Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Эффективность бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией и нарушением углеводного обмена

На правах рукописи

СИНАНЯН ТАТЬЯНА БОРИСОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕШИЕЙ И НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

14.00.05 -внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03454920

Ростов-на-Дону - 2008

003454920

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Воробьев Сергей Владиславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Волкова Наталья Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Трусов Виктор Васильевич

Ведущая организация: Ставропольская государственная медицинская академия

Защита состоится « 2008 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «.

// 200 Л.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Т.Н. Кузина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

При артериальной гипертензии (АГ) имеется сочетание факторов, каждый из которых способен играть существенную роль в инициации или поддержании жизнеугрожающих аритмий (Аметов A.C. с соавт., 2004). К таким факторам можно отнести адренэргический дисбаланс, ишемию миокарда, нарушение электролитного обмена, изменение геометрии сердца. У больных АГ и нарушением углеводного обмена значительно повышается риск развития аритмий, внезапной смерти ввиду быстрого формирования автономной кардиальной нейропатии (Балаболкин М.И. с соавт., 2004). Развитие диабетической кардиомиопатии и нейропатии опосредовано прямым воздействием метаболических нарушений на нервную ткань, усилением неферментного гликозилирования белков клеток проводящей системы сердца, и нейрососу-дистой, в том числе эндотелиальной, дисфункцией (Галстян Г.Р., 2002). Имеются сведения, что автономная кардиальная нейропатия (АКН) у больных сахарным диабетом (СД) формируется уже в подростковом возрасте (Щербак A.B., 2002). Кроме того, у больных АГ и СД со временем формируется хроническая активация симпатической нервной системы, которая может провоцировать нарушения ритма сердца за счет различных механизмов (Дедов И.И., 2003). Это и провокация ишемии миокарда, явления гипокалиемии, возникающей вследствие перемещения калия из внеклеточных пространств внутрь клеток, что связано с активацией бета2-адренорецепторов и повышением автоматизма миокардиоцитов. Вышеизложенное объясняет несомненную актуальность поиска предикторов и новых методов ранней диагностики диабетической кардионейропатии у больных АГ и СД путем выявления особенностей нарушения вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности на начальных этапах болезни либо на фоне нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).

Для профилактики развития аритмий и внезапной смерти у больных АГ и СД, осложненных АКН, возможно использование кардиоселективных бе-та1-адреноблокаторов (Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А., 2003). Бета- адреноблокаторы достоверно уменьшают частоту и продолжительность "немых" и болевых эпизодов при ишемии миокарда и ИБС, а также улучшают прогноз жизни за счет дополнительного антиаритмического действия (Янсен В., Бек Е., 2002). Антиаритмическая активность бета- адреноблокато-ров основана, прежде всего, на их способности устранять неблагоприятные адренэргические эффекты на сердечную мышцу. Между тем, длительное применение бета-адреноблокаторов у больных СД нежелательно, учитывая их негативное влияние на метаболические показатели (увеличение гликемии и липидемии, усиление инсулинорезистентности) и течение периферических ангиопатий (Старкова Н.Т., 1996). Для назначения бета1-адреноблокаторов у больных АГ и СД, осложненных АКН, необходимы четкие критерии своевременности и объема терапии, служащие повышению эффективности про-

филактики аритмических осложнений. В рамках такого подхода практически значимым видится применение провокационных проб, сопровождающихся активацией симпатической нервной системы, и оценка в ходе них вариабельности ритма сердца, а также использование новых статистических подходов к анализу отклонений ритмогенеза в сердце.

Цель исследования

Целью работы является разработка принципов дифференцированного назначения бета-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией на фоне нарушения толерантности к глюкозе либо диабетической автономной кардиальной нейропатии при сахарном диабете 2 типа, и оценка антиаритмической эффективности карведилола у этих пациентов.

Задачи исследования

1. Выявить у больных артериальной гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе особенности ритмической деятельности сердца.

2. Выявить у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с диабетической автономной кардиальной нейропатией информативные показатели для прогнозирования жизнеопасных нарушений ритма сердца и внезапной смерти.

3. Оценить антигипертензивную и антиаритмическую эффективность курсового применения карведилола у больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе, а также при сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

4. Выявить у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена исходные факторы, определяющие высокую антиаритмическую эффективность карведилола.

5. Оценить у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена информативную значимость проведения острой фармакологической пробы с карведилолом для прогнозирования эффективности его курсового применения.

6. Определить безопасность 12-недельного применения бета-адреноблокатора карведилола у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена.

Научная новизна

Впервые среди больных АГ и НТГ установлены особенности ритмической деятельности сердца, опережающие клинические проявления автономной кардиальной нейропатии. Впервые с помощью нестандартного статистического анализа ритмической деятельности сердца произведена стратификация больных АГ с НТГ или СД 2 типа в зависимости от риска развития внезапной сердечной смерти и жизнеугрожающих аритмических событий. Впер-

вые разработаны критерии для назначения больным АГ с нарушением углеводного обмена с целью снижения риска внезапной кардиальной смерти бе-та-адреноблокаторов. Установлена информативность острой фармакологической пробы с бета-адреноблокатором для оценки последующей эффективности длительной терапии. Изучена динамика показателей вариабельности ритма сердца при провокационных функциональных пробах и определена их значимость для диагностики нарушений ритмогенеза в сердце.

Практическая значимость

В работе разработаны критерии, следуя которым необходимо назначать кардиоселективные бета-адреноблокаторы больным АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН для профилактики аритмических нарушений. Выявлены высокоинформативные предикторы внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН среди показателей кардиоинтервалометрии и параметров гетерогенности реполяри-зации миокарда левого желудочка сердца. Разработана методика оценки эффективности карведилола у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У больных АГ и НТГ до появления клинических признаков диабетической АКН нарушения автономной регуляции сердца проявляются перси-стирующей тахикардией, ортостатической дисрегуляцией, ригидным ритмом сердца, высоким удельным весом непериодических хаотических колебаний в спектре мощности кардиоинтервалограмм, ассоциированных с относительным преобладанием симпатических влияний на сердце и электрической нестабильностью миокарда.

2. Сочетание АГ и диабетической АКН сопряжено с прогрессирующим замедлением и негомогенностью желудочковой реполяризации, учащением сердечного ритма с одновременным повышением его ригидности, усилением функции концентрации ритма сердца, повышением доли хаотических непериодических колебаний в спектре мощности кардиоинтервапограммы до 87%, что свидетельствовало об истощении функциональных резервов парасимпатической нервной системы вплоть до признаков вегетативной денерва-ции, относительном преобладании симпатических влияний на сердце, увеличении долевого участия медленных гуморально-метаболических факторов в регуляции ритма сердца.

