дней. У 20% тяжесть течения определялась затяжными обострениями, возникающими 1 раз в 2-3 месяца. Большинство детей с тяжелым течением бронхиальной астмы (более 80%) неоднократно госпитализировались по тяжести состояния в отделения реанимации или интенсивной терапии. Пациенты со средне-тяжелым течением БА имели затяжную бронхиальную обструкцию, резистентную к активной бронхолитической терапии, нестероидным противовоспалительным препаратам (инталу, задитену). У 90% пациентов отмечалась эозинофилия, часто превышавшую 20%.

В базисной терапии детей, вошедших в данное исследование, использовались КС препараты: ИКС - флюнизолида-гемигидрат (ингакорт), беклометазона дипропионат (бекотид); назальные КС - флютиказона пропионат применяли у пациентов с БА, имеющим выраженные проявления аллергического ринита, в ряде случаев у детей с тяжелым течением

бронхиальной астмы и выраженной аллергической риносинусопатией назначалась комбинация беклометазона в виде дозированного аэрозоля и назального спрея (Табл.1).

Таблица 1

Ингаляционные кортикостероиды, использованные влечении

пациентов в зависимости от тяжести БА

Средней тяжести Тяжелая

Название препарата Число Доза Число Доза

детей детей

•Флюнизолид- 5 500-1000мкг/с 35 1000-1500мкг/с

гемигидрат (Иягакорт)

•Беклометазон 8 150-400мкг/с 25 400-950 м кг/с

дипропионат(Бекотид)

Назальные КС

•Флютиказона 18 100-200 мкг/е 2 200 мкг/с

пропионат

• Беклометазон спрей + 3 200+400-700

дозированный аэрозоль мкг/с

Кромоглигат натрия (ингал) использовался в виде дозированного аэрозоля (1 мг в 1 вдохе). Препарат получали дети, у которых снижались или отменялись ИКС, и находившиеся на лечении назальными КС. Интал использовался у детей с 1,5 лет по 1-2 вдоха 4 раза в день. У детей раннего возраста препарат ингалировался через маску. Лечение проводилось 3- 6 месяцев.

Собственные результаты

У больных на фоне лечения флюнизолидом и беклометазоном на 3-5 день лечения исчезали приступы удушья, уменьшался кашель и хрипы в легких. Клиническая стабилизация состояния отмечалась через 2-3 недели лечения (рис.1).

Рисунок I

Распределение клинических симптомов у больных с 1>Л на фоне лечения ИКС

До ЧерезЗ Через 2 Через4 лечения дня недели недели

У всех больных со средне-тяжелым течением астмы длительность курса ИКС составляла 1-3 месяца (Таб.2). При лечении тяжелой БА хороший эффект после короткого курса ИКС был достигнут только у 16% детей. Хороший эффект у 36% больных с тяжелой астмой получен после 6 месяцев лечения ИКС. Продолжительность ремиссии у этих детей увеличивалась до 4-6 месяцев. При достижении стойкой стабилизации состояния к терапии добавляли кромоглигат натрия (интал). На фоне лечения инталом ИКС полностью отменялись. У 46% детей с тяжелым течением астмы эффект ИКС расценивали удовлетворительный, так как несмотря на улучшение состояния попытки отмены через 3-6-12 месяцев лечения ИКС приводили к обострению заболевания, аналогичного тому, которое отмечалось до начала лечения ИКС .

Таблица 2

Распределение детей с БА в зависимости от

клинического э< >фекта, получавших в лечении флюнизолид

Длительность терапии 1 - 3 месяца 6 и более месяцев

Средне-тяжелая Тяжелая Тяжелая

Эффект п=13 п=60 п=50

Хороший 13 10 22

Удовлетворительный 49 27

Без эффекта 1 1

Эти больные продолжали лечеиие ИКС, длител'.глсть приема ИКС у некоторых пациентов составляет более 3 лет были пациенты с

тяжелым, непрерывно-рецидивирующим течением заболевания, которые получали различные формы КС, часто госпитализировались в связи с развитием астматического состояния. Постоянный прием ИКС у большинства пациентов позволил контролировать течение заболевания. У 3 детей удалось полностью отменить преднизолон и у 1 - кеналог. У 3 пациентов, непрерывно получавших ИКС в течение 2 лет, после отмены ремиссия составляет около года. У 1 пациента с гормонозависимой БА существенного изменения в течении заболевания на фоне ИКС в течение 1 года не получено. В последующем только у 3 пациентов (8%) во время временной самостоятельной попытки отмены ИКС развивалось астматическое состояние.

