Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность и безопасность блокатора ФНО-альфа - инфликсимаба у больных ювенильным ревматоидным артритом

На правах рукописи

Алексеева Аэлита Михайловна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ БЛОКАТОРА ФНО-АЛЬФА - ПНФ Л ИКС ИМАБ А У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 5 '/ЮН 2008

Москва 2008

003171558

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии имени ИМ Сеченова и в НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор АЛЕКСЕЕВА Екатерина Иосифовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор НАМАЗОВА Лейла Сеймуровна доктор медицинских наук, профессор КУЗЬМИНА Нина Николаевна

Ведущая организация. Российский государственный медицинский университет им НИ ПироговаРосздрава

Зашита состоится 1 июля 2008 г в ч на заседании Диссертационного совета Д001 02301 при ГУ НЦЗДРАМН (119991, г Москва, Ломоносовский проспект, д 2/62)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ГУ НЦЗД РАМН Автореферат разослан 30 мая 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений (J Т Cassidy, R Е Petty, 2005)

Традиционная терапия НПВП, глюкокортикоидными гормонами, классическими иммунодепрессантами неэффективна у 25-50% больных ЮРА, не снижает активность заболевания и не предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации больных (Алексеева ЕИ, Шахбазян ИЕ 2002, Wedderburn LR, 1998, Lomater С , Gerlom V, Gattmara М et al, 2000, Mmden К et al, 2002, Foster HE et al, 2003, Gabalawy H S , Lipsky P E , 2004, Woo P , 2005)

Ключевым цитокином в развитии заболевания является фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а), который продуцируется моноцитами, макрофагами, фибробластами, а также Т- и В-лимфоцитами ФНО-а способствует развитию хронического воспаления, деструкции хряща и кости, потере костной массы

Центральная роль ФНО-альфа в развитии событий при ревматоидном артрите явилась основанием для создания препарата - инфликсимаб, который представляет собой химерные IgGl моноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% - из мышиного Мышиный фрагмент содержит место связывания ФНО-а, человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции Инфликсимаб подавляет патологические эффекты ФНО-а посредством специфического связывания и нейтрализации как свободного, так и трансмембранного ФНО-а, лизиса ФНО-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антителозависимой цитотоксичности

Анализ данных мировой литературы показал, что инфликсимаб обладает высокой клинической эффективностью у взрослых больных и тормозит костно-хрящевую деструкцию (Лукина Г В , Насонов Е Л, 2004, Elliot М J, et al, 1994, Maim R N, et al, 1998, Lipsky PE, et al, 2000) У детей проводились единичные исследования (И П Никишина, С Р Родионовская, 2006, Elliot MJ, et al 1997, Vinje О et al 2000, Kimura Y , et al, 2001, Lahdenne P et al, 2001, Vougiouka О et al, 2001, Scarazatti M et al, 2001, Billiau A D , et al 2002, Gerlom V, et al, 2002, Chaturvedi VP et al, 2002, Honkanen VE, et al 2002, Masatlioglu S , et al 2002, Foeldvan I, et al, 2003, Tutar E , et al, 2004, Armbrust W , et al, 2004, Crandall W V , Lovell D J, 2004, Gerloni V, 2005) и одно многоцентровое исследование, в которое было включено 122 больных с полиартритом В данной работе проводилась оценка эффективности и безопасности инфликсимаба в дозе 3 и 6 мг/кг на введение Показана сходная эффективность препарата в обеих дозировках, при этом

число побочных эффектов было меньше при применении более высокой дозы препарата (Ruperto N, Lovell D J, Cuttica R, Wilkinson N , Woo P et al, 2007)

Вместе с тем, в доступной литературе мы не встретили работ по исследованию эффективности инфликсимаба при различных клинических вариантах течения ювенильного ревматоидного артрита, оценке его влияния на функциональный статус и скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции

Разработке указанных вопросов и посвящена настоящая работа

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность лечения блокатором ФНО-альфа -инфликсимабом у больных различными клиническими вариантами ювенильного ревматоидного артрита

Задачи

1 Оценить влияние терапии инфликсимабом на активность суставного синдрома, экстраартикулярных проявлений и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА

2 Проанализировать динамику функциональной активности пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА в условиях лечения моноклональными антителами к ФНО-альфа

3 Оценить влияние инфликсимаба на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов у больных с различными клиническими вариантами ЮРА

4 Сформулировать показания к проведению терапии блокатором ФНО-альфа -инфликсимабом у больных ЮРА

5 Разработать эффективную и безопасную тактику лечения инфликсимабом у больных ЮРА

Научная новизна

Впервые в детской ревматологической практике проведено исследование эффективности блокатора ФНО-альфа - инфликсимаба у больных с различными клиническими вариантами течения ювенильного ревматоидного артрита Доказано, что для инфликсимаба характерна неоднозначная эффективность при разных формах течения болезни Показано, что инфликсимаб обладает выраженным противовоспалительным эффектом, значительно снижает активность суставного синдрома и лабораторные показатели активности уже после 1-го введения у пациентов со всеми вариантами ЮРА Вместе с тем, у 81% детей с системным вариантом болезни через 2-4 месяца после начала лечения развивается вторичная резистентность, проявляющаяся нарастанием активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, рецидивированием системных проявлений

Выявлено, что инфликсимаб наиболее эффективен у больных с олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА Препарат обеспечивает развитие клинико-

лабораторной ремиссии в среднем через 1,5 месяца от начала его введения у 91% больных олигоартикулярным вариантом и у 61% пациентов с полиартикулярным вариантом заболевания

Впервые показано, что применение блокатора ФНО-альфа - инфликсимаба предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции при всех вариантах ЮРА вне зависимости от выраженности его клинического эффекта Установлено, что у больных с хорошим терапевтическим эффектом, препарат обеспечивает полное восстановление функции в суставах, повышение качества жизни, устранение признаков инвалидизации

Практическая значимость

1 Сформулированы и обоснованы показания для назначения инфликсимаба при ювенильном ревматоидном артрите Дифференцированная биологическая терапия у больных олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА обеспечивает быстрое снижение активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, улучшение функционального статуса, повышение качества жизни, торможение прогрессирования процесса костно-хрящевой деструкции

2 Установлена максимальная эффективная доза препарата Инфликсимаб в средней дозе 7 мг/кг массы тела на введение вызывает достоверное снижение активности болезни уже после 3 инфузии в среднем через 1,5 месяца после начала лечения

3 Разработана и апробирована тактика мониторирования туберкулезной инфекции у детей до назначения инфликсимаба и в условиях проведения анти-ФНО терапии Предложенная тактика обеспечивает длительное безопасное лечение инфликсимабом и раннее выявление туберкулезной инфекции

Внедрение

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮРА в ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральной отечественной печати

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на X съезде педиатров России -доклад на тематическом симпозиуме (Москва, февраль 2005), научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» и Форуме «Дети и лекарства» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, октябрь 2005 г), на X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - доклад на

тематическом симпозиуме (Москва, февраль 2006 г), на X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - стендовый доклад на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности педиатрия (Москва, февраль 2006 г), на ХП1 конгрессе «Человек и лекарство» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, апрель 2006 г), на XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - доклад на тематическом симпозиуме (Москва, февраль 2007 г), на Экспертном Иммунологическом Совете стран Восточной Европы (Вена, июнь 2007 г) - доклад на тематическом симпозиуме, на XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2008 г) - доклад на тематическом симпозиуме

Апробация диссертации состоялась 15 мая 2008 на заседании проблемной комиссии ГУ НЦЗД РАМН

