Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Эффективность иммуномодулирующей терапии у детей с бронхиальной астмой, с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности

На правах рукописи УРБАН Елена Олеговна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, С СОПУТСТВУЮЩИМ СИНДРОМОМ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.36 — Аллергология и иммунология 14.00.09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на- Дону

Работа выполнена

в Ростовском государственном медицинском университете

Научные руководители: кандидат медицинских наук,

профессор

Чернышев Виктор Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Сизякииа Людмила Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Лусс Людмила Васильевна

доктор медицинских наук, профессор

Афонии Александр Алексеевич

Ведущая организация: Российский/Ьсударственный

медицинский университет

Защита состоится "29" октября 2004 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 в Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер.Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан "28" сентября 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Кузина Т.Н.

Актуальность проблемы

По данным эпидемиологических исследований распространение аллергических заболеваний возросло в течении последних десятилетий, ни в одной стране мира не отмечается ни снижения, ни стабилизации показателей распространенности аллергопатологии (Хаитов P.M., Ильина Н.И.,2002). Бронхиальной астме (БА) принадлежит одно из первых мест в структуре аллергопатологии у детей. Согласно результатам эпидемиологических исследований, распространенность данного заболевания среди детского населения составляет от 1,6 до 30% в различных популяциях (GINA2002). Продолжающийся рост заболеваемости бронхиальной астмой и существующая в настоящее время тенденция к более тяжелому течению её у детей выдвигают проблему повышения эффективности лечения этого заболевания в одну из важнейших в современной аллергологии (Балаболкин И.И., 1995).

Ведущая роль иммунологических механизмов в развитии воспаления не вызывает сомнений, а переход острого воспаления в хроническое в значительной степени обусловлен нарушениями деятельности иммунной системы организма (Княжеская Н.П.,1999, Сизякина Л.П., 2003). Поэтому установление роли иммунологических механизмов в развитии БА у детей имеет важное теоретическое и практическое значение.

У детей развитие бронхиальной астмы наиболее часто обуславливается сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinai, плесневых грибов, животных, пыльцы растений. Именно антигенные детерминанты различных аллергенов потенцируют развитие пролифера-тивного ответа с выработкой специфических реагинов, что приводит к запуску каскада реакций гиперчувствительности I типа по классификации Gell и Coombs (Вельтищев Ю.С., 1995).

Гиперпродукция IgE B-лимфоцитами является следствием пролиферации и активации Т-хелперов2-клона (Th-2) аллергоспецифических CD4+-лимфоцитов и обусловленной ею гиперпродукции цитокинов, в частности, интерлейки-на-4 (ИЛ-4) (Горячкина A.A.,1999). Взаимодействие причиннозначимых аллергенов с фиксированными на тучных клетках специфических IgE приводит к активации тучных клеток и секреции медиаторов и цитокинов, которые в свою очередь способствуют вовлечению в аллергический процесс других резидентных клеток и клеток крови (Балаболкин И.И., 1995).Центральным цитокином аллергического ответа является ИЛ-4, направляющий дифференцировку Т-кле-ток в Th-2 и способствующий переключению изотрпа B-клеток на синтез IgE (Гущин И.С.,1998).

Антагонистом ИЛ-4 в среде является интерферон-у, оказывающий супрессивное действие на Th2- ответ. Для атонических заболеваний, в частности для БА, характерно снижение продукции интерферонов Т-клетками. Это создаёт благоприятные условия для развития ТЬ2-ответа, сопровождающегося гиперпродукцией ИЛ-4 (Grayson M.H. et al., 1998).

Помимо склонности к продукции специфических IgE в ответ на воздействие аллергенов внешней среды иммунная система больных БА характеризуется снижением количества Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью. В ряде случаев отмечается местная иммунологическая недостаточность, выражающаяся в дефиците секреторного Др-Д-» тпяктр (Кога-

нов С.Ю., 1999). 1 НАЦИОНАЛЬНАЯ

I »ИМИОТЕКА

Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой спонтанно, либо под влиянием лечения (Коганов С.Ю., 1999, Чернышов В.Н., 2003).

За последние годы достигнут определенный прогресс в терапии БА. Установление существенной роли иммунного воспаления слизистой оболочки бронхов в патогенезе БА и последующее внедрение в практику базисной противовоспалительной терапии, основанной на использовании при тяжелом течении заболевания ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), способствовало повышению эффективности лечения (Балаболкин И.И.,2002).

Дальнейшим развитием данного подхода к терапии явилось использование пролонгированных Р2-агонистов в комбинированном лечении детей с гормонза-висимой БА.

Известно, что действие Р2-агонистов и кортикостероидов направлено на различные аспекты воспалительного процесса при астме, что диктует необходимость их сочетанного использования. Более того, при взаимодействии Р2-агони-стов и ИГКС возникает дополнительный положительный эффект: кортикостероиды предотвращают ослабление эффективности р2-агонистов при их постоянном использовании, в то время как Р2-агонисты усиливают местное противовоспалительное действие ИГКС (Мецег О.в., е1 а1., 1995).

Однако, назначение Р2-агонистов пролонгированного действия в педиатрической практике является дискутабельным. Влияние данной группы препаратов на процесс воспаления, а именно подавление экссудации плазмы в дыхательных путях, вызванной гистамином, в то время как стероиды демонстрируют относительно небольшой подавляющий эффект при этой модели воспаления, открывает перспективы использования Р2-агонистов пролонгированного действия в терапии БА у детей как альтернативы увеличения дозы глюкокортикостероидов (БЬгемгЬигу Б. et а1., 2000).

Ещё более неизученной остается проблема комплексной терапии БА у детей с синдромом вторичной иммунной недостаточности (ВИН). При наличии клинических признаков ВИН у больных с аллергическими заболеваниями не только осложняется течение основного заболевания и снижается клиническая эффективность патогенетической терапии, но и отмечается недостаточная эффективность антибактериальной, противовирусной, противогрибковой терапии, назначаемой по поводу обострения сопутствующих хронических воспалительных заболеваний (Лусс Л.В.,2002). У детей страдающих тяжелым и среднетя-желым течением БА, как правило, имеет место наличие инфекционного синдрома, что вероятно связано с отчётливым иммунносупрессивным эффектом длительной кортикостероидной терапии.

Наряду с нарушениями соотношения субпопуляций лимфоцитов, длительная гормональная терапия отражается на системе опсонофагоцитоза, снижая функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, которые обеспечивают проти-воинфекционную зйщйту (Венглинская Е.А.,1994). В данной ситуации возникает I • '.Л*» .

1 * 1 I „л ?«'

необходимость применения методов лечения, способствующих уменьшению имму-носупрессивного действия кортикостероидов. Малая эффективность традиционной терапии диктует необходимость применения иммуномодуляторов в комплексной терапии БА у детей, осложненной вторичной иммунной недостаточностью.

Цель работы

Целью настоящей работы является изучение возможности применения Р2-агонистов пролонгированного действия и иммуномодулирующей терапии у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы, с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности иммунного и аллергологического статуса у детей со среднетяжелым течением БА.

2. Исследовать динамику клинических и функциональных показателей у детей со среднетяжелым течением БА до и после включения в базисную терапию р2- агониста пролонгированного действия.

3. Изучить особенности показателей иммунного и аллергологического статуса у детей с БА, в сочетании с синдромом ВИН, до и после использования препарата мурамилдипептидного ряда — ликопида.

4. Исследовать динамику клинических, иммунологических и аллергических показателей у детей с ВИН, развившейся на фоне БА, до и после применения системной энзимотерапии.

5. Изучить особенности иммунного и аллергологического статуса у детей с БА с сопутствующим синдромом ВИН, до и после применения иммуномодуля-тора гепон.

6. Провести сопоставительный анализ эффективности тех или иных иммуномодуляторов у детей со среднетяжелым течением БА, в сочетании с синдромом ВИН.

7. Разработать критерии дифференцированного выбора препаратов с имму-номодулирующими свойствами в лечении детей со среднетяжелым течением Б А, с сопутствующим синдромом ВИН.

Научная новизна работы

1. Впервые проведена комплексная иммунопатогенетическая оценка функционирования иммунной системы у иммунокомпроментированных детей страдающих БА с учетом основных этапов иммуногенеза: пролиферации, диффе-ренцировки, эффекторной функции.

2. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных подходов к лечению БА у детей с использованием комбинированной терапии (средними и низкими дозами ИГКС в сочетании с р2-агонистами пролонгированного действия).

3. Впервые показана эффективность сочетанного применения на фоне базисной терапии препаратов, обладающих разнонаправленным иммуномодули-рующим действием у иммунокомпроментированных детей с БА.

4. Обоснованы критерии дифференцированного выбора иммуномодулирую-щих препаратов, применяемых в комплексе с базисной терапией у детей со среднетяжелым течением БА, с сопутствующим синдромом ВИН.

Практическая значимость работы

1. Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяжелым течением БА с использованием комбинации: Р2-агонист пролонгированного действия и ИГКС.