3. Курсовое применение карведилола у больных АГ на фоне НТГ или СД 2 типа с нарушениями ритма сердца или высоким риском развития жиз-неугрожающих аритмий клинически эффективно и безопасно, сопровождается антигипертензивным и антиаритмическим эффектом на фоне изменений нейрогуморальной регуляции сердца, снижения признаков электрической нестабильности миокарда.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе отделения эндокринологии Ростовского государственного медицинского университета и эндокринологического отделения ОБ №2 г.Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФГЖ и ППС, кафедры внутренних болезней №2 РостГМУ.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 34 рисунками. Список литературы содержит 161 источников, в том числе 72 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе отделения эндокринологии Ростовского государственного медицинского университета и эндокринологического отделения ОКБ №2 г.Ростова-на-Дону.

Дизайн исследования включал последовательные три этапа. На первом этапе были сформированы две клинические группы. 1-я группа включала больных АГ на фоне НТГ (п=64), а 2-ю группу составили больные АГ и СД 2 типа (п=70). У больных 2-й группы нарушения углеводного обмена сопровождались формированием АКН. Возраст пациентов 1-й группы колебался от 39 до 58 года, в среднем составив 51,2±1,2 года. 1-ю группу составляли 18 мужчин (28,1%) и 46 женщин (71,9%). Пациенты 2-й группы находились в возрасте от 42 до 64 лет, средний возраст составлял 54,6±1,5 лет. Во 2-й группе мужчин было 24 (34,3%), а женщин - 46 (65,7%). Большинство больных в двух группах имели II степень тяжести АГ (92,2% и 88,6%, соответственно, для 1-й и 2-й групп).

Длительность НТГ у пациентов 1-й группы колебалась от 0 до 3 лет, в среднем составив 1,2±0,3 года. Длительность СД 2т во 2-й группе составила в

среднем 3,9±0,4 лет и варьировала от 0 до 13 лет. Все больные 2-й группы находились в состоянии субкомпенсации углеводного обмена.

У всех больных СД 2т наблюдали хотя бы один из клинических признаков диабетической АКН: персистирующая тахикардия, ортостатическая гипотензия, снижение толерантности к нагрузкам.

Все пациенты 2-й группы получали пероральные сахароснижающие препараты. 58 человек (82,3%) получали производные сульфонилмочевины (манинил, диабетон MB, амарил и др.), а 12 пациентов (17,7%) - сочетанную терапию метформином (сиофор) и производными сульфонилмочевины. Больные с НТГ соблюдали диету, выполняли регулярную физическую нагрузку, осуществляли мониторинг метаболических изменений организма.

Контрольную группу составили пациенты, соответствующие по возрас-тно-половым характеристикам больным клинических групп, но без признаков сердечно-сосудистых заболеваний (п=30).

На первом этапе исследования после формирования клинических групп было произведено комплексное клинико-инструментальное исследование, включающее суточное мониторирование АД и ЭКГ, исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) до и после выполнения провокационных вегетативных проб - окклюзионной и с изометрической нагрузкой. Кроме того, у больных определяли характеристики углеводного обмена: показатели гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина. В результате первичного обследования среди больных были выделены подгруппы пациентов с высоким риском развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий и с жизнеопасными нарушениями ритма сердца.

На втором этапе исследования больным АГ на фоне НТГ либо СД 2т с высоким риском развития внезапной сердечной смерти и аритмических событий в течение 12 недель назначали карвидилол (Макиз-Фарма, Россия) в дозе 50-75 мг/сут при двухкратном приеме. Индивидуальная дозировка подбиралась путем титрования. Динамическое наблюдение во время лечения карведилолом осуществляли ежемесячно при активных вызовах больных - 4, 8 и 12 недель от начала терапии. Целью динамического наблюдения был контроль за соблюдением больными условий протокола исследования и оценка эффективности и безопасности терапии. Кроме того, оценивали терапевтическую эффективность применения карведилола с учетом оценки антигипер-тензивного, антиаритмического эффектов и влияния препарата на вегетативную регуляцию сердца.

По окончании трехмесячного курса лечения и врачебного наблюдения больные повторно проходили контрольное обследование в том же объеме, что и на первом этапе. В 90% случаев больные вновь были госпитализированы на короткий срок в стационар.

На третьем этапе исследования анализировали изменения вариабельности сердечного ритма, антигипертензивный и метаболический эффекты в динамике лечения.

Всем больным проводили суточное мониторирование АД с помощью аппарата фирмы AND (Япония). Суточное мониторирование ЭКГ произво-

дили на двухканальных аппаратах «Икар ИН 22» (г.Москва) и «Холтер-ЭКГ ДМС (г.Москва). Кроме того, по результатам суточного мониторирования ЭКГ у больных основной и контрольной групп производили градацию желудочковых экстрасистол по B.Lown с соавт. (1987) с последующим изучением динамики изменения желудочковой эктопической активности как потенциального фактора индукции пароксизмов желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков. Кроме того, по результатам суточного мониторирования ЭКГ определяли среднюю частоту сердечных сокращений в дневное, ночное время суток, минимальную и максимальную ЧСС, рассчитывали цир-кадный индекс как отношение среднедневной к средненочной ЧСС, вариабельность и дисперсию интервала QT.

Для характеристики электрической стабильности миокарда определяли дисперсию интервалов Q-T и J-T, отражающих гетерогенность реполяриза-ции миокарда левого желудочка (ЛЖ). ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях. Для регистрации и анализа ЭКГ использовали компьютерную систему «Биоток-ЗООк».

В настоящее время определение вариабельности сердечного ритма (ВРС) признано наиболее информативным неинвазивным методом количественной оценки вегетативной регуляции сердца (Вейн A.M., 2000). Исследование и анализ ВРС включал этапы: 1. изучение общей вариабельности (статистические методы во временной области); 2. исследование периодических составляющих ВРС (частотный анализ); 3. анализ внутренней организации динамического ряда кардиоинтервалов (методы нелинейной динамики, корреляционная ритмография).

При исследовании ВРС использовали кратковременные в течение 10 мин и долговременные в течение суток записи. Запись и анализ кардиоинтервалов были реализованы с использованием автоматизированной системы «Кармин» (г.Таганрог). ЭКГ-сигнал регистрировали во II стандартном отведении.

Многообразные влияния на ВРС, включая нейрогуморальные механизмы высших вегетативных центров, обусловливают нелинейный характер изменений сердечного ритма, для описания которого требуется использование специальных методов (Гольдбергер Э., 2001). Для описания нелинейных свойств вариабельности были применены характеристики фрактальной размерности временного ряда (FrD) (Флейшман А.Н., 2001; 2001а). Это обстоятельство обусловлено, отчасти, наличием обширного фактического материала, доказывающего с одной стороны обоснованность стандартов на обработку сердечного ритма, принятых рабочей группой Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии в 1994 году, а с другой очевидными проблемами при клинической интерпретации получаемых результатов при низких значениях вариабельности сердечного ритма. Нами проведены исследования динамики изменений показателя FdR до и после проведения вегетативных проб.

Для определения фрактальной размерности временного ряда интервалов кардиоинтервалограммы использовался дисперсионный метод, предаю-

женный в работе Bassingthwaihgte J. et al. (1995), который состоит в следующем.