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 187 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций Библиографический указатель включает 298 литературных исто1 ников Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 44 рисунками, содержит клинические примеры

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

Работа проводилась на базе клиники детских болезней ММА им И М Сеченова в отделении по изучению ювенильных хронических артритов (научный консультант -д м н, профессор И Е Шахбазян, зав отделением - О С Розвадовская) и на базе ревматологического отделения ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, профессор А А Баранов) (зав отделением - д м н, профессор Е И Алексеева)

В соответствии с целью и поставленными задачами под нашим наблюдением находились 72 пациента с различными вариантами ЮРА, 72,2% из них были девочки, 27,8% - мальчики Возраст больных составил от 1 года 5 месяцев до 17,5 лет (средний возраст - 7,62±5,08 лет)

Исследование проводилось в два этапа На первом этапе (ноябрь 2002 г - октябрь 2004 г) в исследование включен 21 пациент с тяжелым, системным по дебюту ЮРА На втором этапе (октябрь 2004 г - декабрь 2006 г) в исследование включен 51 ребенок с суставными вариантами ЮРА из них - 28 больных с полиартикулярным и 23 - с олигоартикулярным вариантом заболевания В период с 2002 по 2004 гг диагноз выставлялся на основании восточно-европейских диагностических критериев (Долгополова А В с соавт, 1981) С 2004 г диагноз ставился по международной классификации болезней (МКБ-10) X пересмотра (1990 г)

Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование При этом оценивали

1 Активность суставного синдрома по а) числу суставов с экссудацией и выраженности экссудации в баллах (счет от 0 до 3), б) индексу экссудации (результат деления суммы баллов экссудации на число суставов с экссудацией), в) числу болезненных суставов и выраженности боли в баллах (счет от 0 до 3), г) индексу боли (результат деления общей суммы баллов боли на число болезненных суставов), д) суставным индексам Ричи (Ritchie DM с соавг, 1968), Томпсона-Кирвана (Thompson PW, Kirvan JR, 1995) и Лансбури (J Lansbury, 1957), е) числу активных суставов (с болью и /или скованностью, и/или экссудацией), ж) выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (градация от 0 до 10, где 0 - боли нет, 10 - выраженность боли максимальная) Показатели активности суставного синдрома оценивались перед началом лечения и далее до и после каждого введения инфликсимаба

2 Функциональную активность пациентов с ЮРА определяли по функциональному классу в соответствии с критериями Штейнброккера (Stembrocker Q с соавт, 1988 г), индексу качества жизни в баллах от 0 до 3 (по опроснику Children Health Assessment Questionnaire - CHAQ) (Sing G, Athreya В , Fnes J, Goldmith DP, 1994) Оценка функциональной активности проводилась до начала терапии, далее до и после каждого введения инфликсимаба

3 Выраженность системных проявлений по данным физикального обследования и инструментальных методов исследования ЭКГ, Эхо-ГК, УЗИ органов брюшной полости проводилась в клинике детских болезней ММА им ИМ Сеченова (зав кабинетом -к м н АД Пильх) и в отделении ультразвуковой диагностики ГУ НЦЗД РАМН (зав отделением - д м н , проф И В Дворяковский) Исследования проводились до начала лечения, далее перед каждым введением инфликсимаба, рентгенологическое обследование органов грудной клетки проводилось в клинике детских болезней ММА им И М Сеченова (зав рентгенологическим отделением -ЕМ Перепелова) и в рентгенологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН (зав отделением к м н - Е Н Цыгина) до начала терапии, далее каждые 6 месяцев и по показаниям

4 Лабораторные показатели активности содержание гемоглобина в эритроцитах, число эритроцитов, цветовой показатель, число тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ оценивались до начала терапии, до и после каждого введения инфликсимаба, далее - каждые две недели Исследования осуществлялись на базе клинической лаборатории клиники детских болезней ММА им ИМ Сеченова (зав лабораторией - Г В Тугаринова) и на базе отделения клинической лаборатории ГУ НЦЗД РАМН (зав лабораторией - д м н ЕЛ Семикина)

5 Биохимическое исследование крови проводилось на базе межклинической иммунологической лаборатории ММА им ИМ Сеченова (зав клинической и биохимической лаборатории - Тугаринова Г В) и на базе лаборатории клинической биохимии ГУ НЦЗД РАМН (зав отделением - д м н, проф М И Баканов)

6 Иммунологическое обследование осуществлялось на базе межклинической педиатрической лаборатории ММА им И М Сеченова (зав лаборатории А Г Серова) и на базе лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики ГУ НЦЗД РАМН (зав лабораторией - д м н, проф Т Б Сенцова) Исследования проводились до начала лечения, далее перед каждым введением инфликсимаба

7 Степень активности заболевания определялась по показателю СОЭ и сывороточной концентрации СРБ (В А Насонова, МГ, Астапенко, 1989 , В А Насонова, НВ Бунчук, 1997)

8 Структурные изменения в хрящевой и костной ткани суставов При этом определялись а) стадия анатомических изменений в соответствии с критериями Штейнброккера (Steinbrocker Q с соавт, 1988), б) подсчитывалось число суставов с эрозиями Учитывая, что у детей в первую очередь поражаются крупные суставы, и именно в них раньше развиваются структурные изменения индекс Ларсена-Дейла (Larsen А с соавт, 1977) вычислялся отдельно для крупных суставов - коленных, локтевых, тазобедренных (общий счет 0-30) и мелких суставов кистей и стоп (общий счет 0-200), в) определяли модифицированный индекс Шарпа, отражающий число эрозий и выраженность сужений межсуставных щелей в суставах кистей и стоп (клинические рекомендации по ревматологии под ред Е Л Насонова, 2005год)

Оценка рентгенологических изменений проводилась в клинике детских болезней ММА им И М Сеченова - Г В Михалева и ГУ НЦЗД РАМН - к м н Е Н Цыгина Рентгенологическое обследование суставов проводились перед началом лечения и далее каждые 6 месяцев

9 Осмотр окулистом, включая исследование через щелевую лампу для выявления увеита проводился каждые 3 месяца

10 Всем больным перед назначением инфликсимаба проводилось тщательное обследование на туберкулез Оно включало туберкулиновый тест (реакция Манту), рентгенографию грудной клетки, при необходимости компьютерную томографию грудной клетки При сомнительном туберкулиновом тесте (гиперемия, папула более 5 мм) ребенок консультировался фтизиатром, проводился тест с разной концентрацией туберкулина В случае исключения туберкулезной инфекции и разрешения фтизиатра больному начиналось лечение инфликсимабом

11 Детям, длительно лечившимся глюкокортикоидами (ГК) для перорального приема и НПВП, а также, при наличии жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, проводилась эзофагодуоденоскопия (ЭГДС), по показаниям с биопсией слизистой оболочки для выявления Helicobacter pylori (отдел эндоскопических исследований ММА им И М Сеченова, зав отделом - В Г Найчук и эндоскопическое отделение ГУ НЦЗД РАМН, зав - д м н , проф П Л Щербаков)

12 Активность ЮРА оценивалась также по комбинированному индексу DAS4 (шкала активности болезни), рекомендованный EULAR для клинических исследований у больных ревматоидным артритом Оценка индексов DAS4 проводилась до начала терапии, затем после 1-ю введения инфликсимаба, далее каждые 3 месяца