2. Обоснованы клинико-иммунологические критерии для включения им-мунокорректоров в комплексную базисную терапию у детей со среднетяжелым течением БА, в сочетании с синдромом ВИН.

Положения, выносимые на защиту

Нарушения функции иммунной системы у иммунокомпроментированных детей со среднетяжелым течением БА заключаются в развитии комбинированной иммунной недостаточности и характеризующейся нарушением основных этапов иммуногенеза: активации, пролиферации и эффекторной функции, что повышает предрасположенность организма к бактериальным и вирусным инфекциям, которые являются основными триггерными факторами развития брон-хообструктивного синдрома.

Применение комбинированной терапии низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с Р2-агонистами длительного действия приводит к достоверному улучшению течения БА, восстановлению бронхиальной проходимости на всех уровнях, позволяет снизить дозу ингаляционного стероида и обеспечить лучший контроль над течением заболевания.

Эффектом проведения, на фоне комбинированной базисной терапии БА, им-мунокорригирующего курса ликопидом являлось: снижение частоты острых респираторных заболеваний и лабиального герпеса, сокращение продолжительности бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ, нормализация микробного пейзажа слизистой носоглотки. Позитивные изменения параметров иммунного статуса заключались в усилении процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с преобладанием их зрелых форм, переключении иммунного ответа с ТЬ2-типа на ТМ-тип, активации микробицидной активности нейтрофилов.

Превентивное применение вобэнзима на фоне комбинированного лечения (ИГКС или кромоны + Р2-агонисты длительного действия) привело к значительному улучшению клинических показателей и показателей функционального состояния бронхов и сопровождалось некоторым снижением частоты и тяжести интеркуррентных инфекций, а также интенсификацией функциональной активности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижением аллергениндуцированного ответа лимфоцитов и общего 1бЕ.

Превентивное применение иммуномодулятора гепон на фоне базисной терапии, привело к достоверному снижению выраженности инфекционного синдрома, активации местного иммунитета, интенсификации процессов дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток, а также увеличению содержания 1<ГК-клеток, обладающих естественной киллерной активностью.

Разработаны дифференциальные критерии назначения иммуномодулирую-щих препаратов у детей со среднетяжелым течением БА, осложненной синдромом вторичной иммунной недостаточности.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы оптимизации базисной терапии иммунокомпромен-тированных детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы внедрены в практическую деятельность аллергологов — иммунологов Ростовского государственного медицинского университета (РостГМУ) г. Ростова-на-Дону и МЛПУЗ "Консультативно-диагностический центр". Основные теоретические и практические положения диссертации и результаты исследования используются в постдипломной подготовке аллергологов-иммунологов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов РостГМУ.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры детских болезней №2 и кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК РостГМУ 17 июня 2004г. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Результаты исследования доложены и обсуждены на I научно-практической конференции Южного Федерального округа "Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации (2002 г.) г. Пятигорск; Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний органов дыхания и аллергических нарушений у детей и подростков" (2003 г.) г.Ростов-на Дону; заседании областного общества аллергологов и иммунологов (2003); II научно-практической конференции Южного Федерального округа "Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации" (2004 г.) г. Пятигорск.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 разделов, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 198 страницах машинописного текста, включает 60 рисунков, 37 таблиц и список литературы из 366 наименований (отечественные источники — 144, зарубежные источники -222).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа основана на материале клинико-лабораторного, инструментального, аллергологического и иммунологического обследования 114 детей с диагнозом БА и сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности, проявляющимся частыми ОРВИ, рецидивирующим лабиальным герпесом, хронической ЛОР — патологией, дисбиозом кишечника. Общее количество эпизодов инфекций от 6 до 14 раз в год.

Пациенты находились под наблюдением в аллергологическом кабинете МЛПУ " Диагностический центр" в период с 2000 по 2003 год.

Возраст больных колебался от 6 до 16 лет. Большинство детей было в возрасте от 10 до 14 лет — 50,9% (58 человек), старше 14 лет — 18,4% (21 человек), дети от 6 до 10 лет составили 30,7% (35 человек).

По половому признаку больные были распределены следующим образом: девочек 51,8% (59 человек), мальчиков — 48,2% (55 человек).

Длительность заболевания составила от 2 и более лет. Так, длительность заболевания от 2 до 4 лет имели 66,7% детей (76 человек), от 4 до 6 лет — 20,1% (23 человека), более 6 лет — 13,3% (15 человек).

Средняя длительность заболевания составила 4,3±1,6 года. В зависимости от частоты приступов бронхиальной обструкции больные распределились следующим образом: 1-3 приступа в неделю — 56,1% (64 человека), 1-2 приступа в день — 24,6% (28 человек), 3 и более приступов в день -19,3% (22 человек).

Фактор наследственной предрасположенности к атопии место: у 23,6% (27 человек) один из родителей, а у 9,6% (11 человек) оба родителя страдали аллер-гопатологией.

Диагноз "бронхиальная астма" и степень тяжести заболевания верифицировался на основании критериев, приведенных в программе "Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы" (2002) и основывался на: >- тщательно собранном анамнезе; >- анализе и оценке симптомов; >- клиническом обследовании; У- исследовании функции внешнего дыхания >- оценке аллергологического статуса.

Степень тяжести БА определялась по следующим показателям:

>- количество ночных симптомов в неделю;

>- количество дневных симптомов в день и в неделю;

»- кратность применения Р2-агонистов короткого действия;

>- выраженность нарушений физической активности и сна;

>■ значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и её процентное соотношение

с должным и наилучшим значением; >- суточные колебания ПСВ »- обьём проводимой терапии.

Всем больным проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование: клинические анализы крови, мочи, биохимический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови (общий белок и фракции, билирубин, АлАТ, АсАТ, креатинин, мочевина), ФВД, консультация отоларинголога (на наличие хронических очагов инфекции, аллергического ринита и полипов).

Аллергологическое обследование, целью которого является выявление причинно-значимых аллергенов, традиционно проводится путём постановки кожных скарификационных проб. Дети со среднетяжёлой БА постоянно получают базисную противовоспалительную терапию, что является показанием для назначения лабораторных методов аллергодиагностики, которые проводятся in vitro. Всем пациентам проводилось количественное определение аллергоспеци-фических IgE в сыворотке крови к бытовым, пыльцевым и пищевым аллергенам с помощью иммуноферментного анализа. Все больные (100%) имели сенсибилизацию к 2 и более аллергенам. У 68,4% (78 человек) отмечалась повышенная чувствительность к бытовым аллергенам (домашняя пыль, перо подушки, Dermatophagides pteronissnus, Dermatophagides farinae), у 20,1% (23

человека) регистрировалась сенсибилизация к пыльце луговых и сорных трав (амброзия, полынь, пырей, овсянница), у 11,5% (13 человек) была выявлена аллергия к пищевым продуктам (молоко, желток и белок куриного яйца, пшеничная мука).

Моновалентной сенсибилизации не отмечено ни у одного пациента, 15,8% (18 человек) имели дивалентную сенсибилизацию, 30,7% (35 человек) имели сенсибилизацию к 3 аллергенам, а у остальных 53,5% (61 человек) выявилась полисенсибилизация к 4 и более аллергенам.Средний балл составил 4,4±0,2 балла. Сочетанная сенсибилизация к бытовым и пыльцевым аллергенам определялась у 28% (32 человека), к бытовым и пищевым — у 21% (24 человека), повышенная чувствительность к пищевым и пыльцевым аллергенам была выявлена у 13,1% (15 человека).

Клиническими проявлениями БА являются приступы бронхообструкции, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей. Для оценки степени выраженности бронхообструкции всем детям исследовали функцию внешнего дыхания (ФВД). Спирометрия проводилась с соблюдением рекомендаций по проведению и интерпретации результатов исследования функции легких, с использованием аппарата "Spirosft -3000" (Funuda Densh Co., Ltd. Japan) и включало следующие параметры: форсированная жизненная емкость легких (ФЖБЛ), объем форсированного выдоха в 1 секунду (ОФВ1), максимальный среднеэкс-пираторный поток (СОС25/75), форсированные экспираторные потоки на уровне крупных, средних, мелких бронхов (МОС25, МОС50, МОС75) в виде процента от должных величин. Для мониторирования течения астмы в течение всего периода наблюдения больные ежедневно заполняли дневники индивидуального наблюдения, а также регистрировали показатели пикфлоуметрии (максимальная скорость выдоха утренняя и вечерняя (PEF у/в)) (Mini-Wright peak flow meter; Clement Clarke International, Edinburgh, U.K.; Ferraris medical is a FERRARIS Group Company). Пикфлоуметрия проводилась дважды в сутки. Степень выраженности симптомов оценивалась пациентами по 5 бальной шкале (0 — отсутствие симптомов; 1 — легкая степень проявления; 2, 3 — умеренная; 4,5 — выраженная). Результаты оценивались по симптомам БА, потребности в ингаляциях Р2-агонистов короткого действия, изменению параметров PEF и спирометрии, недельному приросту PEFy и PEFb, выраженному в % от начального показателя.

