Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Дисфункция автономной нервной системы и состояние моторики пищевода и желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
Автореферат диссертации по медицине на тему Дисфункция автономной нервной системы и состояние моторики пищевода и желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
004614725
ПАСЕЧНИКОВ Дмитрий Викторович
ДИСФУНКЦИЯ АВТОНОМНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И СОСТОЯНИЕ МОТОРИКИ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ
14.01.04 - внутренние болезни
- 2 ДЕК 2010
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Ставрополь - 2010
004614725
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения социального развития»
Научный руководитель
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
доктор медицинских наук Булгаков Сергей Александрович
доктор медицинских наук, профессор Калинин Андрей Викторович, доктор медицинских наук, профессор Ткачев Александр Васильевич
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится » 2010 г. в^. часов на засе-
дании диссертационного совета Д 208^098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» (355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».
Автореферат разослан
«30» Р^пЛЯя 2010 г,
Учёный секретарь диссертационного совета Д 208.098.01
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. По современным представлениям ГЭРБ рассматривается как многофакторное заболевание, при котором у некоторых пациентов нарушение моторики пищевода и желудка является следствием дисфункции автономной нервной системы - АНС, проявляющейся значительным снижением симпатической и увеличением парасимпатической функции (Cunningham и соавт, 2001; Lee и соавт., 2005; Chen и соавт., 2006). Ведущее место в патогенезе ГЭРБ занимает нарушение функции антиреф-люксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), увеличения числа его спонтанных расслаблений, структурных изменений НПС, например, при сопутствующей грыже пищеводного отверстия диафрагмы. (Пасечников В.Д. и соавт., 2005, 2006, 2008; Tack, 2007). Известно, что перистальтические сокращения скелетной мускулатуры пищевода являются следствием последовательной активации нейронов на уровне ядра (nucleus ambiguous) блуждающего нерва, а гладкой мускулатуры - активацией нейронов на уровне ядра (dorso то tor nucleus) блуждающего нерва и на уровне межмышечного сплетения Ауэрбаха (Mittal и Bhalla, 2004; Goyal и Chaudhury, 2008). Пищеводная перистальтика играет ключевую роль в в обеспечении клиренса пищевода посредством эвакуации рефлюксата из его просвета. Для обеспечения эффективного клиренса амплитуда сокращений пищевода должна приближаться к 30 мм рт.ст., что позволяет обеспечивать эвакуацию жидкого содержимого из просвета (Richter и соавт., 1987; Goyal и Chaudhury, 2008). Следует отметить, что взаимосвязь между дисбалансом АНС и нарушениями моторики пищевода у больных ГЭРБ практически не исследована. Предположение о связи между дисфункцией АНС и развитием ГЭРБ основывается на единичных исследованиях, рассматривающих механизм возникновения гастроэзофагеаль-ных рефлюксов (ГЭР) как следствие преходящих расслаблений НПС. (ПРНПС) (Babaei и соавт., 2008). Установлено, что ПРНПС развиваются вследствие воздействия эфферентных сигналов, исходящих из сенсорных ядер продолговатого мозга, которые в свою очередь, активируются афферентными стимулами, приходящими из межмышечного сплетения фундаль-ного отдела желудка (Mittal и соавт., 1995). Предполагается, что дисфункция АНС (снижение активности симпатического отдела) является причиной нарушений функционирования внутреннего ингибиторного рефлекса, приводящих к расстройствам аккомодации фундального отдела и задержке опорожнения желудка, что в свою очередь, обусловливает увеличение ПРНПС и ГЭР (Campo и соавт., 2001). Примерно у 50% пациентов ГЭРБ отмечается замедление клиренса пищевода, и его эффективная перистальтика является критическим фактором для обеспечения этой функции (Tack, 2007). Известно, что нарушение первичной перистальтики, включая снижение амплитуды сокращений, в значительной мере присуще большинству больных ГЭРБ, увеличиваясь с тяжестью рефлюкс-эзофагита (Kahrilas и соавт., 1986). Исследованиями, проведенными у здоровых лиц, и у больных ГЭРБ, установлено, что >