13 Индивидуальная эффективность терапии инфликсимабом у больных ЮРА оценивалась по критериям EULAR (Van Gestel А М, Prevoo М L L, van't Hof М А , van Rijswijk MN, 1996) (по разности исходного и итогового индекса DAS4) и критериям ACR-pedi (снижение на 30%, 50% и 70% показателя состояния здоровья по оценке пациентом и/или родителями по ВАШ, показателя активности болезни по оценке врачом по ВАШ, индекса качества жизни по CHAQ, числа суставов с активным артритом, числа суставов с нарушением функции и СОЭ) Оценка эффективности проводилась после 1-го введения, далее каждые 3 месяца

Препарат назначался при наличии письменного согласия обоих родителей и самого ребенка в возрасте старше 14 лет, с разрешения локального независимого этического и формулярного комитетов, Ученого совета Научного центра здоровья детей РАМН

Инфлнксимаб назначался по стандартной схеме 0-ая, 2-ая, 6-ая недели и далее каждые 8 недель Средняя доза инфликсимаба у больных системным ЮРА составила 6,24±2,39 мг/кг/введение (3,1-14), у пациентов с полиартикулярным - 7,26±2,33 мг/кг (2,1-18) и олигоартикулярным - 7,31±2,20 мг/кг (3,3-12,5) Препарат вводился внутривенно капельно в течение 3-4 часов Скорость введения в первые 30 - 45 минут составляла 0,5 - 1,0 мл/мин (от 5 до 10 капель в минуту), в последующем она постепенно увеличивалась до 2,0 мл/мин (20 капель в минуту) При нарастании активности суставного синдрома промежутки между инфузиями сокращались до 6 недель В дальнейшем при стабилизации состояния введение препарата проводилось каждые 8 недель В случае заболевания ОРИ, промежутки между инфузиями увеличились до 11 недель Плановая инфузия осуществлялась не ранее, чем через 2-3 недели после купирования катаральных явлений

Инфликсимаб назначался на фоне терапии иммунодепрессантами, дозы которых оставались неизменными в течение 3-х месяцев до назначения биологической терапии В группе больных системным вариантом метотрексатом лечились 8 (38,1%) пациентов, циклоспорином - 4 (19%) больных, циклоспорином в сочетании с метотрексатом - 8 детей (38,1%), циклоспорином в сочетании с лефлуномидом - 1 ребенок В группе пациентов с полиартикулярным ЮРА метотрексат получали 18 (64,3%) пациентов, циклоспорин в сочетании с метотрексатом - 6 (21,4%) детей, циклоспорин в сочетании с лефлуномидом - 2 (7,1%) больных, метотрексат в сочетании с лефлуномидом - 2 (7,1%) пациента В группе больных с олигоартикулярным вариантом ЮРА метотрексат

получали - 19 (82,6%) пациентов, лефлуномид - 1 (4,3%) ребенок, циклоспорин в сочетании с метотрексатом- 3 (13,0%) детей

Длительность наблюдения составила от 6 до 78 недель (табл 1)

Таблица 1

Число пациентов, лечившихся инфликсимабом и выбывших из исследования

Инфузии Системный вариант (п=21) По тиартику лярный вариант (п=28) О чигоартику лярный вариант (п=23)

0-3 (0, 2,6 недели) 21 28 23

4 (14 недеть) 16 5 выбыло -4 -вторичная неэффективность -1 - побочные эффекты 26 2 выбыло -1 - первичная неэффективность -1 - самостоятельная отмена 23

5 (22 недеть) 11 5 выбыло -4 -вторичная неэффективность -1 - побочные эффекты 25 1 выбьп -1- первичная неэффективность 23

6 (30 недеть) 8 3 выбыло -2 - вторичная неэффективность -1 - побочные эффекты 24 1 выбыл -1-первичная неэффективность 22 1 выбыл - 1 - первичная неэффективность

9 (54 недеть) 5 3 выбыло -2 - вторичная неэффективность -1 - самостоятельная отмена 20 4 выбьпо -3 - вторичная неэффективность -1 - побочные эффекты 21 1 выбыл - 1 - самостоятельная отмена

12 (78 недель) 2 3 выбыло -3 - вторичная неэффективность 17 3 выбыло - 3 - вторичная неэффективность 20 1 выбьп -1 - вторичная неэффективность

Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с использованием программ 81аА511са 6 0 следующими методами используя тест сопряженных пар Вилкоксона различия в индексах оценки эффективности, критерий Манна-Уитни для сравнения групп Достоверными считались различия при уровне (/><0,05)

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ демографической характеристики больных показал, что число мальчиков и девочек, включенных в исследование в группе системным вариантом ЮРА, было примерно одинаковым (табл 2) В группах суставными вариантами заболевания преобладали девочки

Таблица 2

Демографическая и клиническая характеристика больных ЮРА, лечившихся

инфликсимабом, на момент включения в исследование

Показатель Вариант ЮРА

Системный Поли- Отиго-

артик\ лярныи артикутярныи

Число бо тьных 21 28 23

Пот девочки 12(57,1%) 21 (75%) 19 (82,6%)

мальчики 9 (42,9%) 7(25%) 4 (17,4%)

Длительность заболевания (М+т), 6,04±3,69 3,64±4,04 1,34±2,05

(годы)

Возраст ботьныч (М+m) (годы) 10 30±4 73 7,97±5 34 4,74±3,47

Ф\ нкциональный класс, (%)

II 14 (66,7%) 19 (67,8%) 17(73,9%)

III 4 (19%) 8 (28,6%) 6(26,1%)

IV 3 (14 3%) 1 (3,6%)

Анатомический класс 1+2 7 (33,3%) 15 (53,5%) 20 (87%)

1+3 2 (9,5%) 3 (10,7%) 3 (13%)

1+4 1 (4,8%) 1 (3,6%)

2+3 6 (28,6) 1 (3,6%)

2+4 4 (19%) 7 (25%)

3+4 1 (4 8%) 1 (3 6%)

DAS4<2,4 6 (28,6%) 9(32,1%) 16 (69,6%)

2,4<DAS4<3,7 4(19%) 9(32,1%) 7 (30,4%)

DAS4>3,7 11 (52,4%) 10 (35,7%)

Чисто суставов с эксс>дацией 7 38±7,35 9 25+6,24 2,48+0,90

Индекс экссудации 1 95±0 76 1 98±0,55 2,21 ±0 59

Чисто болезненных с\ставов 10,14±8,86 11 50±9,70 2,52+1,04

Индекс боти 1,93±0,75 1,69±0,54 1,73+0 56

Индекс Ричи 18,43±18,00 13,12±11 28 3 87±1,96

Индекс Томпсона-Кирвана 229,14±164,52 269 65± 117,44 165,96+52,10

Индекс Лансбури 86,10±56,02 77,31±41,51 47,91+21,30

Чисто активных суставов 12 05±8 96 11,96±9,17 2,61±0 99

Чисто составов с нарушением 12,71±9,46 12,61±9,39 2,70+1,02

ф> нкции

Субъективная оценка боти по ВАШ 4 69+3,01 6,34+3,10 6,26+1,63

С} бъективная оценка активности 5,48±2 78 5,54±2,96 5,26+1,68

болезни по ВАШ

Функциональная активность 31,52±24,20 30,04±18,17 10,35+5,42

больного

Индекс качества жизни I 53+1 03 1,52±0,92 1,04+0,61

Средний возраст больных системным вариантом ЮРА составил 10 лет, полиартикулярным - 8 лет, олигоартикулярным - 5 лет (табл 1) Самому младшему ребенку было 1,5 года, старшему - 17,5 лет

У большинства больных системным вариантом был поздний ювенильный ревматоидный артрит Средняя длительность болезни составила 6 лет, у детей с

