Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эффективность антиконвульсивного препарата ацедипрола в терапии эпилепсии у детей



МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ТАШКЕНТСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи АВАКОВА «Париса Аркадьевна

УДК 616. 852-053. 2—085. 213.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИКОНВУЛЬСИВНОГО ПРЕПАРАТА АЦЕДИПРОЛА В ТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

(14.00.13 — нервные болезни)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ташкент — 1991

Работа выполнена в Ташкентском государственном ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей на кафедре невропатологии детского возраста.

Научный руководитель —

доктор медицинских наук,

профессор Ш. Ш. Шамансуров.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б. Г. Гафуров

кандидат медицинских наук, доцент Г. К. Садыкова.

Ведущая организация — 2 МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова. Защита состоится « # » //7 1992 г. в ча"

сов на заседании специализированного Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, шифр К- 074.49.01 в Ташкентском государственном ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей по адресу: 700007, Ташкент, ул. генерала Петрова, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентского ордена Трудового Красного Знамени института усовершенствования врачей.

н« /I

Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь

специализированного Совета, . ,

кандидат медицинских наук, /}1

доцент \ \ А м- Арушанов.

rv Я-. .. !

/

, tJ I ¿тггуалытость проблема. Частота звзгеатвчэскяз пароксиз--, 1 мо^ у взрослых составляет 0,8-1%, у детей она примерно в-p^ j^q (Крейндлер А. с ссавт., 1963; Крангав D.iL с соавт., I9SI). Кроме того, в госдедоаа года убедительно доказана связь детских судорог с госледутаим развитием зпи-лесии.

Несмотря на заметные успехи медиааментозной терашга эпилепсии, определений контингент (Зольных, страдающих этик заболеванием, остается талокурабельккм. Одной из причин г/ллоуспешной терапии является несовершенная, в ряде случаев неадекватная её тактика на разных этапах заболевания (Ваан-труб М.Я., 1986.). Первостепенное значение в лечении эпилепсии безусловно имеет клиническая и патогеяетичес:ая обоснованность назначения, тех ила иных препаратов. Вопрос о подборе наиболее эффективных терапевтических доз антикон-вульсантоз пока остается одним из главных при разработке кедакакентозных методов лечения эпилепсии. Адекватность протйвосудорсяЕой терашш определяется в настоящее время не то ль КЗ nd клиническим пэкйззтеягш, но и ira -днным ЭЭГ, я особенностям фагаакокаяетЕзз противссудорояных препаратов.

.¡еобходцгю однако подазркнуть, что с узатиченяем количества прсзтивозпилептзчэсзск лекарств трудности их клинического выбора а апробации не уменьшаются, а порой даге увеличиваются. Все этр побуждает исследователей изыскивать параклинические методы исследования, которые,з дополнение • к клиническим наблюдения;-!, позволили бы в :<орот.кзе сроки подобрать больннм наиболее эффективные лекарства. Одним аз таких'методов является электроэнцефалографачесгой тест -биоэлектрический ответ мозга ва однократное воздействие терапевтических доз лекарств (Sannfrtal ïfaltar S. s Amora Hoffaeli; Cabri Earinat t9S2l

При этом нами учитывалось время достшкения иаксикальной концентрации препарата в плазме крови после пероральногс приема, так как, по современным представлениям, при учеты— вашга законов фаршяоданаиани а фарагокинетийа, терапевтическая кшщгнтрапвя препарата соответствует тому его одтимааз>но:/у уроша в пчазые. который должен назвать полный к-таазгческяй. и элекг|шыае($Е8йграгБическзй эффект. (Гздадзз ТЛ.,_138?4.

Особую актуальность приобретает внедрение в клиническую практику новых противоэпилептических препаратов, которые повышает уровень содержания в нейтральной нервной системе гамыа-акино-бутировой кислоты, блокируя транашназу, разрушающую указанную кислоту. Тет,: самый эти препарата ингибирует пресинаптические и постсинаптические эпилептические paspreu.

Ло даннш.' шогих ученых (Loscher W.(19S7}; ienri J.i:., Deco J.ctui; др., 1989.) динамика повышения содержания ГАЩ в шаге., совпадает с динамикой его противосудорожного действия, и оказквает положительное влияние на пстшческро сферу. К. этой группе препаратов относятся' производные валь-проевой кислоты Сдешкин, апаша:, конвулекс, депамид. эпилепсии, ковфульсофш) и апедипрол, синтезированный Новокузнецка. анучно-иеследоватевъсщг хаяшофаркадевтическик института!/. Адедипрол является противоэпилептичесгаш средст-вог. штрокого спектра действия, эффективен при различных генерализованных припадках (галых, больших, комбинированных) . В литературе имеются лишь немногочисленные сведения об опыте применения ацедшрола у (Зольных эпилепсией (В.А, Карлов, 1988., С*А.Гроков, В.А.12ихайдав, В.Е.Маиукова, 1989.. СЛЛроков, В.Е.{,1адуков£, GJi.XopaeB. 1990.). Однако реяокэндзднй о способах применения апедацрола у детей, больных впаяессией к судорогнъаг синдрошк, нами не обнаружено.»

Пель и основные задачи исследования. Цель данного ис-* следований изучить эффективность клинического применения отечественного шгтикаяцудьсивзого препарата -шедипрода у больных детей .различных возрастных групп с судорожными проявлениями'и эпалепсией. Ь работе 'были постадкенв следушиз задачи: I. Определите ентиконвудьсквную эффективность препарата у больных, детей с реаджчннмк припадтгями эпилепсии, а также с друттаи судоражшаз!' проявлениями, при его однократной приеме и курсовой лечеваш. Определить щжекяамуп тактику лечения едедапролом в зависимости от ша «хидепсии.