Для количественной характеристики тяжести приступов была использована их бальная оценка, которая осуществлялась ежедневно. При этом учитывали продолжительность и способ купирования приступа. Величина бальной оценки колебалась от 1 до 10 баллов (1-3 балла — легкий приступ, 4-6 баллов — средне-тяжелый, 7-10 баллов — тяжелый).

Для проведения исследования отбирались пациенты со среднетяжелым течением БА, однако, по выраженности клинических проявлений заболевания, а также изменениям показателей функциональной активности бронхов, данная категория больных не была однородна. В связи с этим всех детей разделили на две условные подгруппы. В первую подгруппу вошли пациенты с менее выраженными проявлениями бронхообструктивного синдрома — 51,8% (59 человек), во вторую подгруппу — с более выраженными клиническими проявлениями заболевания и значительными изменениями показателей функции внешнего дыхания — 48,2% (55 человека).

Для исследования отбирались больные, имеющие клинические проявления иммунной недостаточности не только в виде аллергического, но и инфекционного синдрома, проявляющегося часто повторяющимися ОРВИ, рецидивирующим лабиальным герпесом. Общее количество эпизодов инфекций от 6 до 14 раз в год. Средняя частота респираторных заболеваний и herpes labialis составила 11,7±1,16 в год. Кроме того, проявлением инфекционного синдрома являлось наличие дисбиотических нарушений. Так, у 74,1% детей первой подгруппы и у 90,7% детей второй подгруппы отмечалось присутствие условно-патогенной флоры в отделяемом из носоглотки и в кишечнике. Среди сопутствующих заболеваний у детей с БА была выявлена патология верхних отделов дыхательных путей, которая встречалась у 67,9% детей.

В течение всего периода наблюдения дети получали базисную противовоспалительную терапию в зависимости от степени выраженности клинико-функ-циональных проявлений бронхообструктивного синдрома. Так, пациенты первой подгруппы получали базисную терапию: 41,4% (24 человека) — ИГКС, а 58,6% (34 человека) лечились препаратами кромогликат натрия (интал, кромо-ген, кропоз) и недокрамила натрия (тайлед). Все пациенты (100%) второй подгруппы получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) (будесонид, фликсотид, ингокорт), суточная доза препарата определялась индивидуально с учетом клинических проявлений, а также по результатам пикфлоуметрии.

В качестве симптоматических средства больные использовали ингаляции р2-агонисты короткого действия (сальбутамол, беротек, беродуал) по потребности.

Группе детей со среднетяжелым течением БА 30 человек (26,3%), длительно получавших будесонид (более 3 месяцев), с целью оптимизации базисной терапии и возможности снизить дозу ИГКС был назначен Р2-агонист пролонгированного действия форадил. Препарат назначался в дозе 12 мкг 2 раза в сутки на 6 недель. С момента начала приема форадила доза будесонида у 15 пациентов оставалась прежней (200 мкг/сут), а у 15 была снижена в 2 раза (100 мкг/сут). В течение этого периода оценивалась динамика клинических симптомов, пикфлоуметрии, показателей функционального состояния бронхов и суточная потребность в Р2-атонистах короткого действия.

В зависимости от проводимой иммунокорригирующей терапии все больные были разделены на 4 группы. При этом группы были сопоставимы по возрасту, полу, давности заболевания, степени тяжести заболевания, вида и валентности сенсибилизации, базисной терапии, а также клинических признаков инфекционного синдрома.

Первую (контрольную) группу составили больные в количестве 25 детей (21,9%), получавшие только стандартную терапию БА: противовоспалительную (ИГКС или кромоны), а также симптоматическую (Р2-агонисты короткого действия, препараты метилксантинового ряда, бронхолитики, отхаркивающие средства). I и II подгруппы составили пациенты с разной степенью выраженности клинических проявлений заболевания.

Во вторую группу 30 детей (26,3%) вошли больные, получавшие дополнительно к стандартной терапии отечественный препарат мурамилдипептидного ряда — ликопид, обладающий выраженным иммуномодулирующими действием в отношении функциональной активности фагоцитирующих клеток. В связи с чем, представлялось перспективным изучение его эффективности у детей с БА, в сочетании с синдромом ВИН. Иммунокоррекция ликопидом проводи-

лась по схеме: 1 мг 2 раза в сутки по 10 дней, 2 курса с интервалом 1 месяц.' Данная группа также включала две подгруппы.

Оценку результатов наблюдения осуществляли на протяжении 6-ти месяцев.

Учитывая противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты препаратов системной энзимотерапии, применение которых приводит к уменьшению отека слизистой бронхов, способствует быстрой санации бронхиальной системы, поддерживает физиологический процесс ликвидации хронического воспаления (Рансбергер К., Ной С., 1999), обследуемые в третьй группе — 30 детей (26,3%) получали препарат вобэнзим по схеме 3 драже 3 раза в сутки в течение 1 месяца. Дети с менее и более выраженными клинико-функциональ-ными показателями составили I и II подгруппы соответственно.

С учетом того, что препарат гепон (отечественный синтетический тетраде-капептид), обладает рядом иммунотропных эффектов, в основном иммуномоду-лирующего характера (Кладова О.В. и др. 2002), представлялось целесообразным его назначение и последующий анализ эффективности у детей, составивших четвертую группу — 29 человек (25,4%). Данная группа также включала две подгруппы. Гепон в дозе 0,002 г разводился в 2 мл воды для инъекций и вводился интраназально по 5 капель в каждый носовой ход 2 раза в день в течении 10 дней, 2 курса с интервалом 20 дней.

Оценка иммунного статуса проводилась согласно методическим рекомендациям (Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B., 1984).

Иммунологическое обследование проводилось до начала иммуномодулиру-ющей терапии, по её окончанию, а также спустя 6 месяцев и включало определение путем иммунофенотипирования мембранных антигенов лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+) с использованием моноклональных антител (АО "Сорбент", НИИ иммунологии МЗ Российской Федерации по методу А.В. Филатова и соавт., 1990) на цитометре "Coulter XL". Кроме того, оценивалось количество Thl, Th2 методом проточной лазерной ци-тофлуориметрии с использованием моноклональных антител к внутриклеточным цитокинам (ИФ-у и ИЛ-4) и одновременным фенотипированием клеток. Методом иммуноферментного анализа определялось содержание ИЛ-4.

Функциональная активность Т-лимфоцитов оценивалась в РБТЛ с поликло-нальным (ФГА) митогеном и специфическими аллергенами к которым определялась наибольшая сенсибилизация.

Определение сывороточных иммуноглобулинов классов А, М и G проводилось методом радиальной иммунодиффузии в геле с помощью моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов человека (НИИВС им. Мечникова И.И.) (Manchini, et al., 1965).

Для количественного определения общего IgE использовали "IgE-ИФА-Бест-стрип" производства ЗАО "Вектор-Бест", г. Новосибирск.

Содержание специфических IgE-AT определяли методом ИФА с помощью ИФТС для определения аллергенспецифических IgE производства ФГУП "Аллерген", г. Ставрополь. Степень реакции учитывали в классах по значению оптической плотности образцов сыворотки крови.

Интенсивность кислородзависимого метаболизма в нейтрофилах оценивали в НСТ-тесте по Пинегину Б.В. с соавт. (1989).

Уровень ЦИК определяли методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva, ФРГ) по методу Haskovak et al. (1978), в модификации Ю.Ф. Гри-невич и А.И. Алферова (1981).

Показатели иммунного статуса были изучены у 30 здоровых детей в возрасте от 6 до 16 лет и использовались в качестве донорских.

Иммунологическое исследование проводилось на базе НУПК "Клиническая иммунология" Ростовского государственного медицинского университета.

Статистическая обработка материала проводилась общепринятым методом с определением средней арифметической, ошибки средней.

Достоверность различий оценивалась с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни-Вилкоксона. Статистическую обработку материала проводили на компьютере "Saha 5 esc" с помощью программы НИИКИ СО РАМН (г. Новосибирск).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические проявления ВА у детей, составивших контрольную группу, характеризовались выраженными дневными (2,6±0,18 балла и 3,2±0,16 балла

— I и II подгруппы соответственно) и ночными (2,1±0,45 балла и 2,8±0,64 балла — I и II подгруппы соответственно) симптомами, суточная потребность в Р2-агонистах короткого действия составила 3,0±0,4 (число доз) в I подгруппе, 3,2±0,2 (число доз) во II подгруппе. Функциональное состояние бронхов характеризовалось выраженной обструкцией, так ПОВ в I подгруппе 72,3±1,79%, во II — 60,1±1,09%, здоровые — 97,5±1,86%, суточный разброс ПОВ — 26,4±1,09% -I подгруппа, 35,5±1,77% — II подгруппа, 6,6±0,55% — здоровые. Показатели 3KEJI в % от долженствующего составили 80,7±2,52 — I подгруппа, 76,6±2,35

— II подгруппа, 92,4±1,54 — здоровые, ОФВ в I подгруппе — 67,1±1,62%, во II подгруппе — 56,9±1,83%, у здоровых — 89,7±01,43%. Бронхиальная проходимость была снижена на всех уровнях: от крупных бронхов до мелких. Структура приступов бронхообструкции по степени тяжести была представлена следующим образом: в I подгруппе преобладали среднетяжелые приступы 76,2±2,15%, легкие составили 10,1± 3,23% и тяжелые — 13,7 ±2,45%. У детей II подгруппы на долю тяжелых приступов приходилось 19,8±2,11%, легкие приступы составляли 7,6±1,2%, среднетяжелые — 72,6±2,05%.

