Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Длительный мониторнинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии препаратом ремикейд
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Оглавление диссертации Мезенова, Татьяна Валентиновна :: 2010 :: Москва
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (обзор литературы).
1.1. Этиология ревматоидного артрита.
1.2. Патогенез ревматоидного артрита.
1.3. Диагностика ревматоидного артрита.
1.4. Современные методы лечения ревматоидного артрита.
1.5. Исследование качества жизни у ' больных ревматоидным артритом.
1.5.1. Инструменты исследования качества жизни в ревматологии.
1.5.2.Возможности метода оценки качества жизни у больных ревматоидным артритом.
1.6. Оценка эффективности терапии ревматоидного артрита.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика больных.
2.1.1. Критерии включения/исключения.
2.1.2. Социально-демографическая и клиническая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клинические' и инструментальные методы обследования больных.
2.2.2. Инструменты оценки качества жизни.
2.2.3. Оценка клинического ответа на лечение.
2.3. Дизайн исследования.:.
2.4. Методы статистической обработки результатов.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных ревматоидным артритом до начала терапии ремикейдом.
3.2. Клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных ревматоидным артритом в ранние сроки после начала терапии ремикейдом.
3.3. Клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных ревматоидным артритом в отдаленные сроки после начала терапии ремикейдом.
3.4. Анализ динамики клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ремикейдом.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Мезенова, Татьяна Валентиновна, автореферат
Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) является одним из самых частых аутоиммунных заболеваний человека. Около 1% населения земного шара страдают этим недугом [8]. Распространенность РА в РФ по данным эпидемиологических исследований составила 610,0 на 100 ООО населения, а в США - 600,0 на 100 000 населения [4, 88, 112]. В России в 2007 г. было зарегистрировано 284 000 больных РА, из них с первично установленным диагнозом 33 000 [10]. Среди всех ревматических воспалительных заболеваний в период с 2001 по 2007 гг. только для РА установлен значимый рост заболеваемости в целом и первичной заболеваемости (соответственно на 5% и 17%).
РА занимает особое место в связи с его высокой медико-социальной значимостью, обусловленной ранней утратой трудоспособности и инвалидизацией, сокращением продолжительности жизни больных. По данным О.М. Фоломеевой больные РА в Москве выходили на инвалидность в среднем через 8,0±12,7 лет после начала заболевания в трудоспособном возрасте, в среднем в возрасте 48,5±11,3 лет [18]. Среди болезней костно-мышечной системы РА был основной причиной инвалидности. В отсутствие эффективной терапии продолжительность жизни больных РА была короче на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин [149].
Для больных РА одним из основных показателей, характеризующих течение заболевания, является воспалительная активность. В настоящее время для оценки активности заболевания и эффективности терапии РА используется индекс ОА828, разработанный Европейской Антиревматической Лигой (ЕЦЬАЯ). Следует отметить, что данная оценка базируется только на клинических и лабораторных показателях и не учитывает параметры физического, психологического и социального функционирования пациентов. Оценка качества жизни (КЖ) больного РА позволяет изучить влияние заболевания и лечения на ключевые функции пациента - его физическое, психологическое и социальное функционирование [17]. В настоящее время современная методология оценки качества жизни предусматривает применение стандартизованных опросников оценки КЖ.
В последние годы с применением в повседневной ревматологической практике генно-инженерных биологических препаратов целями лечения больных РА становится улучшение КЖ до популяционной нормы, достижение стойкой ремиссии (или даже выздоровление) и увеличение продолжительности жизни.
Одним из наиболее изученных биологических препаратов в настоящее время является инфликсимаб (ремикейд), фармакологический вектор которого направлен на нейтрализацию фактора некроза опухоли альфа (ФНО -а). В ряде исследований доказана высокая эффективность препарата при РА в комбинации со стандартной базисной терапией метотрексатом. Представляется крайне важным изучить динамику клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом в комбинации с другими болезнь-модифицирующими препаратами.
В 2008 г. опубликованы результаты многоцентрового исследования качества жизни по опроснику ЗБ-Зб у больных с РА на базисной терапии («МИРАЖ») [2]. В рамках Российского регистра пациентов с РА, получающих терапию ритуксимабом проводится исследование КЖ по опроснику НАР, ББ-Зб [1]. Длительный комплексный мониторинг клинико-лабораторных показателей и параметров КЖ у больных РА, получавших различные болезнь-модифицирующие препараты в сочетании с биологическим препаратом ремикейд, не проводился.
Для выявления закономерностей динамики клинико-лабораторных показателей, а также физического, психологического и социального функционирования больных в различные периоды терапии, разработки адекватных реабилитационных программ и создания прогностических моделей течения РА важен комплексный мониторинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни больных в ранние и поздние сроки биологической терапии.
Цель исследования:
Изучить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА в различные сроки терапии ремикейдом.
