Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность и безопасность применения ципрофлоксацина при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом

РГ5 ОД

о 8 т

На правах рукописи

Семыкин Сергей Юрьевич

Эффективность и безопасность применения ципрофлоксацина при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с

муковисцидозом

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2002

Работа выполнена в научно-клиническом отделе муковисцидоза Медико-генетического научного центра РАМН

V-i

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор Н.И. Капранов

кандидат медицинских наук, доцент С.С. Постников

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор E.H. Падейская

доктор медицинских наук, профессор A.A. Масчан

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится «_»_2002г в_часов

На заседании Диссертационного Совета Д 208.050.01 в НИИ Детской гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (117513 г. Москва, Ленинский проспект, 117).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ Детской гематологии МЗ РФ

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь О М "> ч ^ > ^ ^ ^.

'II ! "/ 1

Диссертационного совета НИИ ДГ 1

Кандидат медицинских наук, доцент В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Муковисцидоз (MB) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора MB, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем. Тяжесть течения и прогноз заболевания, в первую очередь зависят от степени поражения бронхолегочной системы, прогрессирования хронического воспалительного бронхолегочного процесса с развитием тяжелых осложнений, <оторые, определяют исход заболевания у больных муковисцидозом. (Капранов НИ., 1970, 1974, 1985, 1995).

Выбор антибиотиков и стратегия антимикробной терапии определяется зидом возбудителя инфекционного процесса. Хроническая эндобронхиальная ;инегнойная инфекция является причиной тяжелого течения муковисцидоза и зысокой смертности у этих больных.

В настоящее время для лечения синегнойной инфекции широко фименяются дорогостоящие антибактериальные препараты - цефалоспорины 111 1IV поколения в сочетании с аминогликозидами, вводимые парентерально.

В последние годы в Западно-европейских и Северо-американских Центрах ю лечению муковисцидоза у детей в арсенал антисинегнойной терапии включен (ипрофлоксацин (International CF association WHO; Report of the UK Cystic fibrosis 'rust's Antibiotic Group, 2000; Consensus CF Trust, 1999). Этот препарат имеет ыгодные фармакодинамические и фармакокинетические характеристики -.1ирокий спектр антибактериальной активности, высокую биодоступность, ¡акгерицидность, большой объем распределения в тканях, длительный период олуэлиминации и постантибиотический эффект, а также одинаково эффективные екарственные формы для орального и внутривенного применения.

Ципрофлоксацин в педиатрической практике, согласно инструкции, не екомендован до 15 летнего возраста из-за полученного в эксперименте на юлодых животных артротоксического эффекта препарата. У экспериментальных ивотных описаны необратимые повреждения хряща опорных суставов в виде его еструкции и нарушение темпов роста. Вместе с тем, в медицинской литературе меются многочисленные сообщения о проспективных рандомизированных

з

исследованиях по оценке безопасности и эффективности ципрофлоксацина у детей с муковисцидозом, сальмонеллезом, обширными ожогами, с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии . нейтропении; при профилактике гнойных осложнений в черепно-лицевой хирургии у детей (Church D., 1995, Heggers J.P. et al., 1998, Thomsen L.L et al., 1998, Lopatin A V. et al., 1998).

В связи с этим представляло интерес изучение безопасности ципрофлоксацина, а также определение показаний и противопоказаний к его применению при лечении детей, больных муковисцидозом.

Исследование проводилось по правилам GCP с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН.

Цель исследования.

Изучить эффективность и безопасность ципрофлоксацина при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом.

Задачи исследования.

1. Оценить клиническую эффективность ципрофлоксацина при лечении обострений различной степени тяжести у больных муковисцидозом.

2. Оценить бактериологическую эффективность ципрофлоксацина и проследить в многолетнем катамнезе динамику изменения микробной флоры бронхиального секрета и возможное развитие резистентности.

3. Изучить характер и частоту побочных эффектов при использовании препарата в терапевтических дозах.

4. Оценить в динамике физическое развитие детей с муковисцидозом длительно получавших ципрофлоксацин.

5. Изучить морфологию хряща коленного сустава у больных муковисцидозом длительно принимавших ципрофлоксацин.

Научная новизна.

Впервые в отечественной педиатрии изучена клиническая и бактериологическая эффективность ципрофлоксацина при лечении детей, больных муковисцидозом. Определены безопасные дозы и сроки лечения ципрофлоксацином детей, больных муковисцидозом. Проанализированы

юбочные эффекты применения ципрофлоксацина у детей, больных 1уковисцидозом. Доказано в динамике отсутствие различий в параметрах Физического развития детей с муковисцидозом, длительно принимавших и не ринимавших ципрофлоксацин.

