Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Дискретная экстракорпоральная криогепаринопреципитация в комплексной интенсивной терапии поражений сердца при сепсисе

На правах рукописи

Байтугаева Галина Абукановна

ДИСКРЕТНАЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ КРИОГЕП АРИНОПРЕЦИПИТАЦИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОРАЖЕНИЙ СЕРДЦА ПРИ СЕПСИСЕ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Долгих Владимир Терентьевич

Лукач Валерий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

Руднов Владимир Александрович

Лобов Василий Владимирович

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Красноярская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « ** » & 2004 г в ^ часов

на заседании диссертационного совета Д208 065 04 при Омской государственной медицинской академии по адресу 644099, Россия, г. Омск-99, ул. Ленина, 12; тел (3812) 233289.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета р

доктор медицинских наук, доценИ. Г. Ваганова

765

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность вопроса Летальность при септическом шоке составляет 40-50% (В В. Мороз и соавт., 2004). Поэтому идут поиски новых методов лечения, помимо хирургического дренирования очага инфекции и ранней адекватной антибактериальной терапии.

За последние годы отмечается возрастание частоты и тяжести инфекционных заболеваний половой системы как у небеременных женщин, так и во время беременности, в родах и в послеродовом периоде (В. Н. Лукач, 2001). Частота гнойно-септических осложнений в акушерстве и гинекологии колеблется от 15 до 26% (Т.А Федорова и соавт., 2003). По частоте возникновения септический шок находится на третьем месте после геморрагического и кардиогенного, а по летальности - на первом (Т.А. Федорова и соавт., 2003).

Бактериальные токсины влияют практически на все системы организма, а многообразие биологических свойств липополисахарида чрезвычайно усложняет интерпретацию механизмов их действия. Характер и количество органно-системных поврёждений отражает тяжесть состояния и определяет прогноз течения болезни (В. А. Руднов, 1997) Структурные и функциональные повреждения сосудов при сепсисе и септическом шоке являются следствием генерализованного эндотелиоза, в результате действия микробного токсина и всех составляющих воспалительного каскада. Это ведет к повреждению сосудистой сети всего организма (В. Н. Лукач, 2001, В.В. Мороз и соавт., 2004). Частным проявлением данного состояния является синдром сердечно-сосудистого ремоделирования.

Важное место в современной нейроэндокринной теории развития сердечной недостаточности отводится фактору некроза опухоли. Тяжелая бактериальная инфекция и септический шок связаны с появлением в циркуляции как цитокинов (TNFa, IL1, IL6, IL8, ILIO ), так и их антагонистов (IL1 RA, TNF-Rtl и TNF-Rtll ).

Очевидно, что избыток TNF-a и IL-Ib может быть патогенетическим фактором развития и прогрессирования полиорганной недостаточности, обусловленной сепсисом. Исходя из этого, удаление цитокинов и белков острой фазы воспаления из циркуляции у критически тяжелых больных может рассматриваться как патогенетически обоснованный метод лечения больных с полиорганной недостаточностью (R. Lee et al., 1998). При этом смысл «очищения крови» - защитить органы от пиков концентрации цитокинов и лим-фокинов и, таким образом, остановить прогрессирование синдрома полиорганной недостаточоности при сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом шоке (В.В. Мороз и соавт., 2004)

В последние годы показана тесная взаимосвязь концентрации прокаль-цитонина (ПКТ), степени выраженности системного воспалительного ответа, тяжести инфекционного процесса и состояния больных (Б.Р Гельфанд, 2003).

Таким образом, учитывая имеющиеся результаты опубликованных исследований можно предполагать о ведущей роли медиагоров воспаления в возникновении функциональных нарушений миокарда при сепсисе и септическом шоке, а также необходимость включения в комплексную интенсивную терапию больных сепсисом иогепаринопреципита-

ции так как последняя является более физиологичным процессом (Е Я Мар-гулис и соавт, 1989) Вместе с тем, мы не встретили исследований, которые бы функциональные изменения миокарда при сепсисе и септическом шоке определяли как "уснувший", "оглушенный" миокард и синдром сердечнососудистого ремоделирования. В литературе по экспериментальным исследованиям не найдены материалы, доказывающие поражение микробным токсином нескольких систем одновременно, что, вероятно, и определяет такие понятия как полиорганная недостаточность и необратимый септический шок. Не обнаружено экспериментальных исследований, демонстрирующих необходимость проведения экстракорпорального очищения крови в раннем периоде сепсиса и септического шока. Все это и послужило основанием для проведения настоящего клинико-экспериментального исследования.

Цель исследования - улучшить результаты лечения больных с сепсисом путем включения в программу интенсивной терапии криогепаринопреци-питации на основании экспериментального доказательства необходимости применения экстракорпорального очищения крови у этой категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить характер и определить роль поражений сердца у больных с синдромом полиорганной недостаточности при сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом шоке.

2. Определить клиническую значимость прокальцитонинового теста для дифференциальной диагностики сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока.

3. Создать модель септического шока и полиорганной недостаточности в эксперименте для патогенетического обоснования необходимости включения в программу интенсивной терапии сепсиса методов экстракорпоральной гемокоррекции.

4. Экспериментально изучить и доказать первичное токсическое повреждение кардиомиоцитов, гепатоцитов, спленоцитов, лежащее в основе формирования первичной полиорганной недостаточности и рефрактерного септического шока.

5. Провести сравнительную оценку предлагаемой схемы интенсивной терапии больных с сепсисом, основываясь, на данных клинических, ла-бораторнных и инструментальных методов исследования с общепринятой.

Научная новизна.

Результаты исследования впервые позволили установить связь миокар-диальной недостаточности, развивающейся у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком с уровнем провоспалительного цитокина ТИРа.

Установлено, что нарушение системной гемодинамики у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком обусловлены диастоли-ческой дисфункцией левого желудочка.

Показано, что в основе адаптации миокарда к условиям нарушенной системы транспорта кислорода при сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом шоке лежат «оглушенность» и гибернация.

Проведена оценка диагностической значимости определения прокальци-

«-. *

тонина с целью дифференциальной диагностики сепсиса, тяжелого сепсиса и септического щока

Доказано, что одним из патогёй&гйческих факторов развития полиорганной недостаточности у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком является первичное токсическое поражение паренхиматозных органов.

Экспериментально обоснована необходимость применения экстракорпоральной гемокоррекции в лечении больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком.

Впервые на основе перекрестного анализа данных по группам доказана необходимость включения в интенсивную терапию больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком метода полуселективного плаз-мафереза - криогепаринопреципитации.

Практическая значимость работы Полученненые результаты свидетельствуют о непосредствннном участии провоспалительного цитокина ТОТа в формировании синдрома сердечно-сосудистого ремоделирования и дас-толической дисфункции левого желудочка у больных с сепсисом. Установлено, что в основе адаптации миокарда к конкретным условиям кровоснабжения у больных с сепсисом и септическим шоком лежат «оглушенность» и гибсрнация

Результаты экспериментальных исследований патогенетически обосновывают необходимость включения в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом и септическим шоком методов эксракорпорального очищения крови.

Положения, выносимые на защиту.

1. Цитокинемия у больных с сепсисом и септическим шоком является ведущим патогенетическим фактором формирования диастолической дисфункции левого желудочка и развития синдромов "оглушенности" и гибер-нации миокарда, лежащих в основе развития полиорганной недостаточноч-сти и рефрактерного септического шока.

2. Прокальцитониновый тест как маркер системной воспалительной реакции эффективен у больных с сепсисом без органной дисфункции.