В иммунном статусе детей, страдающих среднетяжелым течением БА, с сопутствующим синдромом ВИН, была зарегистрирована поломка основных этапов иммунопоэза, заключающаяся в нарушении процессов активации, пролиферации и эффекторных функций иммунной системы. Анализ полученных нами результатов выявил, что у данной группы пациентов наблюдаются выраженные изменения (р<0,05) в экспрессии лимфоцитами периферической крови антигенов CD3+.CD4+, CD8+, CD16+. У обследованных детей отмечалось достоверное снижение содержания зрелых Т-лимфоцитов (64,5±1,40% — I подгруппа , 62,4±2,52% — II подгруппа), иммунорегуляторных субпопуляций (CD4+- 42,2±2,31% — I подгруппа., 38,9±2,54% — II подгруппа, CD8+ — 24,1±1,59% — I подгруппа, 23,9±1,79% — II подгруппа), а также повышенная супрессия лимфоцитов с фенотипом CD16+ (12,4±1,79% — I подгруппа , 11,7±1,12% — II подгруппа), участвующих в противовирусном иммунитете, причем степень снижения была более выражена у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Закономерности, выявленные при изучении относитель-

ного количества Т-лимфоцитов отмечались и при анализе их абсолютных параметров. Аналогичные данные получены и другими авторами (Кирдей Е.Г., Кир-дей Л.Е., Скворцова Р.Г., Шинкарева В.М., 2003).

Анализ субпопуляционного состава Т-лимфоцитов обладающих хелперно-индукторной активностью выявил изменение соотношения ТМ/ТЬ2, характеризующиеся увеличением субпопуляции ТЬ2,(15,1±2,30% — I подгруппа, 16,7±3,36% — II подгруппа), в то время как уровень ТЫ был достоверно ниже нормы (12,5±1,33% — I подгруппа,10,4±1,76% — И подгруппа). Смещение функциональной активности в сторону ТЬ2 типа сопровождалось гиперпродукцией ИЛ4 (343,2±28,78 пкг/мл — I подгруппа, 412,2±29,81 пкг/мл — II подгруппа, 37,5±1,5 пкг/мл — здоровые), что в свою очередь способствовало повышенной выработке 1гЕ (206,1±69,22 нг/мл — I подгруппа, 404,4±71,36 нг/мл

— II подгруппа, 57,1±5,12 нг/мл — здоровые). Между сывороточной концентрацией ИЛ4 и уровнем общего 1йЕ отмечена прямая корреляционная связь.

При изучении пролиферативной активности было выявлено, что спонтанная пролиферация лимфоцитов у детей с более тяжелым течением ВА была несколько снижена, в то время как у пациентов с лучшим контролем над течением заболевания — сохранялась в пределах нормальных показателей (274,3±43,9 имп/с — I подгруппа., 228,8±26,7 имп/с — П подгруппа, 287,4±61,3 имп/с — здоровые). Стимулированная пролиферативная активность была достоверно снижена у больных обеих групп, что подтверждалось низким значением индекса стимуляции (42,3±5,19 — I подгруппа, 34,5±5,78 — II подгруппа, 65,2±7,3 — здоровые). В то же время, специфическая пролиферация лимфоцитов на аллерген была повышена (ИС у детей I подгруппы — 1,6±0,12, II подгруппы — 1,7±0,12, у здоровых — 0).

Таким образом, при изучении иммунологических показателей у детей со среднетяжелым течением ВА, в сочетании с синдромом ВИН выявлено нарушение основных этапов иммуногенеза, характеризующиеся как трансформацией процессов дифференцировки Т-клеточного звена, приводящему к подавлению обычного иммунного ответа и развитию иммунопатологического состояния, так и изменением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, их способности к пролиферации.

При оценке состояния гуморального звена иммунной системы, было установлено, что процентное и абсолютное содержание В-лимфоцитов, экспресси-рующих С020-рецептор, было достоверно и значительно снижено в сравнении со здоровыми детьми (11,2±1,7% — I подгруппа, 8,8±1,2%- И подгруппа, 17,0±2,5% — здоровые). Существенных различий в количестве сывороточных иммуноглобулинов 1йА, ^М, Гйв от физиологически значимых величин не определялось, в то время, как уровень общего ^Е в сыворотке крови детей с ВА значительно превышал таковой у здоровых детей (88,3±0,53 нг/мл — I подгруппа, 94,5±0,76 нг/мл — II подгруппа, 47,0±1,5 — здоровые). Кроме того, отмечалось достоверное увеличение количества ЦИК в сыворотке крови.

Анализируя параметры фагоцитарного звена, выявлена отчетливая тенденция к снижению микробицидности нейтрофильных гранулоцитов, что свидетельствует о достоверном угнетении адаптационных резервов фагоцитирующих клеток, одной из причин которого может служить длительное воздействие кор-тикостероидов с развитием резистентности рецепторного аппарата клетки (Кст

— 1,5±0,03 и 1,46±0,07у.е у больных I и II подгрупп соответственно, 1,9±.0,1

— у здоровых).

Оценка динамики клинических симптомов, анализ показателей функционального состояния бронхов, а также выраженности инфекционного синдрома у детей со среднетяжелым течением БА, с сопутствующим синдромом ВИН, получавших на фоне базисной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами Р2-агонист пролонгированного действия форадил, выявили следующее.

У детей с БА и неадекватным контролем симптомов на фоне противовоспалительной терапии, добавление в качестве длительной терапии ингаляционного формотерола, значительно уменьшает дневные и ночные симптомы, и сокращает применение препаратов для купирования приступов. Данная закономерность прослеживалась как в группе пациентов получавших более высокую дозу ИГКС, так и более низкую. Анализ динамики показателей ПОВ показал, что уже на первой неделе приема форадила отмечался достоверный значимый прирост в обеих группах (85,7±0,87% — первая группа, 83,4±0,65%

— вторая группа, 70,7±0,94%, 65,4±0,70% — фоновые значения) данные показатели соответствовали нижней границе возрастной нормы. Тенденция к нормализации сохранялась, и через месяц с начала наблюдения приблизилась к 100% от долженствующих показателей, что отмечалось до окончания периода наблюдения. Суточный разброс ПОВ в обеих группах сравнялся к концу месяца приема форадила и находился в физиологических пределах (13,4±1,12%, 14,7±1,39% — первая и вторая группы соответственно).

Достоверный прирост ЖЕЛ и ОФВ отмечался уже к концу первой недели наблюдения и был сопоставим в обеих группах (88,4±2,56%, 83,6±1,40% — первая группа, 83,8±2,23%, 79,1±2,09% — вторая группа — соответственно). На фоне комбинированной терапии восстановление бронхиальной проходимости на всех уровнях бронхов проходило одинаково быстро, не зависимо от дозы ИГКС.

За время приема форадила существенно изменилась структура приступов бронхообструкции с преобладанием легких над тяжелыми (24,4% — легкие, 67,3% — среднетяжелые, 8,3% — тяжелые, до лечения — 5,3% — легкие, 75,4% — среднетяжелые, 19,3% — тяжелые).

Таким образом, результаты данного клинического исследования демонстрируют, что включение в терапию Р2-агониста длительного действия формотерола, стойко уменьшает обструкцию дыхательных путей, дневные и ночные симптомы, сокращает потребность в дополнительном применении препаратов для облегчения симптомов у детей, у которых все еще сохраняется симптоматика, несмотря на терапию противовоспалительными препаратами.

На основании полученных позитивных результатов, пациентам, находящимся под клиническим наблюдением была проведена коррекция базисной терапии, а именно, к противовоспалительным препаратам был добавлен Р2-аго-нист пролонгированного действия форадил.