Временной ряд состоит из N=2M отсчетов. На первом шаге из N=2M отсчетов вычисляли коэффициент вариации CVi (%) (1) с использованием всех N значений временного ряда. Затем каждые 2 соседних отсчета усреднялись и для вновь полученного временного ряда длиной N/2 вычисляли CV2. На следующем шаге усредняли 2 отсчета из полученного на предыдущем шаге ряда длиной N/2 и вычисляется CV3 и т. д. Данный процесс усреднения двух соседних отсчетов в пределах зерна укрупнения временной шкалы и расчета CV(i) для вновь модифицированного ряда производился М-1 раз до достижения ряда, состоящего только из 2 отсчетов, каждый из которых - результат усреднения первой или второй половины временного ряда. Затем строили в логарифмических шкалах график зависимости CV(i) от размера зерна укрупнения временной шкалы. Вычисляли тангенс угла наклона A(tgA) прямой регрессии для отмеченных точек оси X. Фрактальную размерность временного ряда определяли по формуле FrD=l-tgA.

Всем пациентам, помимо общеклинического обследования, проводили оценку уровня компенсации углеводного обмена. Для этого определяли содержание тощаковой и постпрандиальной глюкозы, а также гликированного гемоглобина в венозной крови, производили оценку глюкозурии. Глюкозу крови определяли унифицированным глюкозооксидазным методом Данилова JI.A., 2003). Содержание гликированного гемоглобина измеряли иммунофер-ментным методом на анализаторе АМХ (Abbott, Швеция).

Измерение уровней липидов и липопротеидов в плазме крови, взятой натощак, определяли унифицированным электрофоретическим методом (Ли-повецкий Б.М., 2000). Учитывали содержание общего холестерина сыворотки (ОХ), холестерина липопротенов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП), триглицеридов (ТГ), вычисляли индекс атерогенности (ИА).

Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного исследования было установлено, что у больных АГ на фоне НТГ или СД имело место сходное по выраженности повышение систолического и диастолического АД в любое время суток (день, ночь, среднесуточные величины) с нарушением суточного профиля АД, заключающегося в недостаточном снижении АД ночью и с высоким по амплитуде и по скорости подъемом АД утром. У больных двух групп нагрузка повышенным АД и вариабельность АД были значимо выше аналогичных показателей в контрольной группе, но межгрупповых различий не наблюдалось.

У больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена по сравнению с контрольной группой отмечали повышенные значения средней, минимальной и максимальной ЧСС как днем, так и ночью. Однако, у больных АГ и СД 2 типа по сравнению с другой клинической группой тахикардия была выра-

жена в большей мере с характерным ригидным циркадным профилем. Частый ритм сердца у больных клинических групп характеризовал повышенный тонус симпатической нервной системы, а ригидный циркадный профиль свидетельствовал о вегетативной денервации.

По результатам суточного мониторирования ЭКГ было выявлено, что у больных 1-й группы нарушения ритма встречались практически в половине случаев (51,7%) и, в основном, были представлены наджелудочковой экстра-систолией (20,3%) и фибрилляцией предсердий (18,8%). У больных 2-й группы нарушения ритма наблюдали также в половине случаев (46,9%) с наибольшей встречаемость среди них фибрилляции предсердий (28,6%). Таким образом, у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена нарушения ритма сердца были частым клиническим симптомом.

У больных двух клинических групп временные и пространственные показатели дисперсии интервалов ()Т и ГГ были больше контрольных значений, причем их повышение было гораздо выраженнее при сочетании АГ и СД 2 типа. Эти данные свидетельствовали, что у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена изменялись амплитудно-временные показатели реполяризации и увеличивалась ее пространственно-временная гетерогенность. Увеличение дисперсии интервала О-Т электрокардиограммы отражало негомогенность процессов реполяризации и являлось одним из условий возникновения опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца.

В наших исследованиях в результате корреляционного анализа были выявлены достоверные и тесные корреляции, в основном, пространственных показателей гетерогенности реполяризации ЛЖ и нарушений ритма сердца у больных двух групп. Причем, по мере усиления метаболических нарушений у пациентов с АГ увеличивалась как выраженность гетерогенности реполяризации ЛЖ, так и взаимосвязи его показателей с нарушениями ритма сердца.

У больных двух клинических групп при исследовании ВРС было установлено снижение всех временных показателей, что свидетельствовало о нейропатии, ассоциированной с нарушением функционирования, прежде всего, мелких нервных волокон. В популяционном исследовании Североамериканской многоцентровой группы было показано, что низкий показатель стандартного отклонения интервалов ИЕ. за сутки (8В№*К50 мс) тесно коррелировал с риском внезапной смерти, причем даже более выраженее, чем показатели фракции выброса левого желудочка, количество желудочковых аритмий при холтеровском мониторировании и толерантность к физической нагрузке («Вариабельность сердечного ритма...», 1999; Стручков П.В. с соавт., 2000).

В нашем исследовании было установлено снижение временных параметров ВРС при утяжелении патологии углеводного обмена у больных АГ, повышение доли больных с ригидным сердечным ритмом, что свидетельствовало об утрате влияния нервных проводников на сердце и увеличении долевого участия медленных гуморапьно-метаболических влияний на сердце.

При изучении спектральных характеристик ВРС было установлено, что понижение абсолютной мощности низкочастотных и высокочастотных компонентов наблюдали у пациентов с АГ еще до появления признаков вегетативной кардиальной нейропатии, при сформированном НТГ. Это объясняет вовлечение в патологический процесс обоих эфферентных звеньев вегетативной нервной системы при формировании начальных нарушений углеводного обмена (Kitney R.I. et al., 2002). Наиболее типичными изменениями частотных характеристик ВРС у больных с диабетической кардионейропатией при сочетании АГ и СД 2 типа являлось снижение мощности во всех частотных диапазонах, отсутствие прироста низкочастотного компонента при орто-статической пробе, обусловленное нарушением симпатической регуляции или снижением чувствительности барорефлекса, аномальное снижение общей мощности спектра. В двух клинических группах баланс отделов ВНС был сдвинут в сторону относительного преобладания симпатико-адреналовой активности. Между всеми частотными показателями ВРС и развитием жизнеопасных нарушений ритма сердца у больных двух групп были установлены достоверные тесные корреляционные связи.

Как известно, увеличение симпатических влияний на сердце способствует возникновению дисперсии периодов рефрактерности кардиомиоцитов и появлению очагов спонтанной электрической активности, что может лежать в основе электрической нестабильности миокарда (Кузнецов А.Б. с соавт., 2003; Woythaler J.N. et al., 2003). У больных при сочетании АГ и нарушения углеводного обмена наличие ригидного сердечного ритма со снижением удельного веса в регуляции отделов ВНС подтверждала характерная форма скатерграмм. Скатерграммы были представлены пятном Пуанкаре малой площади округлой формы со снижением длины, ширины, а следовательно площади скатерграмм у пациентов.