полиартритом - 3,5 года У большинства детей с олигоартритом был ранний ревматоидный артрит, средняя длительность болезни детей составила 1 год и 3 мес

Серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ) были 2 ребенка в группе с полиартикулярным вариантом ЮРА Увеит выявлен у 5-ти пациентов с олигоартикулярным ЮРА, из них у 2-х больных - в активной фазе

У всех пациентов с ЮРА, включенных в исследование, был активный суставной синдром, о чем свидетельствуют соответствуюшие показатели число опухших, болезненных, активных суставов (с болью, скованностью и/или экссудацией)), суставов с нарушенными функциями, все суставные индексы (экссудации, боли, Ричи, Томпсона-Кирвана, Лансбури) (табл 1) У большинства больных субъективные показатели боли и активности болезни по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) превышали 3 балла

На момент включения в исследование у больных с системным вариантом ЮРА отмечались следующие системные проявления субфебрильная/фебрильная лихорадка - у 57,2%, лимфаденопатия - у 61,9%, гепатомегалия - у 42,9%, спленомегалия и сыпь - у одного больного В группе с суставным ЮРА наблюдались субфебрильная температура-у 25% больных с поли- и лишь у 2-х пациентов - с олигоартикулярным вариантом заболевания, лимфаденопатия - у 71,4% и у 86,9%, больных, соответственно, гепатомегалия - у 25% и у 39,1% детей, соответственно, спленомегалия - по 1-му ребенку из каждой группы

По шкале активности ОА54 у половины (52,4%) пациентов системным вариантом ЮРА была высокая степень активности болезни (ОА84>3,7), у 4-х (19%) - умеренная (2,4<Г)А84<3,7), у 6-ти (28,6%) - низкая степень активности (ОА54 <2,4) В группе боиьных полиартикулярным ЮРА высокая, средняя и низкая степени активности по ОА84 отмечались по одной трети пациентов В группе больных олигоартикулярным вариантом заболевания более чем у половины (69,7%) пациентов отмечалась низкая, у 30,4% - средняя степень активности

Структурные изменения в суставах у 38,1% пациентов с системным ЮРА характеризовались выраженным остеопорозом, множественными костно-хрящевыми эрозиями и сужением суставных щелей (2-3 анатомический класс по Штейнброккеру), у 28,6% - анкилозированием в суставах (4-ый анатомический класс) У 64,3% больных с поли- и у подавляющего (87%) большинства пациентов с олигоартикулярным ЮРА анатомические изменения в суставах ограничивались эпифизарным остеопорозом (1-ый анатомический класс) У 13% и у 28,6% больных, соответственно, выявлялись выраженный остеопороз, сужение суставных щелей, костно-хрящевые эрозии (1-2 и 1-3 анатомический класс) (табл 1)

Перед началом лечения инфликсимабом у 71,4% больных системным ЮРА СОЭ превышала 40 мм/ч, у 95% пациентов - в сыворотке крови определялся СРВ в высоких концентрациях, у 85,7% - гипохромная анемия, у половины больных - высокие

сывороточные концентрации ^М, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз (табл

Таблица 3

Лабораторные показатели активности у больных ЮРА, лечившихся инфликсимабом, на

момент включения в исследование

Вариант ЮРА

Показатель Системный Полиартик} лярный Олигоартик} лярный

(п=21) (п=28) (п=23)

Эритроциты Ю'^/л 4,43±0,53 4,45±0,44 4,41±0,36

Гемоглобин, г/т 100,6=ЫЗ,7 110,86±12 23 115,43±12 38

Цветовой показатеть 0 69±0,09 0 76±0 07 0 78±008

Лейкоциты 107 л 11 8±б 3 9,46±3 51 9,83±2,31

Нейтрофилы % 60,9±1 ] 0 56,82±13,60 53,22±13,53

Лимфоциты % 30 8±10 2 34 75±13,12 37,04±12 54

Тромбоциты, Ю^/л 605,7±216 5 482 54±163,30 423 35±108,89

СОЭ мм/ч 47 3±14,2 34 50±15,06 24,70±9Д7

С-РБ, мг% 8 2±6,0 3 53±3,68 1,08±1 50

1?М ыг% 185 9±95 3 207,53±173,73 154,77±5б,20

ДО чг% 1387 5±675 3 1340,29±438,10 1245 87±304,90

В клиническом анализе крови у 82,1% пациентов с поли- и у 78,3% - с олигоартикулярным вариантом заболевания наблюдалось повышение СОЭ, что соответствовало И-Ш степени активности У большинства больных с суставными вариантами ЮРА выявлялась - гапохромная анемия, более чем у половины -тромбоцитоз, у половины - нейтрофильный лейкоцитоз У 75% пациентов с поли- и у 34,8% - с олигоартикулярным вариантом в сыворотке крови была повышена концентрация СРБ, у 75% и 60,9% больных, соответственно - концентрация (табл 3) Динамика показателей активности суставного синдрома Уже после первой инфузии инфликсимаба у больных всех групп отмечалось статистически значимое уменьшение числа опухших (р<0,001) и болезненных суставов (р<0,001)

Однако, при дальнейшем наблюдении через 6 недель у 13 детей с системным вариантом ЮРА, вновь наросло число опухших и болезненных (р<0,05) суставов, что явилось основанием для исключения их из исследования (рис 1) В течение б месяцев лечились 8 пациентов, 12 месяцев - 5 детей Хороший эффект сохранялся только у 2-х больных, которые лечились 78 недель Все остальные пациенты выбыли из исследования в связи с неэффективностью проводимой терапии

12 10 8 6 4 2 0

-----

-Ф- -3"--

** \

*** I 1 «».---

До 1(п=21) 6(п=21) 14(п=16) 22(п=11) 30 (п=8) 54 (л=5) 78 (п=2) лечения (п=21)

- число опухших суставов число болезненных суставов

Рис. 1. Динамика числа опухших и болезненных суставов на фоне лечения инфликсимабом у больных системным вариантом ЮРА

**р<0,01, ***р<0,001 - по сравнению с исходным значением, |р<0,05 - между показателями через 1 и 14 недель, через 1 и 22 недели

У больных с поли- и олигоартикулярным вариантом отмечалось стойкое уменьшение числа опухших суставов уже к 6-ой неделе лечения (р<0,001) (рис. 2, 3). Болезненные суставы не выявлялись через 30 недель от начала лечения инфликсимабом у 70% больных с поли- (р<0,001), к 6-ой неделе - у 90% детей с олигоартикулярным вариантом заболевания (р<0,001). К 54-ой неделе ремиссия суставного синдрома сохранялась у 70% пациентов с поли- и у 95% - с олигоартикулярным вариантом ЮРА.

До 1 (п=21) 6(п=28) 14 (¡1=26) 22 (пЩ 30*(п*24) 54*(п%) 78(п=17) лечения (п=28)

- число опухших суставов число болезненных суставов

Рис. 2. Динамика числа опухших и болезненных суставов на фоне лечения инфликсимабом у больных полиартикулярным вариантом ЮРА

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - по сравнению с исходным значением

* ^ * * * *** *** ***

До 1 (п=23) 6(п=23) 14 22 (п=2%) 30*(п*22) 54*(п=21) 7в|п*4о)

лечения

(п=23)

—♦— число опухших суставов - число болезненных суставов

Рис. 3. Динамика числа опухших и болезненных суставов на фоне лечения инфликсимабом у больных олигоартикулярным вариантом ЮРА

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - по сравнению с исходным значением

Динамика экстраартикулярных проявлений

Анализ динамики экстраартикулярных проявлений у детей с системным вариантом ЮРА показал, что на фоне лечения инфликсимабом число экстраартикулярных проявлений на одного больного уменьшилось. Однако у 5-ти пациентов через 4-5 дней после 3-го введения препарата вновь появились лихорадка, сыпь, артралгии, что также как и увеличение числа опухших и болезненных суставов явилось основанием для отмены препарата на разных сроках.