Наряду с этим, впервые получено морфологическое подтверждение тсутствия поражения хряща коленных суставов детей, больных муковисцидозом, лительно получавших ципрофлоксацин.

Практическая значимость.

В работе доказана возможность эффективного, безопасного, длительного овторного применения ципрофлоксацина при лечении обострения ронхолегочного процесса, обусловленного хронической синегнойной инфекцией ри муковисцидозе у детей. Показано, что препарат может использоваться в виде юнотерапии в амбулаторных условиях, а также в комбинации с ,ефалоспоринами и аминогликозидами. При этом частота побочных эффектов, вязанных с ципрофлоксацином не превышает таковую при применении других нтимикробных препаратов. В процессе длительного катамнестического аблюдения доказано, что годовая скорость роста у детей с муковисцидозом лительно получавших ципрофлоксацин сохраняется на уровне реднестатистической, что свидетельствует об отсутствии повреждающего ействия препарата на ростковую зону хряща. Морфологическое изучение уставного хряща и ростковой зоны детей, больных муковисцидозом, длительно олучавших ципрофлоксацин, свидетельствуют об отсутствии у препарата ондротоксического эффекта.

Апробация работы.

Результаты диссертации доложены на 10 международном конгрессе по олезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000 год) и обсуждены на овместной научно-практической конференции НИИ Детской гематологии, НКО уковисцидоз ГУ МГНЦ РАМН, Уральской медицинской академии, РГМУ.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в работу Республиканского центра муковисцидоза, 30 региональных центров диагностики и лечения муковисцидоза, Российской детской клинической больницы МЗ РФ, районных детских поликлиник г. Москвы и Московской области.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста и содержит 44 таблицы, 17 рисунков. Список литературы включает 47 наименований отечественных и 115 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена в научно-клиническом отделе муковисцидоза (руководитель отдела - д.м.н., проф. Н.И. Капранов). Медико-генетического научного центра РАМН (директор - академик РАМН, проф. В.И. Иванов) на базе отделения медицинской генетики Российской детской клинической больницы МЗ РФ (главный врач - д.м.н., проф. Ваганов Н.Н.) в период с 1993 по 2000 год.

Под наблюдением находилось 78 больных муковисцидозом (42 мальчика и 36 девочек) в возрасте от 1 до 17 лет: 1-3 года - 9 детей; 4-8 лет - 43; 9-17 лет -26 детей со смешанной формой заболевания. У 18 человек отмечалось средне-тяжелое течение болезни (1 группа), у 60 - тяжелое (2 группа). Контрольную фуппу составили 20 больных муковисцидозом в возрасте от 1 года до 15 лет со средне-тяжелым течением заболевания никогда не получавших ципрофлоксацин.

Всем больным проводилось углубленное общеклиническое обследование: тщательный сбор анамнеза, клинический осмотр ребенка и оценка тяжести состояния по Швахману, лабораторное обследование (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, копрология), потовая проба, генетическое обследование (ДНК), инструментальные исследования (рентгенография органов грудной клетки, придаточных пазух носа, ультразвуковое

исследование органов брюшной полости, электро- и ЭХО-кардиография, определение функции внешнего дыхания).

Продолжительность пребывания в клинике колебалась от 2-х недель до 2-х месяцев. В процессе катамнестимеского наблюдения представленной группы детей осуществлялась повторная госпитализация больных от 6 до 15 раз. Всего в наблюдаемой группе больных было проведено 416 курсов обследования и лечения (табл. 1).

Таблица 1. Объем проведенных исследований у детей, больных муковисцидозом.

Число Число

Методы исследования обследованных исследований

больных

Генеалогический 78 78

Антропометрический 78 416

Клинический 78 416

Бактериологический 78 416

Рентгенологический 78 416

Исследование ФВД 69 380

ЭКГ 78 416

Генетический (ДНК-диагностика) 78 78

Потовая проба 78 78

Морфологический 21 21

Для оценки параметров физического развития детей основной и контрольной группы использовались перцентильные графические стандарты Национального Центра по Статистике здоровья (National Centre for Health Statistics -NCHS) и рекомендованные ВОЗ. Антропометрическими показателями служили данные о росте (м) и массе тела (кг) пациентов, а также рассчитанный на их основе массо-ростовой индекс (МРИ.):

МРИ = Фактическая масса_х100%

Идеальная масса по полу и возрасту

Микробиологическое исследование бронхиального секрета выполнялось в лаборатории микробиологии ГКБ N215 (зав. лаб. - Поликарпова C.B.). Посев бронхиального секрета производился на стандартные среды.