2. Изучить эффект воздействия апедипрола на -элёктроэнпефа-лографическле свойства эпилептической активности и состояние мозгового кровотока при это однократном и длительном приеме.

3. Уточнить оптимальные терапевтические дозировки и режш приема препарата, наблюдать за побочным действием апедип-рола у детей с различными форкакз эпилепсии, я в разных возрастных группах по клиническим, электрсг&изкологическим и лабораторным данным.

4. Принимая во внимание'то, что действие препаратов валь-проевой кислоты опосредовано через ШтК-зргз5еегрг1 медиа-торную систему головного мозга, и учитывая то, что препарат анедипрол влияет на метаболизм ГМ - изучить псяхи-ческо е состояние детей различных' возрастных групп до чрие-ка препарата и на различных этапах лечения с помощью психологических тестов.

Научная новизна. Еперше изучена антиэгшгептичесная активность апедипрола у детей с судоролопа: синдромом я эпилепсией в условиях индивидуального подбора доз препарата. Показана принципиальная возможность гыбора антиэшшзп-тической терапии в условиях "острого" 'гар?/акологического воздействия адедизрола на эпилептическую активность у детей с различными клинически,^ проявлениями заболевания. Выявлена зависимость антиэпилептической эффективности аде^ дипрола у детей,' больных эпилепсией, от характера эпилептических пароксизмов. Впервые проведено изучение действия противоэпидептическзго препарата ацедипрол на состояние цереброваскулярного русла у детей больных эпилепсией при однократном приеме и длительном прикенеюрг. На основании полученных результатов, .наш разработаны основные принципа назначения и коррекции противоэпилептичесяой терашы с/учетом индивидуальных особенностей больных.

Практическая ценность. Показана возкожность дифференцированного выбора антнэпилептического средства при использовании "острой" йармаколпгичесяаЗ пробы с эдедшхро-лом дар- выявления индивидуальной чувствительном л ч. препарату, о чем свидетельствуют изменения эпилептической активности под яеяосредстненннм аааянаем. ададЕПСода.

Выявлена ■ прежущественная эффективность применения ацедип-рола при лечении больных детей с генерализованными судорожным пароксизками, с простыми и/сложными абсансами, и с фебрильяшда судорогами. Использованные в диссертации клинические, электрофизиологические, лабораторные и психологические исследования не представляются сложным и могут быть использованы в практической работе детских невропатологов для .своевременного назначения, правильного выбора и коррекции дозы ацедииролг и других антиэпилеитических средств.

Внедрение ^-практику. Результаты работы, а такае рашю-нализа' эре кос предложение "О способе выбора антиэпилептического препарата (АЭП) для лечения больных детей с генерализованной (ЗЕоркой эпилзпсии" были апрбированы и внедрены в практику лечебно-диагностической, консультативной работы кафедры невропатологии детского гозпаста ТОТКЗ ИУВ, неврологического отделения городсз-х" кгашической детской боль-ниш, детской поликлиники Й 13 г.Таикента. Основные поло-яения работы вюшчены в квгодичеекио рекомендации.

Положения, которые вщ.осятся на затитт;

1. Сценка антиэпилептической эффективностиацедипрола в условиях "острого" фар/дкологиче'ского .воздействия.' и при" дщггашйна лечении, заявляет, укзнкаение. эпилептической активности у детей с различным (формами эпилепсии. ..

2. Меднарол оказывает.положительноэ влияние на церебральную гемодинамику, улучшая козгоеой кровоток, о чек свидетеле ствуетг РЗГ исследования, проведенные из гёоне однократного

. .2 деятельного введения препарата.

ддедшрол зф5е:сгквен при генерализованной 'Йорме эшшеп-

" сии, оссбеани срк прссткх абсаксая, словак абсансах Сато-зячеслизг а вегетативных пароксизм*} з фабрил:бквсс судорогах» АсадЕгрод' таксе мзжег ггралэЕЯТыж в качестве кгаабини-рананзохс дечепзз: срг зблото^нх ёор/йх парпиалзноШ зшиеп-еая.- .-.-:■- - . ■ :

4. Сгоанра^езн^ начатсб. лзчение и правильно подобранная; дрза •. ааааалрола йректзрсдаег йср».ир5эакие дефектов' психи— чесазй дзягешвазсш.- Зсшевевжв' адедипголг з кокпдекском ■ га^^этт," озддезеаа~ епоссоствуз г: -улучщенго '.%?Екя2онального'•

5. Регулярной з тщательный контроль за состоянием перефе-рической л свертывающей сгстеш крови позволяют своевременно провести коррекцию дозы апеяялрола и предупредил гематологические осложнения.

Апробашя работы. Основные положения диссертации доложены г обсуядены на заседания общества детсхлх невропатологов и психиатров (1990 г\).

По теме диссертации опубликованы 2 печатные работы.