В результате применения методов нелинейной динамики было установлено, что в спектре мощности кардиоинтервалограммы у больных АГ с НТГ и у пациентов с СД 2 т, осложненного АКН, доля непериодических хаотических компонентов, имеющих фрактальную природу, составляла, соответственно, 67% и 87%. Снижение FrD у больных АГ и СД 2 т сочеталось с усилением влияния симпатических нервов на сердце. Кроме того, усиление «хаоса» в структуре ритма сердца находилось в тесной прямой взаимосвязи с количеством экстравентрикулярных и вентрикулярных экстрасистол, появление которых связано с повышенным риском внезапной сердечной смерти. Проведение вегетативных проб сопровождалось увеличением хаотических свойств сердечного ритма, более выраженным при усилении патологии углеводного обмена. Чем более выраженным было ослабление парасимпатических модуляций сердечного ритма и повышение симпатического тонуса в условиях проведения проб, тем выше был удельный вес хаотической перестройки сердечного ритма.

Итак, изменения показателей корреляционной ритмографии и удельного веса хаотических колебаний в структуре кардиоритма были тесно связаны с развитием нарушений ритма сердца. Порой связи были близкими к функ-

циональным. Данное обстоятельство было характерно для показателя фрактальной мощности.

Использование корреляционно-регрессионного и факторного анализов позволило уточнить, что из всего комплекса показателей наиболее высокий информационный вес для прогнозирования нарушений ритма сердца у больных АГ на фоне НТГ или СД 2 типа имели показатели нелинейных методов анализа - фрактальная мощность, параметры корреляционной ритмографии (скатерграммы), спектрального анализа ВРС.

С целью стратификации предикторов жизнеугрожающих аритмий наиболее целесообразным представляется анализ их в совокупности друг с другом. Для выявления значимости показателей ВРС и электрической стабильности миокарда у больных АГ на фоне НТГ или СД 2 типа в прогнозировании развития внезапной кардиоальной смерти методом дискриминантного анализа были рассчитаны две дискриминантные функции Р1 и ¥2 вида: Н = А + а,*Х1 + ... + а35*Х35иР2 = В + Ь,*Х1 + ... + Ь35*Х35, где А и В - константы, а1-а35 и ЬгЬз5 коэффициенты при соответствующих значениях показателей Хк

Значения коэффициентов дискриминантных функций Р1 и ¥2 (а1 и Ы) для прогнозирования развития жизнеугрожающих НРС у больных АГ и НТГ либо СД 2т отражены в табл.1. Стандартизованные коэффициенты для каждой переменной дискриминантной функции могут быть проинтерпретированы следующим образом: чем больше стандартизованный коэффициент по модулю, тем больше вклад соответствующей переменной в дискриминацию совокупностей. Чтобы определить, например, значение Р1 необходимо умножить индивидуальные для больного значения показателей, указанных в табл.1, на соответствующие коэффициенты а"1 и найти сумму, включая и постоянный член уравнения.

Далее были определены пороговые значения функций Р1 и ¥2 для прогнозирования риска развития жизнеопасных нарушений ритма у больных АГ и НТГ. Так, при Р1<10,0 и Р2<5 риск возникновения опасных НРС был высоким (вероятность 0,61-1,0). При 11,0<Р 1 <20,0 и 6,0<Р2<15,0 следует ожидать умеренный прогноз развития опасных нарушений ритма сердца (вероятность 0,3-0,5). При 21,0<Б 1 и 26,0<Р2 прогноз возникновения нарушений ритма сердца был низким (вероятность 0-0,2). Пороговые значения функций Р1 и Р2 для прогноза развития НРС у больных АГ и НТГ либо СД 2т даны в табл.2.

Из 1-й группы больных АГ и НТГ на основании анализа показателей электрической стабильности миокарда, ВРС, холтеровского мониторирова-ния ЭКГ и использованию многомерного прогнозирования была выделена подгруппа пациентов (п=31) с нарушениями ритма сердца или высоким риском развития внезапной сердечной смерти. Среди больных АГ и СД 2 типа аналогичная подгруппа пациентов составила 34 человека. Пациентам выделенных подгрупп в течение 12 недель назначали карведилол в суточной дозе 50-75 мг/сут при двухкратном приеме. Индивидуальная дозировка подбиралась путем титрования.

Таблица 1.

Значения коэффициентов дискриминантных функций Р1 и ГО (а1 и Ы) для прогнозирования развития жизнеугрожающих НРС у больных АГ и НТГ либо у пациентов АГ и СД 2 типа. _

Показатели Текущие коэффициенты для дискриминантных функций Р1 иР2

Больные АГ и НТГ Больные АГ и СД 2т

Коэфф.а1 Коэфф.Ы Коэфф.а1 Коэфф.Ы

« я ° § XI вОТс! 0,152 0,169 0,094 0,102

Х2 вОТёс 0,047 0,052 0,035 0,038

? й ХЗ вШ 0,0015 0,002 0,028 0,031

= г Х4 вШс 0,012 0,013 0,005 0,005

5 * 5 я Х5 пОТс! 0,234 0,260 0,378 0,412

Х6 пОТёс 0,178 0,197 0,216 0,235

Х7 пЛТс1 0,273 0,303 0,314 0,342

§ - Х8 пШс 0,256 0,284 0,179 0,195

1- к я ю Х9 вОТ(1г 0,081 0,090 0,035 0,038

2 « й Й Х10 вШг 0,126 0,140 0,026 0,024

о о к = XII пОТёг 0,003 0,003 0,001 0,001

Х12 пШг 0,001 0,001 0,008 0,007

2 я Х13 Ш1ср -0,137 -0,130 -0,213 -0,196

! & Х14 SDNN -0,174 -0,165 -0,239 -0,220

£ § г я 2 И Х15 -0,094 -0,089 -0,013 -0,012

XI6 рШ50 -0,127 -0,121 -0,218 -0,242

ва с XI7 СУ -0,065 -0,062 -0,012 -0,013

и 8 Х18 ТР -0,215 -0,204 -0,318 -0,353

3 ч а н Х19 УЬР 0,329 0,313 0,429 0,476

Й « 2 « Х20 ЬР -0,007 -0,007 -0,285 -0,316

Х21 НР -0,009 -0,009 -0,006 -0,007

гт ё Х22 1Л7НР 0,278 0,264 0,371 0,412

инейные пока-¡атслн ВРС Х23 Длина ска-терграммы -0,372 -0,387 -0,273 -0,303

Х24 Ширина ска-терграммы -0,293 -0,305 -0,173 -0,192

Х25 Площадь ска-терграммы -0,119 -0,124 -0,219 -0,243

5 я Х26 РгБ -0,421 -0,438 -0,549 -0,609

Постоянный член уравнения (А,В) 145,5 134,6 145,5 134,6

Таблица 2.

Пороговые значения функций И и Р2 для прогноза развития НРС у больных АГ и НТГ либо у пациентов АГ и СД 2 типа.