Морфологическое исследование проводилось в патологоанатомическом отделении РДКБ (зав. отд.- к.м.н. Нажимов В.П.).

Материалом для морфологического исследования были фрагменты костной и хрящевой ткани правого коленного сустава от 11 больных муковисцидозом в возрасте от 4 до 16 лет, принимавших ципрофлоксацин в течение длительного времени (от 157 до 276 дней) и умерших от прогрессирования заболевания.

В качестве контрольной группы были исследованы аналогичные суставы от 10 детей в возрасте от 6 до 14 лет, погибших от различных травм (автотравмы, множественные сочетанные травмы туловища и конечностей различной этиологии).

В исследовании применялись статистические методы обработки данных. Анализ качественных признаков проводился на основе сравнения частот их проявления в исследуемых группах, с последующей попарной проверкой статистической достоверности различий значений частот с использованием критериев согласия %2. Достоверным считался уровень значимости р<0,05. Для установления взаимосвязи между параметрами, представленными в виде альтернативных переменных, использовались двухсторонний t-критерий, критерий X2

Полученные результаты обрабатывались при помощи вариационной статистики и программы Microsoft с использованием Т критериев Стьюдента для парных измерений. За достоверные принимались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под нашим наблюдением, как уже было сказано, находилось 78 больных муковисцидозом.

При поступлении в клинику в период обострения бронхолегочного процесса больные жаловались на интенсивный кашель, особенно ночью, усиливающийся по утрам и после активных физических упражнений или кинезитерапии, с трудно отделяемой, вязкой мокротой желто-зеленого или серого цвета; одышку при

s

нагрузке или в покое; слабость, быструю утомляемость, отсутствие аппетита, потерю веса, длительную гипертермию.

Постоянное, обильное отделение мокроты имело место у 100% детей 2-й группы. У подавляющего большинства детей обеих групп (90%) мокрота была гнойной. Исследование мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам проводилось всем пациентам регулярно от 1 до 3 раз в год в течение 5 лет.

При исследовании бронхиального секрета на микрофлору и чувствительностьк антибиотикам у 78 детей (в течение 5 лет - 416 проб) Р. aeruginosa в монокультуре или в ассоциации с S. aureus выделена у 75,5% больных, из них у 56,5% имела место хроническая синегнойная инфекция с постоянным высевом P. aeruginosa из бронхиального секрета в течение 6 месяцев и более. Всего выделено 735 штаммов микроорганизмов (табл. 2.).

Таблица 2. Микробный пейзаж детей с муковисцидозом на протяжении 5 лет.

Микрофлора Число выделенных штаммов % выделенных штаммов

Staphylococcus aureus 256 34,83

Pseudomonas aeruginisa sm. 212 28,84

Pseudomonas aeruginisa muc. 199 27,08

Stenotrophomonas maltophilia 37 5,03

Alcaligenes xylosoxidana 20 2,73

Burcholderia cepacia 4 0,54

Acinetobacter sp 4 0,54

Citrobacter 3 0,41

Нами было проведено изучение чувствительности микробных агентов. При этом сравнивалась чувствительность выделенных штаммов микробов к ципрофлоксацину и цефтазидиму, а в многолетнем катамнезе оценивалась динамика чувствительности P. aeruginosa sm., P. aeruginosa muc. и S. aureus к этим антимикробным препаратам.

При первичном обследовании в обеих группах больных муковисцидозом выявлено, что чувствительность P. aeruginosa sm, P. aeruginosa muc. и S. aureus к ципрофлоксацину была выше (соответственно 87,3%; 90,5% и 74,5%), чем к цефтазидиму (72,2%; 58,8% и 34,6%). Устойчивость же указанных возбудителей к цефтазидиму была достоверно выше (соответственно 16,6%; 35,3% и 19,2%), чем к ципрофлоксацину (1,8%; 9,5% и 10,9%) (рис. 1).

Рисунок 1. Чувствительность выделенных патогенов к ципрофлоксацину и цефтазидиму в начале исследования.