Объем и стпукгтоа таботы. Текст.диссертации излозен на 205 страницах машинописи и состоит из введения. 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включавшего 158 отечественных я 99 иностранных авторов. Глава I - обзор литература, в главе 2 дана . общая характеристика больных и ьетодов исследования. в главах 3,4,5 изложены результаты собственных гсследований. Текст иллюстрирован 25 таблэттад % 13 рисунками, С0Ш&£3 РАБОТЫ . ?.'атэря?лы гу уэ^о^н исследования. 3 настоящей работе представлены результаты обследования 115 детей, страдающих эпзлепслей г судорожшы синдроком в возраст«- от 0 до • 15 лет (61 мальчиков и 54 девочки) и 30 практэтесгзт здоровых детей того яе возраста.-Больные находились на стационарном лечении в городской клинической детсхой больнице г.Ташкента, наследовались а^йулаторно го направлениям из детских поликлиник г.Ташсента'и Ташкентской области за период с 1989 по 1991 гг. Учитывая цель исследования,; перед назначением апедвпрола наки обязательно принималось во вникание эффективность предыдущего лечения,: строго учитывалось какой антиконвуль-саят и. в какой дозе получал ребенок. Нам:, отбирались те больные, которые либо вообще не шлучали антиэшшептичес-кой терапии, либоте, у которых лечение не оказывало эффекта. Курсовое лечение апедипролом начиналось сразу после контрольного периода обследования. Обращалось внимание на возможные этиологические мокенты заболевания, начало, динамику»: патоморфоз эпилептических пароксизмов.

частоту и регулярность припадков, время суток их развитая, провоцирушяе ыокёнты. Со слов родителей ш на основании собственннх клинических наблюдений детально прослеживалась структура самого эпилептического припадка. Однако, в большинстве случаев, только сочетание клинического анамнеза с данными ЗЭГ позволяет точно поставить диагноз, поскольку датской эпилепсии более свойственен клинический поли-корфизм, а та:сне субъективизм при описании клиники припадка как самими детьми, так и их родителями (Крейндлер А. с соавт., 1963., Теладзе Т.Ш., 1987). Все больше, находящиеся под нашим наблюдением,по характеру ш.роксизкоз бот разделены на 3 группы. При делении на группы ?лы придерживались квздународной классификации эщглептических припадков, принятой в Киото в 1981'г.(В.И. Морозов, Ю.Л.Полянский, 1988.). I группу составили 86 больных с генерализованншли припадками, 2 - 10 больных с по-ликорйнш® 'припаднаш, 3 - 19 детей, больных эпилепсией' с парилальшши припадкаь'а (табл.1.).

Таблица I.

• Распределение больше: эпилепсией и судорожным синдромом в зависимости от типа припадка.

Клинический» тип пр лвдка

I.. Г еаера."нзовадаыа припадки А-беаксы простые ■Абсансы сложные

- атонические

■ ->• вегетативные' '

- с вдокзоазчвекзш кездюяентом Атонические :. Токико-клоянческие

■ ХозгчесхЕа.

• • ..■••.'"■'"■:.. дС&ТО : . ' • . :.-■••■ ■

2. ролзьорхные припадки-.' : 3. Па^пгальнкэ; припадки лоторыне

количество больных {%}

■ 15. 20

5 ?

7 16

8 ■ 20

86 ^

14

13,042 »

6,9

4.34 . 6,08

6,05

1з;г

5,2 17,3

8-,6

20,17

4.35

Исходные ЭЭГ-даннко, подучешшв до -хавала адекватной про- . тивоэшгаептическоЯ терапии у 36 больных (45£) I грутшк выявили паропеизкадьнне изменения электрической активности (ЭА) в виде острые волн и кокаяексэв пик-волна, билатерально-синхронных разрядов хпюоксаииитудной 6-подобной активности. У 50,6 ( 58,1$) больных этой грушш выявлялись гиперсинхронные разряда -внсокошлЕлигудных, значительно превышающих по амплитуде фоновую активность медленных ©-волн, что в целом отражало дисфункция срединных струютр. У баянах 2 группы на ЭЭГ регистрировались фенпкенн общетоз-гового характера. К ним относились дизритмга, дезорганизация фоновой активности, большая представленность кедленво-волшвой активности. У 60 % больных "-то? груш» зпялептк-ческая активность имела генерализованный характер, или была двусторонней в лобных или затылочных отдачах. У детей 3 группы в фоновой записи игелась эпилептическая активность у II (57$) больных в височных или затылочных отделах. * .

При объектпгном исследовании в кезшарэкссз'/гльгог.'. гергзде, почти у всех больных выявлялась кикроочаговая етятоглтгтг.. Очень частым синггоком была сузюаяльная и пергостаяьная анизорефлексня, с преобладанием рефлексов в конечностях, контрлатеральных очагу эпилептической активности, выраженные двигательные нарушения в конечностях (парезы) отмечались в 4-х случаях наблюдений (3,4?), у этой пе-ЗалЕзой грушш детей имелся спастический гекЕспкдрок. Мозжечковые нарушения (интендионный тремор, неуверенность зри бкпол-нениа пальцецосовой и пяточно-коленкшс проб, асинергия Б&-бинского и т.д.) были выявлены у 9 больных. Изменение характера. по эпилептическому типу' ожечадюеь у В багьвкх (7,8$). При обследовании больных изучались ана-иестетес-» кие данные, клшико-неврзлогические стазягаиг. Бое.-, боль- * нкг/. детяь. с диагностической пелыа проводилось эхсзние-Тело-скопическое, электроэг:ефалографическое и реограйгчеехэе обследование. У всех больных проводилось гшогократкое ЗЗГ . и РЭГ-исследование в динакике на фоне ярэводигогс. лггчбисп апедипролок.