3 Экспериментально доказана необходимость экстракорпорального очищения крови у больных с сепсисом и септическим шоком.

4. Применение криогепаринопреципитации в комплексной интенсивной терапии больных с сепсисом и септическим шоком снижает уровень эндотоксикоза, уменьшает гемостазиологические нарушения, способствуя нормолизации микроциркуляции и повышению потребления и коэффициента утилизации кислорода в тканях.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 г. Омска. Полученные результаты и практические рекомендации используются при проведении занятий на кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научной конференции « Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клини-

ческой патофизиологии» (Омск, 2002), на Международной научной конференции «Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003), на Международной научной конференции «Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных и постреанимационных состояний Способы их коррекции» (Москва, 2003), на Всероссийской научной конференция «Многопрофильная больница- проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецк, 2003), на 1-ой Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003), на Всероссийской научной конференции «Морфологические науки клинической практике» (Омск, 2004), на Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2004), на заседании общества анестезиологов, реаниматологов и патофизиологов г. Омска (Омск, 2004).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 17 работ. Получена приоритетная справка по заявке на изобретение № 2003108477 «Способ моделирования септического шока и полиорганной недостаточности у мелких лабораторных животных».

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка, используемой литературы Работа иллюстрирована 33 таблицами, 17 рисунками и 1 блок-схемой Библиографический указатель включает 80 отечественных 180 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Нами обследовано и пролечено 128 больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком, акушерско-гинекологического профиля. Методом случайного выбора больные были рандомизированы (1:1) с включением в программу лечения криогепарино- преципитаций (основная группа, п=64) и без криогепаринопреципитации (группа сравнения, п=64). Между этими группами проведен сравнительный анализ по всем изучаемым параметрам, включающим клинико-лабораюрные, биохимические, морфологические (при летальном исходе) показатели состояния больных.

Исследование гемодинамики проводилось методом тетраполярной реог-рафии тела по М И Тищенко (М. И. Тищенко и соавт., 1973) Определение газов крови и параметров кислотно-основного состояния проводили на аппарате «ABL-510» (Дания), электролитов при помощи анализатора «ELISE» (США). Оценку механической функции левого_желудочка и параметров гемодинамики проводили по стандартной методике в режимах одномерного (М-ЭхоКГ) и секторального сканирования (двумерное ЭхоКГ) на приборе SIM-5000 (Италия) Систему гемостаза оценивали по следующим показателям' времени свертывания по Ли-Уайту, протромбиновому времени (П ГВ) по Квику, тромбиновому времени (ТВ), концентрации фибриногена Определялось количество тромбоцитов, активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (Е Д Гольдберг, 1980). Концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов определялась количе-

ственным методом по Е П. Иванову, Н С. Ивановой (Е П Иванов, 1983) Неспецифическую резис- тентность организма оценивали по лейкоцитарной формуле с подсчетом лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по Кальф-Калифу Для выявления степени эндотоксикоза использовали спектрометрический метод определения уровня фракции средних'молекул (ФСМ) и индекса распределения по Габриэлян (Н И. Габриэлян и соавт, 1981). Определялся также уровень циркулирующих иммунных комплексов (V. Навкоуа е( а!., 1978) Для определения концентрации ТОТа в сыворотке

Рис 1 Дизайн иссчедоваиия Проспективное, открытое, когортное рандомизированное, контролиуемое исследование

крови использовали иммунофермептный метод (набор реактивов «Pro Con TNFa», Санкт-Петербург) Определение концентрации прокальцитонина (ПКТ) плазмы проводили иммунохроматографическим методом

Операции экстракорпоральной гемокоррекции - курс полуселективного плазмафереза (криогепаринопреципитации) - производились в соответствии с методическими принципами (Н. А. Беляков 1995)

Эксперименты проведены на 20 беспородных белых крысах-самцах массой 180-200 г. Вторичный иммунодефициту них вызывали путем введения в хвостовую вену 2,5 % раствор гидрокортизона ацетата в дозе 125 мг/100 г массы тела. Через 48 ч. всем животным, в хвостовую вену вводили взвесь эталонного штамма Е coli Са - 30, из колонии Фредерика, в дозе 109 микробных тел по стандарту мутности ОСО «20 ед».

Статистическую обработку полученного материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ EXCEL 2000 Достоверность различия в сравнительных группах оценивали с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальная микробиология полиорганной недостаточности Результаты нашего исследования позволяют констатировать, что предварительное ведение гидрокортизона ацетата приводит к вторичному иммунодефициту. Особенностью животных 1-й группы исследования было то, что у них в посевах определялись самые высокие колонииобразующие единицы (КОЕ) крови (275^-18,0), гомогенатов сердца (285±30,4), печени (301,3±24,1), селезенки (327,5±19,2) (табл.1).

Таблица 1

Динамика КОЕ (70'микроб/мл) у экспериментальных животных (М±т)

Объект исследования Этапы исследования (сутки)

1 3 5 7

Кровь 275±18 174,0±28,2 244,0± 128,3 67,0±7,5*

Сердце 285,0±30,4 144,0±79,6 102,0*17,2 215,0±8,9*

Печень 301,3±24,1 138,0±47,1 92,0±1 ] ,7* 196±30*

Селезенка 327,5± 19,2 170,0±14,1 88,0±17,2** 230,0±22,8*

Примечание Стаыстичсская значимость (^критерий Стьюлепта и точный двусторонний критерий Фишера) рассчитана в сравнении показателей с исходной величиной (*) и в сравнении с показателями посевов крови (**) достоверность различия при р<0,05.

Мы считаем, что длительность циркуляции микроорганизмов в кровяном русле зависит от способности паренхиматозных органов элиминировать их, что связано с активностью макрофагальной системы, именно по-

этому КОЕ гомогенатов селезенкии и печени (327,5+19,2 и 301,3±24,1 соответственно) в первые сутки самые высокие, из чего можно сделать вывод о токсическом поражении клеток скомпрометированных органов и развитии ранней полиорганной недостаточности, обусловившей летальный исход. Большой клинический интерес представляет характер бактериологических посевов на пятые сутки после заражения. В этот период определялись самые высокие КОЕ в крови (244± 128,3) и самые низкие в исследуемых органах' сердце - 102±17,2; печень - 92±11,7; селезенка - 88±17,2. Дис-кордантный характер КОЕ крови (высокие) и гомогенатов исследуемых органов (низкие) доказывает необходимость экстракорпорального очищения крови, как одного из обязательных условий интенсивной терапии больных с сепсисом и септическим шоком.

Изменение концентрации провоспалительного цитокина Т!УГа у больных с сепсисом под действием криогепаринопреципитации Содержание ТЫ Ра у больных с сепсисом в основной группе в первые сутки исследования достигало 573,0±45,0 пг/мл, что было сопоставимо с уровнем ТЫ Ра у больных с сепсисом группы сравнения - 574,0-1-40,0 пг/мл. На фоне проводимой интенсивной терапиии и операций криогепаринопреципитации отмечалось постепенное снижение концентрации ТЫ Ра, достигая к пятым суткам наблюдения - 310,0±54,0 пг/мл. Нами была выявлена высокая прямая корреляционная связь (г= 0,73; р<0,05) между концентрацией ТОТа и сердечным индексом у умерших больных с тяжелым сесисом, а также обратная корреляционная связь (г- -0,41; р<0,05) между ТЫРа и сердечным индексом у выживших больных с септическим шоком.