Задачи исследования:
1. Оценить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА до начала терапии ремикейдом.
2. Оценить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА в ранние сроки после начала терапии ремикейдом.
3. Оценить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА в отдаленные сроки после начала терапии ремикейдом.
4. Провести сравнительный анализ динамики клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом.
Научная новизна:
Впервые с использованием современных подходов оценки результатов лечения проведен длительный комплексный мониторинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом. Изучены закономерности изменения клинико-лабораторных показателей, а также параметров физического, психологического и социального функционирования больных РА в ранние и отдаленные сроки после начала терапии ремикейдом. Продемонстрировано, что комбинация общего и специального опросников оценки качества жизни позволяет получить полноформатную характеристику изменений различных составляющих качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом.
Практическая значимость работы.
Показана возможность применения общего опросника оценки качества жизни SF-36 и специального опросника оценки качества жизни AIMS2-SF как в клинической практике, так и в научных исследованиях для оценки эффективности терапии больных РА. Информация о параметрах качества жизни больных РА имеет значение в клинической практике как на этапе диагностики при оценке влияния заболевания на параметры психического, физического и социального функционирования пациентов, так и в процессе лечения больного при коррекции программы патогенетической терапии.
Для оптимизации помощи больным РА при применении биологических препаратов могут эффективно использоваться методологические подходы к исследованию КЖ с использованием вышеуказанных опросников.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе ревматологических отделений НМХЦ им. Н.И. Пирогова, Главного военного клинического госпиталя им. акад. H.H. Бурденко, Главного военного клинического госпиталя МВД.
Апробация работы.
Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005г.), научно-практических конференциях «Исследование качества жизни в здравоохранении» (Москва, 2008г.), «Применение ФНО-блокаторов в ревматологии» (Киев, 2008г.), «Применение ФНО-блокаторов в лечении ревматических заболеваний» (Стамбул, 2009г.), «Инновационные методы терапии хронических аутоиммунных заболеваний» в Главном военном клиническом госпитале им. акад. H.H. Бурденко (Москва, 2009г.), в рамках симпозиума «Исследование качества жизни в здравоохранении» на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,
2008г.). Основные положения диссертации обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней ИУВ ФГУ «НМХЦ им.Н.И.Пирогова».
Положения, выносимые на защиту:
1. Терапия ремикейдом у большинства больных РА ведет к улучшению клинико-лабораторных показателей и параметров КЖ по опросникам ЭР-Зб, А1М8-8Р.
2. Клинико-лабораторные показатели и ответ, связанный с качеством жизни, имеют тесную корреляцию и взаимно дополняют друг друга, подтверждая состоятельность и применимость для клинической практики двухмерной модели системного мониторинга состояния больных РА.
3. Опросники ЭР-Зб и АШБ-БР являются надежными и чувствительными инструментами оценки КЖ больных РА, позволяющими получить полноформатную характеристику изменений различных составляющих КЖ на фоне терапии ремикейдом.
Публикации.
По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, 4 из которых за рубежом и 2 в издании, рекомендованном ВАК.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 2 приложений. Текст диссертации иллюстрирован 23 таблицами и 54 рисунками. Список использованной литературы включает 194 источников, в том числе 21 отечественных и 173 иностранных авторов. Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова».
Заключение диссертационного исследования на тему "Длительный мониторнинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии препаратом ремикейд"
выводы
1. До начала терапии ремикейдом у больных РА выявлено снижение показателей качества жизни, коррелирующее с активностью заболевания.
2. Через 1,5 мес. терапии ремикейдом у 85% больных получен хороший и удовлетворительный клинико-лабораторный ответ, и у 87% пациентов ответ, связанный с качеством жизни.
3. Применение ремикейда в течение 12 мес. позволяет обеспечить стабилизацию или положительную динамику клинических и лабораторных показателей у 88% больных, параметров качества жизни, отражающих физическую, психологическую и социальную адаптацию, у 92% пациентов.
4. Анализ динамики клинико-лабораторные показателей и параметров КЖ у больных РА на фоне терапии ремикейдом свидетельствует о том, что между ними существует тесная корреляция. Клинико-лабораторные данные и показатели КЖ дополняют друг друга, подтверждая целесообразность применения в клинической практике двухмерной модели системного мониторинга состояния больных РА, получающих программы терапии, включающие ремикейд.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При комплексной оценке эффективности терапии РА, включающей ремикейд, наряду с традиционными клиническими и лабораторными параметрами следует использовать показатели качества жизни пациентов.
2. Достоверная информация о показателях качества жизни больных ревматоидным артритом, получающих программы лечения, включающие ремикейд, может быть получена с помощью опросников 8Р36 и А1М82-8Р.