Даюше нейрофизиологических обследований использовались кш.х для опенки результатов лечения- Подбор и коррекция терапевтической дозы прнеяарата проводилась под контролем ЗЗГ. Ьапнсъ ЗЭГ осуществлялась на 8 и 16 канальных энцефалографах "Ьиоскриот* ГДР к Т.едикор" ВНР.. ЗЗГ бодрствования исследовалось в состоянии покоя с применением душапгонгльных нагрузок, ритмической фоне- л fforo-стикуляпик,. и гкпервентиляаии. Детям раннего возраста проводил.: ЭЭГ-обследоюние в период естественного сна по ь:е-тошпее Бойтик Л .А., 1984,1985 гг.- Ео всех указанных функ-пиовальнкх состояниях нага проводился визуальный л количес-терккый анализ отдельных параметров ЭЭГ, наиболее стабильно вкяеиш.'.ый у обследованного контингента-. У. детей в возрасте от 6 дс 1Г лет проводок количественный анализ вльфа-,тета-н дЕЛьть-рптаоЕ г .5 стандартных эпохах электроэнпефалогра-¿яческ": записи. Спределенке этих параметров проводили по кетодкке, описанной Егоровой И.С.,(1973.). Для количественной озенп' татоксизь-альнш: изменений на ЭЭГ использовался метод вычисления индекса пароксизг/альности - ИЩГронов СЛ. с соавт., 1989).

Всего проанализировано 390 электроэнпеЯалограы.', в ток числе 30 здоровых детей. Учитывая то, что анедипрол, который использовался ншла в качестве основного АЭП у всех групп больных, является производны.: вадьпроевой кислоты, и имеющиеся в литературе сведения о способности ГАКК расширять сосуды t.-osra (йгозояв С-А-г 1368,1979 гт.)» наьси также изучалось влияние аледкпрола Ее состояние тонуса и реактивности г.-озговых сосудов, так как кехвлиг:,: действия апедшрб-л£ связан со спбсобностьв дипротшхгпетатз увеличивать со-. держание ШК в мозге (ХвссЬзг В- 1989). .

РлГ-нееледованзе проводилось вэкп 103 больным и 30 здоровый дет: во йронто-ъ'леговдалышх отведениях в состоянии покоя, и при функциональной нагрузке - тнпервентиляпии. Синхрокнс с регистрацией основной реограйгческой кривой осушестзяягась запись и сё I производной и ЗКГ во 2 отведении. Обследование проаодилось при поноЬг.реограйа 4ЕГ-.2М. С пелью ЕзучезЕЯ &!?фшега воздействия шедашрелв аа эпилептическую аязажноезь козга и ЕерейральЕзю тексднаагсят, наги • язучалксь • азкеневет 231' ж ГЗГ показателей у 47 Золь-

ных эпилепсией в ответ на одаок^атшВ иряей адедипрода. Про- * водили регистрацию элеотроэ1Ще<$алогру,1,и и реогреахы до приема препарата и через 2 часа после перорального приема терапевтической дозы ацедипрола в таблетированной фор^е - 150-450 кг. (г.'-акси? сальная концентрация в плазке этого препарата, по данные Новокузнецкого ШПШ, наблюдается .-через 2 часа). При атом -т руководствовались тем, что терапевтическая концентрация препарата соответствует то^у его оппа'альноь-у уровня в длазке, который должен вызвать полный клинический и алектроэн-це$алографический эффект (Геладзе Т.Ш., I9S7).

В связи с частшгя ге^атологическт/и ослозгеягшкя-,. везнл-кающики на фоне приема вальпроевой кислоты, («от МЛ.,: Тайрер -Дк.Х., 13S3), нани прошдшшсь всем больннк сшяеьлютескЕв . исследования состава переферической крови (определение количества, эритроцитов, гемоглобина, трокбоцгтов, зрегенл свертывания) до начала лечения ацедяпролок в в дпнаьике (через каждые 2-3 месяца) в процессе тералст. .

Всем больным от 7 до 15 лет проводилось эксперпгенталгно-лсшсологическое исследование личности с использованием стандарт изкро ванных методик для оценки результатов-лечения' врн проведении ионотерапии ацеднпролок'И вомбшгарояанаэ£ ¿герают^ АЭЛ в период рекиесии (Лепендана O.K., IS84., Г-орозов В.И., Якунина О.Н., 1974). Проводилось исследование вшп.ангтя г ла-мяти. При исследовании устойчивости вни/элея 'для детеД ксаг-шего школьного возраста применялись котоды Пьера-Рузон^. для более старших детей мы прнкенялк кетод Еурдока (Коновалова К.П., 1963). Для .исследования лавдти использовалась кстодика "Звушвания'10 слов" по А.Р.Дурня, и шкала паютп Зевслера (Елейхер B.M.-, IS86). Результаты исследований обрабатывались методов варгадиопной статистики, ка персопаяьяок комьвтере 122/гз/Х! с использованием * критерия Стьвдентг.

Результаты исследований и их обсуждение. Влияние однократных терапевтических доз ацедашролг яз биоэлектрическую активность головного г«озха. . - Однократное введение тераясЕтотесппй дозы еиеднпрэлэ. (43-болышх) показало, что у 40 (88,8?) исследуекых больших препарат оказывает следусшгй эффект - вызывает ешкевяе взгажгу-да патологических волн, уъ-еньшениз-значения гздеяеа гароюмггз-