В момент поступления в клинику все пациенты использовали ежедневно разнообразные бронхолитики и 32 больных получали одновременно метилксантины короткого действия и р-агонисты. 70 детям ранее неоднократно парентерально вводился преднизолон; таблетированных КС получали: 7 детей - короткие курсы, 4 больных находились на лечении преднизолоном более 3 лет; около половины пациентам проводилась инфузонная терапия.

По мере достижения клинического эффекта от лечения ИКС изменялась сопутствующая терапия БА. Через 3-4 дня никто из пациентов не нуждался в проведении интенсивной терапии, парентеральном введении КС. Через 2 недели лечения больные продолжали получать пролонгированные метилксантины или салбутамол перед ингаляцией КС (рис.2).

Рисунок 2

Изменения в терапии у детей с БА на фоне лечения ИКС

До Через2 Через 1 Через1 лечения недели месяц год

Флютиказон в виде назального спрея назначался 20 детям с БА и аллергическим ринитом (5 с круглогодичным и 15 с сезонным) в течение 2 месяцев. Дети получали бронхолитики, антигистаминные препараты, интал, сосудосуживающие капли в течение 2-3 недель без заметного улучшения состояния. Эффект от применения флютиказона у большинства пациентов отмечался на 3 день лечения, наиболее четко к 7 дню терапии. У 19 детей восстановилось носовое дыхание, исчез зуд, уменьшилась ринорея, отпала необходимость в сосудосуживающих препаратах. Это первое за историю заболевания быстрое достижение стабилизации состояния в период сезонного обострения. Полное купирование аллергического ринита наступило к 10-15 дню (12,3±2,8) (рис.3). Параллельно с купированием аллергического воспаления в верхних дыхательных путях, происходит восстановление бронхиальной проходимости, прекращение приступов удушья. Ремиссия астмы после отмены ИКС сохранялась 2-3 месяца. Систематический контроль за сохранением носового дыхания, позволил избежать тяжелых обострений бронхиальной астмы у 90% пациентов, в том числе, и сезонного ухудшения состояния. К концу 3 недели все пациенты получали флютиказон и интал.

Рисунок 3

Динамика симптомов ринита и астмы у детей, получавших _фликсоназе_

■ Заложенность

лечения недели месяца месяца

В связи с отсутствием существенной разницы в клиническом эффективности различных ИКС (флюнизолида и беклометазона) мы продолжали изучение этих препаратов в 3 группах больных:

1 группа - дети с тяжелым и средне-тяжелым течением, у которых достигнута ремиссия после курсов ИКС 1-3 месяца.

2 группа - пациенты с тяжелым течением, нуждавшиеся в непрерывном, длительном лечении ИКС более 6 месяцев

3 группа - дети со средне-тяжелым течением астмы и аллергической риносинусопатией, получавшие назальные КС.

По исходным данным во всех группах в период обострения БА регистрировалась выраженная бронхиальная обструкция (Таб.3). У всех детей 1 группы и у большинства детей (85%) 2 группы восстановление или значительное улучшение бронхиальной проходимости происходило к 3-4 неделе терапии ИКС, у 7,5% 2 группы- на 5-6 неделе. Через 4 недели у всех больных, кроме 1, показатели ФЖЕЛ, ОФВ1, МОС50 достоверно возрастали (Таб.3).