Мы установили также прямую корреляционную связь (г=0,39; р<0,05) между ТЫ Ра и фракцией выброса у умерших больных с тяжелым сепсисом и обратную корреляционную связь (г= -0,56; р<0,05) между ТОТа и фракцией выброса у умерших больных с септическим шоком - это доказывает зависимость внутрисердечной гемодинамики от концентрации ТТМРа, непосредственного повреждающего миокард и обусловливающего дебют синдрома полиорганной недостаточности в ранние сроки заболевания

Обращает на себя внимание тот факт, что у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком исходная концентрация Т№а была ниже, чем у больных с сепсисом (среднее значение ТОТа: сепсис - 449,2±91,6 пг/мл, тяжелый сепсис - 287,6±67,0 пг/мл; септический шок - 261,8-14,7 пг/мл) Этот феномен подтверждает данные нашего экспериментального исследования: о первичном проникновении микробов в орган-мишень, в данном случае, возможно, в миокард Поэтому при более тяжелой форме течения сепсиса отмечается менее выраженная цитокинемия.

Уровень ТЫРа у больных с сепсисом в группе сравнения оставался почти неизменным за время исследования, составляя в среднем - 565,6*4,9 пг/мл. Клинически это проявлялось переходом больных в группу с тяжелым сепсисом в связи с ухудшением состояния (7 человек).

У больных основной группе с неблагоприятным исходом также не отмечалось положительной динамики в содержании Т№а У них с первых суток исследования сохранялась отчетливая тенденция к снижению среднего артериального давления, несмотря на высокие дозы вазоактивных веществ, летальный исход в этой группе составил 16,6 %.

Таким образом, данные нашего исследования показывают, что криогепа-ринопреципитация является тем методом экстракорпоральной гемокоррек-ции, который достоверно снижает концентрацию ТЫ Ра у больных с сепсисом. Мы считаем, что наибольший эффект отмечается у больных с сепсисом, нежели у больных с тяжелым сепсисом или септическим шоком.

Изменение концентрации веществ средней молекулярной массы, лейкоцитарного индекса интоксикации, лейкоцитоза у больных с сепсисом при применении

Исходный уровень ФСМ у больных с сепсисом в среднем составлял для основной группы - 0,84>0,27 уел ед , а для группы сравнения - 0,8+0,11 усл.ед Во вторые сутки исследования, после проведения первого сеанса криогепаринопреципитации, в основной группе отмечалось достоверное (р<0,05) снижение веществ средней молекулярной массы (0,64+0,18 усл.ед.) и к пятым суткам исследования их уровень достиг субнормальных величин (0,32+0,05 уел ед) У больных группы сравнения уровень средних молекул на пятые сутки составлял 0,52 ±0,1 уел ед У больных с благоприятным течением тяжелого сепсиса после проведения курса криогепаринопреципитации отмечалось достоверное снижение концентрации веществ средней молекулярной массы в плазме крови - 0,48+0,54 уел ед Средний уровень молекул средней массы в основной группе с неблагоприятным исходом составлял 1,58+0,2 усл.ед и почти не изменился после проведения курса криогепаринопреципитации Этот факт свидетельствует о необратимых нарушениях в механизмах биологической детоксикаци на всех уровнях (биологической трансформации токсических субстанций, зависящей от монооксигеназной системы печени; системы связывания и транспорта токсических субстанций, обусловленной нарушением иммунной системы и повреждением элиминации токсических соединений)

Таким образом, результаты нашею исследования дают основание заключить, что динамика содержания веществ средней молекулярной массы в сыворотке крови является отражением эффективности проведения криогепаринопреципитации, прежде всего, с позиций восстановления механизмов биологической детоксикации, являющихся базовой структурой развития синдрома полиорганной недостаточности.

Влияние криогепаринопреципитации на концентрацию циркулирующих иммунных комплексов Данные нашего исследования свидетельствуют о том, что концентрация циркулирующих иммунных комплексов исходно была высокой и сопоставимой в обеих группах Так среднее значение уровня циркулирующих им-муных комплексов в основной группе у выживших больных составляло- с сепсисом - 154,2±42,14 уел ед; с тяжелым сепсисом - 248,4+69,9 уел ед; с септическим шоком - 380+-30,7 уел ед В группе сравнения у выживших больных уровень циркулирующих иммунных комплексов имел следующие значения' у больных с сепсисом - 215,6+3,4 уел ед; у больных с тяжелым сепсисом —340,0+1,5 уел ед; у больных с септическим шоком 408,8+10,6 усл-ед Причем у больных с сепсисом (в обеих группах) концентрация циркулирующих иммунных комплексов была почти в 2 раза меньше, чем у боль-

ных с септическим шоком Увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов у больных с септическим шоком подтверждает наличие синдрома полиорганной недостаточности, демонстрируя недостаточность макрофагальной системы, так как известно, что макрофаги селезенки играют большую роль в выведении циркулирующих иммунных комплексов из организма.

Снижение концентрации циркулирующих иммунных комплексов было отмечено уже после 1-й операции криогепаринопреципитации, а к 5-м суткам исследования она стала близка к нормальной - 90± 13 усл.ед. В группе сравнения какой-либо динамики концентрации ЦИК не отмечалось в течение всего периода исследования.

У больных с септическим шоком (в обеих группах исследования) исходно определялся очень высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, в среднем составляя в основной группе - 380,0±30,7 усл.ед; а в группе сравнения - 408,8±10,6 уел ед У выживших больных в основной группе в результате криогепаринопреципитации удалось уменьшить его концентрацию: у больных с сепсисом - с 209±)9 усл.ед до 90±13 усл.ед; у больных с тяжелым сепсисом - с 340±19 усл.ед. до 134±94 усл.ед.; у больных с септическим шоком - с 415±53 усл.ед. до 328±120 усл.ед; в группе сравнения его уровень оставался прежним в течение всего периода исследования.

Изменение показателей системы гемостаза у больных с сепсисом при криогепаринопреципитации

Исходное среднее содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов составляет в основной группе у выживших больных с сепсисом -12,0±0,1 мл/л; у больных с тяжелым сепсисом - 13,6=1,7 ми/л, у больных с септическим шоком - 20,0±2,4 мл/л; при контрольных показателях равных 6,4±1,84 мл/л. После криогепаринопреципитации наблюдается статистически значимое снижение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов у выживших больных в основной группе. В группе сравнения среднее содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов у выживших больных с сепсисом достигало 15,8+0,1 мл/л; у больных с тяжелым сесисом- 16,4±0,1 мл/л; у больных с септическим шоком-24,1 ±0,1 мл/ л. В группе сравнения изменения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов между первыми и пятыми сутками не отмечено. У больных с неблагоприятным исходом в основной группе отмечается статистически значимое снижение РФМК между первыми и пятыми сутками, но показатели превышают нормальные значения. В нашем исследовании выявлена сильная обратная корреляционная связь (г= -0,56,р<0,05) между растворимыми фибрин-мономерными комплексами и коэффициентом ути-лизаии кислорода, которая доказывае1 роль блока микроциркуляции в нарушении экстракции кислорода тканями при сепсисе с последующим развитием их дисфункции.

Изменение показателей системной гемодинамики под действием криогепаринопреципитации у больных с сепсисом Параметры гемодинамики больных обеих групп исследования свидетельствуют о имеющейся тахикардии в 1-е сутки госпитализации Так среднее

значение частоты сердечных сокращений у больных в основной группе с сепсисом составляет 121,0+3,7 мин 1 с тяжелым сепсисом - 130,0+5,4 мин '; с септическим шоком - 147,0±4,3 мин 1 В группе сравнения частота сердечных сокращений у больных с сепсисом достигает 121,0+3,8 мин '; с тяжелым сепсисом - 130,0±5,4 мин с септическим шоком - 147,0+3,9 мин '. Тахикардия является симптомом системной воспалительной реакции и ведущим компенсаторным механизмом наряду со средним артериальным давлением, которые на фоне инфузионной терапии сохраняют показатели сердечного индекса на удовлетворительном уровне в течение всего периода исследования.