□ чувствительный □ умеренно чувствит. ■ устойчивый

ципрофлоксацин

цефтазидим

Ципрофлоксацин назначался в комбинации с цефалоспоринами (цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон) или с аминогликозидами (гентамицин, амикацин, тобрамицин). Суточная доза препарата составляла 25-45 мг/кг (в среднем 37 мг/кг). Внутрь суточную дозу больные принимали в 2 приема с интервалом в 12 часов.

Больным с тяжелым обострением бронхолегочного процесса препарат назначали по схеме ступенчатой терапии: первые 5-7 дней в/в из расчета 15-20 мг/кг на 2 инфузии по 60 минут каждая, затем в течение еще 7-14 дней через рот.

Продолжительность лечения составляла от 14 до 28 дней (2-4 недели).

У 72 больных, находившихся к началу лечения в тяжелом и средне-тяжелом состоянии, получен хороший терапевтический эффект через 10-14 дней от начала терапии. Это выражалось в нормализации температуры тела к 4-5 дню от начала применения препарата; хрипы в легких исчезли у всех больных 1 группы и у 37 (62%) больных 2-й группы. Уменьшение количества хрипов в легких отмечено у 19 (32%) пациентов с тяжелым течением заболевания. Также отмечалось исчезновение симптомов интоксикации и уменьшение количества мокроты, а также менее гнойный ее характер. Воспалительные изменения в клинических анализах крови исчезали к 7-10 дню терапии ципрофлоксацином. Клиническая ремиссия на фоне применения препарата в стационарных условиях наступала в среднем на 3 дня раньше, чем без него.

У 5 больных 2-й группы, находящихся в крайне тяжелом состоянии возникла необходимость продления терапии ципрофлоксацином до 21-дня. Лишь у одного ребенка не было эффекта от лечения в течение 21 дня, несмотря на то, что S. aureus и P. aeruginosa in vitro имели чувствительность к препарату в двух посевах мокроты с интервалом в 3 недели.

Таким образом, клиническая эффективность ципрофлоксацина отмечена у 92% детей с муковисцидозом.

В течение первого года наблюдения больные 1-й группы получили 20 курсов лечения общей продолжительностью 298 дней (в среднем 46 дней). Больные 2-й группы (с тяжелым течением) получили 112 курсов терапии общей продолжительностью 1699 дней (в среднем 43 дня).

После первого года применения ципрофлоксацина основные патогены бронхиального секрета больных муковисцидозом - гладкие и слизистые колонии синегнойной палочки а так же золотистый стафилококк оставались высоко чувствительными к нему в 80%; 79% и 73% соответственно. Количество же штаммов, чувствительных к цефтазидиму, по сравнению с исходными данными уменьшилось - 42%; 39% и 25%, соответственно (рис. 2).

Рисунок 2. Сравнительная чувствительность выделенных патогенов к антибиотикам через 1 год после начала применения цилрофлоксацина.

□ чувствительный Ш умеренно чувствительный ■ устойчивый

В течение последующих трех лет больные муковисцидозом 1-й группы получили 119 курсов терапии ципрофлоксацином общей продолжительностью 1693 дней (в среднем 111 дней). Больные 2-й группы лечились в общей сложности 5842 дня (в среднем 140 дней), получив 361 курс терапии.

По итогам 4-х летнего применения ципрофлоксацина чувствительность к препарату^ P. aeruginosa sm, P. aeruginosa muc и S. aureus оставалась высокой у 58%; 74% и 75% выделенных штаммов. В то же время отмечено уменьшение чувствительности к цефтазидиму до 29%; 40% и 17% соответственно. Также отмечено развитие резистентности к цефтазидиму у 48% штаммов P. aeruginosa sm; 33% P. aeruginosa muc и 33% S. aureus (рис. 3, табл. 3).

Таблица 3. Степень бактериальной обсемененности и сравнительная чувствительность ведущей микрофлоры бронхиального секрета 78 больных МВ детей к антибиотикам в течение 4 лет.