3. Опросники 8Р36 и А1М82-8Р могут быть рекомендованы в качестве надежных инструментов для изучения КЖ как в лечебно-диагностических, так и в научных целях у больных РА, получающих программы лечения, включающие ремикейд.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Мезенова, Татьяна Валентиновна
1. Амирджанова В.Н. Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии / В.Н. Амирджанова, Г.В. Лукина, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. 2009. № 1, прилож. — С. 73-78.
2. Амирджанова В.Н. Научно-практическая ревматология / В.Н. Амирджанова, Д.В. Горячев, Н.И. Коршунов и др. // 2008. №1. - С. 36-48.
3. Андрианова И.А. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом / И.А. Андрианова, В.Н. Амирджанова, O.A. Кричевская и др. // Научно-практическая ревматология. — 2006. № 2. - С. 11-17.
4. Лукина Г.В. Применение инфликсимаба у больных ревматоидным артритом в клинической практике (по данным Российского регистра) / Г.Ф. Лукина, Я.А. Сигидин, Е.Л. Насонов и др. // Терапевтический архив. 2009. -Т. 81.-С. 1-5.
5. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение) / В.И. Мазуров, A.M. Лила // СП6.:Мед.Масс.Медиа. - 2000. - С. 3-96.
6. Насонова В.А. Ревматические болезни / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук // Руководство для врачей М.: Медицина. - 1997. — 520 с.
7. Насонова В.А. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес // Терапевтический архив. 2009. - Т. 81, № 6. - С. 5-10.
8. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема Терапевтический архив. 2004. - № 5. - С. 5-7.
9. Насонов Е.Л. Ревматология: клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 752 с.
10. Новик A.A. Концепция исследования качества жизни в медицине / A.A. Новик, Т.Н. Ионова, П. Кайдн // СПб.: «Элби» 1999. - 140 с.
11. Новик A.A. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга / A.A. Новик, Т.Н. Ионова, Б. Гандек и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2001. № 4. — С. 22-31.
12. Новик A.A. Качество жизни больных ревматоидным артритом / A.A. Новик, Т.И. Ионова, Т.Г. Шемеровская и др. // Научно-практическая ревматология.-2001.-N3.-С. 81.
13. Новик A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / A.A. Новик, Т.И. Ионова // СПб.: Издательсткий дом «Нева»; М.: «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир». - 2002. - 320 с.
14. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Учеб. пособие / Под ред. акад. РАМН Ю.Л. Шевченко // М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007. 320 с.
15. Фоломеева О.М: Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации / О.М. Фоломеева, Л.С. Лобарева, М.А. Ушакова // Научно-практическая ревматология. — 2001. -№ 1.-С. 15-21.
16. Шевченко Ю.Л. Методологические и концептуальные аспекты исследования качества жизни в кардиологии / Ю.Л. Шевченко и др. // Научные труды НМХЦ. 2009. - Т. 2. - С. 22-37.
17. Шевченко Ю.Л. Метод интегральных профилей в изучении качества жизни больных ревматоидным артритом. / Ю.Л. Шевченко, А.А. Новик, Т.Н. Ионова и др. // Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2004. - № 3-4. - С. 5-10.
18. Шостак Н.А. Ревматоидный артрит — новые данные о старой болезни / Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова и др. // М.: АБВ-пресс. -2007.-72 с.
19. A randomized trial of hydroxy chloroquine in early rheumatoid arthritis: the HERA Study Am J Med. 1995. - Vol. 98. - P. 156-68.
20. Alarcon G.S. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment / G.S. Alarcon, I.C. Tracy, W.D.Jr Blackburn // Arthritis Rheum. 1989. - Vol. 32. - P. 671-6.
21. Alarcon G.S. Severe reversible interstitial pneumonitis induced by low dose methotrexate / G.S. Alarcon, J.G. Gispeen, WJ. Koopman // J Rheumatol. -1989.-Vol. 16.-P. 1007-8.
22. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for management of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 328-46.
23. Arnett F.C. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C. Arnett, S.M. Edworthy, D.A. Bloch et al. // Arthritis Rheum. 1988. - Vol. 31. - P. 315-24.
24. Askling J. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists / J. Askling, C.M. Fored, E. Baecklund, et al. // Ann Rheum Dis. -2005. Vol. 64. - P. 1414-20.
25. Baier A. Apoptosis in rheumatoid arthritis / A.Baier, I. Meineckel, gay S., et al. // Curr Opin Rheumatol. 2003. - Vol. 15. - P. 274-9.
26. Bathon J.M. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis./ J.M. Bathon, R.W. Martin, R.M. Fleischmann, et al.//NEngl J Med. 2000. - Vol. 343.-P. 1586-93.
27. Bernstein H.N. Ocular safety of hydroxychloroquine / H.N. Bernstein // Am Ophthalmol. -1991. -. Vol. 23. P. 292-6.
28. Bettembourg-Brault I. Leflunomide in rheumatoid arthritis in daily practice: treatment discontinuation rates in comparison with other DMARDs / I. Bettembourg-Brault, L. Gossec, T. Pham, et al. // Clin Exp Rheumatol. -2006-Vol. 24.-P. 168-71.