Однако у больных с сепсисом в основной группе урежение ЧСС происходит в более ранние сроки, на 2-е сутки (101,(¿4,9 мин '), после проведения 1 сеанса криогепаринопреципитации в соответствии с повышением среднего артериального давления (113,0±4,5 мм рт. ст) и сохранением внут-рисердечной гемодинамики на субнормальных показателях: УИ - 39,0+1,8 мл/м2, СИ - 3,6±0,2 л/мин/м2; конечный диастолический объем левого желудочка 115,5±1,9 мм; конечный систолический объем левого желудочка - 44,8±1,8 мм ; ФВ - 52,1±1,5 %. У больных же группы сравнения «¿нден-ция к урежению частоты сердечных сокращений отмечается только к 4-м суткам (109,0+4,4 мин'). У них же к 4-м суткам появляется тенденция к снижению среднего артериального давления (94,0±4,5 мм рт ст.) и повышению общего периферического сопротивления - 1726+32 дин-c/cmVm3, что следует рассматривать как механизм увеличения венозного возврата для поддержания адекватного сердечного выброса. На пятые сутки исследования после проведения 3 сеансов криогепаринопреципитации у больных с сепсисом в основной группе частота сердечных сокращений составляет -84,0+2,8 мин ', а в группе сравнения - 111+4 миндостоверность различия при р<0,05.

Оценивая в целом исходное состояние системы кровообращения у больных основной группы с тяжелым сепсисом и септическим шоком, прежде всего, с,ледует отметить низкую производительность левого желудочка сердца: фракция выброса - 49,5+1,0 % и высокий уровень преднагрузки - ЦВД -12,2+1,2 см вод.ст. К моменту начала криогепарино- преципитации у них имелись выраженные нарушения системы кровообращения, и поддержка сердечного выброса достигалась в основном за счет значительной инот-ропной терапии, в частности инфузии адреналина (0,18+0,02 мкг/кг/мин) и допамина (5,45+0,52 мкг/кг/мин.) Уже после 1-го сеанса криогепаринопреципитации (2-е сутки), у более чем 38% больных наблюдалось повышение среднего артериального давления - 107+7,7 мм рт. ст и урежение частоты сердечных сокращений с 130,0+5,4 мин1 до 120,0+7,6 мин"' на фоне достоверного снижения дозировок инотропных препаратов (адреналина и допамина) на 26% и 10% соответственно В дальнейшем мы отмечали четкую стабилизацию показателей гемодинамики и рост значений среднего артериального давления - 112,0+8,6 мм рт. ст. при уменьшении уровня кардио-тонической поддержки более чем в 2 раза.

Коррекция нарушений системы транспорта кислорода криогепаринопреципитацией у больных сепсисом и септическим шоком

Больные с тяжелым сепсисом и органной дисфункцией имели достоверно более низкое потребление кислорода, чем больные с сепсисом Только в этой группе в дальнейшем наблюдались летальные исходы.

Показатели доставки и потребления кислорода приближались к контрольному уровню. При этом момент основного смещения значения приходился на 2-е сутки, после проведения 1-й операции КГ'П. У больных группы сравнения показатели доставки кислорода и потребления кислорода начинали приближаться к контрольному уровню только к 5-м суткам.

У больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком в группе сравнения показатель доставки кислорода заметно уменьшился и оставался низким весь период исследования В основной группе показатель доставки кислорода (в группе с благоприятным исходом) стал увеличиваться после 1-й операции криогепаринопреципитации и достигал субнормальных значений к 3-м суткам исследования.

Коэффициент утилизации кислорода (КУ02) у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком в группе сравнения в процессе лечения отражал тенденцию гиперметаболизма. КУ02 у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком в основной группе после проведенных операций КГП стал снижаться, что свидетельствовало о уменьшении напряженности тканевого метаболизма и гипоксии В нашем исследовании выявлена сильная обратная корреляционная связь между УИ и КУ02 (г= -0,63, р<0,05) у умерших больных с тяжелым сепсисом и высокая прямая корреляционная связь (г= 0,73, р<0,05) у умерших больных с тяжелым сепсисом между ТЫРа и КУ02, что доказывало высокую напряженность тканевого метаболизма и гипоксии Потребление кислорода у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком, при благоприятном исходе, в основной группе стал увеличиваться после 1-й операции КГП, приближаясь к нормальным величинам к 3-м суткам исследования

У больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком в группе сравнения показатель потребления кислорода (У02) стал ниже нормы, оставаясь таковым до конца исследования В этом отношении показатели \Ю2 соответствовали динамике СИ и УИ Была выявлена высокая прямая корреляционная связь (г= 0,54, р<0,05) между Э02 и СИ у умерших больных с септическим шоком При сепсисе потребление кислорода зависит от объемной скорости кровотока (т.е. от сердечного выброса) так, что повышение сердечного выброса приведёт к увеличению потребления кислорода. Уровень метаболизма в тканях при сепсисе может быть настолько высок, что даже превышающее нормальные величины потребления кислорода не сможе г его удовлетворить Это приведёт к недостаточной оксигенации тканей и ишемии.

Диастолическая дисфункция левого желудочка и синдром сердечно-сосудистого ремоделирования при сепсисе Ишемия миокарда, как органное выражение синдрома полиорганной недостаточности, наиболее рано проявляется нарушением диастолической функции левого желудочка, обычно предшествующей нарушению систолической функции Во время ишемии происходит повышение конечного диас-толического давления в левом желудочке, процесс расслабления его замедлен, поэтому в начальную фазу диастолы градиент давления между левыми отделами сердца уменьшается, что приводит к снижению кровенаполнения в раннюю фазу диастолы и компенсаторому его увеличению во время систолы предсердий.

Результаты ультразвукового сканирования сердца у больных с сепсисом выявили достоверное снижение скоростных характеристик раннего диас-толического наполнения ЛЖ (0,8+0,2 м/с) и повышение кровотока в пред-сердную систолу. Было отмечено увеличение конечно-диастолического объема до 115,5±1,9 мм при сохранившейся толщине стенок левого желудочка, что свидетельствует о изменении и конфигурации сердца (переход от нормальной элипсоидной формы к сферической конфигурации). Повышение конечно-диастолического объема левого желудочка и, соответственно, ко-нечно-диастолического напряжения на стенку левого желудочка приводит к гипоперфузии субэндокардиальных слоев миокарда и тем самым ухудшает функцию левого желудочка.

В нашем исследовании показатели гемодинамики и структуры миокарда левого желудочка у больных с септическим шоком в группе сравнения характеризуются отчетливой тенденцией к снижению среднего артериального давления (69+5,2 мм рт. ст.) на фоне все возрастающих доз вазоактивных препаратов. Отмечается также снижение сердечного индекса до критических цифр (1,9+0,2 л/мин/м2), что свидетельствует о прогрессирующем снижении функции левого желудочка.