Таблица 3

Показатели функции внешнего дыхания у детей 1 и 2 группы получавшие ИКС (М±ш)

Показатели Исходные Через 1 месяц Через 6 месяцев Через год

1 группа ФЖЕЛ 77,5±8,6 101,1±6,8* 102,8±9,9* 112±12,1*

ОФВ1 70,6±6,6 103±9,5* 97,1 ±10,8* 89,4±10,5*

МОС50 56,6±7,6 91,5±15,5* 80,1±13,9* 88,5±9,3*

2 гуппа ФЖЕЛ 66,4±8,6 95,8±7,15* 104+11,3* 101±16,2*

ОФВ1 59,1±9,1 90,55±9,5* 96,2±12,6* 83,2+11,4*

MOC5Q 41,7±12,6 81,5±10,7* 76,6±11,5* 74,9±10,1*

р*<0,001 по сравнению с исходными данными

Выявлена прямая взаимосвязь между тяжестью бронхиальной обструкции и клиническим эффектом от противовоспалительной терапии. Во 2 группе пациентов показатели ФВД были ниже, чем у детей 1 группы, это были пациенты, нуждавшиеся в длительном лечении ИКС. При средне-тяжелом течении астмы и аллергическим рините до лечения ОФВ1 67±2,7, МОС50 59,3±3,1% от показателей должного. Восстановление бронхиальной проходимости в этой группе больных происходило к концу 2-3 недели терапии назальных КС.

Повышенная чувствительность к ацетилхолину, гистамину, метахолину характеризует гиперреактвность дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой (Синицина Т.М.и соавт.). Мы использовали бронхоконстрикторную пробу с ацетилхолином (АХ) в возрастающей ступенчато концентрации, с непрерывной регистрацией сопротивления дыхательных путей методом осцилляции. Каждая последующая аккумулированная концентрация АХ выражалась в соответствующей ступени от 1 до 10. Возрастание бронхиального сопротивления при концентрации АХ, соответствующей 7 ступени (ниже 6,25 мг/мл), расценивалось как повышенная бронхиальная реактивность. Проба с АХ проведена у 49 пациентов получавших ИКС. Несмотря на стабильное клиническое состояние и отсутствие выраженных изменений на спирограмме, бронхиальная реактивность была повышена у всех пациентов

с шжелой БД, бромхоконарикцня II пробе с ЛХ развивалась на 1-2 ступени ниже ( 5.55 + 1.2), чем у детей со средне-тяжелым течением астмы (7,2±2,1). Сохранение гиперреактнвиости бронхов, несмотря на длительное лечение ИКС, яляется отражением тяжелого течения астмы, сохраняющегося воспалительного процесса в бронхах, даже при клиническом улучшении, и подтверждает необходимость длительного профилактического лечения ИКС.

Общий ^Е исследован у 82 больных, получавших ИКС. У большинства пациентов (85%) уровень был повыше. В целом значения ^Е значительно варьировали от 20 до 1250 кЕ./л, в том числе у одного и того же пациента от 600 до 1250 (рис.4). В процессе лечения ИКС у большинства пациентов во всех 3 группах сохранялся высокий уровень ^Е. По-видимому, ^Е характеризует атопический статус пациента. Тенденция к его снижению через 1-2 года отмечена у 85% детей, у 10% он оставался на прежнем уровне, у 5% - повышался.

Рисунок 4

Уровень ^Е у детей с БА, получавших ИКС (М±т)

До лечения Через 1-2 года

в 1 группе до и после лечения р <0,1

У 10 детей, страдавших БА тяжелого течения с лечебно-диагностической целью была проведена бронхоскопия до лечения ИКС. Выявлена сходные эндоскопические изменения в виде резкого отека и гипертрофии складок слизистой бронхов, обтурация их клейкевидной слизью. У 1 пациента бронхоскопия, проведенная через месяц от начала