29. Blesalier R.S. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial / R.S. Blesalier, R.S. Sandler, H. Quan, et al. // N Engl J Med. 2005. - Vol. 352. - P. 1092-102.
30. Boers M. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulfasalazine with sulfasalazine alone in early rheumatoid-arthritis / M. Boers, A.C. Verhoeven, H.M. Markusse, et al. // Lancet.- 1997. -Vol. 350. -P. 309-18.
31. Boh L. Elow-dose weekly oral methotrexate therapy for inflammatory arthritis / L.E. Boh, A.A. Schuna, M.E. Pitterle, et al. // Clin Pharm. 1986. - Vol. 5.-P. 503-8.
32. Bombardier C. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group / C. Bombardier, L. Laine, A. Reicin, et al. // N Engl J Med. 2000. - Vol. 343. -P. 1520-8.
33. Bongartz T. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and risk of serious infections and malignancies / T. Bongartz, A.J. Sutton, M.J. Sweetings, et al. // JAMA. 2006. - Vol. 29. - P. 2275-85.
34. Bowling A. Measuring Disease: a review of disease-specific quality of life measurement scales-;/ A. Bowling // Open University Press: Philadelphia: -1996-P. 208. . v :
35. Brennan P. Oral contraceptives and rheumatoid arthritis: results from a primary care-based incident' case-control, study / P: Brennan, G. Bankhead, A.Silman; et al. // Semin Arthritis Rheum. 1997. -Vol: 26: - P. 817-23.
36. Buchbinder R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a. life table review of 587 patients treated in community practice / R. Buchbinder, S. Yall, P.N. Sambrook, et al. // J Rheumatol. 19931 - Vol. 20. - P. 639-44.
37. Burkhardt H. Humoral immune responce.to citrullinated collagene type II determinants in early rheumatoid arthritis / H. Burkhardt, B. Sehnert, R. Bockermann, et al. // Eur J Immunol. 2005. - Vol. 35. - Pi 1643-52.
38. Chan F.K. Therapies- for ulcers; assotiated with nonsteroidal antiinflammatory drugs / F.K. Chan, J .J. Sung // N Engl J Med. 1998. - Vol. 339. -P. 349-50.
39. Costenbader K.H. Smoking intensity, duration, and cessation, and risk of rheumatoid arthritis in women / K.H. Costenbader, D. Feskanich, L.A. Mandl, et al. // Am J Med. 2006. - Vol. 119. - P. 5031 -9.
40. Criswell L.A. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors / L.A Criswell, P.E. Lipsky, P. Brooks, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 4-13.
41. Criswell L.A. Cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis among postmenopausal women: result from the Iowa Women's Health Study / L.A. Criswell, L.A. Merlino, J.R. Cerhan, et al. // Am J Med. 2002. - Vol. 112. - P. 465-71.
42. Criswell L.A. Current understanding of the genetic aetiology of rheumatoid arthritis and likely future developments / L.A. Criswell, P.K. Gregersen // Rheumatology. 2005. - Vol. 44(Suppl. 4). - P. 9-13.
43. Cronstein B.N. Adhesion molecules in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / B.N. Cronstein // Curr Opin Rheumatol. 1994. - Vol. 6. - P. 300-4.
44. Deighton C.M. The familial nature of rheumatoid arthritis / C.M. Deighton, D.J. Walker // Ann Rheum Dis. 1991. - Vol. 50:62-5.
45. Egsmose C. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 years followup of a prospective double blind placebo controlled study / C. Egsmose, B. Lund, G. Borg, et al. // J Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - P. 2208-13.
46. Finbloom D.S. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine use and the development of retinal toxicity / D.S. Finbloom, K. Silver, D.A. Newsome, et al. //J Rheumatol. 1985. - Vol. 12. - P. 692-4.
47. Finckh A. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a meta-analysis / A. Finckh, M.H. Liang, C.M. van Herckenrode, et al. // Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 55. - P. 864-72.
48. Firestein G.S. Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid arthritis / G.S. Firestein, J.M. Alvaro-Gracia, R. Maki, et al. // J Immunol. 1990. - Vol. 144. - P. 3347-53.
49. Firestein G.S. Apoptosis in rheumatoid arthritis synovium /G.S. Firestein, M. Yeo, N.J. Zvaifler//J Clin Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 1631-8.
50. Firestein G.S. Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis: passive responders or transformed agressiors? / G.S.Firestein // Arthritis Rheum.-1996.-Vol. 39.-P. 1781-90:
51. Firestein G.S. Novel therapeutic approaches involving animals, arthritis, and apoptosis / G.S. Firestein // Curr Opin Rheumatol. 1998. - Vol. 10. -P. 236-41.
52. Firestein G.S. Signal transduction and transcription factors in rheumatic disease / G.S. Firestein, A.M. Manning // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 609-21.