Интенсивная терапия септического шока, использующая высокие дозы катехоламинов, усугубляет нарушение гомеостаза мембран кардиомиоци-тов и ускоряет процесс сердечно-сосудистого ремоделирования, лежащий в основе диастолической дисфункции левого желудочка при септическом шоке и определяющий исход заболевания В основе диастолической дисфункции лежит структурная и функциональная перестройка как кардиоми-оцитарного, так и ишерстициального компонентов миокарда (в первом случае речь идет о нарушении активной релаксации кардиомиоциюв, а во втором - о повышении жесткости миокарда), а также адаптивная модификация функции и морфологии сосудов А. W. Couley (1980) считает, что последнее включает две стадии: стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трансмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и морфологическую стадию, характеризующуюся стуктурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя

Отсюда очевидной становится роль системной вазодилятации при сепсисе и септическом шоке и последующей вазоконстрикции, являющейся следствием применения катехоламинов, которые создают основу для первой стадии - функциональных изменений, сопровождающуюся эндотелиальной

дисфункцией, и определяют темп и степень сосудистого ремоделирования при сепсисе и септическм шоке

Особенности метаболизма миокарда в условиях нарушенной системы транспорта кислорода и пути его адаптации («оглушенность» и гибершщия миокарда)

Метаболические нарушения являются ведущим патогенетическим фактором ишемического синдрома и синдрома системного воспалительного ответа, а, следовательно, и адаптация миокарда к ишемии, и токсемии осуществляется по одним и тем же защитным механизмам' «оглушенности» и гибернации. Данные нашего исследования показывают несостоятельность диастолической функции левого желудочка, причинами которой являются повышенное гемодинамическое напряжение на стенку сердца (конечный диастолический объем) и влияние эффекторов нейроэндокринных систем (ЮТа). Под воздействием таких стимулов происходит структурная и функциональная перестройка как кардиомиоцитарного (нарушени релаксации кардиомиоцитов), так и интерстициального (повышение жесткости миокарда) компонентов миокарда.

Сепсис и септический шок - состояния, сопровождающиеся энергоде -фицитом, который на уровне кардиомиоцитов реализуется нарушением кальциевого обмена и увеличением концентрации кальция в цитоплазме клеток, поэтому развитие одного из приспособительных механизмов миокарда - «оглушенности», в данном случае является патогенетически обоснованным В многочисленных исследованиях, посвященных патогенезу сепсиса, доказана значительная интенсификация свободнорадикальных процессов (В Н Лукач, 2001) Признанным является и свободнорадикальный механизм «оглушенности» миокарда; из чего можно заключить, что «оглушенность» миокарда при сепсисе имеет логическое обоснование и подтверждается данными нашего исследования на основании взаимосвязи изменений показателей гемодинамики, системного транспорта кислорода, структурной и сократительной функции левого желудочка.

Отличие «оглушенности» при сепсисе от «оглушенности» при острой коронарной ишемии заключается в том, что восстановление функции левого желудочка происходит в течение продолжительного периода времени. Это объясняется, прежде всего, размером реперфузионного участка. Мы считаем, что при сепсисе «оглушенность» носит диффузный характер, так как причиной нарушения кровоснабжения миокарда является системная вазо-дилатация и низкий сердечный выброс Данные нашего исследования свидетельствуют в пользу того, что, чем быстрее удается нивелировать системную вазодилятацию, тем быстрее повышается фракция выброса. Эта закономерность прослеживается у больных с тяжелым сепсисом в основной группе при благоприятном исходе' восстановление функции левого желудочка зависит от дозы и продолжительности инотропной поддержки Снижение летальности в основной группе у больных с септическим шоком удалось добиться более ранним уменьшением дозы ва?оактивных веществ Мы считаем, что использование экзогенных катехоламинов потенцирует процесс мембранного ремоделирования, индуцирующий нарушение кальциевого обмена в миоцитах и продлевающий синдром «оглушенности» миокарда.

По данным нашего исследования, в эгой группе больных исходно отмечалось снижение фракции выброса до 46,6±3,3%, некорригируемое ресусци-тацией и инотропной поддержкой, а также нарушение структурной функции миокарда левого желудочка, носящее фатальный характер Результаты нашего исследования также подчеркивают зависимость ударного индекса, сердечною индекса, фракции выброса, конечно-диастолического объема от концентрации ТЫРа и показывают положительную динамику этих показателей после проведения курса криогегтаринопреципитации При этом нами определена высокая прямая корреляционная связь (г^0,50, р-^0,05) между ЮТа и конечно-диастолическим объемом левого желудочка у выживших больных с тяжелым сепсисом, а также высокая прямая корреляционная связь (г=0,99, р<0,05) между ТЫРа и конечно-диастолическим объемом у умерших больных с тяжелым сепсисом. Была выявлена высокая прямая корреляционная связь (г=0,63, р<0,05) у выживших больных с септическим шоком между ТЫ Ра и конечно-диастолическим объемом Корреляционный анализ показал также высокую обратную связь (г= - 0,60, р<0,05) между ТЫ Ра и фракцией выброса у выживших больных с септическим шоком, а также высокую прямую корреляционную связь (г= 0,83, р<0,05) между ТЫТа и временем изоволюмического расслабления левого желудочка у умерших больных с 1яжельгм сепсисом и высокие обратные корреляционные связи между ТЫ Ра и временем изоволюмического расслабления левого желудочка у выживших больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком: (г= -0,50, р-^0,05) (г= -0,68, р<0,05) соответственно.

Клиническая значимость прокальцитонинового теста в дифференциальной диагностике сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока

Результаты наших исследоаний показали, что наибольшее повышение концентрации прокальцитонина в 1-е сутки исследования было характерно для больных 1-й [рупиы (сепсис). В данном случае концентрация прокальцитонина не отражала степени тяжести системной воспалительной реакции, осложнившейся органной дисфункцией. Вероятными источниками продукции прокальцитонина при сепсисе являются мононуклеарные лейкоциты, нейроэндокринные клетки легких и кишечника (М ОЬегИоГГег е1 а1., 1999; С. ВоЬиоп, 2000). Эго утверждение и данные нашею исследования позволяют констатировать тот факт, что у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком, то есть, когда имеет место дисфункция органа или органов, продукция прокальцитонина снижается, так как респираторный дистресс-синдром взрослых и гипоксия кишечника, являющиеся обязательными компонентами полиорганной недостаточности, нарушают выработку прокальцитонина клетками данных органов Наше исследование выявило прямую корреляционную зависимость (г=0,41) прокальцитонина и ТЫТа в первые сутки исследования. Данный результат позволяет констатировать, что гиперпродукция прокальцитонина находится под «контролем» провоспали-тельного цитокина ТЫРа, а, следовательно, воздействуя на уровень цито-кинемии, можно «управлять» концентрацией прокальцитонина Тогда по его изменению можно косвенно судить о системе медиаторов воспаления

Мы счжаем, что доказанная высокая специфичность отрицательного ре-

зультата ПКТ-теста у больных с септическим шоком (табл. 2), исключившая 9 клинических случаев (45%) заболевания не может быть объективным критерием оценки тяжести состояния больных

Таким образом, результаты нашего иследования позволяют заключить, что ПКТ-тест как маркер системной воспалителной реакции, эффективен у больных без синдрома органной дисфункции, а повышение его свыше 10 нг/мл у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком является предиктором летальности.

Таблица 2

Показатели чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической значимости ПКТ-теста в клинических группах

Группы Чувстви- Специ- ППЗ ОПЗ Критерии

больных тельность фичность 11КТ

% %

Сепсис (п-26) 83 0 53 0 2-10

Тяжелый сепсис(л-18) 37 0 14 0 >10

Септический шок (п-20) 55 93 11 41 ^10

Примечание. Оценку чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной прогностической значимости проводили с учетом соответствующих критериев на основании наличия системной воспалительной реакции.

ППЗ - положительная прогностическаяя значимость, ОПЗ - отрицательная прогностическая значимость. ПКТ- прокальцитонин (нг/мл).