Риск развития жизнеугрожающих аритмий Больные АГ и НТГ Больные АГ и СД 2т

П ¥2 ¥2

Высокий 10 и ниже 5 и ниже 5 и ниже 9 и ниже

Средний 11-20 6-15 6-12 10-19

Низкий 21 и выше 26 и выше 13 и выше 20 и выше

Итак, разработанный нами прогностический аппарат для выделения из группы больных АГ и нарушением углеводного обмена лиц с высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий с учетом состояния нейрогумо-ральной регуляции сердца и электрической стабильности миокарда, позволил расширить количество больных, которым была назначена антиаритмическая терапия.

Терапевтическая эффективность применения карведилола у больных АГ на фоне НТГ и СД 2 типа, осложненного развитием диабетической автономной кардиопатии, были изучена через 4, 8 и 12 недель от начала терапии с учетом оценки антигипертензивного, антиаритмического эффектов и влияния препарата на вегетативную регуляцию сердца.

Динамика среднего систолического и диастолического АД у больных АГ на фоне НТГ (1-я группа) и СД 2 типа, осложнившегося автономной кар-дионейропатией (2-я группа), представлена на рис. 1-2. У больных АГ на фоне НТГ отмечено значимое снижение САД на 8-й и 12 недели лечения, соответственно, на 12,3±0,3 мм рт.ст. и 13,3±0,6 мм рт.ст. Через 12 недель наблюдения у больных этой группы ДАД снижалось на 7±0,2 мм рт.ст. У больных АГ и СД 2 типа значимое снижение САД происходило также на 8-й и 12-й неделе от начала лечения, соответственно на 10,8+0,5 мм рт.ст. и 13,7+0,4 мм рт.ст. В конце 12 недели наблюдения у пациентов 2-й группы ДАД снижалось на 6,2±0,2 мм рт.ст.

У больных 1-й группы через 4 недели лечения частота встречаемости достижения целевого АД наблюдалась в 25,8%, через 8 недель - в 58,1% и через 12 недель - в 90,3% случаев. У больных 2-й группы через 4 недели лечения целевое АД было достигнуто в 26,5%, через 8 недель - в 47,1% и через 12 недель - в 76,5% наблюдений. У больных 1-й группы достижение целевого АД при лечении карведилолом встречалось чаще по сравнению со 2-й группой. Таким образом, у больных АГ с нарушениями углеводного обмена доказана антигипертензивная эффективность карведилола в большинстве случаев.

Рис.1. Изменение среднесуточного систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) у больных 1-й группы в динамике лечения. * -достоверность различий показателей по сравнению с исходным уровнем при р<0,05.

2-я группа

—» САД—«—ДАД

Рис.2. Изменение среднесуточного систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) у больных 2-й группы в динамике лечения. * -достоверность различий показателей по сравнению с исходным уровнем при р<0,05.

Критерием положительного антиаритмического эффекта, с учетом литературных данных, считали полное устранение парных, политопных и ранних экстрасистол при уменьшении общего количества экстрасиетол в покое и

при функциональных пробах более чем на 70%, снижение риска внезапной кардиальной смерти с высокого до низкого.

По результатам суточного мониторирования ЭКГ было установлено, что положительный антиаритмический эффект у больных 1-й группы через 4 недели лечения развивался в 41,9%, через 8 недель — в 77,4% и через 12 недель - в 87,1% случаев (рис.3). У больных 2-й группы через 4 недели лечения положительный антиаритмический эффект встречался в 32,4%, через 8 недель - в 55,9% и через 12 недель - в 85,3% наблюдений (рис.3). У больных АГ с НТГ через 4 и 8 недель лечения положительный антиаритмический эффект был выражен в большем проценте наблюдения, чем у пациентов АГ с СД 2 типа. Через 12 недель лечения встречаемость положительного антиаритмического эффекта была сходной.

4-я нед 8-я нед 12-я нед

■ 1 группа 02 группа

Рис.3. Частота встречаемости положительного антиаритмического эффекта у больных 1-й и 2-й групп в динамике лечения карведилолом.

Статистически достоверные изменения пространственных и временных показателей реполяризации ЛЖ происходили, начиная с 8 недель терапии. Показатели гетерогенности реполяризации миокарда ЛЖ у пациентов в АГ и СД были выражены в большей мере, чем у больных с АГ на фоне НТГ, что обусловлено вегетативной денервацией сердца на фоне кардиального варианта автономной нейропатии. Это обстоятельство объясняло отставленный период достоверных изменений изучаемых показателей 2-й клинической группы по сравнению с 1-й группой.

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у больных 1-й и 2-й групп при лечении карведилолом представлена в табл.3.

Таблица 3.

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у больных 1-й и 2-й групп при лечении карведилолом_

Показатель До лечения Недели лечения

4-я | 8-я 12-я

1-я группа

М1ср, мс 737,8±15,8 802,5+9,4* 887,6+8,7* 937,6+18,3*

БОШ, мс 42,7±2,4 54,612,1* 57,9±1,9* 71,912,6*

ЯМ880, мс 31,2±1,7 39,8+1,5* 44,5±1,2* 59,112,3*

рШ50, % 11,4±0,6 15,6+0,7* 21,0±0,5* 26,710,9*

СУ, % 3,3±0,04 3,9±0,03* 4,4±0,04* 4,910,03*

ТР, мс2/Гц 1003,2±23,8 1562,3119,7* 1623,1±19,1* 1894,8120,1*

УЬР, мс2/Гц 389,3±14,3 399,6±11,5 410,3±10,5* 442,219,6*

ЬР, мс2/Гц 220,7±9,6 203,1±8,2* 200,3+7,2* 189,617,1*

НР, мс2/Гц 97,2±2,9 123,812,1* 128,512,0* 139,912,2*

ЬР/НР 1,8±0,2 1,6±0,3 1,5±0,1 1,310,2*

2-я группа

Ш1ср, мс 673,6+13,2 711,4+9,7* 745,9±8,2* 857,1114,5*

80Ш, мс 20,9±1,5 28,9±1,1* 33,9±1,7* 52,412,1*

мс 14,7+0,9 24,8±0,6* 32,6±1,1* 40,612,5*

рЫЫ50, % 1,8 ±0,08 5,7±0,04* 11,2±0,05 * 16,110,7*

СУ, % 2,9±0,06 3,6±0,07* 4,2+0,09* 5,110,04*

ТР, мс2/Гц 389,4±11,3 503,8±8,2* 712,519,0* 893,717,9*

УЫ?, мс2/Гц 225,3±10,7 267,4±9,1* 299,218,6* 356,118,1*

1Л7, мс2/Гц 128,9+6,1 127,3+5,7 126,415,9 125,616,2

НР, мс2/Гц 62,9±3,2 75,6+3,1* 98,112,7* 131,512,9*

ЬР/ОТ 2,2±0,3 1,7±0,2 1,310,1* 0,9510,2*

* - достоверность различий показателей по сравнению с исходным уровнем при р<0,05.