Анализ экстраартикулярных проявлений у пациентов с суставными вариантами заболевания показал, что лихорадка, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия изначально были не такими выраженными, как у больных системным вариантом. После 1-го введения препарата все дети прекратили лихорадить, к 30-ой неделе лечения не выявлялись такие экстраартикулярные проявления как гепатомегалия и спленомегалия, через 54 недель - лимфаденопатия.

Динамика лабораторных показателей активности

На фоне лечение инфликсимабом наблюдалось снижение лабораторных показателей активности, в частности СОЭ (рис. 4).

У больных системным вариантом ЮРА СОЭ достоверно снизилась в течение первых 6-ти недель лечения (р<0,05). Однако к 14-ой неделе этот показатель вновь нарос. В дальнейшем наблюдалась лишь тенденция к снижению СОЭ. У 2-х детей, продолживших лечение в течение 78-ми недель, СОЭ нормализовалась.

У больных суставными вариантами заболевания СОЭ достоверно снижалась уже после 1-го введения (р<0,001). Через 1 неделю после инфузии СОЭ нормализовалась у

большинства детей с олигоартикулярным вариантом У 79% больных с полиартритом СОЭ снизилась к 6-ой неделе В дальнейшем СОЭ не нарастала и сохраняла свои нормальные значения у всех детей, которые продолжили терапию

С-реактивный белок - один из маркеров неблагоприятного течения ЮРА и его стойкое повышение является предиктором прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов На фоне лечения инфликсимабом у больных системным вариантом ЮРА сывороточная концентрация СРБ временно снизилась, однако через 6 недель она вновь наросла (рис 5)

Нарастание СОЭ и концентрации СРБ в сыворотке крови сопровождало повышение клинической активности болезни увеличение числа активных суставов, обострение системных проявлений

У больных суставными вариантами заболевания сывороточный уровень СРБ достоверно снизился уже после 1-го введения инфликсимаба (р<0,001), и с 6-ой недели лечения его сывороточная концентрация соответствовала нормальным значениям весь период наблюдения (р<0,001) (рис 5)

Динамика функционального статуса До начала лечения у всех больных отмечалась дисфункция в пораженных суставах

У одной трети больных с системным вариантом отмечалась инвалидизация (ФК Ш-1У) Уже после 1-го введения препарата у одной трети пациентов функция суставов восстановилась, и больные стали относиться к функциональному классу I Однако в связи с нестойким клиническим эффектом у больных, продолживших лечение, определялись ограничения движения в суставах, но без признаков инвалидизации (ФК

П)

У 70% пациентов с суставными вариантами ЮРА нарушение функции в суставах не ограничивало повседневную жизнедеятельность (ФК II) Признаки инвалидизации были у 32,1% больных с поли- и у 26% - с олигоартикулярным вариантом заболевания (ФК Ш-ГУ) После 1-го введения препарата число пациентов с нормальной функцией суставов увеличилось до 11% в группе с поли- и до 30,4% - в группе с олигоартикулярным вариантом ЮРА (ФКЗ) К 6-ой неделе лечения первому функциональному классу соответствовали 25% детей с поли- и 56% - с олигоартикулярным вариантом Через 30 недель терапии полностью восстановились движения в суставах у 45,8% больных с поли- и у 86,4% - с олигоартикулярным вариантом ЮРА (ФК I)

—♦—системный —Ф~ полиартикулярный —А— ол и roa рт и ку ля рн ы й

-системный

полиартикулярный -олигоартикулярный

Рис. 4. Динамика СОЭ (мм/ч) у больных ЮРА, лечившихся инфликсимабом

Рис. 5. Динамика сывороточной концентрации СРБ (мг%) у больных ЮРА, лечившихся инфликсимабом

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - по сравнению с исходным значением

Дннамика качества жизни больных ЮРА на фоне лечения инфликснмабом

До начала терапии инфликснмабом индекс качества жизни был низкий у всех пациентов У больных с системным и полиартикулярным вариантом ЮРА он был равен 1,5, у детей с олигоартикулярным вариантом -1 (рис 6)

Введение инфликсимаба обеспечило статистически значимое повышение качества жизни у всех больных, как с системным вариантом (р<0,01), так и с суставными вариантами ЮРА (р<0,001) уже после 1-ой инфузии Индекс качества жизни повысился у всех пациентов независимо от клинического эффекта Наиболее значима динамика повышения качества жизни была у больных с олигоартикулярным вариантом заболевания Через 78 недель лечения индекс качества жизни был равен 0,02

недели наблюдения Фон 1 6 30 54 78

•- 'Р- к : 3 —л *** ■р *** [_ ^ **

^ *** *** ***

** *** *

[□системный И полиаргик> тярный Ротигоартию тярный [

Рис 6 Динамика индекса качества жизни (СНА(2) больных, лечившихся инфликснмабом

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 - по сравнению с исходным значением

Динамика костно-хрящевой деструкции суставов по данным рентгенологического

обследования

Оценка влияния проводимой терапии на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции показала, что у больных всех групп вне зависимости от клинического эффекта инфликсимаб обеспечил торможение деструкции хрящевой и костной ткани, закрытие эрозий, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение числа суставов с эрозиями

До начала лечения инфликснмабом в группе системным вариантом среднее число суставов с эрозиями составило 5 У детей, продолживших лечение и выбывших из исследования в связи с неэффективностью или с побочными эффектами, наблюдалось достоверное уменьшение числа суставов с эрозиями до 3,1 (р<0,01)

У детей с поли- и олигоартикулярным вариантом заболевания деструктивные изменения были слабо выражены, особенно у больных с олигоартритом Среднее число суставов с эрозиями составило 1 и 0,1, соответственно Через 12 месяцев ни у кого из детей не отмечалось прогрессирования деструктивных изменений

Побочные эффекты

На фоне лечения инфликсимабом у 55% больных нежелательных явлений не отмечалось У 36% пациентов наблюдались трансфузионные и аллергические реакции, которые проявлялись тошнотой, рвотой, затруднением дыхания, крапивницей, повышением температуры тела, головной болью, болью в животе Лишь у 6% больных -развились инфекции повторный бронхит, острая бронхопневмония у 1-го ребенка Больному проводилась антибактериальная терапия Herpes labialis - обострился у 2-х детей, Herpes Zoster - у 1-го пациента Всем пациентам была проведена специфическая противовирусная терапия У 2-х (3%) детей отмечалась умеренная лейкопения Необходимо отметить, что нежелательные явления лечения инфликсимабом наблюдались в основном у пациентов с системным вариантом ЮРА

В 37% случаев инфликсимаб был отменен в связи с неэффективностью, в 7% - с нежелательными эффектами Также необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов выбывших из исследования, страдали системным вариантом ЮРА Половина детей лечение продолжила

Общий эффект терапии инфликсимабом

Таким образом, общая оценка терапии инфликсимабом при различных клинических вариантах ЮРА показала, что препарат индуцировал развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания лишь у 14% пациентов с системным вариантом ЮРА, у 61% - с поли-, и у 91% - с олигоартикулярным вариантом болезни Препарат был неэффективен у 81% больных с системным, у 35% - с поли- и лишь у 9 % пациентов - с олигоартикулярным вариантом заболевания Наиболее эффективен препарат был у больных с олигоартикулярным вариантом ЮРА