ВЫВОДЫ

1. Необходимость экстракорпорального очищения крови при сепсисе яв-ляетя экспериментально доказанным принципом интенсивной терапии и условием снижения летальности при данной патологии

2. Применение криогепаринопреципитации в комплексной интенсивной терапии больных с сепсисом позволяет уменьшить концентрацию про-воспалительного цитокина ТОТа и, тем самым, предотвратить развитие синдрома ранней полиорганной недостаточности.

3. Уменьшение концентрации ТМР'а при криогепаринопреципитации у больных с сепсисом и септическим шоком способствует стабилизации системной гемодинамики, улучшает показатели системного транспорта кислорода.

4. Снижение уровня Т№а при криогепаринопреципитации у больных с сепсисом и септическим шоком восстанавливает структурную и сократительную функции миокарда, препятствуя развитию синдрома сердечно-сосудистого ремоделирования. Применение этого метода наиболее эффективно у больных с сепсисом без органной дисфункции.

5 Использование криогепаринопреципитации в комплексной терапии больных с сепсисом и септическим шоком снижает уровень эндоток-сикоза за счет усиленной элиминации молекул средней молекуляронй

массы и циркулирующих иммунных комплексов и уменьшает гемоста-зиологические нарушения, способствуя нормализации микроциркуляции

Ведущими патогенетическими факторами рефрактерного септического шока являются «оглушенность» и гибернация миокарда ПКТ-тест, как маркер системной воспалительной реакции, информативен лишь у больных без синдрома органной дисфункции, а увеличение содержания прокальцитонина свыше 10 нг/мл является предиктором летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Профилактика и терапия раннего синдрома полиорганной недостаточности у больных с сепсисом должна начинаться с 1-х суток послеоперационного периода на основе достоверной диагностики. С этой целью в комплекс лабораторных ииследований следует включить определение лровоспалительного цитокина ЮТа в сыворотке крови. Ведущим патогенетическим фактором миокардиальной недостаточности у больных с сепсисом и септическим шоком является диастоличес-кая дисфункция левого желудочка и синдром сердечно-сосудистого ре-модеирования, развивающиеся в ранние сроки послеоперационного периода. Для своевременной диагностики данных синдромов необходимо в комплекс клинико-инструментального исследования больных включать эхокардиографический мониторинг с определением структурной и сократительной функции миокарда левого желулочка. При определении высокой концентрации ТОТа в сыворотке крови целесообразно наряду с традиционной интенсивной терапией больных с сепсисом и септическим шоком включать криогепаринопреципитацию При выявлении у больных с сепсисом признаков диастолической дисфункции рекомендуется применение криогепаринопреципитации Применение криогецаринопреципитаци эффективно у больных с системной воспалительной реакцией без органной дисфункции. Оптимальные сроки применения криогепаринопреципитации у больных с сепсисом - 1-е, 3-й, 5-е сутки

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Лукач В.Н. Криогепаринопреципитация - одна из составляющих новой концепции интенсивной терапии сепсиса / В.Н. Лукач, В.Т. Долгих, Г.А. Байтугаева // Тезисы докладов VIII съезда федерации анестезиологов и реаниматологов, 11-14 сент. 2002г - Омск, 2002. - С. 264. Лукач В. Н. Вопросы дифференцированной интенсивной терапии сепсиса и септичес-кого шока / В Н. Лукач, Г А Байтугаева, Н В Говорова // Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии ■ матери-

алы науч конф , посвящ 80-легию кафедры фармакологии ОмГМА -Омск, 2002.-С. 35-39

3 Лукач В Н Избранные вопросы сепсиса и септического шока /ВЫ Лукач, ГА Байтугаева, Н В Говорова // Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии: материалы науч конф., посвящ. 80-летию кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии ОмГМА. - Омск, 2002 -С. 143-155

4 Криогепаринопреципитация при сепсисе, септическом шоке, полиорганной недостаточности / В.Н. Лукач, В Т Долгих, ГА Байтугаева, Н. В Говорова // Критические технологии в реаниматологии • материалы Международной конф., Москва, 17-21 мая 2003. - Москва, 2003 - С 59-61.

5. Дискретная экстракорпоральная криогепаринопреципитация в комплексной интенсивной терапии сепсиса / В.Н. Лукач, В. Т Долгих, Г.А. Байтугаева, Н. В. Говорова // Многопрофильная больница- проблемы и решения • материалы Всероссийской науч - практ. конф , 4-5 сент. 2003. - Ленинск-Кузнецкий, 2003. - С. 170-171.

6. Экспериментальная модель септического шока и полиорганной недостаточности / Г.А. Байтугаева, В. Т Долгих, В.Н. Лукач, М Г. Чеснокова, О.В Корпачева // Многопрофильная больница' проблемы и решения ■ материалы Всероссийской науч - практ. конф , 4-5 сент, 2003 - Ленинск-Кузнецкий, 2003. - С.92-93.

7 Коррекция нарушений гемостаза в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока с помощью криогепаринопреципитации / Г.А Байтугаева, В.Н. Лукач, В.Т. Долгих, Н.В. Говорова // Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии : материалы 1 Межрегиональной науч.-практ. конф., 28-29 окт. 2003 -Омск, 2003 -С. 62-65.

8 Экспериментальная микробиология сепсиса и полиорганной недостаточности / Г.А. Байтугаева, В Т Долгих, В Н Лукач, М Г Чеснокова // Медицинский академический журнал. - 2003 -ТЗ, №3 -С 119-120

9 «Уснувший» миокард и синдром сердечно-сосудистого ремоделирова-ния как причина миокардиальной дисфункции при сепсисе и септическом шоке / В.Н. Лукач, В. Т Долгих, ГА. Байтугаева, Н В Говорова // Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных и постреанимационных состояний Принципы их коррекции ■ материалы науч. конф., Москва, 3-6 ноября 2003. - Москва, 2003. - С. 98-102.

10 Байтугаева ГА. Эффективность криогепаринопреципитации в лечении больных с иммунокомплексными заболеваниями /ГА Байтугаева, В.Н Лукач, А В. Глушенко // Морфологические науки - практической медицины • материалы науч -практ конф Омск, 2004 - С. 123-125.

П. Оценка эффективности метода экстракорпоральной крио- гепариноп-реципитации по уровню циркулирующих иммунных комплексов / Г.А Байтугаева, В Н Лукач, В Т Долгих, А В. Глущенко // Реаниматология ее роль в современной медицине • материалы науч конф , Москва, 1315 мая 2004 - Москва. 2004. - С. 23-25

12 Антибиотикотерапия в лечении родильниц с гнойно-септической инфекцией / Б.Л Басин. В Н Лукач, С В Скальский, А В Глущенко, ГА

Байту! асва // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии -Омск, 2004. - С.40-42

13. Ишенсивная терапия родильниц при клинической картине сепсиса / В Н. Лукач, Б Л Басин, А В Глущенко, Г.А. Байтугаева, С.А. Полянский // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии - Омск, 2004 С.42-44.

14 ДВС - синдром у родильниц с септическим шоком / В Н Лукач, Б Л. Басин, А В. Глущенко, Г.А. Байтугаева // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии - Омск, 2004. - С.44-46.

15. Синдром сердечно-сосудистого ремоделирования как причина миокар-диальной дисфункции при сепсисе / В II Лукач, В Т Долгих, Г.А Бай-тушева, Н В. Говорова // Актуальные вопросы интенсивной терапии, анестезии и реанимации. - Иркутск, 2004. - С. 196-199.

16. Особенности peo- и имму но корригирующего эффектов криогепарино-преципитации у больных с сепсисом / Г.А. Байтугаева, ВН. Лукач, В. Т Долгих, А В. Глущенко // Патофизиология и современная медицина-материалы второй международной конф., Москва, 22-24 апреля 2004 -Москва, 2004.-С. 29-31.