У больных АГ и НТГ при лечении карведилолом происходило поступательное удлинение временных показателей ВРС, статистически достовер-

ное уже через 4 недели лечения (табл.3). Наиболее выраженное изменение было отмечено относительно рЫМ50. Эти изменения, в целом, позволяют говорить об ослаблении симпатического и, что кажется нетипичным для Р-адреноблокаторов, об увеличении парасимпатического контроля за работой сердца, что соответствует данным других исследователей (Остроумова О. Д. с соавт., 2002). У больных АГ и НТГ длительное применение карведилола приводило к последовательному повышению обшей мощности спектра: через 4 недели - на 55,7%, через 8 недель - на 61,8%, через 12 недель - на 88,9%. Карведилол через 12 недель терапии изменял спектр сердечного ритма в сторону увеличения его высокочастотной составляющей; вклад среднечастотной и низкочастотной составляющих, напротив, уменьшался, что свидетельствовало о нормализации вегетативной регуляции ритма сердца.

У больных АГ и СД при лечении карведилолом также, как и в предыдущей клинической группе, происходило удлинение временных показателей ВРС, приобретая значимый характер уже через 4 недели лечения (табл.3). Особенно выраженным было увеличение показателя р№\[50. Так, через 4 недели лечения происходило его увеличение в 2,2 раза, через 8 недель лечения - в 5,2 раза и через 12 недель лечения - в 7,9 раз. После курсового применения карведилола у больных АГ и СД также происходило статистически достоверное увеличение общей мощности спектра, мощности спектра в диапазоне очень низких частот и высоких частот (табл.3). Повышение обшей мощности спектра происходило через 4 недели на 29,4%, через 8 недель - на 83%, через 12 недель - на 129,5%. Повышение мощности спектра высоких частот происходило через 4 недели на 20,2%, через 8 недель - на 56%, через 12 недель - на 109,1%. И хотя мощность спектра низких частот в процессе терапии практически не изнялась, из-за динамики высокочастотной составляющей, индекс парасимпатико-симпатических влияний на сердце последовательно снижался.

Таким образом, у больных АГ на фоне нарушений углеводного обмена снижение АД и ЧСС под влиянием карведилола происходило на фоне изменений нейрогуморальной регуляции сердца, причем последние опережали гипотензивный эффект.

Исходное проведение острой фармакологической пробы с карведилолом и активной ортостатической пробы позволило выявить различные типы реагирования показателей ВРС, что легло в основу прогнозирования клинической эффективности курсового применения карведилола.

Изменение показателей липидного и углеводного обмена после 12-недельного лечения карведилолом у больных 1-й и 2-й групп отражено в табл.4-5. Анализ представленных данных в табл.4-5 указал, что 12- недельный прием препарата не имел негативного последствия на показатели липидного и углеводного обмена. Метаболические параметры больных двух групп практически не изменялись, что доказывало метаболическую нейтральность 12-недельного приема карведилола.

Таблица 4.

Изменение показателей липндного обмена после 12-неделыюго лечения карведилолом у больных 1-й и 2-й групп__

Показатель 1-я группа 2-я группа

До лечения После лечения До лечения После лечения

Общий холестерин, ммоль/л 5,8+0,3 5,6+0,4 6,1 ±0,2 6,0+0,1

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,09±0,02 1,1±0,03 1,02±0,06 1,03+0,03

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,86+0,05 3,78±0,06 3,97±0,08 3,89±0,1

ТГ, ммоль/л 1,95±0,02 1,98+0,03 2,1±0,06 2,15+0,2

Коэффициент атерогенности 3,5+0,04 3,4±0,05 3,8±0,08 3,7±0,09

Таблица 5.

Изменение показателей углеводного обмена после 12-недельного лечения карведилолом у больных 1-й и 2-й групп__

Показатель 1-я группа 2-я группа

До лечения После лечения До лечения После лечения

Глюкоза натощак, ммоль/л 6,3+0,12 6,4±0,13 8,1+0,16 8,3±0,15

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 9,3±0,37 9,4+0,32 12,6±0,24 12,5+0,29

НЬ А1С,% 6,9+0,11 7,0±0,14 7,9+0,15 8,0±0,17

Итак, проведенное исследование показало, что курсовое применение карведилола у больных АГ на фоне НТГ или СД 2 типа с нарушениями ритма сердца или высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий клинически эффективно. Снижение АД и ЧСС под влиянием карведилола происходило на фоне изменений нейрогуморальной регуляции сердца, снижения признаков электрической нестабильности миокарда.Терапия карведилолом сопровождалась снижением симпатических влияний на сердце, сглаживанием ортостатических реакций, нормализацией симпато/парасимпатического баланса. Проведение острой фармакологической пробы с карведилолом имело прогностическую значимость, поскольку позволяло прогнозировать анти-гипертензивную и антиаритмическую эффективность препарата. Лечение карведилолом у больных АГ на фоне НТГ или СД 2 типа было безопасным, поскольку не сопровождалось метаболически неблагоприятными сдвигами показателей липидного и углеводного обмена.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе до клинических проявлений диабетической кардиальной нейропа-тии развивается удлинение пространственных и временных показателей желудочковой реполяризации, снижение вариабельности распределения Ш1 интервалов и мощности всех компонентов спектра сердечного ритма с относительным преобладанием медленных волн, ортостатическая дисрегуляция, возрастание доли хаотических непериодических колебаний кардиоинтерва-лограммы до 67%, что сопровождается в 48,4% наличием желудочковых аритмий и высоким риском развития внезапной сердечной смерти.

2. У больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с диабетической автономной кардиальной нейропатией для прогнозирования жизнеопасных нарушений ритма сердца и внезапной смерти наиболее информативными критериями являются снижение фрактальной мощности, отражающей удельный вес хаотических непериодических колебаний в спектре кардиоинтервалограммы, повышение мощности сверхнизкочастотных колебаний сердечного ритма УЬИ и индекса вагосимпатического баланса ЬР/НР, снижение общей мощности спектра, среднего квадратического отклонение ПК-интервалов.

3. Через 12 недель терапии бета-адреноблокатором карведилолом достижение целевых уровней АД среди больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе наблюдается в 90,3% случаев, среди пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа - в 76,5%, частота положительного антиаритмического эффекта среди больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе достигает 87,1%, а среди больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа - 85,3%, что сопровождается снижением симпатических влияний на сердце, сглаживанием ортостатических реакций, нормализацией симпато-парасимпатического баланса в регуляции ритма сердца.

4. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена антиаритмическая эффективность карведилола выше при условии исходного повышения мощности сверхнизкочастотной компоненты Уи в спектре ритма сердца более 60%, снижения общей мощности спектра вариабельности ритма сердца менее 370 мс2/Гц, повышения дисперсии интервала <ЗТ ЭКГ и его корригированного значения более 60 мс, снижения сред-неквадратического отклонения ВРС менее 20 мс и повышении индекса вагосимпатического взаимодействия ЬР/НР более 1,5.

5. При проведении острой фармакологической пробы с карведилолом у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена отсутствие изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса ва-го-симпатического равновесия свидетельствует о структурных повреждениях нервных волокон и сопровождается низкой антиаритмической эффективностью карведилола при его курсовом применении.