-TG

льноств (ИЛ) в фоновой активности и, даже в большей степени, дри проведении пробы с гипервштиляцией. У всех больных этой группы после прке:<2; апедипрояа увеличивался индекс альфа-РИТ1Е, б средне!., на 1,5-2 Гц по сравнению с исходны.: уровнек. Наиболее отчетливая положительная динамика. ЗЭГ-картины отмечалась в группе больных с те эрализовашагл припадкаки. В этих группах больных снижалась амплитуда патологических.ритмов (на I6,6+5,G7? к исходны!.- х^ннш.:). Увеличивались показатели индекса альсЬа-ригка (с 38,.83±5,2 до 42,07^3,24, р / 0,005), альда-рита.'. становился более регулярны?.'., а показатели iffi как s фоновой ЗЭГ, так и на пробу с гипервентиляшей полагалась в средне!.- на II,3+4,5? по сравнению с исходишь дан-нш»'п. Уменьшение ИЛ при пробе с гипервенгшгяцией через 2 часа после приема препарата указывает на способность апедшгро-ла удлгячть латентный период, который кожso расценить как загедяеете "развертывания, синхронизации" (Vsyxm С.С,, Степанова А.»'.. r 19SS., Васеленюк Ь.А„, I9S03- Ухудшение же показателей ЭЭГ в виде повышения акшстуда патологических еолн и некоторого увеличения Ш с 18,07^2,33 до 22,5+2,5(5 в ®енок>й ЭЗГ и при проведении пробы с гнперБентиляпией с 21,56±?,54 до 28,7+1,63, р / С,^ наблюдалось у 3-х больных детей с ыйоклоническикк лрипадкага, и у 2-х детей с психа-•готорннив пркшцшш.01.

Т&гаш образок, анализ алектроэнпефалстгрзфических показателей до и после приека однократной терапевтической дозы р-Недкярола показывает, что у некоторых больных под влиянием этого препарата на электрозялефалографической кривой проис^ Х0,1Хит перестройка ЗЭГ-соказателей ъ положительную сторону по сравнена» с' исзвдаыш даешее. Полученные наш данные при проведения "острой" фармакологической пробы с апедипро-лоы использовались веки для коррекшш и назначения противо-эпилептической терапии. Так, если после окончания исследования в ответ на введение 150-500 кг апедипрола га не наб-ледшль наиболее отчетливых положительных сдвигов ЭЭГ-кар-такк, то этот препарат больЕСшу не назначался. 'А если же после введения однократной терапевтической дозн анедипрола отмечалось угучаение количественных ЭЭГ-поканг.-'ТЭЛ^й в виде

увеличение индекса альфа-ритма, понижения азлшитуда пето- • логических волн и уменьшения ИП, то больному препарат назначался на длительное лурсовое лечение.

Состояние пергбральноЯ ге^одипастгат на йоне однократного птаеуа адедшрола. Данные литературы свидетельствуют о ток, что ГАМК и её производные оказывают влияние на ь.сзговоЛ кровоток, и способны расширять сосуды мозга (1,'крзоян С.А., Акопян ВЛ., 1978). Учитывая то, что механизм'действия апедипрола связан со способностей этого препарата повкиг2ть уровень ГА?. 1С в шзге, наки изучалось влияние апедипрола, при его однократном введении, на состояние тонуса и реактивности мозговых сосудов(4? больных). При этот.-, дяя изучения дккакасs реографических показателей, РЭГ запксккиась до и через 2 часа после перорального щякеиа яераппевтической доз;; ацс-дипрола (150-500 г.т). Анализ полученных дашгых, в результате исследования детей с различным: • типа/и Епилептичсскях припадков, показал/ что в подавляюще?,, •болъгивстг-е случаев после однократного приема апедапрола наблюдалась Екра-зсв-ная положительная гег.юдинагика. Так, у 38 (£0,Й) больнкзг усиливается пульсовое кровенаполнение, что характеризуется достоверны« увеличением реографического индекса (РИ) на 5,4+2,1?, р / 0,'01, улучшается мозговой кровоток, о че>.' свидетельствует уменьшение показателей длительности анокро-ткческой фазы (с 0,09^0,005 до 0,08^0,009, р / С,05). Тадае отмечается статистически достоверное уменьшение ЛКП (с 53,42±6,5 до 34,S6±S,7I, р L 0,05), что указывает на снижение, тонуса юзтовых сосудов по сравнению с исходив уровней. Незначительное улучшение шзго'вого кровотока, на фоне однократного цриека апедапрола, наблюдалось в группе обследуешх детей с парциальными припадкаш. Так, И! у ~ этой группы больных увеличивался на 1,5+0,£3$, по сравнению с исходнш/ji данным!, р t 0.05. Однако, при это!/, у части больных отмечалось упубление инпиауры и исчезновение венозных волн, что свидетельствует об улучшении зенсякого оттока из полости черепа.

Шено предположить, что улучшение ■ мирового ■ кровотока-у •детей, етрадалдах эпилепсией, под непосредственным влиянием еледнщэояа» является одним из ь.еханизмэв, позволяющих частично кошенсироьать высокую метаболическую потребность "эпилептического иозга" и тем сами; повысить возможности организма б борьбе с патологические влиянием эпилептического очага (Бу-лахова A.A., '.'.арткяик Е.Ю.., iL 35).