53. Firestein G.S. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? T cell-independent mechanisms from beginning to end / G.S. Firestein, N J. Zvaifler // Arthritis Rheum. 2002. -Vol. 46. - P. 298-308.
54. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis / G.S. Firestein // Nature. 2003. - Vol. 423. - P. 356-361.
55. Franck H. Thrombocytopenia in patients with rheumatoid arthritis on long-term treatment with low dose methotrexate / H. Franck, R. Rau, G. Herborn // Clin Rheumatol. 1996.-Vol. 15.-P. 266-70.
56. Fries J.F Measurement of patients outcome in arthritis / J.F. Fries, P. Spitz, R.G. Kraines, et al. // Arthritis Rheum. 1980. - Vol. 23. - P. 137-45.
57. Furst D.E. Pharmacology and efficacy of cyclooxygenase (COX) inhibitors / D.E. Furst // Am J Med. 1999. - Vol. 107. - P. 18S-22S.
58. Fleischmann R.M. Safety of extended treatment with anakinra in patients with rheumatoid arthritis / R.M. Fleischmann, J. Tesser, M.H. chiff, et al. // Ann Rheum Dis. 2006. -Vol. 65.-P. 1006-12.
59. Fox R.I. Mechanism of action of antimalarial drugs: inhibition of antigen processing and presentation / R.I. Fox, H.I. Kang // Lupus. 1993. - Vol. 2(Suppl. 1).-P. S9-12.
60. Fox D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis: new perspectives / D.A. Fox // Arthritis Rheum. — 1997. Vol. 40. - P. 598-609.
61. Fox R.I. Mechanism of action* of leflunomide in1 rheumatoid arthritis /
62. R.I. Fox // J Rheumatol Suppl. 1998. - Vol. 53. - P. 20-6.
63. Gaston J.S. In vitro responses to a 65-kilodalton mycobacterial protein by synovial T cells from inflammatory arthritis patients /J.S. Gaston, P.F. Life, L.C. Bailey, et al. // J Immunol. 1989. - Vol. 143. - P. 2494-500.
64. Genovese M.C. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition / M.C. Genovese, J.C. Becker, M. Schiff, et al. // N Engl J Med. 2005. - Vol. 353. - P. 1114-23.
65. Gotzsche P. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal anti-inflammatory drugs ,in rheumatoid arthritis / P. Gotzsche, H. Johansen // Cochrane Database Syst Rev. 2004. - (3):CD000189.
66. Guillemin F. The AIMS2-SF. A short Form of Arthritis Impact Measurement Scales 2 / F. Guillemin, J. Coste, J. Poucbot et al. // Arthr. and Rheum. 1997. - Vol. 40, № 7. - P. 1267-1274.
67. Han Z. AP-1 and NF-kB regulation in rheumatoid arthritis and murine collagen-induced arthritis / Z. Han, D.L. Boyle, A.M. Manning, et al. // Autoimmunity. 1998. - Vol. 28. - P. 197-208.
68. Han Z. Jun N-terminal kinase activation in rheumatoid arthritis synoviocytes / Z. Han, D.L. Boyle, K.R. Aupperle, et al. // J Pharmacol Exp Ther. 1999. — Vol. 291.-P. 124-30.
69. Harrison B. Low frequency of recent parvovirus infection in a population-based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis / B. Harrison, A. Silman, E. Barrett, et al. // Ann Rheum Dis. 1998. - Vol. 57. - P. 375-7.
70. Helmick C.G. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Rart I / C.G. Helmick, D.T. Felson , R.C. Lawrence et al. // Arthr. and Rheum. 2008. - Vol. 58. - P. 15-25.
71. Hochberg M.C. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts / M.C. Höchberg // Epidemiol Rev. 1981. - Vol. 3. — P. 27-44.
72. Hueber W. Autoantibodies in» early arthritis: advances in diagnosis and prognostication / W. Hueber, P.J. Utz, W.H. Robinson et al. // Clin Exp Rheumatol. -2003. Vol. 21 (5 Suppl 31). -P. 59-64.
73. Iglehart I.W. 3rd . Intravenous pulsed steroids in rheumatoid arthritis: ajcomparative dose1 study / I.W. 3 Iglehart, J.D. Sutton, J.C. Bender, et al. // J Rheumatol. 1990. - Vol. 17. -P. 159-62.
74. Ikari K. Assotiation between PADI4 and rheumatoid arthritis A replication study / K. Ikari, M. Kuwahara, T. Nakamura, et al. // Artthritis Rheum. 2005. - Vol. 52. - P. 3054-7.
75. Jang C.H. Chloroquine inhibits production of TNFa, IL-lß and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/macrophages by different modes / C.H. Jang, J.H. Choi, M.S. Byun, et al. // Rheumatology (Oxford). 2006. -Vol.45.-P. 703-10.