Возбудитель Кол-во выделенн ых штаммов (абс. число) Ципрофлоксацин Кол-во выделенн ых штаммов (абс. число) Цес) )тазидим

S % I % R % S % I % R %

Перед назначением ципрос злоксацина

Pseudomonas Aeruginosa sm 55 87,3 ** 10,9 1,8 * 36 72,2 ** 11,1 16,7 *

Pseudomonas Aeruginosa muc. 21 90,5 * 0 9,5 * 17 58,8 * 5,9 35,3 *

S. aureus 55 74,5 * 12,7 10,9 ** 26 34,6 46,2 19,2 **

Через 1 год применения ципрофлоксацина

Pseudomonas Aeruginosa sm. 44 79,5 * 18,2 2,3 * 38 42,2 * 28,9 28,9 *

Pseudomonas Aeruginosa muc. 38 78,9 * 15,8 5,3 * 36 38,9 * 33,3 27,8 *

S. aureus 48 72,9 * 10,4 16,7 * 28 25 * 35,7 39,3 *

Через 4 года применения цип рофлоксацина

Pseudomonas Aeruginosa sm. 36 58,4 * 33,3 8,3 * 31 29,1 * 22,6 48,3 *

Pseudomonas Aeruginosa muc. 49 73,5 * 18.4 8,1 * 42 40,5 * 26,2 33,3 *

S. aureus 52 75 * 17,3 7,7 * 18 16,7 * 50 33,3 *

Б- чувствительность; I - умеренная чувствительность; В - устойчивость *р<0,001; **р>0,01

Рисунок 3. Чувствительность выделенных патогенов к антибиотикам через 4 года после применения цилрофлоксацина.

□ чувствительный □ умеренно чувствит. ■ устойчивый

о W О) о 0)

3 3 э 3

в s S Е £

^ 3 о il 3

о а (0 о а «

га <л (Л m а га ю

О. а

ципрофлоксацин

цефтазидим

На протяжении следующих 2-х лет под нашим наблюдением находились 48 больных MB - 14 со средне-тяжелым течением заболевания (1 группа) и 34 - с тяжелым (2-я группа).

В течение 6 лет чувствительность основных патогенов P. aeruginosa sm., P. aeruginosa mue. и S. aureus к ципрофлоксацину оставалась достаточно высокой и к окончанию исследования составляла 68,2%; 72% и 75% соответственно.

При этом количество устойчивых к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa mue. (4%) и S. aureus (3,6%) уменьшилось в 2,5-3 раза по сравнению с результатами, полученными в начале наблюдения - 9,5% (р=0,166) и 10,9% (р=0,052) (рис. 4).

Рисунок 4. Чувствительность выделенных патогенов к антибиотикам через 6 лет после начала применения ципрофлоксацина.

□ чувствительный О умеренно чувствительн ■ устойчивый

ципрофлоксацин цефтазидим

Было отмечено достоверное уменьшение количества высеваемых штаммов P. aeruginosa sm. с 70% до 47% (р=0,002) на 4-й год наблюдения и сохранение на этом же уровне к 6 годам применения ципрофлоксацина - 46% (р<0,001) (рис. 5).

Эти данные согласуются с результатами лечения взрослых больных муковисцидозом [Scully В.Е et al., 1987], у которых при повторных курсах терапии хронической синегнойной инфекции ципрофлоксацином в суточной дозе 750 -2250 мг (в среднем 1800 мг) P. aeruginosa из мокроты не элиминировали, но снизилась в количестве степень бактериальной обсемененности. Последняя S. aureus к четвертому году наблюдения (67%), по сравнению с исходными данными (70%), не изменилась (р=0,878), но к 6 году наблюдения заметно уменьшилась -56% (р=0,057) (рис.5).

На фоне продолжительного применения ципрофлоксацина, содержание в мокроте P. aeruginosa mue. в динамике неуклонно возрастало. Так, например, если в начале исследования P. aeruginosa mue. высевалась у 27% больных муковисцидозом, то к 4-му году наблюдения уже у 64% (р<0,001 ), а еще через 2

года у 52% (рис. 5). Это связано с трансформацией гладких колоний синегнойной палочки в мукоидные формы. Подавляющее большинство штаммов P. aeruginosa muc. выделено из мокроты больных муковисцидозом 2-й группы.

Рисунок 5. Динамика высева основных патогенов в течение 5 лет на фоне терапии ципрофлоксацином

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

При применении ципрофлоксацина побочные эффекты наблюдались у 9 больных муковисцидозом из 78, что составило 11,5%, при этом в 7,7 % случаев отмечались побочные реакции в месте введения препарата при внутривенном его использовании (флебиты, боли, эритема). Диспепсические явления, такие как: боли в животе, рвота, диарея, встречались в 3,8% случаев.

В нашем наблюдении не отмечено побочного действия со стороны костно-суставной системы при длительном (в течение 3-5 лет) применении ципрофлоксацина ни у одного из 78 больных муковисцидозом.