Опенка эффективности длительного приема адедттрола у бплышт детей с стдошкни/ сиядрокож и эпилепсией. Для осуществления правильного подбора антиконвульсантов на:.®, у всех больных лечениеначиналось, как правлю, с кзаигрованного назначения апедипрола. Наше стремление к коволекарствен-гюй терапии объяснялось тек, что только яри такой тактике лечения :Юзкозш> определить эффективность препарата для лечения данного больного (Гусель БД.). Лечение апедипролом начиналось с суточной дозы 8-10 :.т/кг веса, в случаэ же недостаточной эффективности препарата, под контролем ЭЭГ дозу увеличивали каждые S дня до 20 кг/кг в сутки, при это»,- препарат назначался в 2-3 приема. Анализ результатов лечения показал, что апедипрал оказался-наиболее эффективный у больных детей с генерадазованакки. припадкам. Так, значительное урежение приступов, а затек их полное пре-радение наблюдалось у 80% -больных с простыня:, абсаясаот, у 76,6$ больных с генерализованные судорожными припадкает, у 9J? больных с фебрильныки судорогами. Более резистентными к терапии оказались больные со сложными ебсансаьи с 15н0кшническш>: гошонентом, значительное улучшение наблюдалось у 42% больных. • -

Применение апедщрола у больных с парциальными припадками • дало слезукдие результаты:: 'МЕОтерапкя апедипролок, была эффективна лишь у 4Г,8* больннх-Дяя лечения сольных с лолгаюрфнн-ьзг прияадкаш а парциальными. пароксизмами, резистентными к шнотерапик апбдипролок, wmz применялась комбинированная терапия. Dps эток ш предусматривали особенности взаимодействия апедипрола в rjiynnc антасонвульсантоь, зачитывая механизм действия, п&риаетт-кпетику этих препаратов. Так например, наки не назначались одаот^екегао фенобарбитал и ахщклрол, учитывая данные латерсяуры о том, что вгдьяроат натрия г.-.ожез вызвать

существенное лошвенпо урэвпз фенобарбитала в плззке (Эдг !>'. 2., Тайрер Дя.Х., 1933). Хоропке результаты были получена * при сочетании дифенина и апгдппрола, что связано, по всей вероятности, с эффектом с утл/алии при их взаишдействин, так как дипропил ацетат повышает содержание ГДКК. в козге, а ди-фенин ускоряет усвоение ГА!ЛС, что способствует ограничению генерализации ( ВеАвЬез^ег 375 ).

Терапевтическая эффективность апвдипрола у боглышх детей с различными видаки эпилептических пароксизмов представлена в таблице 2.

Клишшо-злекттюЖизкологкческие, котездялил ка-

Доне длительного ощема .адедиптола. Проведенные исследования показали, что .епедипрол, ирг его длительном пршленегаш, оказывает, воздействие Ез.электрээкпе*ало-град-ические свойства эпилептической 'активности. У детей

больных эпилепсией, находившихся под кааяь' наблюдение!/,, ок вызывает снижение судорожной готовности, под нетосредетвеята,-влиянием апедипрола отмечается тенденция к нор/ллизапии ЭЭГ картина: увеличивается индекс альфа-ритка, статистически достоверное укеньсение количества медленных ьолл, значительное снижение ИП.

Выраженная положительная динамика ЭЭГ показателей наблюдалась у детей с генерализованными пароясизкаки. Результаты сопоставления отдельных.параметров ЗЭГ в период отсутствия припадков, продолжительностью 1-2 года, показывают, что е процессе становления ремиссии наблюдается статистически достоверное Ср С 0,01) уменьшение значений Ш боковой ЭЭГ (-5,1^3,24), ИП при гкпервентиллпии также значительно уменьшился по сраЕпскиэ с исходники датам (8,5+1,5). Важно отхетить. что при удлинении сроков ремгссик в этой группе больных наблюдалось увеличение частоты альфа-рип.'.а на 7-10 Гп по сравнение с даяния», полученными-до начала терапии. Отмечалось такзе■статистачес^ ки достоверное уменьшение количества кедаенянх волн (индекс . В-ритка 16,б±4,57), что свидетельствует о тяячет'Зукяпкэяаль-ной перестройки в ЦНС, происходящей под непосредственный влиянием прстивосудоронной терапии.

Таблица 2.

Терапевтическая эффективность ацедипрола у больных детей с различными видами эпилептических пароксизмов.

Характер 5 Число ; Суточная :11иоло Значительное} Незначительное 5 Отсутртвэд

припадког ; больных: доза :приемов: улучшение г улучшение { э-Тйекет*

,, (к) ; (кг) л, ! (В %) _1_

I, Генерализованные припадки 1 1

АбСаНСЫ простые 15 250-900 3 • 12 (80) 2 (13,3) 1 (6,6)

А0салси сложные

а) атонические 8 5С'0—750 2-3 « и (62,5) 3 (37,5) 0

б) вегетативные 5 300-500 2 3 (60) I (20) I ' (20)

и) о ь:аоклоническад кошюнентом 7 4Ь0-4Ю0 2-3 3 (42,1) 2 (20,5) 2

Судорожные (тонические, клони

■ческив, тоиикоклоначеские) 30 хо-ьоо 2-3 23 (76,6) 4 . .(13,3) •а (10)

йэбрхшше судорошше 20 150-300 2-3 16 (90) ' 2 ' Оо>- и

Полниорфные дрнпадаа 10 4ЬС-900 2-3 2 (16.6) б (50) 5 , (50)

Иарпд-алыше припадка

¿йториые 14 2ЫМ>0й 2-3 6 (42,8) 4 (28,5) 4 (*Я.б)

¡¡ридадки с нарушение*; ' ♦

психанескмх функций 6 ■¡■¿о-еио 2-3 3 (50) 1 (16,Ч) 2 (33,3)