лечения ИКС, показала ремиссию эндобропхита в виде исчезновени гиперемии п огека слизистой оболочки, исчезновении гиперсскреции слиз! Морфо-гистологические исследования слизистой оболочки бронхо проведены у 5 детей. Во всех исследованиях биоптатов обнаружена картин хронического бронхита. Отмечено повышение содержания бокаловидны клеток, в 2 случаях - резкая десквамация эпителия, базальная мембран резко утолщена, извита, гиалинизирована. В собственной пластинк отмечен отек, полнокровнее. Во всех случаях увеличивалась клеточна инфильтрация собственной пластинки, лимфоцитами, плазмоциттп эозинофилами. Выраженная дегрануляция тучных клеток. У 1 ребенк отмечена резкая тканевая эозинофилия.. При иммуногистохимическо] анализе отмечено повышение клеток, продуцирующих иммуноглобулинь Число клеток, продуцирующих IgE. было повышено от 137 до 527 пр норме около 40 (Sactta М.и соавт.1993). У пациента, получавшего лечени ИКС в течение месяца, морфо-гистохимические показатели такж свидетельствовали о течении воспаления в бронхах, но воспалительны процесс был менее выраженным , чем у пациентов, не получавших ИКС.

Важное значение имеет изучение влияния длительного применени ИКС на показатели физического развития детей с БА (М.В.Максимов; Л.Л.Рязанова). Мы изучали соотношение роста и веса в зависимости с возраста у детей с БА, используя шкалу регрессии. Физическое развити определялось как высокое, среднее, никое (соответствие роста возрасту). Д начала лечения ИКС у всех пациентов, имеющих астму средней тяжест физическое развитие было средним и выше среднего, у 20% с тяжелой Б, ниже среднего. Гармоничное физическое развитие (соответствие веса рост) было меньше, чем у половины пациентов в обеих группах. У детс получавших ИКС через 1-2 года появилась тенденция к гармонизаци физического развития, отрицательной динамики на рост детей, у пациенте использующих ИКС более года не отмечено. Наше исследоват подтверждает данные Ninan Т.К., Rüssel G. о том, что рост дета

страдающих бронхиальном астмой, никогда не иолучаишнх кортикостероиды, существенно коррелирует с легочной функцией этих детей.

Изучение функции надпочечников проводили по оценке показателей кортизола и 11-ОКС у пациентов 1 и 2 группы. До лечения кортизол в крови был на нижней границы в обеих группах, через 1 месяц показатели кортизола вырастали в 1,5 раза. Спустя год от начала наблюдения в 1 группе больных отмечено снижение кортизола до исходных цифр, через 2 года средние значения кортизола недостоверно повышались, находясь в пределах средних значений. Во 2 группе больных показатели кортизола, в среднем, также имели тенденцию к повышению, причем достоверно выше, чем у пациентов в I группе, однако, за весь период наблюдения достоверных различий не выявлено (рис.5). Более высокий выброс кортизола у пациентов с тяжелой БА говорит о повышенной реактивности коры надпочечников этой группы больных.

Рисунок 5

Показатели кортизола в сыворотке крови у пациентов, получавших короткие и длительные курсы ИКС (нмоль/л)

■ 1 группа [32сруппа

До Через1 Черезб Через1 Через2 лечения месяц месяцев год года

В I группе через месяц лечения ИКС отмечено снижение кортизола в моче, при контроле через 6-24 месяцев достоверных колебаний мы не выявили (рис.6). Значительный подъем содержания кортизола в моче был во 2 группе через 6-12 месяцев непрерывного лечения ИКС. Через 1 год непрерывного приема ИКС регистрировалось снижение кортизола,

существенно не менявшееся при продолжительной терапии более 2 лет. При сравнении групп отмечено, что кортизол в моче до лечения ИКС был достоверно ниже во 2 группе. При дальнейшем исследовании достоверных различий в значении кортизола в моче с 1 группой не определялось.

Рисунок 6

Показатели кортизола в моче у пациентов, получавших короткие и длительные курсы ИКС (нмоль/л)

Показатели 11-ОКС, так же обладающего КС активностью, до лечения ИКС были достоверно выше у пациентов 1 группы, в моче без существенной разницы. Через 1-2 года наблюдения показатели 11-ОКС несколько повышались.