Для определения возможного неблагоприятного воздействия ципрофлоксацина на ростковую зону хряща больных муковисцидозом, замедляющее их линейный рост, мы исследовали параметры физического развития и ежегодные прибавки в росте всех пациентов исследуемой и контрольной группы в возрасте от 1 года до 17 лет.

При первичном обследовании параметры физического развития по росту детей основной и контрольной группы не отличались от нормы - 97,7+0,7% и 97,5+1,5% соответственно.

После применения повторных курсов терапии ципрофлоксацином на протяжении 3-х лет ни в одной из возрастных групп не отмечено замедления темпов роста больных муковисцидозом. Рост пациентов основной группы -96,8+0,7% существенно не отличался от показателей в контрольной группе -99,5+1,4% (р>0,05). Средняя годовая прибавка в росте в группах сравнения также соответствовала среднестатистическим данным - 5,8+0,3 см в основной и 5,6±0,1 см в контрольной фуппе (табл. 4).

Таблица 4. Параметры физического развития детей с муковсицидозом, получавших ципрофлоксацин в течение 3 и 5 лет.

Основная группа, рост (%) Контрольная группа, рост (%)

Показатели физического развития до назначения ципрофлоксацина

97,7+0,7 * 97,5+1,5*

Показатели физического развития через 3 года

96,8±0,7 * 99,5±1,4 *

Среднегодовая прибавка в росте за 3 года (см)

5,8±0,3 5,6+0,1

Показатели физического развития через 5 лет

97,5+0,9 * 99,5+1,9*

Среднегодовая прибавка в росте за 5 лет (см)

4,9±0,2 5,1 ±0,4

• р>0,05

48 детей с муковисцидозом (24 девочки и 24 мальчика) в возрасте от 7 до 16 лет были обследованы нами спустя 5 лет от начала наблюдения. Средне тяжелое течение заболевания отмечено у 15 больных, тяжелое - у 33 пациентов.

Контрольную группу составили 12 больных муковисцидозом со средне тяжелым течением заболевания в возрасте от 9 до 15 лет, которые не получали ципрофлоксацин.

Катамнез в течение 5 лет показал, что по сравнению с исходными данными показатели физического развития больных муковисцидозом на фоне длительного применения ципрофлоксацина практически не изменились: средний рост в основной группе составил 97,5±0,9% а в контрольной - 99,5±1,9% (р>0,05), а среднегодовая прибавка в росте больных основной группы - 4,9±0,2 см. а контрольной - 5,1+0,4 см (р>0.05) (табл.4).

Таким образом, рост детей длительно получавших ципрофлоксацин, существенно не отличался от среднестатистического и, поэтому можно предположить, что, этот препарат не оказывает повреждающего действия на хрящ ростковой зоны детей.

Представляло определенный интерес изучение значения в возможном отставании в росте детей с муковисцидозом кортикостероидов. Мы провели исследование физического развития группы детей с тяжелым течением заболевания (4 мальчика и 6 девочек в возрасте от 7 до 14 лет), получавшими альтернирующие курсы терапии глюкокортикоидами (преднизолон рег оэ) в дозе 0,5 мг/кг сут на протяжении 2-4 лет. Одновременно при лечении легочной инфекции использовался ципрофлоксацин в суточной дозе 38,8±2,2 мг/кг.

Результаты проведенных исследований и клинического наблюдения не выявили существенных изменений темпов линейного роста и физического развития по росту у детей, которые длительно получали комбинированную терапию фторхинолонами и преднизолоном (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей физического развития больных муковисцидозом на фоне приема кортикостероидов и ципрофлоксацина.

Число пациент ов Возраст ЦФЛ, Дни Рост (%) Вес (%) М.Р.И. Скорость роста за год

Исходные данные

10 7-14 лет - 98,5±2,2 84,2+6,1 85,9±2,8 5,4+2,2

Через 2 года

10 9-16 лет 169+20 93,2+1,2* 66,1+2,4 ** 75,6±1,9 4,9±0,1

Через 4 года

10 9-14 лет 194+21 94,6±1,4 68,6+4,3 76,2±3,5 4,2+0,2*

*- р>0,05; **- р=0,05

Таким образом, как однократное, так и многократное повторное применение ципрофлоксацин у детей с муковисцидозом разного возраста, даже на фоне лечения кортикостероидами не оказывает негативного эффекта на хрящевую ткань сустава и ростковой зоны.