Такта; образок, полученные данные свидетельствует о тоу, что прл адекватно подобранной дозе аледппрола клинические гсходц коррелирует с дашъг.-и ЭОГ. В частности, у больных с редиска судоролиыга припадката, геаераяазозааги-и припадкаь-я тиса йбспя-сов на ^оне цостошшого приет.а аледппрола ремиссия гтраг.олжгтелъ-иоств:з 2 года обычно сопровоздается азруалтпаЕпеЛ 3-Т, тогда как у больных с часяаз и полилор^чн:и ^риподш-vir от.ечается лишь снижение судорогой готовности (X 5сяок>Л ЭЗГ угэдкккся до 7,2+2,7а при проведении пробы с гпперзентпдлппей сост?--лят 15,2+3,35, р/ 0,02). А дпйгузннв.изменения в гоновой ЭЭГ в виде дезорганизации основного parva, знаяятедышк количество« медленных воля, явлениям ирритапии коры головного ;.-озга уменьшались незначительно (индекс &-рит?/а 40,1+1,3^, -ритуа 11,3+ I.Ii, Р L 0,05) и регрессируют в процессе >.ноголе?ней (5 лет л более) стойкой ретессни. Зункаиоаальяые нагрузки даго з период полной реь'яссиии з течении 1-1,5 года у ряда больных сопровождаются реактиъашеЗ эпидедгитеско:: активности на ЗЗГ, чтс позволяет говорить в такгх случаях об отсутствии полной гта-зенеашпг.

В литературе асеятся сведения о ток, что изменения электрической активности головного :.:оога находятся з тесной взаимосвязи с состояние« мозгового кровообращения (^азуйдеязк, S.A., IS63, «/хрова 2.А., 1973; У'артштк 3.S3., 1983).

Здя изучения связи геглданамческих-нарушении с тяжестьа течения эпилепсии и эффективностью проводзього -антиэшиептаческого лечения на1/з проводилось'изучение козгозой; гегодинагхки у ICC больных и 30 здоровых детей. Общеприняты:-- является подразделение РЭГ'на норкотонпческие, гипертонические, гипотонические и дисто-нические (Яруллин 1.1., 1957; Зенков J.P. с соавт., 1932 а др.). Мы придерживались такой ле классификации, но с-учетом возрастного контингента больных. Для контрольной грутны достоверно бальае-соответствовали РЭГ нор«.;отоязческогс типа (р / 0,05); а в груд- ; . пэ больных детей с генерализованным припадкалл преобладали крична гипертоническом характера (р / 0,05), у детей с полиморфными . припадками преобладали кривые гипотонического типа. -3 группе детей; с парцкальнжи прхшадкагги у 70$ больных мозговой кровоток характеризовался ензяением кровенаполнения сосудсз г преобладанием кривых .гипертонического типа, у 30/? детей III ерутт-та шзговоа кровоток характеризовался, увеличением кровенаподпе-зая и был представлен' с вике, кривых гипотонического тала.

После проведения противосудорозного лечения, при регулярном приеме апедапрола у 68,455 больных детей I группы с генерали-зованншш припадками, наблюдалось двустороннее увеличение рео-графических индексов в среднем на 28,5^3,85?, некоторое укорочение аналитической фазы, статистически достоверное уменьшение ДЕИ в среднем на 33,1^0,31/?, р / 0,01, что указывает на вазодилатационный эффект апедипрола. Динамика показателей РЭГ у детей с полиморфными припадками и парциальными пароксизшыг была неоднотипной и зависела как от исходного состояния мозгового кровотока, так и от эффективности проводимого лечения. Так, накат Чшс выявлен кенее'выраяенннй церебральный вазодила-тадионный эффект у 10 больных с неблагоприятны!' течением эпилепсии с полиморфными припадкаки,: о чем свидетельствует незначительное увеличение РИ с 0,13*€,01 до 0,13±а,02, р / 0,05, изменения показателей длительности анакротической фазы и ДНИ у этой группы больных не наблюдалось. Необходимо ответить, что положительная гешдинашиа.в результате проводи/ого лечения, сопровождалась и.улучшением функционального состояния/головного юзга.

Влияние щедиптола на состояние

пере^ерической крови. •

Учитывая то, что апедшгрол является аналогом вальпроевой кислоты. и ¡шегадиеся в литературе сведения о влиянии вальпроата натрия аасзертываюцую систему крови, и.его. угнетающее действии на агрегацию тромбоцитов (Оди , Тайрер Лд.Х.138^; Астахова Л.В., 1989). ш при его назначении: в качестве оспов-ното антиэпидептического средства всею больным проводили исследование систешпереферической. крови до начала лечения и з данаизхе через вавдые 3 кесяпа в процессе приела препарата. Паш проводилось определение количества эритроцитов, гемогло-■Зина, даЗгоштов. трокбощггов а вреу.зни свертывания.

Результаты проведенного исследования показьшаат, что дяи-•в.тьнкй.прием апедипрола 7 42,2# детей, Чохьшх эпилепсией шзавазт татолвгичесгше сдвиги в виде троь-бопетопенип, уиенв-зениа: азланества эритроцитов,' умеренного лимфоштоза. Врекн. саертнванжа не претерпевало особых изменений и оставалось в пределах возрастной норы*. Однакопри. этом необхпдао отае-что запначзезие- сл^птскы., - связанные с вызываемым апв-

дипролом нарушегшая фуякпкй тромбоцитов з виде геуорсагяй, встречались достаточно редко -у большее, находившихся под нашим наблюдением.