6. У больных артериальной гипертензией с нарушением углеводного обмена 12-недельный прием карведилола характеризуется безопасностью

ввиду отсутствия неблагоприятных изменений параметров липидного и углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди больных артериальной гипертензией на фоне нарушения толерантности к глюкозе либо сахарного диабета 2 типа необходимо выявлять пациентов с высоким риском развития нарушений ритма и проводимости сердца, используя разработанный прогностический аппарат с учетом состояния нейрогуморальной регуляции сердца и электрической стабильности миокарда.

2. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена перед курсовым применением бета-адреноблокатора карведило-ла необходимо проводить острую фармакологическую пробу с оценкой динамики частотных показателей вариабельности ритма сердца. При отсутствии изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса ваго- симпатического равновесия при острой фармакологической пробе назначение карведилола нецелесообразно ввиду его низкой антиаритмической эффективности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Омельченко В.П., Воробьев C.B., Синанян Т.Б., Караханян К.С., Демидова A.A., Демидов И.А. Оценка вариабельности сердечного ритма и антиаритмическая терапия у больных ИБС и сахарным диабетом // Вестник аритмологии. По материалам VII Международного конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. -2006. Приложение А. -С. 164.

2. Омельченко В.П., Демидова A.A., Караханян К.С., Синанян Т.Б., Демидов И.А. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и сопутствующими метаболическими нарушениями // Фундаментальные исследования. -2006. -№9. —С.55-56.

3. Омельченко В.П., Демидова A.A., Караханян К.С., Синанян Т.Б., Демидов И.А. Основы функционального тестирования автоматизированной кардиоин-тервалометрии // Известия ТРТУ. По материалам X Всероссийской научно-технической конференции. -2006. -№11. -С.95-96.

4. Омельченко В.П., Караханян К.С., Синанян Т.Б., Демидова A.A., Демидов И.А. Способ повышения информативности автоматизированного метода исследования вариабельности сердечного ритма у больных диабетической кар-дионейропатией // Матер, науч. форума с международным участием «Информационные технологии в здравоохранении и практической медицине». -Киев. -2006. -С.67-68.

5. Воробьев C.B., Синанян Т.Б., Демидов И.А., Демидова A.A., Курбатова Э.В., Караханян К.С. Изменения ритмической деятельности сердца у больных сахарным диабетом на фоне автономной кардиальной нейропатии // Матер. научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения».Спб. -2007. -С. 10.

6. Воробьев C.B., Кириченко Д.А., Синанян Т.Б, Караханян К.С. Преимущества комбинации бенфотиамина с альфа-липоевой кислотой в терапии кар-диоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии // Матер, научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения». Спб. -2007. -С.9.

7. Синанян Т.Б., Караханян К.С., Воробьев C.B., Демидова A.A., Демидов И.А. Особенности ритмогенеза в сердце у больных артериальной гипертензи-ей и нарушениями углеводного обмена // Изв. Вузов Сев.-Кавк. Регион. Естественные науки. 2007. №5. -С.115-117.

8. Омельченко В.П., Караханян К.С., Синанян Т.Б., Демидова A.A., Демидов И.А. Оптимизация метода кардиоинтервалометрии при оценке ритмической деятельности сердца // XX Международная научная конференция «Математические методы в технике и технологиях. -ММТТ-20». Ярославль, 2007. htp://mmtt20.ystu.ru/sections/14.

9. Синанян Т.Б., Воробьев C.B. Особенности вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца у больных артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена // VIII международный конгресс «Здоровье и образование - XXI век. Современные концепции болезней цивилизации» Сб. тезисов. -2007. -С.568-569.

10. Синанян Т.Б., Воробьев C.B. Особенности вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца у больных артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена // Вестник РУДЫ. -2007. -№5-6. -С.212-215.

Печать цифровая Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16 Объем 0,9 уч-изд-л Заказ № 988. Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

При артериальной гипертензии (АГ) имеется сочетание факторов, каждый из которых способен играть существенную роль в инициации или поддержании жизнеугрожающих аритмий (Аметов А.С. с соавт., 2004). К таким факторам можно отнести адренэргический дисбаланс, ишемию миокарда, нарушение электролитного обмена, изменение геометрии сердца. У больных АГ и нарушением углеводного обмена значительно повышается риск развития аритмий, внезапной смерти ввиду быстрого формирования автономной кардиальной нейропатии (Балаболкин М.И. с соавт., 2004). Развитие диабетической кардиомиопатии и нейропатии опосредовано прямым воздействием метаболических нарушений на нервную ткань, усилением неферментного гликозилирования белков клеток проводящей системы сердца, и нейрососу-дистой, в том числе эндотелиальной, дисфункцией (Галстян Г.Р., 2002). Имеются сведения, что автономная кардиальная нейропатия (АКН) у больных сахарным диабетом (СД) формируется уже в подростковом возрасте (Щербак А.В., 2002). Кроме того, у больных АГ и СД со временем формируется хроническая активация симпатической нервной системы, которая может провоцировать нарушения ритма сердца за счет различных механизмов (Дедов И.И., 2003). Это и провокация ишемии миокарда, явления гипокалиемии, возникающей вследствие перемещения калия из внеклеточных пространств внутрь клеток, что связано с активацией бета2-адренорецепторов и повышением автоматизма миокардиоцитов. Вышеизложенное объясняет несомненную актуальность поиска предикторов и новых методов ранней диагностики диабетической кардионейропатии у больных АГ и СД путем выявления особенностей нарушения вегетативной регуляции ритма сердечной деятельности на начальных этапах болезни либо на фоне нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).

Для профилактики развития аритмий и внезапной смерти у больных АГ и СД, осложненных АКН, возможно использование кардиоселективных бета1-адреноблокаторов (Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А., 2003). Бета- адреноблокаторы достоверно уменьшают частоту и продолжительность "немых" и болевых эпизодов при ишемии миокарда и ИБС, а также улучшают прогноз жизни за счет дополнительного антиаритмического действия (Янсен В., Бек Е., 2002). Антиаритмическая активность бета- адреноблокато-ров основана, прежде всего, на их способности устранять неблагоприятные адренэргические эффекты на сердечную мышцу. Между тем, длительное применение бета-адреноблокаторов у больных СД нежелательно, учитывая их негативное влияние на метаболические показатели (увеличение гликемии и липидемии, усиление инсулинорезистентности) и течение периферических ангиопатий (Старкова Н.Т., 1996). Для назначения бета1-адреноблокаторов у больных АГ и СД, осложненных АКН, необходимы четкие критерии своевременности и объема терапии, служащие повышению эффективности профилактики аритмических осложнений. В рамках такого подхода практически значимым видится применение провокационных проб, сопровождающихся активацией симпатической нервной системы, и оценка в ходе них вариабельности ритма сердца, а также использование новых статистических подходов к анализу отклонений ритмогенеза в сердце.

Цель исследования

Целью работы является разработка принципов дифференцированного назначения бета-адреноблокаторов у пациентов с АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН при СД 2 типа, и оценка антиаритмической эффективности карведилола у этих пациентов.