17. Диастшческая дисфункция при сепсисе и септическом шоке / Г.А Байтугаева, В.И. Лукач, В. Т Долгих, Н.В. Говорова, A.B. Глущенко // Анестезиология и реаниматология. 2004. - № 4 - С 47-50.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

TNFa - фактор некроза опухоли ПКТ - прокальцитонин ПТВ - протромбиновое время ТВ - тромбиновое время

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ЛИИ - лейкоци! арный индекс интоксикации

ФСМ - фракция средних молекул

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЧСС - часто га сердечных сокращений

УИ - ударный индекс

СИ - сердечный индекс

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов Ve- максимальная скорость кровотока в фазу быстрого заполнения левого желудочка

Va - максимальная скорость кровотока в фазу медленного заполнения левого желудочка

ВИВР - время изоволюмического расслабления левого желудочка КДР - конечный диастолический размер левого желудочка КСР - конечный систолический размер левого желудочка КДО конечный диастолический объем левого желудочка КСО - конечный систолический объем левого желудочка ФВ - фракция выброса левого желудочка ТМЖГТ толщина межжелудочковой перегородки

ТЗСТ - толщина задней стенки левого желудочка СПОН - синдром полиорганной недостаточности КГП - криогепаринопреципитация

(

4

На правах рукописи

Байтугаева Галина Абукановна

ДИСКРЕТНАЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ КРИОГЕПАРИНОПРЕЦИПИТАЦИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОРАЖЕНИЙ СЕРДЦА ПРИ СЕПСИСЕ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2004

Лицензия ЛР№ 020845

Подписано в печать 17.11.04 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099 г. Омск, ул. Ленина, 12 тел: 23-05-98

Р2 7 1 5 (?

РНБ Русский фонд

2006-4 769

Актуальность,вопроса. Тяжелый сепсис, септический шок и синдром полиорганной недостаточности остаются наиболее распространенными причинами смерти в отделении интенсивной терапии. Эти патологические процессы требуют высоких затрат на лечение-и длительного пребывания в отделении интенсивной терапии* и. стационаре: Общая-летальность при-септическом шоке составляет 40-50% [99]. Поэтому идут поиски новых методов лечения,- помимо хирургического дренирования очага инфекции и ранней адекватной антибакте-риальнойтерапии.

В> последнее десятилетие получены новые данные об этиологии, патогенезе, танатогенезе сепсиса, значительно углубились знания? относительно имъяунно -реактивности при этом"заболевании. Это-позволило прийти к заключению, что в основе сепсиса лежит генерализованная воспалительная реакция макроорганизма; обусловленная? выбросом- различных биологически' активных веществ в ответ на действие микроорганизмов. Степень выраженности этой генерализованной реакции, зависит от агрессивности микроорганизма и состояния иммунного статуса хозяина. При сепсисе происходит не просто гиперпродукция про -и противоспалительных медиаторов (характерных для любого воспаления); а возникает дизрегуляция? этого-процесса - своеобразное "злокачественное внут-рисосудистое воспаление"[105].

Септическая реакция гетерогенна не только по природе (различные возбудители, локализация первичного очага, скорость иг объем включения каскадных систем патогенеза, реактивность организма), но? и проявления ее неоднородны среди больных различных популяций, «предсептического» физиологического и патологического состояния [14;59].

Многолетние многоплановые исследования инфекционных заболеваний в акушерской и гинекологической практике не привели к утрате актуальности проблемы сепсиса. Более того, за последние годы отмечается- возрастание частоты и тяжести инфекционных заболеваний половой системы как у небеременных женщин, так и во время беременности, в родах и в послеродовом периоде [76]. В целом ряде случаев инфекционный процесс приобретает генерализованный характер, приводит к развитию терминального- состояния, представляющего прямую угрозу не только для здоровья, но и для жизни больной.

Частота гнойно-септических осложнений в акушерстве и гинекологии колеблется от 15 до 26% [66]. По частоте возникновения септический шок находится на третьем месте после геморрагического и кардиогенного, а по летальности -на первом: При изучении данных, полученных при обследовании больных с гнойно-воспалительными заболеваниями, установлено,, что первое место занимает абортный сепсис (40%), сопровождающийся; высокой летальностью, что связано с использованием несовременных методов искусственного прерывания беременности в поздние сроки. Далее следует послеродовой сепсис, и третье место занимают септические осложнения^ после абдоминального родоразреше-ния [66]. Послеродовый и гинекологический.сепсис в силу особенностей женского организма, локализации первичного очага имеет существенные особенности патогенеза,. позволяющие принять эту форму как идеальную модель, для исследования, неотягощенную (чаще всего) фоновой и сопутствующей патологией,, что дает право органные и системные изменения, обнаруженные у больных, интерпретировать с позиций септического поражения. Крайними проявлениями сепсиса являются септический шою и полиорганная; недостаточность'. Бактериальные токсины влияют практически на все системы организма, а мно- • гообразие биологических свойств липополисахарида чрезвычайно усложняет интерпретацию механизмов их ■ действия. Характер и количество органно-системных повреждений отражает тяжесть состояния и определяет прогноз течения болезни [59]. Структурные и функциональные повреждения/сосудов при сепсисе и септическом шоке являются следствием генерализованного эндо-телиоза, в результате действия микробного токсина и всех составляющих воспалительного каскада. Это ведет к повреждению сосудистой: сети всего организма [37]. Частным проявлением данного состояния:является синдром сердечно-сосудистого ремоделирования. Непременным условием эндотоксинового шока и его клинического аналога - септического шока является формирование первичной контрактильной дисфункции миокарда, опосредуемой не только вовлечением клеточных и гуморальных медиаторных систем, но*и связанной с непосредственными эффектами самого эндотоксина [4].

Важное место в современной нейроэндокринной теории развития сердечной недостаточности отводится фактору некроза опухоли. Повышение его уровня зарегистрировано у всех больных с сердечной недостаточностью и коррелирует с тяжестью заболевания [26]. Это обстоятельство побудило нас клинически обосновать и экспериментально доказать причину миокардиальной недостаточности и её роль при тяжелом сепсисе, септическом шоке и полиорганной недостаточности, а также расширить современные представления о необратимом септическом шоке. Эндотоксины (липополисахариды, как компоненты наружной, мембраны грамотрицательных бактерий, и пептидогликаны, как компоненты наружной мембраны грамположительных бактерий) являются основным патогенетическим фактором развития полиорганной недостаточности, обусловленной сепсисом [98]. Тяжелая бактериальная инфекция или септический шок связаны с появлением в циркуляции как цитокинов (TNFa, IL1, IL6, IL8, IL10 ), так и их антагонистов (IL1 RA, TNF-Rtl и TNF-Rtll ). Все нарушения, наблюдаемые при грамотрицательной и грамположительной инфекции, связаны с бактериальной эндотоксемией и эндотоксикозом. Изучение эндотоксинов in vitro, также как и in vivo в эксперименте на животных и у добровольцев, выявило высокий выброс цитокинов в плазму крови. До сих пор не доказано, является ли выброс цитокинов в плазму при сепсисе результатом повышения их продукции или снижения катаболизма/инактивации, или того и другого [99]. Очевидно, что избыток TNF-a и IL-lb может быть причиной развития и прогрессиро-вания полиорганной недостаточности, обусловленной сепсисом. Исходя из этого, удаление цитокинов и белков острой фазы воспаления из циркуляции у критически тяжелых больных может рассматриваться как патогенетически обоснованный метод лечения больных с полиорганной недостаточности. При этом смысл «очищения крови» - защитить органы от пиков концентрации цитокинов и лимфокинов, таким образом, остановить прогрессирование сигадрома полиорганной недостаточности при сепсисе, тяжелом сепсисе и септигческом шоке.