Применение комбинированной терапии у детей со среднетяжелым течением БА, осложненной синдромом ВИН практически не изменило частоту и тяжесть интеркуррентных инфекций (у 100% обследуемых больных). В то время как курсы медикаментозной иммуномодулирующей терапии дали положительные клинические результаты, которые выражались в достоверном снижении количества эпизодов ОРВИ в год (8,6±1,07 и 10,2±1,15 — до лечения, 6,4±0,7 и 7,1±0,2 -на фоне ликопида I и II подгруппы соответственно; 9,4±1,1 и 12,3±1,2

— до лечения, 7,4±0,3 и 8,1±0,1- на фоне вобэнзима I и II подгруппы соответ-

ственно;10,1±1,2 и 11,9±1,5 — до лечения, 5,6±0,4 и 6,6±0,3 — на фоне гепо-на I и II подгруппы соответственно). Наиболее выраженными, вышеописанные изменения, были в группах больных получавших курс ликопида и гепона. Что касается детей, получавших терапию системным энзимным препаратом вобэн-зим, то частота ОРВИ и herpes labalis коррелировала со сроками назначения препарата. На первом месяце приема острых эпизодов инфекции у детей первой группы не отмечалось, на втором — регистрировалось значительное снижение частоты. В последующем на протяжении периода наблюдения, дети продолжали достаточно часто болеть, однако, заболевания протекали легко, снизилась выраженность симптомов интоксикации и количество осложнений. Проведение иммунокорригирующей терапии привело к значительному уменьшению продолжительности обострения бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ, что в большей степени было выражено в группах получавших ликопид и гепон (2,9±0,09, 5,1 ±0,09 дней — I и II подгруппы на фоне ликопида; 3,1±0,06, 5,7±0,09 — на фоне вобэнзима; 2,5±0,04, 5,2±0,04 — на фоне гепона). Уменьшение выраженности инфекционного синдрома отчетливее прослеживались у детей с лучшим контролем над течением заболевания. В то время как в контрольной группе частота ОРВИ и продолжительность обострения бронхообструктивного синдрома оставалась на прежнем уровне.

Проводя сопоставительный анализ динамики микробного пейзажа, у детей с БА, получавших иммунокоррекцию различными препаратами, выявлено следующее. Во всех группах, кроме контрольной, отмечался позитивный сдвиг микробного пейзажа, удельный вес нормальной микрофлоры заметно возрос у детей получавших ликопид (более чем в 1,75 раза в I подгруппе, в 2 раза — во II подгруппе), был менее выражен на фоне приема вобэнзима (в 1,2 раза в I подгруппе, в 1,7 раза — во II подгруппе). Наилучший эффект нормализации биоценоза слизистой носоглотки наблюдался у детей на фоне приема гепона: помимо существенного сдвига микробного пейзажа в сторону нормальной микрофлоры (S. epidermidis), регистрировалось достоверное уменьшение обсеме-ненности патогенной флорой, ассоциациями микроорганизмов и в частности Candida albicans (в 2 раза в I подгруппе, в 1,7 раза во II подгруппе).

Таким образом, включение иммуномодуляторов в базисную терапию детей со среднетяжелым течением БА приводит к значительному уменьшению клинических проявлений инфекционного синдрома, что в свою очередь оказывает позитивное влияние на течение основного заболевания. Достоверное снижение клинических проявлений Б А наблюдалось во всех группах, кроме контрольной Положительная динамика клинических проявлений БА у детей, получавших иммунокорригирующую терапию, была сопоставима с результатами группы пациентов, получавших только комбинированную базисную терапию (ИГКС + Р2-агонист пролонгированного действия). Однако, у пациентов получавших иммунокоррекцию ликопидом и гепоном степень снижения дневных и ночных симптомов к окончанию периода наблюдения была выше, чем на фоне вобэнзима (дневные симптомы: 0,2±0,2, 0,6±0,12 баллов — I и II подгруппы на фоне ликопида, 0,9±0,33, 1,1±0,23 — на фоне вобэнзима, 0,6±0,15, 0,8±0,75 — на фоне гепона, 2,6±0,18, 3,2±0,16 — контрольная группа, 3,5±0,16, 4,3±0,25 — в исходе; ночные симптомы: 0,2±0,22, 0,4±0,18 баллов — I и II подгруппы на фоне ликопида, 0,7±0,45, 1,0±0,24 — на фоне вобэнзима, 0,7±0,45, 1,0±0,24 — на фоне гепона, 2,1±0,45, 2,8±0,64 — контрольная группа, 2,2±0,78, 2,8±0,43

— в исходе). Аналогичная тенденция прослеживалась и в изменении потребности в Р2-агонистах короткого действия.

Сравнительный анализ показателей функционального состояния бронхов в процессе лечения р2-агонистом пролонгированного действия, а также на фоне иммунокорригирующей терапии, выявил достаточно быстрое и стойкое восстановление бронхиальной проходимости. Так, ПОВ возрос у детей на фоне лико-пида на 22,5%, 31,2% — в I и II подгруппах соответственно, на фоне вобэнзи-ма — на 25,2%, 27,7% — в I и II подгруппах соответственно, на фоне гепона — на 26,9%, 32,2% -в I и II подгруппах соответственно, ЖЕЛ увеличилась в группе "ликопид" и "вобэнзим" в 1,3 раза в обеих подгруппах, на фоне гепона

— в 1,4 раза. Динамика изменений функциональной активности бронхов у больных с различной степенью выраженности клинических проявлений была аналогичной, однако у детей с более тяжелым течением восстановление бронхиальной проходимости происходило медленнее и не в полном объеме. В то же время показатели функционального состояния бронхов у пациентов контрольной группы существенных изменений не претерпели.

Анализируя изменение структуры приступов бронхообструкции, на фоне различных схем иммунокоррекции, выявлено следующее. Во всех группах, включая контрольную как до лечения, так и после преобладали среднетяжелые приступы, тяжелые — до лечения наблюдались в 2 раза чаще, чем легкие. Проведение превентивной иммунокоррекции на фоне базисной терапии (ИГКС + Р2-агонист пролонгированного действия) существенно изменило структуру приступов по степени тяжести. Во всех группах удельный вес легких приступов возрос примерно в 2 раза, в то время как число тяжелых — в 2 раза сократилось. Структура приступов у детей с различной степенью выраженности клинических проявлений была сопоставима и отражена в таблице 1.

Таблица 1

Влияние различных схем иммунокоррекции, на фоне комбинированной базисной терапии, на структуру приступов по степени тяжести у детей со среднетяжелым течением БА (% )

Тяжесть приступов

Группы Легкие Средней тяжести Тяжелые

Контрольная до 8,8 74,9 16,3

после 24,4 67,3 8,3

Ликопид до 9,7 70,3 10,5

после 21,1 68,9 10,1

Вобэнзим до 10,2 70,1 19,7

после 18 73,6 8,4

до 9,7 70,3 20,1

Гепон после 21,1 68,9 10,01

Благодаря проведению иммунокоррекции, у части пациентов стало возможным сначала снизить дозу ИГКС, а затем перейти на базисную терапию препаратами кромоглинового ряда. Включение в схему лечения Р2-агониста пролонгированного действия позволило лишь нескольким (6 человек) пациентам отказаться от ингаляционной стероидной терапии. В то время как, на фоне иммунокорригирующей терапии процент детей, которым представилось возможным отменить ИГКС был достоверно выше (табл.2).