Задачи исследования

1. Выявить у больных АГ и НТГ особенности ритмической деятельности сердца.

2. Выявить у больных АГ и СД 2 типа с диабетической АКН информативные показатели для прогнозирования жизнеопасных нарушений ритма сердца и внезапной смерти.

3. Оценить антигипертензивную и антиаритмическую эффективность курсового применения карведилола у больных АГ с НТГ, а таюке при сочетании с СД 2 типа.

4. Выявить у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена исходные факторы, определяющие высокую антиаритмическую эффективность карведилола.

5. Оценить у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена информативную значимость проведения острой фармакологической пробы с карведилолом для прогнозирования эффективности его курсового применения.

6. Определить безопасность 12-недельного применения бета-адреноблокатора карведилола у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена.

Научная новизна исследования

Впервые среди больных АГ и НТГ установлены особенности ритмической деятельности сердца, опережающие клинические проявления автономной кардиальной нейропатии. Впервые с помощью нестандартного статистического анализа ритмической деятельности сердца произведена стратификация больных АГ с HIT или СД 2 типа в зависимости от риска развития внезапной сердечной смерти и жизнеугрожающих аритмических событий. Впервые разработаны критерии для назначения больным АГ с нарушением углеводного обмена с целью снижения риска внезапной кардиальной смерти бета-адреноблокаторов. Установлена информативность острой фармакологической пробы с бета-адреноблокатором для оценки последующей эффективности длительной терапии. Изучена динамика показателей вариабельности ритма сердца при провокационных функциональных пробах и определена их значимость для диагностики нарушений ритмогенеза в сердце.

Практическая значимость.

В работе разработаны критерии, следуя которым необходимо назначать кардиоселективные бета-адреноблокаторы больным АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН для профилактики аритмических нарушений. Выявлены высокоинформативные предикторы внезапной сердечной смерти и аритмических событий у больных АГ на фоне НТГ либо диабетической АКН среди показателей кардиоинтервалометрии и параметров гетерогенности реполяри-зации миокарда левого желудочка сердца. Разработана методика оценки эффективности карведилола у больных АГ на фоне нарушения углеводного обмена.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У больных АГ и НТГ до появления клинических признаков диабетической АКН нарушения автономной регуляции сердца проявляются перси-стирующей тахикардией, ортостатической дисрегуляцией, ригидным ритмом сердца, высоким удельным весом непериодических хаотических колебаний в спектре мощности кардиоинтервалограмм, ассоциированных с относительным преобладанием симпатических влияний на сердце и электрической нестабильностью миокарда.

2. Сочетание АГ и диабетической АКН сопряжено с прогрессирующим замедлением и негомогенностью желудочковой реполяризации, учащением сердечного ритма с одновременным повышением его ригидности, усилением функции концентрации ритма сердца, повышением доли хаотических непериодических колебаний в спектре мощности кардиоинтервалограммы до 87%, что свидетельствовало об истощении функциональных резервов парасимпатической нервной системы вплоть до признаков вегетативной денерва-ции, относительном преобладании симпатических влияний на сердце, увеличении долевого участия медленных гуморально-метаболических факторов в регуляции ритма сердца.

3. Курсовое применение карведилола у больных АГ на фоне НТГ или СД 2 типа с нарушениями ритма сердца или высоким риском развития жизнеугрожающих аритмий клинически эффективно и безопасно, сопровождается антигипертензивным и антиаритмическим эффектом на фоне изменений нейрогуморальной регуляции сердца, снижения признаков электрической нестабильности миокарда.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе отделения эндокринологии Ростовского государственного медицинского университета и эндокринологического отделения ОБ №2 г.Ростова-на-Дону.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной печати.

ВЫВОДЫ

1. У больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе до клинических проявлений диабетической кардиальной нейропа-тии развивается удлинение пространственных и временных показателей желудочковой реполяризации, снижение вариабельности распределения RR интервалов и мощности всех компонентов спектра сердечного ритма с относительным преобладанием медленных волн, ортостатическая дисрегуляция, возрастание доли хаотических непериодических колебаний кардиоинтерва-лограммы до 67%, что сопровождается в 48,4% наличием желудочковых аритмий и высоким риском развития внезапной сердечной смерти.

2. У больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с диабетической автономной кардиальной нейропатией для прогнозирования жизнеопасных нарушений ритма сердца и внезапной смерти наиболее информативными критериями являются снижение фрактальной мощности, отражающей удельный вес хаотических непериодических колебаний в спектре кардиоинтервалограммы, повышение мощности сверхнизкочастотных колебаний сердечного ритма VLF и индекса вагосимпатического баланса LF/HF, снижение общей мощности спектра, среднего квадратического отклонение RR-интервалов.

3. Через 12 недель терапии бета-адреноблокатором карведилолом достижение целевых уровней АД среди больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе наблюдается в 90,3% случаев, среди пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа — в 76,5%, частота положительного антиаритмического эффекта среди больных артериальной гипертензией с нарушением толерантности к глюкозе достигает 87,1%, а среди больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа — 85,3%, что сопровождается снижением симпатических влияний на сердце, сглаживанием ортостатических реакций, нормализацией симпато-парасимпатического баланса в регуляции ритма сердца.

4. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена антиаритмическая эффективность карведилола выше при условии исходного повышения мощности сверхнизкочастотной компоненты VLF в спектре ритма сердца более 60%, снижения общей мощности спектра вариабельности ритма сердца менее 370 мс /Гц, повышения дисперсии интервала QT ЭКГ и его корригированного значения более 60 мс, снижения сред-неквадратического отклонения ВРС SDNN менее 20 мс и повышении индекса вагосимпатического взаимодействия LF/HF более 1,5.

5. При проведении острой фармакологической пробы с карведилолом у больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена отсутствие изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса ваго-симпатического равновесия свидетельствует о структурных повреждениях нервных волокон и сопровождается низкой антиаритмической эффективностью карведилола при его курсовом применении.

6. У больных артериальной гипертензией с нарушением углеводного обмена 12-недельный прием карведилола характеризуется безопасностью ввиду отсутствия неблагоприятных изменений параметров липидного и углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди больных артериальной гипертензией на фоне нарушения толерантности к глюкозе либо сахарного диабета 2 типа необходимо выявлять пациентов с высоким риском развития нарушений ритма и проводимости сердца, используя разработанный прогностический аппарат с учетом состояния нейрогуморалыюй регуляции сердца и электрической стабильности миокарда.

2. У больных артериальной гипертензией на фоне нарушения углеводного обмена перед курсовым применением бета-адреноблокатора карведилола необходимо проводить острую фармакологическую пробу с оценкой динамики частотных показателей вариабельности ритма сердца. При отсутствии изменений общей мощности спектра ритма сердца и индекса ваго- симпатического равновесия при острой фармакологической пробе назначение карведилола нецелесообразно ввиду его низкой антиаритмической эффективности.

158