76. Jawaheer D. Screening the genome for rheumatoid arthritis susceptibility genes: a replication study and combined analysis of 512 multicasefamilies / D. Jawaheer, M.F. Seldin, C.I. Amos, et al. // Arthritis Rheum. 2003. -Vol. 48.-P. 906-916.
77. Kavanaugh A. Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist) has positive effects on function and quality of life in patients with rheumatoid arthritis / A. Kavanaugh // Adv Ther. 2006. - Vol. 23. - P. 208-17.
78. Khanna D. Reduction of the efficacy of methotrexate by the use of folic acid: post hoc analisis from two randomized controlled studies / D. Khanna, G.S. Park, H.E. Paulus, et al. // Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 52. - P. 3030-8.
79. Kirwan J.R. The effect of glucocorticoids on Joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group / J.R. Kirwan // N Engl J Med. 1995. - Vol. 333. -P. 142-6.
80. Krause D. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis / D. Krause, B. Schleusser, G. Herborn, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol! 43. - P. 14-21.
81. Kremer J.M. Liver histology in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy. A prospective study with baseline and sequential biopsy samples / J.M. Kremer, R.G. Lee, K.G. Tolman // Arthritis Rheum. 1989. -Vol. 32.-P. 121-7.
82. Kremer J.M. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition' on T-Cell activation with fusion protein CTLA4Ig / J.M. Kremer, R. Westhovens, M. Leon, et al. //New Engl J Med. 2003. - Vol. 349. - P. 1907-1914.
83. Kremer J.M. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial / J.M. Kremer, H.K. Genant, L.W. Moreland, et al. // Ann Intern Med. 2006. - Vol. 144. - P. 865-76.
84. Kuhn K.A. Antibodies against citrullinated proteins enhance tissue injuri in experimental autoimmune arthritis / K.A.Kuhn, L. Kulik, B. Tomooka, et al. // J Clin Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 961-73.
85. Landewe R.B. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief invervention / R.B. Landewe, M. Boers, A.C. Verhoeven, et al. // Arthritis rheum. 2002. - Vol. 46. -P. 347-56.
86. Lawrence R.C. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Rart II / R.C. Lawrence, D.T. Felson, C.G. Heimick et al. // Arthr. and Rheum. 2008. - Vol. 58. - P: 26-35.
87. Lee S.J. Adverse events related to biologic agents /S.J.Lee, A. Kavanaugh// J Allergy Clin Immunol. 2005. - Vol. 116. - P. 900-5.
88. Liebling M.R. Pulse methylprednisolone in rheumatoid arthritis: a double-blind cross-over trial / M.R. Liebling, E. Lieb, K. McLaughlin, et al. // Ann Intern Med. -1981.- Vol. 94. P. 21 -6.
89. Liu H. Phagocytes: mechanisms of inflammation and tissue destruction / H. Liu, R.M. Pope // Rheum Dis Clin North Am. 2004. - Vol. 30. -P. 19-39.
90. Lotz M. Basis for defective responses of rheumatoid arthritis synovial fluid lymphocytes to anti-CD3(T3) antibodies / M. Lotz, C.D. TsouKas, C.A. Robinson, et al. // J Clin Invest. 1986. - Vol. 78. - P. 713-21.
91. Lubberts E. IL-4 gene therapy for collagene arthritis suppresses synovial IL-17 and osteoprotegerin ligand and prevents bone erosion / E. Lubberts, L.A. Joosten, M. Chabaud, et al. // J Clin Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 1697710.
92. Ma Y. The role of macrophages in rheumatoid arthritis / Y. Ma, R.M. Pope // Curr Pharm Des. 2005. - Vol. 11. - P. 6569-80.
93. MacGregor A J. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins / A.J. MacGregor, H. Snieder, A.S. Rigby, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 30-37.
94. Manzo A. Systematic microanatomical analysis of CXCL13 and CCL21 in sity prodaction and progressive lymphoid organization in rheumatoid synovitis / A. Manzo, S. Paoletti, M. Carulli, et al. // Eur J Immunol. 2005. -Vol. 35.-P. 1347-59.
95. Mapp P.I. Hypoxia, oxidative stress and rheumatoid arthritis / P.I. Mapp, M.C. Grootveld, D.R. Blake // Br Med Bull. 1995. - Vol. 51. - P. 419-36.
96. Masferrer J.L. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice / J.L. Masferrer, B.S. Zweifel, K. Seibert, et al.//J Clin Invest.- 1990.-Vol. 86.-P. 1375-9.
97. McConkey B. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis / B. McConkey, R.S. Amos, S. Durham, et al. // BMJ. 1980. - Vol. 280. - P. 442-4.
98. Mclnnes I.B. Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor-a production in rheumatoid arthritis / I.B. Mclnnes, B.P. Leung, R.D. Sturrock, et al. // Nat Med. 1997. - Vol. 3. - P. 189-95.