Применение назального спрея КС существенного влияния на функцию надпочечников не оказывало: кортизол крови до лечения 299,9±91,4 , после - 273,8±85,6; кортизол мочи до лечения 248,3±92,4, после - 240,4+44,2 нмоль/л.

При тяжелом течении астмы, резервные возможности коры надпочечников истощаются (Колесов Д.В.). Лечение ИКС приводит к стабилизации состояния, к нормализации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Так как у пациентов, длительно принимавших ИКС, отмечено снижение средних значений кортизола в моче, хотя и не

выходящее чн пределы нормы, необходимо н и дальнейшем пропилим, мониторинг функции надпочечников.

Возможное еистемнос действие КС на обмен веществ, проявляется в виде изменения метаболизма глюкозы и липидов. У всех детей, находившихся под нашим наблюдением эти показатели были в норме и значительных колебании не отмечалось (Таб.4 ).

Таблица 4

Содержание глюкозы и холестерина в сыворотке крови у детей с БА (М±м) в нмоль/л.

До лечения ИКС Через 1 месяц лечения Через 1 -2 года

сахар холестерин сахар холестерин сахар холестерин

1 группа 3,73+0,27 4,Ш,5 3,71 ±0,27 4,4±1,85 3,7±0,24 3,2+0,89

2 группа 4,15±0,39 3,9±0,96 3,9б±0.77 3,9±1,07 3,6±0,15 3,5+0,67

3 группа 3,8±0,15 3,6±1,1 3,76±0,21 3,9+1,5 3,71 ±0,5 3,39±0,9

Побочное действие ИКС отмечено у 4 пациентов с тяжелым течением астмы: осиплость голоса (1), исчезнувшая самостоятельно через 2-3 дня, кандидоз слизистой рта (1), желудка (2). Эти дети ранее лечились ИКС, не выполняли рекомендации полоскать рот после ингаляции. Применение нистатина и полоскание рта привело к исчезновению симптомов молочницы без перерыва в лечении ИКС.

При лечении детей, страдающих БА, необходимо учитывать длительность течения астмы, тяжесть обострения, эффективность терапии. Первым шагом в базисной терапии астмы средней тяжести является назначение НС противоастматических средств, при отсутствии эффекта следует назначать ИКС. При этом необходимо учитывать конкретную клиническую ситуации, не допуская прогрессировать заболевания.

Рисунок 7

Схема базисного лечения средне-тяжелой БА ИКС

Нестероидные противовоспалительные средства (НС) 6-8 недель

Нет эффекта Есть эффект

ИКС 1-3 месяца Продолжить лечение НС 3-6 месяца

Продолжить лечение НС 3-6 месяцев

Схема базисного лечении тяжелой БА ИКС

Купирование дыхательной недостаточности, парентеральное введение КС 3-5 дней

ИКС в течение 2 недель

Недос таточный эффект Есть эффект

Увеличить дозу ИКС и/или добавить таблетированные КС '-»Лечение ИКС 6 месяцев

Отмена таблетированных КС и/или снижение дозы ИКС Уменьшение дозы ИКС на фоне назначения НС

Обострение Нет обострения Нет обострения Обострение

Продолжить лечение Лечение ИКС >6 месяцев *~> Отмена ИКС на фоне НС Продолжение лечение ИКС

Для улучшения самоконтроля за заболеванием для пациентов с БА тяжелого течения, и их родителей проводилась образовательная программа. Изучение исходного уровня знаний проводилось с помощью анкетирования 40 родителей пациентов, страдавших тяжелым течением астмы, 29 детей имели инвалидность. Только у 25% опрошенных было правильное понимание природы астмы. Выявлено частое, бесконтрольное использование ингаляционных бронхолитиков детьми с развитием побочных эффектов. Все родители опасались назначения ИКС, несмотря на то, что никто из них не был удовлетворен результатами предыдущей терапии. Лечение ИКС проводилось параллельно с образовательной программой, включавшей в доступной форме вопросы по этиологии, патогенезу, клинической картине, методах лечения и профилактики БА. Повторное анкетирование показало повышение знаний об астме, все родители были осведомлены о возможных побочных действиях системных и ингаляционных КС, из них около половины не боялись назначения их детям этой группы препаратов. 50% пациентов и родителей оценивали эффект от терапии ИКС как отличный, 50% - как хороший. За счет улучшения понимания болезни, развития навыков самоконтроля, повышения доверия к врачам, сознательного выполнения медицинских рекомендаций, удается улучшить течение заболевания, оптимизировать прогноз, повысить качество жизни ребенка.