Таблица 2

Динамика соотношения препаратов базисной терапии (ИГКС и кромоны) у детей со среднетяжелой БА на фоне применения различных схем иммунокоррекции (%)

~~~ ■—■______ Препарат Группы —_____ ИГКС Кромоны

Контрольная ДО 70,2 29,8

после 64,9 35,1

Ликопид ДО 73,3 26,7

после 53,3 46,7

Вобэнзим ДО 80 20

после 63,3 36,7

Гепон ДО 88,5 11,5

после 48,3 51,7

Показатели иммунного статуса у детей с БА, с сопутствующим синдромом ВИН, на фоне приема форадила не претерпели достоверных изменений и оставались на уровне фоновых значений. В связи с чем сопоставительный анализ динамики параметров иммунного статуса проводился между группами пациентов получавших различные схемы иммунокорригирующей терапии и фоновыми показателями.

Сравнительный анализ динамики показателей клеточного звена иммунной системы выявил во всех группах увеличение популяции зрелых лимфоцитов, экспрессирующих на мембране С1ЭЗ+-антиген, как в относительных, так и в абсолютных величинах (на фоне ликопида: 65,0±0,74%, 64,3±0,71% — до лечения, 74,8±1,36%, 71,5±1,2% — после лечения I и II подгруппы соответственно, на фоне вобэнзима: 63,9±2,10%, 61,8±2,77% до лечения, 74,8±1,36%, 69,3=ь2,15% — после лечения I и II подгруппы соответственно, на фоне гепона: 66,5±2,62%, 68,2±1,27% — до лечения, 69,2±1,98%, 71,0±1,56% — после лечения, I и II подгруппы соответственно). Показатели контрольной группы оставались на прежнем уровне (64,6±1,4%, 62,4±2,52% — исход, 62,1±2,56%, 63,8±1,87% — через 6 месяцев I и II подгруппы соответственно). Однако, если у детей получавших иммунокоррекцию ликопидом и вобэнзимом данные изменения были достоверны, то у пациентов, получавших гепон отмечалась лишь тенденция к увеличению.

Количественный состав иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов в процессе лечения различными иммунотропными препаратами претерпел следующие изменения. Достоверное повышение содержания лимфоцитов обладающих хелперно-индукторной активностью отмечалось лишь в группах ликопида и вобэнзима (группа "ликопид" — 39,3±2,27%, 38,3±1,27% — до лечения, 45,7±1,54%, 42,8±1,66% — после лечения I и II подгруппы соответственно, группа "вобэнзим" — 37,7±4,39%, 36,0±3,64% — до лечения, 44,7±1,54%, 41,4±2,40% % — после лечения I и И подгруппы соответственно, группа "ге-пон" — 39,0±2,14%, 40,2±2,45% — до лечения, 40,9±2,43%, 42,8±2,55% — после лечения I и II подгруппы соответственно). В группе больных, получавших превентивно гепон, содержание лимфоцитов экспрессирующих на мембране СВ4+-антиген и С08+-антиген не претерпело изменений. У детей получавших ликопид и вобэнзим отмечалась лишь статистически недостоверная тенденция к увеличению числа клеток с супрессорно-цитотаксическими эффектами. Показатели контрольной группы оставались на прежнем уровне. Соответственно выявленному перераспределению иммунорегуляторных субпопуляций, у пациентов получавших ликопид и вобэнзим возрастает ИРИ (на фоне ликопида: 1,9±0,09, 1,6±0,22 — до лечения, 2,3±0,13, 1,8±0,19 — после лечения I и II подгруппы соответственно, на фоне вобэнзима: 1,6±0,22, 1,6±0,32 — до лечения, 2,2±0,23, 1,7±0,20 — после лечения I и II подгруппы соответственно, на фоне гепона: 1,5±0,20, 1,7±0,18 — до лечения, 1,7±0,18, 1,9±0,19 — после лечения I и II подгруппы соответственно), причем у больных с лучшим контролем над течением заболевания со статистической достоверностью, в то время как у больных с более тяжелым течением статистически достоверных различий по сравнению с фоновыми значениями не зарегистрировано. Значение ИРИ у детей получавших гепон оставалось на прежнем уровне. Процентное и абсолютное содержание клеток, имеющих СБ16+-фенотип, позволяющий им принимать участие в противовирусном иммунитете, достоверно повышается только на фоне гепона у детей обеих подгрупп (12,4±1,79%, 10,2±1,74% — фоновые значения, 18,5±1,28%, 16,3±2,43% — после лечения I и II подгруппы соответственно). У пациентов, получавших базисную терапию и превентивную иммунокоррекцию препаратами ликопид и вобэнзим, количественный состав С016+-популяции лимфоцитов существенных изменений не претерпевает.

Таким образом, проведение превентивной иммунокоррекции различными препаратами, у детей со среднетяжелым течением БА привело к восстановлению Т-клеточного звена иммунной системы за счет улучшения процессов диффе-ренцировки с преобладанием зрелых форм, увеличение количества СБ4+- лимфоцитов (в группах "Ликопид" и "Вобэнзим"), а также повышение содержания иммунокомпетентных клеток обладающих естественно киллерной активностью (в группе "Гепон"). Принципиально важным моментом в действии имму-нокорригирующей терапии является возрастающая ФГА-стимулированная про-лиферативная активность лимфоцитов, что с достоверностью регистрировалось у детей получавших ликопид и гепон, и в меньшей степени — в группе "Вобэнзим". Следствием этого явилось увеличение индекса стимуляции (на фоне ликопида: 55,4±6,9, 48,9±7,9 — до и 71,2±5,9, 66,4±7,5 — после лечения I и II подгруппы соответственно, на фоне вобэнзима: 50,9±6,9, 46,4±6,9 — до и 56,5±5,9, 53,7±7,3 — после лечения I и II подгруппы соответственно, на фоне гепона: 50,2±3,8, 45,3±5,2 — до и 67,1±4,9, 74,9±7,3 — после лечения I и II

подгруппы соответственно, контрольная группа 42,3±5,19, 34,5±5,78 — исход и 44,2±4,5, 36,8±6,2 — через б месяцев I и II подгруппы соответственно). Достоверные позитивные изменения в аллергениндуцированной пролиферации лимфоцитов отмечены в группах больных получавших иммунокоррекцию ли-копидом и вобэнзимом, в то время как, у пациентов получавших гепон данный показатель практически не менялся (в группе "ликопид" -1,6±0,3, 1,5±0,2 — фон и 0,6±0,2, 0,8±0,2 — после лечения I и II подгруппы соответственно; в группе "вобэнзим" — 1,7±0,2, 1,8±0,2 — фон и 0,8±0,3, 1,3±0,2 — после лечения I и И подгруппы соответственно; в группе "гепон" — 1,7±0,2, 1,6±0,2 — фон и 1,6±0,1, 1,5±0,12 — после лечения I и II подгруппы соответственно). В контрольной группе существенных изменений аллергениндуцированной активности лимфоцитов не происходило. Проводя сопоставительный анализ динамики изменений уровня основных маркеров аллергического воспаления, выявлено снижение уровня общего 1йЕ у всех пациентов ( на фоне ликопида — на 28,6% и 34% в I и II подгруппы соответственно, на фоне вобэнзима — на 50,9% и 68,1% в I и II подгруппы соответственно, на фоне гепона — на 31,3% и 21% в I и II подгруппы соответственно). Во всех подгруппах изменения были достоверны кроме подгруппы детей с более тяжелым течением БА на фоне гепона. Между содержанием основного маркера атопии — 1ёЕ и уровнем сывороточного ИЛ-4 отмечена прямая корреляционная связь. Так, достоверное снижение данного медиатора регистрировалось у детей получавших ликопид и вобэнзим, в то время как на фоне гепона изменения были менее значимыми ( в группе "ликопид" — в 1,6 и 1,2 раза — I и II подгруппы соответственно, в группе "вобэнзим" — в 1,4 раза в обеих подгруппах, в группе "гепон" — в 1,2 и 1,1 раза — I и II подгруппы соответственно). Снижение уровня общего 1ёЕ и ИЛ-4 сопровождалось изменением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов (ТЬ1/ТЬ2). Достоверное уменьшение уровня ТЬ2 наблюдалось у детей на фоне лечения ликопидом и вобэнзимом, а также у пациентов с лучшим контролем над течением заболевания, получавших гепон, уровень ТЫ во всех группах статистически достоверных изменения не претерпел. Показатели контрольной группы оставались на исходном уровне.

Сравнительный анализ показателей гуморального звена в процессе проведения иммунокорригирующей терапии выявил достоверное повышение СБ20+-лимфоцитов, как по относительному, так и по абсолютному показателю только у пациентов получавших ликопид (11,9±1,78%, 9,5±0,93% — до лечения, 14,7±1,04%, 13,3±1,04% — после лечения I и II подгруппы соответственно), что сопровождалось более интенсивным процессом антителогенеза (10,5±0,42г/л, 9,8±0,41 до лечения, 13,4±0,82, 12,2±0,56 — после лечения I и II подгруппы соответственно). Достоверное повышение уровня при незначительном увеличении содержания В-лимфоцитов, также отмечалось в I подгруппе детей, получавших энзимотерапию. В динамике продукции ^М существенных изменений не выявлено ни в одной группе, в то время как, повышение уровня ^А наблюдалось у всех пациентов получавших иммунотропные препараты, хотя достоверными изменения были только на фоне гепона (1,3±0,16 г/л, 0,8±0,17 — исход, 1,9±0,21, 1,4±0,23 — после лечения I и И подгруппы соответственно). Уровень ЦИК достоверно снижался на фоне проведения иммуно-коррекции ликопидом и вобэнзимом, применение гепона не приводило к существенным изменениям данного показателя (группа "ликопид" — на 32,1%,

28,9% — I и II подгруппы соответственно, группа "вобэнзим" — на 30,2%, 27,7% — I и II подгруппы соответственно, группа "гепон" — на 11,3%, 13,4% — I и II подгруппы соответственно) Существенных изменений в динамика показателей гуморального звена иммунной системы у больных контрольной группы не происходило.

Сравнительный анализ параметров фагоцитарного звена показал, что в группах больных, получавших иммунокоррекцию препаратами ликопид и вобэнзим, отмечаются позитивные изменения стимулированного кислородзависимо-го метаболизма по сравнению с исходными показателями, что подтверждается достоверным повышением коэффициента стимуляции (на фоне ликопида: 1,5±0,04, 1,51±0,02 — до лечения, 1,9±0,02, 1,8±0,05 — после лечения I и II подгруппы соответственно, на фоне вобэнзима: 1,4±0,22, 1,5±0,12 — до лечения, 1,7±0,22, 1,9±0,24 — после лечения I и II подгруппы соответственно), на фоне гепона и в контрольной группе достоверных изменений данного показателя не отмечалось. Однако, несмотря на успешное лечение и позитивные сдвиги, полного восстановления функции нейтрофилов периферической крови не происходило.

Выводы

1. У иммунокомпроментированных детей, страдающих среднетяжелым течением БА выявлены нарушения деятельности иммунной системы заключающиеся в развитии комбинированной иммунной недостаточности с нарушением основных этапов иммуногенеза: дифференцировки Т-клеточного звена, процессов активации, способности к пролиферации и эффекторной функции; установлена прямая корреляционная связь между высокой концентрацией сывороточного (как общего, так и аллергоспецифического) с содержанием ТЬ2 и концентрацией ИЛ-4 в сыворотке крови, также имеет место недостаточность нейтрофильного фагоцитоза.