Цель исследования - улучшить результаты лечения больных с сепсисом путем включения в программу интенсивной терапии криогепаринопреципитации на основании экспериментального доказательства необходимости применения экстракорпорального очищения крови у этой категории больных. Задачи исследования:

1. Изучить характер и определить роль поражений сердца у больных с синдромом полиорганной недостаточности при-сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом/шоке:

2. Определитьклиническую значимость прокальцитонинового теста для -—-""дифференциальной диагностики сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока.

3. Создать модель септического шока и полиорганной недостаточности в эксперименте для патогенетического обоснования необходимости: включения в программу интенсивной терапии сепсиса методов экстракорпоральной гемокоррекции.

4. Экспериментально изучить и доказать первичное токсическое повреждение кардиомиоцитов, гепатоцитов, спленоцитов, лежащее в основе формирования первичной полиорганной недостаточности и рефракгзгерного септического шока.

5. Провести сравнительную оценку предлагаемой схемы интенсивной терапии больных с сепсисом, основываясь на данных клинических, лабора-торнных и инструментальных методов исследования с общепринятой.

Научная новизна

1. Результаты исследования впервые позволили установить связь мио-кардиальной недостаточности, развивающейся у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком с уровнем провоспалительно-го цитокина TNFa .

2. Установлено, что нарушение системной гемодинамики у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком обусловлены диа-столической дисфункцией левого желудочка.

3. Впервые показано, что в основе адаптации миокарда к условиям нарушенной системы транспорта кислорода при сепсисе, тяжелом сепсисе и септическом шоке лежат «оглушенность» и гибернация.

4. Доказано, что одним из патогенетических факторов развития полиорганной недостаточности у больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком является первичное токсическое поражение паренхиматозных органов медиаторами воспаления.

5. Впервые экспериментально доказана необходимость применения экстракорпоральной гемокоррекции в лечении больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком.

6. Впервые на основе перекрестного анализа данных по группам доказана необходимость включения в интенсивную терапию больных с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком метода полуселективного плазмафереза - криогепаринопреципитации.

Практическая значимость

Полученные результаты свидетельствуют о непосредственном участии про-воспалительного цитокина TNFa в формировании синдрома сердечнососудистого ремоделирования и диастолической дисфункции левого желудочка у больных с сепсисом.

Установлено, что в основе адаптации миокарда к конкретным условиям кровоснабжения у больных с сепсисом и септическим шоком лежат «оглушенность» и гибернация.'

Полученные результаты экспериментальных исследований патогенетически обосновывают необходимость включения в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом и септическим шоком методов экстракорпорального очищения крови.

Сравнительный анализ результатов лечения у больных 2 групп исследования указывает на усиленную элиминацию молекул средней молекулярной массы, циркулирующих иммунных комплексов, уменьшает гемостазиологические нарушения, способствуя нормализации микроциркуляции.

Положения, выносимые на защиту:

1. Цитокинемия у больных с сепсисом и септическим шоком является ведущим патогенетическим фактором формирования диастолической дисфункции левого желудочка и развития синдромов "оглушенности" и гибернации миокарда, лежащих в основе развития полиорганной недостаточночсти и рефрактерного септического шока.

2. Прокальцитониновый тест как маркер системной воспалительной реакции эффективен у больных с сепсисом без органной дисфункции.

3. Экспериментально доказана необходимость экстракорпорального очище- -ния крови у больных с сепсисом и септическим шоком.

4. Применение криогепаринопреципитации в комплексной интенсивной терапии больных с сепсисом и септическим шоком снижает уровень эндотокси-коза, уменьшает гемостазиологические нарушения, способствуя нормализации микроциркуляции и повышению потребления и коэффициента утилизации кислорода в тканях.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г. Омска. Полученные результаты и практические рекомендации используются при проведении занятий на кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научной конференции « Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2002), на Международной научной конференции

Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003), на Международной научной конференции «Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных и постреанимационных состояний. Способы их коррекции» (Москва, 2003), на Всероссийской научной конференция «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецк, 2003), на 1-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (Омск, 2003), на Всероссийская научная конференция «Морфологические науки клинической практике» (Омск, 2004), на Всероссийской научной конференции «Микгроцир-куляция в клинической практике» (Москва, 2004), на обществе анестезиологов, реаниматологов и патофизиологов (Омск, 2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 работ. Получена приоритетная справка по заявке на изобретение № 2003108477 «Способ моделирования септического шока и полиорганной недостаточности у мелких лабораторных животных».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка, используемой литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 17 рисункапуги и 1 блок-схемой. Библиографический указатель включает 80 и 180 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. Необходимость экстракорпорального очищения крови при сепсисе является экспериментально доказанным принципом интенсивной терапии и условием снижения летальности при данной патологии.

2. Применение криогепаринопреципитации в комплексной интенсивной терапии больных с сепсисом позволяет уменьшить концентрацию провоспалительного ци-токина TNFa и, тем самым, предотвратить развитие синдрома ранней полиорганной недостаточности.

3. Уменьшение концентрации TNFa при криогепаринопреципитации у больных с сепсисом и септическим шоком способствует стабилизации системной гемодинамики, улучшает показатели системного транспорта кислорода.

4. Снижение уровня TNFa при криогепаринопреципитации у больных с сепсисом и септическим шоком восстанавливает структурную и сократительную функции миокарда, препятствуя развитию синдрома сердечно-сосудистого ремоделирования, применение этого метода наиболее эффективно у больных с сепсисом без органной дисфункции.

5. Использование криогепаринопреципитации в комплексной терапии больных с сепсисом и септическим шоком снижает уровень эндотоксикоза, за счет элиминации молекул средней молекулярной массы и циркулирующих иммунных комплексов и уменьшает гемостазиологические нарушения, способствуя нормализации микроциркуляции.

6. Ведущими патогенетическими факторами рефрактерного септического шока являются «оглушенность» и гибернация миокарда.

7. ПКТ-тест, как маркер системной воспалительной реакции, информативен лишь у больных без синдрома органной дисфункции, а увеличение содержания прокаль-цитонина свыше 10 нг/мл, является предиктором летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Профилактика и терапия раннего синдрома полиорганной недостаточности у больных с сепсисом должна начинаться с 1-х суток послеоперационного периода на основе достоверной диагностики. С этой целью в комплекс лабораторных исследований следует включить определение провоспалительного ци-токина TNFa в сыворотке крови.

• Ведущим патогенетическим фактором миокардиальной недостаточности у больных с сепсисом и септическим шоком является диастолическая дисфункция левого желудочка и синдром сердечно-сосудистого ремоделирования, развивающиеся в ранние сроки послеоперационного периода. Для своевременной диагностики данных синдромов необходимо в комплекс клинико-инструментаьного исследования больных включать эхокардиографический мониторинг с определением структурной и сократительной функции миокарда левого желулочка.

• При определении высокой концентрации TNFa в сыворотке крови целесообразно наряду с традиционной интенсивной терапией больных с сепсисом и септическим шоком включить применение криогепаринопреципитации.

• При выявлении у больных с сепсисом признаков диастолической дисфункции рекомендуется применение криогепаринопреципитации

• Применение криогепаринопреципитаци эффективно у больных с системной воспалительной реакцией без органной дисфункции.

• Оптимальные сроки применения криогепаринопреципитации у больных с сепсисом - 1-е, 3-й, 5-е сутки.