выводы

Ведущими противовоспалительными средствами, необходимыми для терапии детей с тяжелым течением бронхиальной астмы, являются ингаляционные кортнкостеронды, позволяющие предотвратить тяжелые обострения НА с развитием астматических состояний. При тяжелом течении бронхиальной астмы лечение ИКС должно проводится не менее 6 месяцев; при отсутствии стабильности в течении астмы возможно длительное непрерывное лечение ИКС. При БА средней тяжести ИКС применяются в случае не эффективности нестероидных противовоспалительных средств.

Длительное применение ИКС более 3 лет не оказывает супрессорного влияния на функцию надпочечников, обмен веществ, физическое развитие детей. Местные побочные эффекты минимальны и частота их не зависит от длительности приема.

У больных с тяжелым течением БА длительный прием ИКС существенно не влияет на повышенную реактивность, бронхолабильность дыхательных путей, высокий уровень 1§Е.

Отменить ИКС возможно при длительной ремиссии БА на фоне профилактического лечения нестероидными противовоспалительными средствами (кромоглигат натрия, недокромил натрия). Ингаляционные КС в виде назальных спреев при аллергических ринитах эффективно воздействуют на воспалительный процесс в верхних дыхательных путях и уменьшают реакции на действие аллергических факторов окружающей среды. Применение назальных спреев кортикостероидов позволяет предотвратить или уменьшить проявление бронхообструкцни при сезонной астме.

Включение в программу терапии БА образовательного курса улучшает сотрудничество врача, ребенка и родителей, влияют на результаты терапии, позволяет уменьшить проявления социальной недостаточности.

П l'A КТИ Ч ЕС1СИ Е 1'ЕКОМ ЕНДАЦИ И

1. Показанием к назначению ИКС у детей является тяжелая бронхиальи астма; при средне-тяжелом течении ИКС применяются в случ неэффективности нестероидных препаратов. Назначение ИКС у болып с гормонозависимой БА позволяет постепенно снизить и/или отмеж; системные кортикостероиды. У детей со средне-тяжелым теченн астмы используются средние дозы ИКС: флюнизолид-гемигидрс (ингакорт) - 500-1000 мкг, беклометазон дипропионата (бекотид) - 4( 600 мкг. У детей раннего возраста: флюнизолид - 500 мкг, беклометазо 150-200 мкг. При тяжелом течении БА возможно использование высок доз ИКС в течение 2-3 недель, после стабилизации состоян продолжение лечения ИКС в течение многих месяцев в средней дозе.

2. При наличии тяжелого приступа бронхиальной астмы, требующе проведения мероприятий интенсивной терапии, ИКС назначаются пос купирования тяжелых признаков обструкции.

3. Выбор ингаляционного противовоспалительного препарата, дозы длительности лечения должен учитывать возраст ребенка, тяжес течения, период заболевания, наличие аллергических проявлений верхних дыхательных путях. Критерием эффективности лече1! являются отсутствие симптомов обструкции, ремиссия заболевай нормализация показателей функции внешнего дыхания, показателей ш флоуметрии, отсутствие потребности в бронхолитиках.

4. При обострении БА, протекающем с преобладанием симптомов риш рекомендуется назначать назальные спреи КС в комбинации дозированным аэрозолем кромоглигата или недокромила натрия (инт тайлед). При тяжелом течении БА и аллергического ринита след; использовать комбинации одной группы КС препаратов в bi назального спрея и дозированного аэрозоля (беклометазон, флютиказо!

5. Снижение высоких доз ИКС следует проводить постепенно последующим добавлением к терапии нестероидн

противовоспалительных средств. Средние лозы ИКС могут быть отменены без предварительного снижения.