2. Применение комбинированной терапии низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с Р2-агонистами длительного действия приводит к достоверному улучшению течения БА, восстановлению бронхиальной проходимости на всех уровнях, позволяет снизить дозу ингаляционного стероида и обеспечить лучший контроль над течением заболевания, как на средних, так и на низких дозах ИГКС.

3. Применение ликопида на фоне комбинированной базисной терапии БА привело к значительному снижению тяжести и частоты острых респираторных заболеваний и лабиального герпеса (на 29,5%), сокращению продолжительности бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ, нормализации микробного пейзажа слизистой носоглотки. Положительным эффектом ликопида явилось усиление процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с преобладанием зрелых форм, процессов межклеточной кооперации и переключение иммунного ответа с ТЬ2-типа на ТЫ-тип. Ликопид также повышал функциональную активность фагоцитирующих клеток, что в свою очередь способствовало нормализации эф-фекторных функций лимфоцитов.

4. Применение вобэнзима на фоне комбинированного базисного лечения сопровождалось лишь некоторым снижением частоты и тяжести интеркуррент-ных инфекций, увеличением удельного веса нормальной микрофлоры, улучше-

иием клинических показателей и показателей функционального состояния бронхов. Позитивные сдвиги параметров иммунной системы заключались в интенсификации функциональной активности клеточного и гуморального звеньев, снижении аллергениндуцированного ответа лимфоцитов, уменьшении ЦИК на фоне позитивных изменений основных маркеров атопии (ИЛ-4, общий 10Е).

5. Применение иммуномодулятора гепон привело к достоверному снижению выраженности инфекционного синдрома: частота острых эпизодов вирусных инфекций сократилась (на 44,5%), заметно возрос удельный вес нормальной микрофлоры в микробном пейзаже слизистой носоглотки (на 59% — у детей с менее выраженными клиническими проявлениями бронхообструктивного синдрома, на 77% — у детей с более тяжелым течением заболевания), что является свидетельством активации местного иммунитета, интенсификации процессов дифферен-цировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток, а также увеличения содержания Р^К-клеток, обладающих естественной киллерной активностью.

6. Проведение сопоставительного анализа клинико-иммунологической эффективности различных иммуномодуляторов выявил, что наиболее целесообразно у детей больных Б А с частыми эпизодами острых инфекций (более 10 в год), применение ликопида или гепона, кроме того назначение последнего существенно нормализует биоценоз слизистых. Также, гепон показан пациентам с выраженными дефектами интерферонового статуса, в то время как назначение вобэнзима дает хороший клинико-иммунологический эффект у больных с меньшей частотой острых эпизодов инфекций в год и высоким аллергенинду-цированным ответом.

7. Включение иммуномодуляторов в базисную терапию БА у детей позволяет, снизив частоту интеркуррентных инфекций, повысить эффективность терапии и улучшить контроль над течением заболевания.

Практические рекомендации

1. Результаты исследования подтверждают необходимость проведения комплексной оценки иммунного статуса у детей с БА, в сочетании с синдромом ВИН, для выявления нарушений того или иного звеньев иммуногенеза, что позволяет дифференцированно подойти к назначению иммунокорригирующей терапии, с целью повышения эффективности базисной терапии.

2. Применение комбинированной терапии низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с Р2-агонистами длительного действия у детей со среднетяжелым течением БА является более предпочтительным по сравнению с монотерапией стероидными препаратами, поскольку позволяет добиться более полного контроля над течением заболевания.

3. У иммунокомпроментированных детей со среднетяжелым течением БА, часто болеющих ОРВИ (более 10 эпизодов в год), целесообразно на фоне базисной терапии, назначение ликопида в связи с исходно низкими показателями процессов активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. При незначительном снижении этих показателей, а также высоком аллергениндуци-рованном ответе лимфоцитов рекомендуется назначение вобэнзима.

4. Для восстановления адаптационных резервов фагоцитирующих клеток показано применение ликопида. С целью активации местного иммунитета, а также увеличения содержания клеток, обладающих естественной киллерной

активностью, детям, страдающим персистирующими вирусными инфекциями, рекомендовано назначение гепона.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Возможность использования р2-агониста пролонгированного действия в терапии гормонзависимой бронхиальной астмы у детей. — "Южно-Российский мед. Журнал". -2002. -№4.-С.7

2. Опыт применения Р2-агониста пролонгированного действия в терапии гормонзависимой бронхиальной астмы у детей. (Сизякина Л.П.) — The XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Paris, France, 7-11 June 2003 — Abstract No. 597

3. Эффективность иммуномодулирующей терапии у детей с гормонзависимой бронхиальной астмой. (Сизякина Л.П.) — World Allergy Organization Congress-XVIII ICACI Canada, Vancouver 7-12 September 2003 -Abstract No. 208

4. Клинико-иммунологические аспекты применения иммуномодулятора ликопид на фоне базисной терапии гормонзависимой бронхиальной астмы у детей. — Сб. статей и тезисов II научно-практической конференции Южного Федерального Округа "Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии" — Пятигорск 2004.- С. 14.

5. Оценка эффективности гормонзависимой бронхиальной астмы у детей при использовании р2-агонистов пролонгированного действия. (Сизякина Л.П., Чернышов В.Н., Мищенко И.А.) — Тезисы докладов Объединенного иммунологического форума .- Екатеринбург, 31. 05 — 04.06 2004.- С.126.

Объем 1,0 уч.-изд. л. Печать «Ризограф». Бумага офсетная. Гарнитура «Школьная». Формат 84x108/32. Заказ №304. Тираж 100

Отпечатано в Типографии «Сармат», г. Ростов-на-Дону, ул. Вавилова, 59

• 1 8 3 7 tf

РНБ Русский фонд

2005-4 14682

Актуальность проблемы

По данным эпидемиологических исследований распространение аллергических заболеваний возросло в течение последних десятилетий, ни в одной стране не отмечается ни снижения, ни стабилизации показателей распространенности аллергопатологии (58, 127). Бронхиальной астме принадлежит одно из первых мест в структуре аллергопатологии у детей. Согласно результатам эпидемиологических исследований, распространенность данного заболевания среди детского населения составляет от 1,6 до 30% в различных популяциях (40). Продолжающийся рост заболеваемости бронхиальной астмой и существующая в настоящее время тенденция к более тяжелому течению её у детей выдвигают проблему повышения эффективности лечения этого заболевания в одну из важнейших в современной аллергологии. (11).

Ведущая роль иммунологических механизмов в развитии воспаления не вызывает сомнений, а переход острого воспаления в хроническое в значительной степени обусловлен нарушениями деятельности иммунной системы организма (70). Поэтому установление роли иммунологических механизмов в развитии БА у детей имеет важное теоретическое и практическое значение.

У детей развитие бронхиальной астмы наиболее часто обуславливается сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinal, плесневых грибов, животных, пыльцы растений. Именно антигенные детерминанты различных аллергенов потенцируют развитие пролиферативного ответа с выработкой специфических реагинов, что приводит к запуску каскада реакций гиперчувствительности I типа по классификации Gell и Coombs (10,79).

Гиперпродукция IgE В-лимфоцитами является следствием пролиферации и активации Т-хелперов 2-клона(Т11-2) аллергоспецифических

CD4+ T- лимфоцитов и обусловленной ею гиперпродукция цитокинов и в частности, интерлейкина-4(ИЛ-4) (129). Взаимодействие причиннозначимых аллергенов с фиксированными на тучных клетках специфических IgE приводит к активизации тучных клеток и секреции медиаторов и цитокинов, которые в свою очередь способствуют вовлечению в аллергический процесс других резидентных клеток и клеток крови (15). Центральным цитокином аллергического ответа является ИЛ-4, направляющий дифференцировку Т-клеток в Th-2 и способствующий переключению изотипа В-клеток на синтез IgE (43).

Антагонистом ИЛ-4 в среде является интерферон-у, оказывающий супрессивное действие на Th2- ответ. Для атопических заболеваний, а в частности для бронхиальной астмы характерно снижение продукции интерферонов Т-клетками. Это создаёт благоприятные условия для развития ТЬ2-ответа, сопровождающегося гиперпродукцией ИЛ-4(241).

Помимо склонности к продукции специфических IgE в ответ на воздействие аллергенов внешней среды иммунная система больных бронхиальной астмой характеризуется снижением количества Т-лимфоцитов обладающих супрессорной активностью. В ряде случаев отмечается местная иммунологическая недостаточность, выражающаяся в дефиците секреторного IgA в респираторном тракте (28).

Бронхиальная астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля особенно ночью и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой спонтанно либо под влиянием лечения. (28).

За последние годы достигнут определенный прогресс в терапии бронхиальной астмы. Установление существенной роли иммунного воспаления слизистой оболочки бронхов в патогенезе бронхиальной астмы и последующее внедрение в практику базисной противовоспалительной терапии, основанной на использовании при тяжелом течении заболевания ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), способствовало повышению эффективности лечения (17).

Дальнейшим развитием данного подхода к терапии явилось использование пролонгированных р2-агонистов в комбинированном лечении детей с гормонзависимой бронхиальной астмой.

Известно, что действие р2-агонистов и кортикостероидов направленно на различные аспекты воспалительного процесса при астме, что диктует необходимость их сочетанного использования. Более того, при взаимодействии (32-агонистов и ИГКС возникает дополнительный положительный эффект: кортикостероиды предотвращают ослабление эффективности р2-агонистов при их постоянном использовании, в то время как р2-агонисты усиливают местное противовоспалительное действие кортикостероидов(276).