ВЫВОДЫ

1 Применение инфликсимаба обеспечивает быстрый противовоспалительный эффект, проявляющийся статистически достоверным снижением активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, уменьшением степени инвалидизации, повышением функциональной активности и качества жизни уже после первой внутривенной инфузии у всех больных вне зависимости от клинического варианта течения ЮРА

2 У 81% больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита через 24 месяца после начала лечения развивается вторичная резистентность к

инфликсимабу, проявляющаяся рецидивом системных проявлений, повышением активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности болезни

3 Инфликсимаб обладает высоким терапевтическим эффектом в средней дозе 7 мг/кг у больных суставными вариантами ЮРА Препарат индуцирует развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии у 61% больных поли- и у 91% пациентов с олигоартикулярным вариантом заболевания в среднем через 1,5 месяца после начала лечения

4 Достоверное улучшение функции суставов и повышение качества жизни у всех больных поли- и олигоартикулярным вариантом ЮРА на фоне лечения инфликсимабом наблюдается уже через 1,5 месяца от начала лечения Полное восстановление функции в суставах через 6 месяцев терапии - у 45,8% пациентов с поли- и у 86,4% больных с олигоартикулярным вариантом болезни

5 Лечение инфликсимабом предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов у больных со всеми вариантами ЮРА вне зависимости от выраженности клинического эффекта, об этом свидетельствует статистически значимое уменьшение числа суставов с эрозиями у детей с системным вариантом ЮРА, продолживших лечение и выбывших из исследования и отсутствие новых эрозий у детей с поли- и олигоартикулярным вариантами ЮРА

6 Инфликсимаб является безопасным препаратом У 55% ботьных лечение блокатором ФНО-альфане сопровождалось побочными эффектами У 1/3 пациентов нежелательные явления проявлялись трансфузионными и аллергическими реакциями, которые не требовали прекращения лечения Инфекционные осложнения (бронхит, бронхопневмония, herpes labialis, herpes zoster) наблюдались лишь у 6% детей, что в целом свидетельствует об отсутствии повышения риска развития инфекционных заболеваний в условиях анти-ФНО-терапии при тщательном мониторировании больных ЮРА

Практические рекомендации

1 Показаниями для терапии инфликсимабом являются преимущественно полиартикулярный и олигоартикулярный варианты ювенильного ревматоидного артрита

2 Инфликсимаб вводится на неделе - 0, далее на 2-ой и 4-ой неделе и далее каждые 8 недель Начинать лечение целесообразно с применения препарата в дозе 7 мг/кг массы тела В случае недостаточной эффективности можно продолжать вводить инфликсимаб по выше указанной схеме, но повысить его дозу до 8-10 мг/кг массы тела или сократить промежуток между инфузиями до 4-5 недель и при необходимости повысить дозу Лечение инфликсимабом проводится в сочетании с метотрексатом в дозе 10-15 мг/м2 поверхности тела в неделю При достижении ремиссии лечение

инфликсимабом проводится не менее 2 лет в дозировке, индуцировавшей ремиссию ревматоидного артрита

Препарат вводится внутривенно капельно через инфузомат в течение 3-4 часов Первые 30-45 минут скорость введения составляет 0,5-1,0 мл/мин (от 5 до 10 капель в минуту), в последующем она постепенно увеличивается до 2,0 мл/мин (20 капель в минуту) При появлении у больного головной боли, тошноты, рвоты, сыпи, болей в животе, удушья, кашля введение инфликсимаба временно прекращается Необходимо провести внутривенную инфузию метилпреднизолона в дозе 125-250 мг Введение инфликсимаба можно продолжить со скоростью 5-10 капель в 1 минуту только после исчезновения всех нежелательных явлений В дальнейшем с целью предотвращения побочных эффектов перед введением инфликсимаба целесообразно проводить внутривенные инфузии метилпреднизолона в течение 40 минут в вышеуказанных дозах Скорость введения инфликсимаба не должна превышать 5-10 капель в минуту

В случае заболевания ОРИ промежутки между инфузиями можно увеличить до 11 недель Плановое введение препарата целесообразно осуществлять не ранее, чем через 23 недели после купирования катаральных явлений

Всем больным перед назначением инфликсимаба и затем через каждые 6 месяцев в условиях анти-ФНО терапии рекомендуется проводить тщательное обследование на туберкулез Оно включает туберкулиновый тест (реакцию Манту), рентгенографию грудной клетки, при необходимости компьютерную томографию грудной клетки При сомнительном туберкулиновом тесте (гиперемия, папула более 5 мм) ребенка следует проконсультировать у фтизиатра, провести пробу Манту с разными разведениями туберкулина и градуированную кожную пробу Пирке В случае исключения туберкулезной инфекции и разрешения фтизиатра больному можно начинать или продолжить лечение инфликсимабом Постановка пробы Манту противопоказана при увейте

Если развивается резистентность к проводимой терапии, то введение препарата целесообразно прекратить на любом этапе лечения

Лечение инфликсимабом необходимо проводить в условиях специализированного ревматологического стационара

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Эффективность лечения ювеннльного ревматоидного артрита биологическими агентами / Е И Алексеева, A.M. Алексеева, Е Ю Афонина, Т М Бзарова, С И Валиева // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - М , 2005 - С 40

2 Использование методики корреляционной адаптометрии для определения возможной длительности терапии инфликсимабом у больных ювенильном ревматоидном артрите //АН Герасимов, A.M. Алексеева, Е И Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, Е Г Чистякова // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» -М, 2006 - С 29-30

3 Динамика рентгенологических изменений на фоне терапии инфликсимабом у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / Г В Михалева, Е И Алексеева, А.М Алексеева, Е М Перепелова, Т М Бзарова, С И Валиева // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - М, 2006 - С 85-86

4 Опыт применения инфликсимаба у больных ювенильным спондилоартритом / A.M. Алексеева, Е И Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, Е Ю Афонина, Е Г Чистякова // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - М, 2006 - С 6

5 Цинокиновый статус при ювенильном ревматоидном артрите / А М. Алексеева, Е И Алексеева, Т Б Сенцова, Т М Бзарова, С И Валиева // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - М, 2006 -С 50

6 Эффективность лечения инфликсимабом системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита / Е И Алексеева, Е Ю Афонина, Т М Бзарова, С И Валиева, А.М. Алексеева // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов -М,2006 - С 351

7 Эффективность лечения инфликсимабом суставных вариантов ювенильного ревматоидного артрита / Е И Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, Е Ю Афонина, А.М Алексеева // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов -М,2006 - С 351-352

8 Эффективность лечения инфликсимабом при раннем ювенильном идиопатическом артрите / Е И Алексеева, A.M. Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, Е Г Чистякова // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - М, 2006 - С 7

9 Эффективность и безопасность лечения инфликсимабом у больных ювенильным ревматоидным артритом / Е И Алексеева, С И Валиева, Т М Бзарова, Е Ю Афонина, А М. Алексеева // X конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Тезисы докладов -М,2006 -С 17

10 Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита / Е И Алексеева, A.M. Алексеева, С И Валиева, Т М

Бзарова, Е Ю Афонина // Вопросы современной педиатрии - 2006 - №2 - С 2030

11 Efficacy and safety of anti-TNF therapy in the treatment of active refractory juvenile rheumatoid arthritis / EI Alexeyeva, SI Vaheva, TM Bzarova, A.M. Alexeyeva, EU Afomna //Ann Rheum Dis - 2006 -65 - 173 - [THU0191]