99. Meenan R.F. The content and properties of a revised and expanded arthritis impact measurement scales health status questionnaire / R.F. Meenan,
100. P.M. Gertman, J.J. Anderson, et al. // Arthritis and Rheumatism. 1992. - Vol 35, №1. - P. 1-10.
101. Mikuls T.R. The changing face of rheumatoid arthritis therapy: results of serial surveys / T.R. Mikuls, J. O'Dell // Arthritis Rheum. 2000. - Vol 43. - P. 464-5.
102. Moreland L.W. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial / L.W.Moreland, M.H. Schiff, S.W. Baumgartner, et al. // Ann Intern Med. 1999. - Vol. 130. - P. 478-86.
103. Morgan S.L. The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis / S.L. Morgan, J.E. Baggott, W.H. Vaughn, et al. // Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 33. - P. 9-18.
104. Mosmann T.R. The expanding universe of T-cells subsets: Thl, Th2 and more / T.R. Mosmann, S. Sad // Immunol Today. 1996. - Vol. 17. - P. 13846.
105. Muller-Ladner U. Synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis attach to and invade normal human cartilage when engrafted into SCID mice / U. Muller-Ladner, J. Kriegsmann, B.N. Franklin, et al. // Am J Pathol. -1996.-Vol. 149.-P. 1607-15.
106. Muller-Ladner U. Gene transfer of cytokine inhibitors into human synovial fibroblasts in the SCID mouse model / U. Muller-Ladner, C.H. Evans, B.N. Franklin, et al. // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 490-7.
107. Novik A. Quality of Life response in rheumatoid arthritis patients treated with Infliximab / A.Novik, T. Mezenova, T. Ionova et al. // Ann Rheum Dis. 2005. - Vol. 64 (Sup.III). - P. 472.
108. O'Dell J.R. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications / J.R.O'Dell, C.E. Haire, N. Erikson, et al. // N Engl J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1287-91.
109. O' Dell J. Methotrexate, leflunomide, and combination therapies / J. O' Dell, E.D. Jr. Harris, R.C. Budd, G.S. Firestein, et al. // Kelley's Textbook of Rheumatology. Philadelphia, PA: WB Saunders. 2005. - P. 900-5.
110. Oliver J.E. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis / J.E. Oliver, J. Worthington, A.J. Silman // Curr Opin Rheumatol. 2006. - Vol. 18. - P. 141-6.
111. Oliver J.E. Risk factors for the development of rheumatoid arthritis / J.E. Oliver, A.J. Silman // Scand J Rheumatol. 2006. - Vol. 35. - P. 169-74.
112. Paulus H.E. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis / H.E. Paulus, D. Di Primeo, M. Sanda, et al. // J Rheumatol. 2000. - Vol. 27. - P. 1632-7.
113. Pincus T. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously predictive markers, socioeconomic status and comorbidity / T. Pincus, L.F. Callahan // J Rheumatol.-1986.-Vol. 13.-P. 841-5.
114. Pincus T. Prediction of long-term mortalality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures / T. Pincus, R.H. Brooks, L.E. Callahan // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 120. - P. 26-34.
115. Pope R.M. Characterization of the defective autologous mixed lymphocyte response in rheumatoid arthritis / R.M. Pope, L. McChesney, N. Talal, et al. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol. 27. - P. 1234-44.
116. Ray W.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study / W.A. Ray, C.M. Stein, K. Hall, et al. // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 118-23.
117. Renaudineau Y. Rheumatoid factor on a daily basis / Y. Renaudineau, C. Jamin, A. Saraux, P. Youinou // Autoimmunity. 2005. - Vol. 38. - P. 11-6.
118. Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide / B. Rozman // Clin Pharmacokinet. 2002. - Vol. 41. - P. 421-30.
119. Ruprecht C.R. Coexpression of CD25 and CD27 identifies FoxP3+ regulatory T cells in inflamed synovial / C.R. Ruprecht, M. Gattorno, F. Ferlito, et al. // J Exp Med. 2005. - Vol. 201. - P. 1793-803.
120. Schellekens G.A. Citruline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies / G.A. Schellekens, B.A.W.de Jong, F.H.J, van den Hoogen, et al. // J Clin Invest. 1998. -Vol. 101.-P. 273-81.
121. Schiff M.H. The safety of anakinra in high-risk patients with active rheumatoid arthritis / M.H. Schiff, G. DiVittorio, J. Tesser, et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 1752-60.
122. Schiff M.H. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis / M.H. Schiff, G.R. Burmester, J.D. Kent, et al. // Ann Rheum Dis. 2006. -Vol. 65.-P. 889-94.
123. Scott D.L. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years / D.L. Scott, D.P. Symmons, B.L. Coulton, et al. // Lancet. 1987. -Vol.1.-P. 1108-11.