Кроме того, нами были проведены постмортальные морфологические исследования хряща коленного сустава у 11 детей больных муковисцидозом в возрасте от 4 до 16 лет, умерших от прогрессирования основного заболевания, причем 7 из них ципрофлоксацин получали в последнюю госпитализацию. Длительность применения ципрофлоксацина составила от 157 до 276 дней (в среднем 216 дней). Контрольную группу составили 10 практически здоровых детей в возрасте от 6 до 14 лет, погибших в результате автотравмы.

При исследовании препаратов суставного хряща, костной ткани и ростковой зоны, расположенной между ними от детей различного возраста контрольной группы патологических изменений обнаружено не было.

При визуальной оценке коленные суставы больных муковисцидозом были обычной формы и размеров, кожные покровы над ними не изменены. При вскрытии полости правого коленного сустава суставные поверхности чистые, гладкие, блестящие. В полости - небольшое количество синовиальной жидкости.

Суставная капсула, мениски, внутрисуставные связки и синовиальные сумки без видимой патологии. На разрезе хрящевая ткань однородная, белая.

При гистологическом исследовании материала от больных муковисцидозом установлено, что суставной хрящ имел правильное строение. В поверхностных слоях определялось некоторое увеличение количества хондроцитов, в более глубоких слоях хондроциты были распределены равномерно среди однородного межуточного вещества либо по 1 клетке, либо группами по 2-3 клетки. В зоне роста отмечалась неравномерная пролиферация хондроцитов, ориентированных по продольной оси. Фигуры митоза единичные. Эта картина соответствует обычной структуре гиалинового хряща с признаками интерстициального роста.

У трех больных муковисцидозом 8, 14 и 16 лет, умерших на фоне применения ципрофлоксацина, и не предъявлявших жалобы на артралгии, были обнаружены признаки продуктивного синовита, что выражалось в утолщении синовиальной оболочки и распространенной лимфоидной и смешанно-клеточной инфильтрации.

В одном наблюдении в отдельных полях зрения отмечалась очаговая деструкция синовиальной оболочки с формированием сосочкового выроста (ворсинчатый синовит).

Из представленных результатов видно, что имеется только одно совпадение, сближающее экспериментальную и клиническую хинолоновую артропатию - это неспецифический синовит. Его связь с применением ципрофлоксацина носит вероятный характер.

Характерным является и тот факт, что все дети, у которых был выявлен синовит, были в возрасте 8-14 лет, поскольку только после 6-7 лет суставная полость и синовиальная оболочка приобретает признаки, типичные для сустава взрослого человека.

Морфометрия, дающая математическую основу визуальным и потому, в значительной мере, субъективным оценкам, подтвердила данные, полученные при микроскопии. В зоне роста количество и размер хондроцитов в основной и контрольной группе достоверно не различались (табл. 6).

Таблица 6. Морфометрические показатели количества и размеров хондроцитов у детей с муковисцидозом, получавших ципрофлоксацин и детей контрольной группы.

Основная группа (М±т) Контрольная группа (М+т)

Количество хондроцитов в поверхностных отделах суставного хряща (в 1 мм*1)

404,167+5,119 (Ьксп-3,887) * 155,952±2,900 0=1,991)*

Размер хондроцитов в поверхностных слоях суставного хряща (в 1 мм^)

0,669+0,568 ^эксп=0,497) ** 0,596+0,303 (1=1,993) **

Количество хондроцитов в эпифизарной пластинке (в 1 мм*)

478,692+13,972 (Ьксп=1,350) 606,505+13,972 0=1,977) **

Размер хондроцитов в проксимальных отделах ростковой пластинки (в 1 мм^)

1,404+0,239 (¡эксп-0,964)" 1,824+0,424 (1=2,005) **

1эксп>1 - результаты достоверны *

1эксп<1 - результаты не достоверны **

По мнению 51аЬ1тапп (1993), повреждение суставного хряща фторхинолонами начинается с его периферии. Однако, как в поверхностном слое, так и в 2-х других, нижележащих, нами было выявлено повышенное количество хондроцитов нормальных размеров (табл. 6), т.е. гиперпластический процесс, что согласуется с данными, полученными БсЬаас! (1992), нашедшим у детей, получавших 3 месяца ципрофлоксацин утолщение хряща без каких-либо повреждений.

Таким образом, представленные нами результаты исследований показали, что хрящ детей и, прежде всего, хондроциты (до 10% общего объема хрящевой ткани) оказались практически нечувствительными к экзогенному влиянию ципрофлоксацина. Фторхинолоны, являясь хондротоксичными у многих неполовозрелых животных, не оказывают подобного эффекта у детей ни при однократном, ни при повторном (или непрерывно длительном) применении.