Динамика психологических показателей у детей болътах эпилепсией на. ,fone длительного приема адедшгоола. Психологическое исследование было проведено 43 больным детям. Из психологических методик использовались заданий, выявляйте особенности памяти, внимания, умственной работоспособности. Так, нам? применялись следующие кетоды: кетодзка "Заучивания 10 слов" то А.?,Луряя, субтясты нэтодинз Вехслера, методы Льера-Рузона и Бурдона. Оценивая протигоэпилептическую эффективность анедощрола, важно ответить благоприятное влияние препарата на психическое состояние 'больных. Тая, при кг начеши адекватных терапевтических доз аяедяпрола у детей менялось настроение в сторону улучгеная, исчезало-чувство страха, увеличивалась общая активность психической деятельности, улучшалось функциональное состояние нанята и вникания. Так например, при полном прекращении пршгадаов удушение крагзовреквнно2 з зрительной1 памяти кайгздаяоеь у SC? дегей сбелэдз'теоЗ группы, о чем свидетельствует улучшение показателей при выполнении III субтеста Еенслара (с 7,С6+С,6 до 8,5+0,01), 71 субтеста Зекслера- (с 10,7+0,62 до 14,1+0,7 баллов). Также, сличалось увеличение АЛ по шкале Векслера с 54,3±ä до 73,7±1,21 баллов, что отражало улучшение образного к абстрактного логического кдаления. При наличии стойкой ремиссии через I год после ле-. чения апедипролоц у больных детеТ повалилась устойчивость ■ вникания, на что указыхаат сокращение количества ошибок, .уменьшения Брекешт затраченного при зЕпслненаа корректурных ■'.. проб Зэурдона, и; Пьера-Руэона; -

'-Шот- ■

.- I. АнтггэЕШгаптическаг s$Jöktkeeoct5 ацедшгоола при осгея— : -ка лечения разлнчнше.форы эаавеаеяа: у детел составила 62,7*2. Зараленпоста: е§ связана с. характером эпилептических- пароксизмов и длительностью заболевания. г<5*екг.леченая асэдипро-лой' выше при ?.-оЕогарйшх генерализованных- пртггздкап: (гэнзра-дззованнше' еудорошапе пазокоязагазс* яровтнх абсансах л тео— дальних стЕзроггх) ,. чаь зря -долтазр^нах.- парпаальнах ара--

падках. При полиморфности припадков возможно сочетание апе-дипрола с другими антзконвульсантаки.

2. Длительная терапия апедипролом сопровождается улучшение:,: и стабилизацией психического состояния детей, больных эпилепсией. Это проявляется смягчением эмоциональных нарушений, уке .ьпением треюжности, повышением настроения, ускорением теыюз речи, улучшением функционального состояния памяти и вникания.

3. Под влияние»? аледипрола у части детей, больных эпилепсией, отмечается полодгтедьная даяампса показателей ЗЭГ, что проявляется уменьшение?,; парокскзь'альга-генералкзованной активности, увеличение:« индекса адьфа-ритка, уменьшением количества медленных волн, что свидетельствует о наличии йункцио-нгльной перестройки в ШС.

4. Ацедипрол наряду с протквосудорозньа: действием дает церебральный вазодилаташгошшй эффект, благодаря чему увеличивается кикроцнркуляшя козговой ткани и улучшается венозный отток из полости черепа.

5. Под влиянием однократной терапевтической доза аледипрола у группы детей с различными-фортам! эпилепсии происходит улучшение количественных ЭЭГ-показателей в виде увеличения 'авдексз альфа-ратг/а,. понижения алашгтуды патологических волн г зкенмгеняя тндекса оароксизкашюсти. Это свидетельствует

о Еозшжшста применения "острой" фар;/акодогическо1? пробы с ацадаролом для дтйференшгроЕанкого выбора антяопклептич^с-хого средства для лечения эпилепсии.

3. йрп применения ацедипрола з редких случаях- возшяяы побочные явления в виде дяспептяческих расстройств, булгаиш, ■гракнкорной алопепии, однако они прахадаш, и хорошо устра-аяхсгся сяззЁНиеь доза препарата. На фоне длительного приема асадапрола возксонз гематологические. сдвиги в вида тромбоцк-топенаг;. укзньизннл количества эритроцитов, увеличения дди-тедшк&а кровотечения.. Лзкепения' б системе переферяческой зронз сггсгглширузггся щнс уаюньшанаг дозы препарата, при при-к«:гениц бпалсгическаг корректоров (фолгевая уде лота, витамин

. ^елгеаая- • дата).„ полно! окене препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕШЩЩЩИИ

2. Для лечения детей, больных эпилепсией и судорскшж синдромом рекомендуется назначение шкотерапгпт апедипролом при генерализованных судорожных припадках, простых абсансах, атонических и вегетативных абсансах, г фебрпяьиах судорогах. При полиморфных припадках и парциальных ft>p:,-ax- зпилепст целесообразно проводить комбинированную терапию в Е:ще src-дилрола и фонлепсина, апедипрола и дифенина» аседапрода и этосукмшида, при этом необходимо учитывать 9?фе8хаджость предшествушего лечения антикоквульсанта.нц,

2. Желательно перед назначением противозцкдедгЕчеекогч лечения проводить "острую" йаркакологическуа пробу с лг-.п-

для правильного выбора антиконвульса:;та.

3. При назначении ацедипрола нужно осуществлять регу.чяр;.;

и тщательный контроль за состоянием яере^ерической v t-in- . -зашей системы крови, для предупреждения гематолог:-:??".'•: осложнений следует назначить отологические корректор: (•!*«.>.;;;•> вая кислота, витадгин Bj2)-

Список печатных райрт, оцубликошпщх по катеряалак диссертация

1. Исследование нового отечественного ярсцзрата апедтпзрогч в системе оптимизации терапии эшиелсп* и сударэгного с::их-рока. В кн.: Молодые ученые - практичезког-у здравоохранению. ТОТКЗИУВ. Ташкент,1990, с. 4-5.

2. Лечение ацедипролом детей с судорогннк скндро!.-о!.', - !.'ед, яурн. Узбекистана, X99I, № 2, с.41-43.