124. Seidin M.F. The genetics revolution and the assault on rheumatoid arthritis / M.F. Seidin, C.I. Amos, R. Ward, P.K. Gregersen // Arthritis Rheum. -1999.-Vol. 42.-P. 1071-1079.
125. Silman A. Do new cases of rheumatoid arthritis cluster in time or in spase? / A. Silman, C. Bankhead, B. Rowlingson, et al. // Int Epidemiol. 1997. -Vol. 26. - P. 628-34.
126. Silman A.J. Rheumatoid arthritis / A.J. Silman, M.C. Hochberg //• nci
127. Epidemiology of the Rheumatic Disease. 2 ed. Oxford: Oxford University Press. -2001.-P. 31-71.
128. Sing G. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal antiinflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study / G. Sing, D.R. Ramey, D. Morfeld, et al. // Arch Intern Med. 1996. -Vol. 156.-P. 1530-6.
129. Sing G. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective — 1997/ Arthritis, Reumatism, and Aging Medical Information System. / G. Sing, R.D. Rosen // J Rheumatol Suppl. 1998. - Vol. 51. - P. 8-16.
130. Spector T.D. The protective effect of the oral contraceptive pill on rheumatoid arthritis: an overview of the analytic epidemiological studies usingmetaanalysis / T.D. Spector, M.C. Hochberg // J Clin Epidemiol. 1990. - Vol. 43.-P. 221-30.
131. St Clair E.W. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial' / E.W. St Clair, D.M. van der Heije, J.S. Smolen, et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3432-43.
132. Strand V. Treatment of active RA with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group / V. Strand, S. Cohen, M. Schiff, et al. // Arch Intern Med. 1999. - Vol. 159. - P. 2542-50.
133. Tugwell P. Low-dose cyclosporin versus placebo in patients with rheumatoid arthritis / P. Tugwell, C. Bombardier, M. Gent, et al. // Lancet. 1990. -Vol.335.-P. 1051-5.
134. Tugwell P. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group / P. Tugwell, T. Pincus, D. Yocum, et al. // N Engl J Med. 1995. -Vol.333.-P. 137-41.
135. Van Gestel A.M. ACR and EULAR Improvement Criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials / A.M. Van Gestel, J.J. Anderson, P.L.C.M. Van Riel et al. // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26(3). - P. 705-711.
136. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / J.R. Vane // Nat New Biol. 1971. - Vol. 231. - P. 232-5.
137. Wahl S.M. Antagonistic and agonistic effects of transforming growth factor-beta and IL-1 in rheumatoid synovium / S.M. Wahl, J.B. Allen, H.L. Wong, et al. //J Immunol. 1990. - Vol. 145. - P. 2514-19.
138. Walker A.M. Determinants of serious liver disease among patients receiving low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis / A.M. Walker, D. Funch, N.A. Dreyer, et al. // Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 329-35.
139. Weinblatt M.E. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis / M.E. Weinblatt, J.S. Coblyn, D:A. Fox, et al. // N Engl J Med. 1985. -Vol. 312.-P. 818-22.
140. Weinblatt M.E. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 etar extendedstudy / M.E. Weinblatt, E.C. Keystone, D.E. Fürst, et al. // Ann Rheum Dis. -2006.-Vol. 65.-P. 753-9.
141. Westhovens R. Infliximab dose escalation in patients with rheumatoid arthritis: result from the START trial / R. Westhovens, F. Wolfe, M.U. Rahman, et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50 (Suppl.9):S 185-6.
142. Wickens S. Antimalarial drugs. Drugs for Rheumatic Disease / S. Wickens, H.E. Paulus // New York, NY: Churchill Livingstone. 1987. - P. 11335.
143. Williams H.J. Comparison of low-dose oral pulse methotrexate and placebo-in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial / H.J. Williams, R.F. Willkens, C.O.Jr. Samuelson, et al. // Arthritis Rheum. 1985. -Vol. 28.-P. 721-30.
144. Williams H.J. A controlled trial comparing sulfasalazine, gold sodium triomalate and placebo in rheumatoid arthritis / H.J. Williams, J.R. Ward, S.L. Dahl, et al.7/Arthritis Rheum. 1988. - Vol. 31. - P. 702-13.
145. Worthington J. Looking back: developments in our understanding of the genetic epidemiology of rheumatoid arthritis over the last 50 years / J. Worthington // Rheumatology. 2005. - Vol. 44(Suppl.4). - P. 5-8.
146. Yamanishi Y. Regional analysis of p53 mutations in rheumatoid arthritis synovium / Y. Yamanishi, D.L. Boyle, S. Rosengren, et al. // Proc Natl Acad Sei USA. 2002. - Vol. 99. - P. 10025-30.
147. Ye W. Expression and function of COX isoforms in renal medulla: evidence for regulation of salt sensitivity and blood pressure / W. Ye, H. Zhang, E. Hillas, et al. // Am J Physiol Renal Physiol. 2006. - Vol. 290. - P. 542-9.