Выводы.

1. Ципрофлоксацин, по нашим данным, оказывает выраженный клинический (92%) и умеренный бактериологический эффект при лечении хронической бронхолегочной синегнойной инфекции у больных муковисцидозом детей.

2. Ципрофлоксацин по общему числу и характеру побочных эффектов можно считать безопасным антибиотиком, при применении у детей, больных муковисцидозом. Побочные эффекты (флебиты, боли в животе, рвота, диарея) отмечены у 11,5% больных. В нашем наблюдении не отмечено побочного действия со стороны костно-суставной системы при длительном (в течение 4-6 лет) применении ципрофлоксацина у больных муковисцидозом.

3. Многолетние катамнестические наблюдения показали, что годовая скорость роста у детей с муковисцидозом, получавших на протяжении 5 лет до 35 курсов ципрофлоксацина сохранялась на уровне среднестатистической и, следовательно, этот препарат не оказывал повреждающего действия на ростковую зону хряща даже в наиболее критические периоды развития ребенка (пубертатный возраст).

4. Морфологическое изучение суставного хряща и хряща ростковой зоны у детей, больных МВ получавших ципрофлоксацин в суточной дозе 20-45 мг/кг независимо от длительности применения этого антибиотика (157-276 дней), показало их интакгность т.е. препарат не оказывал у этих детей хондротоксического эффекта.

5. Единственной структурой сустава, которая может изменяться у некоторых детей при использовании ципрофлоксацина, является синовиальная оболочка с развитием подострого (латентного) синовита, имеющего возраст-зависимый характер (дети старше 7 лет).

Практические рекомендации

1. Ципрофлоксацин в сочетании с аминогликозидами и цефалоспоринами может эффективно использоваться у детей, больных муковисцидозом для лечения обострений бронхолегочного процесса, обусловленных хронической синегнойной инфекцией.

2. Ципрофлоксацин в виде монотерапии в амбулаторных условиях может применяться у больных муковисцидозом при первичном высеве синегнойной палочки с целью профилактики хронической колонизации дыхательных путей Р. aeruginosa.

3. Для больных муковисцидозом безопасными являются дозы 15-20 мг/кг в сутки при внутривенном применении и 25-45 мг/кг при приеме через рот.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Семыкин С.Ю. Кинолоны в антибактериальной терапии при муковисцидозе. Матер. Симпоз. «Муковисцидоз-96», М., 1997. С.31.

2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Семыкин С.Ю. и др. Применение ципрофлоксацина у больных муковисцидозом детей. - Антибиотики и химиотерапия. - 1997.-Т.42.-Т6.-С. 39-41.

3. Постников С.С., Семыкин С.Ю., Нажимов В.П. Сравнительная годовая скорость роста у детей с муковисцидозом, получавших и не получавших ципрофлоксацин (клинико-морфологические сопоставления). Антибиотики и химиотерапия. 2001, т 46 № 10, с. 10-13.

4. Семыкин С.Ю., Постников С.С., Нажимов В.П. Сравнительная эффективность и безопасность монофторхинолонов при лечении муковисцидоза у детей. Актуальные проблемы современной клинической генетики (Сборник научных трудов). Москва, 2001 г, стр. 186.

5. Postnikov, S.S.; Nagimov, V.A; Semykin, S. J. Comparative morphological examination of left knee of children who received and who did not receive

fluoroquinolones. The Fourteenth Annual North American Cystic Fibrosis Conference. Baltimore, 2000. Poster № 447.

6. Semykin S., Postnikov S., Najimov V. Morphological examination of left knee of children with cystic fibrosis who received fluoroquinolones ciprofloxacin, pefloxacin). - Journal of Cystic fibrosis. 24th European Cystic fibrosis Conference, Vienna, 2001, p. 211.

7. Postnikov S.S., KamenevAJ., Viter J.P., Semykin S.J., Najimov V.P. Fluorine content in the bone and cartilage of children treated with ciprofloxacin (in a model of the thigh distal part). - Journal of Cystic fibrosis. 24th European Cystic fibrosis Conference, Vienna, 2001, p. 211.

8. Postnikov S.S., Semykin S. J., Najimov V.P. Safety of fluoroquinolones in children. - Journal of Cystic fibrosis. 24th European Cystic fibrosis Conference, Vienna, 2001, p. 211.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

MB - муковисцидоз МРИ - массо-ростовой индекс ФВД - функция внешнего дыхания ЭКГ - электрокардиография