6. Использование дозированных аэрозолей ИКС у детей (особенного раннего возраста) должно проводится с применением спейсеров и масок для улучшение проникновения препарата в легкие и уменьшения побочного действия. Лечение ИКС проводят под обязательном контролем за возможными побочными проявлениями.

7. Необходимо развитие навыков самоконтроля у пациентов любого возраста. Одним из обязательных принципов самоконтроля является ведение дневников с регулярной регистрацией симптомов заболевания, измерение пиковой скорости выдоха с помощью пик-флоуметра.

8. Эффективность профилактического лечения в значительной мере зависит от систематического наблюдения, своевременной коррекции состояния больного, заинтересованности врача, взаимопонимания и сотрудничества с ребенком и родителями, эти положения реализуются при проведении образовательной программы в рамках "Астма-школы".

Работы опубликованные по теме диссертации

1.Применение нового ингаляционного кортикостероида - ингакорт, при бронхиальной астме у детей. II Материалы 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 14-17 марта 1995 г., А 1517 (Соавт.Геппе H.A., Стыгар О.И.)

2.Образовательный уровень родителей детей страдающих бронхиальной астмой тяжелого течения.// Материалы б Национального конгресса по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июнь 1996 г., А 124. (Соавт. Геппе H.A., Шкарбаненко Т.Ю., Путято Т.Г.).

3.Длительное лечение ингакортом детей с бронхиальной астмой.// Материалы б Национального конгресса по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июнь 1996 г., А 316. (Соавт.Геппе H.A., Стыгар О.И., Бабушкина Н.Г.).

4.Длительное лечение ингаляционными кортикостероидами бронхиальной астмы у детей. // Материалы 2 Национального конгресса "Человек и лекарство".

Москва. 10-15 апреля 1995 г., стр.111 (Соант.Геппе Н.Л., Оганои IM Шкарбаненко Т.1С).).

5.1 lpuMci ich не ингаляционных коршкостеропдон при бронхиальной aciN у детей раннего возраста.// Материалы 3 Национального конгресса "Человек лекарство", 1996 , стр.98 (Соавт. Геппе H.A., Баяндина Г.Н.)

6.Применение ингаляционных кортикостероидных препаратов П[ бронхиальной астме у детей".// [V Российско-Германский симпозиум "Актуальнь вопросы детской пульмонологии" 22 февраля 1996, стр.22 (Соавт. Геппе H.A.).

7.Эффективность и безопасность применения фликсоназе (водно аэрозоля) для интраназального применения у больных с сезонным аллергичеекг ринитом. //Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференци посвященной 30-летию красноярского легочно-аллергологического центр 1997г., стр.68. (Соавт. Дрынов Г.И., Геппе H.A., Балакин И.И., БедаМ.В.).

8.Effectiveness of inhaled corticosteroids in severe and moderate asthma. Second lnternarional Congress on Pediatric Pulmonology. Nice, France, 1996, 2 Yune, p 161.

9.Характер эндобронхита у детей с тяжелым течением бронхиальной аста и тактика лечения.// Материалы 7 Национального конгресса по болезням орган дыхания. Москва, 1997, с. 67, А 232, (Соавт. Геппе H.A., Новикова A.B., Сосю В.Х.).

Ю.Применение флютиказона пропионата при аллергических заболевани дыхательных путей"// 4 Национальный конгресс "Человек и лекарство" 1997, с 217 (Соавт.Геппе Н.А, Большакова Т.Д., Бунатян А.Ф.).

1 ЬФлютиказоп пропиопат в лечении аллергических заболеван дыхательных путей).// "Педиатрия", 1997. № 5 (Соавт. Геппе H.A., Ьольшаю Т.Д., Бунатян А.Ф., Беда М.В).

12. Ингаляционные кортикостероидные препараты при бронхиалы астме у детей" (в печати).//"Российский вестник перинатологии и педиатри 1997.- (Соавт.Геппе Н.А, Большакова Т.Д., Бунатян А.Ф.)