12 Cytokine profile in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) / YI Alexeieva, A.M. Alekseeva, ТВ Senzova, TM Bzarova, SI Vaheva, EY Afomna // Ann Rheum Dis - 2006 -65 - 622 - [AB0016]

13 Сравнительная эффективность терапии метотрексатом и инфликсимабом у больных суставным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / Е И Алексеева, А.М. Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, Е Г Чистякова, А М Чомахидзе // XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Тезисы докладов - М, 2007 - С 25

14 Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита / Е И Алексеева, А.М Алексеева, С И Валиева, Т М Бзарова, Р В Денисова // Вопросы современной педиатрии - 2008 -№2 - С 42-54

15 Опыт применения инфликсимаба у больных с очень ранним ювенильным идиопатическим артритом / А М. Алексеева, Е И Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, А М Чомахидзе, К Б Исаева, Е Г Чистякова // XII Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Тезисы докладов - М, 2008 - С 910

16 Перспективы анти-ФНО-терапии в ревматологической практике / Е И Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, А М. Алексеева, Р В Денисова, А М Чомахидзе, К Б Исаева, Е Г Чистякова // Вопросы современной педиатрии -2008 - №1 - С 56-66

17 Терапия инфликсимабом у больных с ранним олигоартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / А М. Алексеева, Е И Алексеева, Т М. Бзарова, С И Валиева, А М Чомахидзе, К Б Исаева, Е Г Чистякова // ХП Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Тезисы докладов - М, 2008 - С 9

18 Эффективность терапии инфликсимабом у больных с полиартикулярным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / А М. Алексеева, Е И Алексеева, Т М Бзарова, С И Валиева, А М Чомахидзе, К Б Исаева, Е Г Чистякова // XII Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Тезисы докладов - М, 2008 - С 8

Подписано в печать 30 мая 2008 г

Формат 60x90/16

Объем 1,25 п т

Тираж 100 экз

Заказ №290508133

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912Y772801001

Адрес 117292, г Москва, ул Дмитрия Ульянова, д 8, кор 2 Тет 740-76-47, 125-22-73 http //www univerpnnt ru

Актуальность проблемы

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). Согласно современным данным, заболеваемость колеблется от 2 до 16 человек на 100000 детского населения, в возрасте до 16 лет (Symmons D.P.M., 1999г.). Распространенность ЮРА в разных странах составляет от 0,05 до 0,6% среди детского населения.

Лечение ювенильного ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных и актуальных проблем детской ревматологии.

В терапии ЮРА используется широкий спектр противоревматических препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) для перорального, внутривенного и внутрисуставного введения, хинолиновые производные, Д-пеницилламин, иммуноглобулин человеческий нормальный, препараты золота, сульфасалазин, лефлуномид, иммуносупрессанты из групп: цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил), антиметаболитов (метотрексат) и селективные иммуносупрессанты (циклоспорин) [1, 3, 4, 6, 7, 8, 15, 17, 18, 20, 21, 22, 24, 31, 42, 52, 53, 54, 89, 131, 134, 145, 159, 167, 223, 240, 250, 280, 289]. Показана эффективность комбинированной терапии базисными болезньмодифицирующими) противовоспалительными лекарственными средствами при ЮРА: циклоспорином и метотрексатом, циклоспорином и лефлуномидом, лефлуномидом и метотрексатом и др. сочетаний [9, 13, 42, 229].

Все перечисленные разнообразные по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственные средства относятся к «патогенетическим». Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять иммуноагрессивный процесс при ЮРА. Однако большинство из этих лекарственных препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии [33, 146].

Патогенетическая иммуносупрессивная терапия существенно улучшила клиническое состояние у многих больных ЮРА и качество их жизни [3, 4, 5, 135]. Однако у многих пациентов возможность достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных базисных противоревматических препаратов (БПВП) по-прежнему остается маловероятной [2, 8, 117, 127, 176, 194, 195, 197, 198, 200, 215, 282, 289]. Угроза инвалидизации таких больных определяет необходимость разработки и внедрения новых подходов к патогенетической терапии, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления [2, 8, 19, 44, 49, 59, 93, 94, 120, 124, 142, 149, 150].

Прогресс в лечении ревматических заболеваний, наблюдающийся в последние годы, связан с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические агенты» [209, 214]. В настоящее время к ним относят несколько препаратов, синтезированных с помощью методов генной инженерии: моноклональные антитела против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, «антивоспалительные» цитокины и ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) и др.

Особый интерес вызывает применение моноклональных антител, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющая устранить необходимое звено в патогенетической цепи. Высокая специфичность антител исключает возможность их неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы, и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск «генерализованной иммуносупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств, таких как ГК и цитотоксические препараты (D. Boumpas, et al. 1996; В. Garry, et al, 1992; С. Christiansen, Krane 1993).

Одним из первых «биологических агентов», который стал широко использоваться в ревматологической практике у взрослых больных, является инфликсимаб, где слог «маб» - означает антитело, слог «икс» - отражает его химерность. Инфликсимаб представляет собой химерные IgGl моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Мышиный фрагмент содержит место связывания ФНО-а, человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами ФНО-а, а также ингибирует многие из биологических эффектов ФНО-ß.

По данным отечественной и зарубежной литературы инфликсимаб эффективен у взрослых пациентов с РА, торпидным к лечению традиционными противоревматическими препаратами [26, 27, 28, 29, 30, 35, 37, 39, 115, 175, 181, 183]. Основными показаниями к клиническому применению инфликсимаба долгое время были РА и болезнь Крона, однако в последние годы они значительно расширились, в частности, его стали применять при идиопатическом анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите, кожной форме псориаза, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, ЮРА [12, 23, 40, 45, 46, 66, 79, 80, 81, 82, 83, 112, 132, 136, 169, 192, 210, 211, 247).

Опыт применения инфликсимаба у детей исчерпывается небольшим количеством публикаций [41, 60, 61, 92, 99, 126, 154, 170, 177, 190, 246, 276, 278]. Клинический опыт других авторов, применявших инфликсимаб в открытых исследованиях при ювенильных артритах, также свидетельствует о возможности успешного использования этого препарата в педиатрической ревматологической практике [76, 116, 163, 270]. Имеются работы, в которых показано снижение активности рефрактерного ревматоидного увеита [152, 153, 186, 226, 231].

Вместе с тем, наиболее убедительным по дизайну и масштабным по числу пациентов является многоцентровое рандомизированное исследование, выполненное в рамках одного из проектов РКТЫТО (Педиатрическая ревматологическая международная организация по клиническим испытаниям), показавшее отсутствие статистической разницы между эффективностью инфликсимаба в дозе 3 мг/кг массы тела и плацебо, а также преимущество (безопасность) дозы инфликсимаба в дозе 6 мг/кг массы тела по сравнению с дозой 3 мг/кг массы тела у детей с ювенильным идиопатическим артритом [241].

Несмотря на проведенные исследования, не разработаны четкие показания и противопоказания для назначения инфликсимаба, нет достоверных данных о влиянии препарата на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции у детей с ревматоидным артритом

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Оценить эффективность и безопасность лечения блокатором ФНО-альфа - инфликсимабом у больных различными клиническими вариантами ювенильного ревматоидного артрита.

Задачи:

1. Оценить влияние терапии инфликсимабом на активность суставного синдрома, экстраартикулярных проявлений и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА.

2. Проанализировать динамику функциональной активности пациентов с различными клиническими вариантами ЮРА в условиях лечения моноклональными антителами к ФНО-альфа.

3. Оценить влияние инфликсимаба на скорость прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов у больных с различными клиническими вариантами ЮРА.