Однако, назначение р2-агонистов пролонгированного действия в педиатрической практике является дискутабельным. Влияние данной группы препаратов на процесс воспаления, а именно подавление экссудации плазмы в дыхательных путях, вызванной гистамином, в то время как стероиды демонстрируют относительно небольшой подавляющий эффект при этой модели воспаления, открывает перспективы использования р2-агонистов пролонгированного действия в терапии БА у детей как альтернативы увеличения дозы глюкокортикостероидов (316).

Ещё более неизученной остается проблема комплексной терапии БА у детей с синдромом вторичной иммунной недостаточности (ВИН). При наличии клинических признаков ВИН у больных с аллергическими заболеваниями не только осложняется течение основного заболевания и снижается клиническая эффективность патогенетической терапии, но и отмечается недостаточная эффективность антибактериальной, противовирусной, противогрибковой терапии, назначаемой по поводу обострения сопутствующих хронических воспалительных заболеваний (77). У детей страдающих тяжелым и среднетяжелым течением БА, как правило, имеет место наличие инфекционного синдрома, что вероятно связано с отчётливым иммунносупрессирующим эффектом длительной кортикостероидной терапии.

Наряду с нарушениями соотношения субпопуляций лимфоцитов, длительная гормональная терапия отражается на системе опсонофагоцитоза, следствием снижения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, которые обеспечивают противоинфекционную защиту (33). В данной ситуации возникает необходимость применения методов лечения, способствующих уменьшению иммуносупрессирующего действия кортикостероидов. Малая эффективность традиционной терапии диктует необходимость применения иммуномодуляторов в комплексной терапии БА у детей, осложненной вторичной иммунной недостаточностью.

Цель работы

Целью настоящей работы является изучение возможности применения р2-агонистов пролонгированного действия и иммуномодулирующей терапии у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы, с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности иммунного и аллергологического статуса у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы.

2. Исследовать динамику клинических и функциональных показателей у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы до и после включения в базисную терапию р2- агониста пролонгированного действия.

3. Изучить особенности показателей иммунного и аллергологического статуса у детей с бронхиальной астмой, с сопутствующим синдромом ВИН до и после использования препарата мурамилдипептидного ряда — ликопида.

4. Исследовать динамику клинических, иммунологических и аллергических показателей у детей с ВИН, развившейся на фоне бронхиальной астмы, до и после применения системной энзимотерапии.

5. Изучить особенности иммунного и аллергологического статуса у детей с бронхиальной астмой в сочетании с синдромом ВИН, до и после применения иммуномодулятора гепон.

6. Провести сопоставительный анализ эффективности тех или иных иммуномодуляторов у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы, с сопутствующим синдромом ВИН.

7. Разработать критерии дифференцированного выбора препаратов с иммуномодулирующими свойствами в лечении детей со среднетяжелым течением БА с сопутствующим синдромом ВИН.

Научная новизна работы

1. Впервые проведена комплексная иммунопатогенетическая оценка функционирования иммунной системы у иммунокомпроментирован-ных детей страдающих бронхиальной астмой с учетом основных этапов иммуногенеза: пролиферации, дифференцировки, эффекторной функции.

2. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных подходов к лечению бронхиальной астмы у детей с использованием комбинированной терапии (средними и низкими дозами ИГКС в сочетании с р2 -агонистами пролонгированного действия).

3. Впервые показана эффективность сочетанного применения на фоне базисной терапии препаратов, обладающих разнонаправленным иммуномодулирующим действием у иммунокомпроментированных детей с бронхиальной астмой.

4. Обоснованы критерии дифференцированного выбора иммуно-модултрующих препаратов, применяемых в комплексе с базисной терапией у детей со среднетяжелым течением БА, в сочетании с синдромом ВИН.

Практическая значимость работы

1. Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы с использованием комбинации: (32-агонист пролонгированного действия и ИГКС.

2. Обоснованы клинико-иммунологические критерии для включения иммунокорректоров в комплексную базисную терапию у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы, с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности.

Положения выносимые на защиту

• Нарушения функции иммунной системы у иммунокомпроментированных детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы заключаются в развитии комбинированной иммунологической недостаточности во всех звеньях и характеризуются нарушением основных этапов иммуногенеза: активации, пролиферации и эффекторной функции, что повышает предрасположенность организма к бактериальным и вирусным инфекциям, которые являются основными тригерными факторами развития бронхообструктивного синдрома.

• Применение комбинированной терапии низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с р2-агонистами длительного действия приводит к достоверному улучшению течения бронхиальной астмы, восстановлению бронхиальной проходимости на всех уровнях, позволяет снизить дозу ингаляционного стероида и обеспечить лучший контроль над течением заболевания

• Эффектом проведения, на фоне комбинированной базисной терапии бронхиальной астмы, иммунокорригирующего курса ликопидом являлось: снижение частоты острых респираторных заболеваний и лабиального герпеса, сокращение продолжительности бронхообструктивного синдрома на фоне ОРВИ, нормализация микробного пейзажа слизистой носоглотки, что приводило к достоверному снижению клинических проявлений заболевания. Позитивные изменения параметров иммунного статуса заключались как в интенсификации экспрессии рецепторов лимфоцитов, так и в усилении процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с преобладанием их зрелых форм, а также в усилении процессов межклеточной кооперации и переключении иммунного ответа с ТЬ2-типа на Thi-тип, активации микробицидной активности нейтрофилов.

• Превентивное применение вобэнзима на фоне комбинированного лечения (ИГКС или кромоны + (32- агонисты длительного действия) привело к значительному улучшению клинических показателей и показателей функционального состояния бронхов и сопровождалось некоторым снижением частоты и тяжести интеркуррентных инфекций. В иммунной системе - интенсификация функциональной активности клеточного и гуморального звеньев, снижение аллергениндуцированного ответа лимфоцитов, и общего IgE.

• Превентивное применение иммуномодулятора гепон, на фоне базисной терапии, привело к существенным позитивным сдвигам клинико-иммунологических параметров, достоверному снижению выраженности инфекционного синдрома, активации местного иммунитета, интенсификации процессов дифференцировки и пролиферации иммунокомпетентных клеток, а также увеличения содержания NK-клеток, обладающих естественной киллерной активностью.

• Разработаны дифференцированные критерии назначения иммуно-модулирующих препаратов, у детей со среднетяжелым течением БА, осложненной синдромом вторичной иммунной недостаточности.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы оптимизации базисной терапии иммунокомпроментированных детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы внедрены в практическую деятельность аллергологов -иммунологов Ростовского государственного медицинского университета (РостГМУ) г. Ростова-на-Дону и МЛПУЗ «Консультативно-диагностический центр». Основные теоретические и практические положения диссертации и результаты исследования используются в постдипломной подготовке аллергологов-иммунологов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов РостГМУ.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры детских болезней №2 и кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК РостГМУ 17 июня 2004г. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Результаты исследования доложены и обсуждены на I научно-практической конференции Южного Федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации (2002г.) г.Пятигорск; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний органов дыхания и аллергических нарушений у детей и подростков» (2003г.) г.Ростов-на-Дону; заседании областного общества аллергологов и иммунологов (2003); II научно-практической конференции Южного Федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации» (2004г.) г.Пятигорск.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 разделов, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 198 страницах машинописного текста, включает 60 рисунков, 37 таблиц и список литературы из 366 наименований (отечественные источники - 144, зарубежные источники -222).

1. Результаты исследования подтверждают необходимость проведения комплексной оценки иммунного статуса у детей с бронхиальной астмы, с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности, для выявления нарушений того или иного звеньев иммуногенеза, что позволит дифференцированно подойти к назначению иммунокорригирующей терапии, с целью повышения эффективности базисной терапии.

2. Применение комбинированной терапии низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с (32-агонистами длительного действия у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы является более предпочтительным по сравнению с монотерапией стероидными препаратами, поскольку позволяет добиться более полного контроля над течением заболевания.

3. У иммунокомпроментированных детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы, часто болеющих ОРВИ (более 10 эпизодов в год), целесообразно, на фоне базисной терапии, назначение ликопида в связи с исходно низкими показателями процессов активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. При незначительном снижении этих показателей, а также высоком аллергениндуцированном ответе лимфоцитов рекомендуется назначение вобэнзима.

4. Для восстановления адаптационных резервов фагоцитирующих клеток показано применение ликопида. С целью активации местного иммунитета, а также увеличения содержания клеток, обладающих естественной киллерной активностью, детям, страдающим персистирующими вирусными инфекциями, рекомендовано назначение гепона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