4. Сформулировать показания к проведению терапии блокатором ФНО-альфа - инфликсимабом у больных ЮРА.

5. Разработать эффективную и безопасную тактику лечения инфликсимабом у больных ЮРА.

Научная новизна

Впервые в детской ревматологической практике проведено исследование эффективности блокатора ФНО-альфа — инфликсимаба у больных с различными клиническими вариантами течения ювенильного ревматоидного артрита. Доказано, что для инфликсимаба характерна неоднозначная эффективность при разных формах течения болезни. Показано, что инфликсимаб обладает выраженным противовоспалительным эффектом, значительно снижает активность суставного синдрома и лабораторные показатели активности уже после 1-го введения у пациентов со всеми вариантами ЮРА. Вместе с тем, у 81% детей с системным вариантом болезни через 2-4 месяца после начала лечения развивается вторичная резистентность, проявляющаяся нарастанием активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, рецидивированием системных проявлений.

Выявлено, что инфликсимаб наиболее эффективен у больных с олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА. Препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии в среднем через 1,5 месяца от начала его введения у 91% больных олигоартикулярным вариантом и у 61% пациентов с полиартикулярным вариантом заболевания.

Впервые показано, что применение блокатора ФНО-альфа — инфликсимаба предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции при всех вариантах ЮРА вне зависимости от выраженности его клинического эффекта. Установлено, что у больных с хорошим терапевтическим эффектом, препарат обеспечивает полное восстановление функции в суставах, повышение качества жизни, устранение признаков инвалидизации. Практическая значимость

1. Сформулированы и обоснованы показания для назначения инфликсимаба при ювенильном ревматоидном артрите. Дифференцированная биологическая терапия у больных олиго- и полиартикулярным вариантами ЮРА обеспечивает быстрое снижение активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, улучшение функционального статуса, повышение качества жизни, торможение прогрессирования процесса костно-хрящевой деструкции.

2. Установлена максимальная эффективная доза препарата. Инфликсимаб в средней дозе 7 мг/кг массы тела на введение вызывает достоверное снижение активности болезни уже после 3 инфузии в среднем через 1,5 месяца после начала лечения.

3. Разработана и апробирована тактика мониторирования туберкулезной инфекции у детей до назначения инфликсимаба и в условиях проведения анти-ФНО терапии. Предложенная тактика обеспечивает длительное безопасное лечение инфликсимабом и раннее выявление туберкулезной инфекции.

Внедрение результатов в практику

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮРА в ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН. Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральной отечественной печати.

выводы

1. Применение инфликсимаба обеспечивает быстрый противовоспалительный эффект, проявляющийся статистически достоверным снижением активности суставного синдрома, лабораторных показателей активности, уменьшением степени инвалидизации, повышением функциональной активности и качества жизни уже после первой внутривенной инфузии у всех больных вне зависимости от клинического варианта течения ЮРА.

2. У 81% больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита через 2-4 месяца после начала лечения развивается вторичная резистентность к инфликсимабу, проявляющаяся рецидивом системных проявлений, повышением активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности болезни.

3. Инфликсимаб обладает высоким терапевтическим эффектом в средней дозе 7 мг/кг у больных суставными вариантами ЮРА. Препарат индуцирует развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии у 61% больных поли- и у 91% пациентов с олигоартикулярным вариантом заболевания в среднем через 1,5 месяца после начала лечения.

4. Достоверное улучшение функции суставов и повышение качества жизни у всех больных поли- и олигоартикулярным вариантом ЮРА на фоне лечения инфликсимабом наблюдается уже через 1,5 месяца от начала лечения. Полное восстановление функции в суставах - через 6 месяцев терапии у - 45,8% пациентов с поли- и у 86,4% больных с олигоартикулярным вариантом болезни.

5. Лечение инфликсимабом предотвращает прогрессирование костно-хрящевой деструкции суставов у больных со всеми вариантами ЮРА вне зависимости от выраженности клинического эффекта, об этом свидетельствует статистически значимое уменьшение числа суставов с эрозиями у детей с системным вариантом ЮРА, продолживших лечение и выбывших из исследования и отсутствие новых эрозий у детей с поли- и олигоартикулярным вариантами ЮРА.

6. Инфликсимаб является безопасным препаратом. У 55% больных лечение блокатором ФНО-альфа не сопровождалось побочными эффектами. У 1/3 пациентов нежелательные явления проявлялись трансфузионными и аллергическими реакциями, которые не требовали прекращения лечения. Инфекционные осложнения развились лишь у 6% детей, что в целом свидетельствует об отсутствии повышения риска развития инфекционных заболеваний в условиях анти-ФНО-терапии у больных ЮРА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показаниями для терапии инфликсимабом являются преимущественно полиартикулярный и олигоартикулярный варианты ювенильного ревматоидного артрита.

2. Инфликсимаб вводится на неделе - 0, далее на 2-ой и 4-ой неделе и далее каждые 8 недель. Начинать лечение целесообразно с применения препарата в дозе 7 мг/кг массы тела. В случае недостаточной эффективности можно продолжать вводить инфликсимаб по выше указанной схеме, но повысить его дозу до 8-10 мг/кг массы тела или сократить промежуток между инфузиями до 4-5 недель и при необходимости повысить дозу. Лечение инфликсимабом проводится в сочетании с метотрексатом в дозе 10-15 мг/м поверхности тела в неделю. При достижении ремиссии лечение инфликсимабом проводится не менее 2 лет в дозировке, индуцировавшей ремиссию ревматоидного артрита.

Препарат вводится внутривенно капельно через инфузомат в течение 3-4 часов. Первые 30-45 минут скорость введения составляет 0,5-1,0 мл/мин (от 5 до 10 капель в минуту), в последующем она постепенно увеличивается до 2,0 мл/мин (20 капель в минуту). При появлении у больного головной боли, тошноты, рвоты, сыпи, болей в животе, удушья, кашля введение инфликсимаба временно прекращается. Необходимо провести внутривенную инфузию метилпреднизолона в дозе 125-250 мг. Введение инфликсимаба можно продолжить со скоростью 5-10 капель в 1 минуту только после исчезновения всех нежелательных явлений. В дальнейшем с целью предотвращения побочных эффектов перед введением инфликсимаба целесообразно проводить внутривенные инфузии метилпреднизолона в течение 40 минут в вышеуказанных дозах. Скорость введения инфликсимаба не должна превышать 5-10 капель в минуту.

В случае заболевания ОРИ промежутки между инфузиями можно увеличить до 11 недель. Плановое введение препарата целесообразно осуществлять не ранее, чем через 2-3 недели после купирования катаральных явлений.

Всем больным перед назначением инфликсимаба и затем через каждые 6 месяцев в условиях анти-ФНО терапии рекомендуется проводить тщательное обследование на туберкулез. Оно включает туберкулиновый тест (реакцию Манту), рентгенографию грудной клетки, при необходимости компьютерную томографию грудной клетки. При сомнительном туберкулиновом тесте (гиперемия, папула более 5 мм) ребенка следует проконсультировать у фтизиатра, провести пробу Манту с разными разведениями туберкулина и градуированную кожную пробу Пирке. В случае исключения туберкулезной инфекции и разрешения фтизиатра больному можно начинать или продолжать лечение инфликсимабом. Постановка пробы Манту противопоказана при увейте.

Если развивается резистентность к проводимой терапии, то введения препарата целесообразно прекратить на любом этапе лечения.

Лечение инфликсимабом необходимо проводить в условиях специализированного ревматологического стационара.