первичная перистальтика пищевода, инициируемая центральными и периферическими механизмами, играет более значимую роль в обеспечения эффективного клиренса просвета пищевода от рефлюксата, чем вторичная (Anggiansah и соавт., 1994). Вторичная перистальтика, напротив, обеспечивает клиренс пищевода, во время сна, при котором существенно редуцируется уровень первичной перистальтики (Tack, 2007). Установлено, что вторичная перистальтика инициируется растяжением пищевода воздухом или жидкостью; ее функционирование нарушено у пациентов ГЭРБ независимо от ее формы (Schoeman и Holloway, 1995).У пациентов с ГЭРБ вторичная перистальтика может быть нарушена, а первичная - не изменена. До сих пор не выяснено, действительно ли, нарушение перистальтической функции пищевода у больных ГЭРБ является первичным расстройством, или же вторичным - вследствие повторных повреждений, вызванных воздействием соляной кислоты. Также остается неясным вопросом, являются ли первичные и вторичные нарушения перистальтической функции пищевода следствием расстройств центрального генеза или же возникает вследствие дисфункции АНС? Моторика желудка в физиологических условиях тесно связана с активностью АНС. Так, амплитуда медленных волн желудка с частотой 3 импульса в минуту (нормогастрия) отражает ритмический характер моторной функции желудка, а его эвакуаторная функция коррелирует с нормогастрией (Urata и соавт., 2006). В то же время установлено, что у больных ГЭРБ на фоне дисфункции АНС снижается частота и амплитуда медленных волн, и что немаловажно, это изменение миоэлектрической активности желудка сопровождается развитием дизритмии - бради- и тахигастрии, задержкой опорожнения желудка, развитием ПРНПС и ГЭР (Urata и соавт., 2006). Следует сказать, что существует и противоположное мнение. Так, Jackson и соавт. (2000) сравнили две группы пациентов с симптомами ГЭРБ: имевших и не имевших в качестве сопутствующего заболевания сахарный диабет (СД). У больных с СД, имевших симптомы ГЭРБ, обнаруживалась нормальные показатели рН-метрии на фоне выраженной дисфункции автономной нервной системы. У больных без СД, имелась повышенная экспозиция кислоты в пищеводе без нарушений функции АНС. Таким образом, нарушение моторики пищевода и желудка, в том числе и за счет нарушений функций симпатической и парасимпатической нервных систем, можно рассматривать как один из важных факторов развития ГЭРБ.
Актуальность данного исследования предопределена отсутствием данных о взаимосвязи между нарушениями моторики пищевода и желудка с дисфункцией АНС у данной категории пациентов. Следует отметить, что немногочисленные представленные по этому разделу исследования проведены в основном в небольших по количеству группах пациентов, результаты, полученные в них, отражают только один из исследуемых факторов (моторику пищевода или желудка, функцию АНС), а не их совокупности, зачастую носят несопоставимый и противоречивый характер. Противоречия при анализе полученных данных по исследованию моторики пищевода и желудка,
отсутствие полноценной информации о роли АНС в этих расстройствах явились побуждающим мотивом к выполнению данного исследования, предопределив его цель и задачи.
Цель исследования: определение взаимосвязи между нарушениями моторной функции пищевода и желудка и дисбалансом АНС у больных с различными формами ГЭРБ.
Задачи исследования:
1.Исследовать патологическую экспозицию кислоты у больных ГЭРБ в различных отделах пищевода методом внутрипросветной проксимальной 24-часовой рН-метрии.
2.Исследовать функциональную активность АНС у больных ГЭРБ посредством 24-часового измерения вариабельности сердечного ритма.
3.Исследовать моторную функцию пищевода у больных ГЭРБ методом внутрипросветной 24-часовой манометрии.
4. Исследовать моторную функцию желудка у больных ГЭРБ методом 24-часовой электрогастрографии.
5.Провести анализ взаимосвязи между патологической экспозицией кислоты в просвете пищевода, дисфункцией АНС, изменениями моторной функции пищевода, желудка.
6.На основе проведенного анализа разработать диагностический и лечебный алгоритм у пациентов с ГЭРБ.
Научная новизна исследования. У больных ГЭРБ на достаточном клиническом материале проведено одновременное 24-часовое исследование экспозиции кислоты в просвете пищевода, состояния АНС, моторики пищевода и желудка. Впервые перистальтическая дисфункция тела пищевода в его различных отделах оценена методом 24-часовой амбулаторной манометрии в зависимости от формы заболевания, тяжести повреждений, возрастных, половых и клинических проявлений заболевания. Впервые показана причинная связь между нарушением моторики пищевода и желудка, с одной стороны, и нарушением автономной нервной системы, с другой.
Практическая значимость работы. Выявленные связи между нарушением моторики пищевода, желудка и нарушением АНС у больных ГЭРБ позволяют выделить особую группу больных, которым необходимо назначение прокинетиков в добавление к стандартной терапии ГЭРБ ингибиторами протонной помпы.
Личный вклад автора
Автором лично проведены исследования моторики желудка и пищевода в изучаемых популяциях больных и здоровых лиц (стационарная и амбулаторная 24-часовая манометрия пищевода, 24-часовая рН-метрия и 24-часовая электрогастрография), изучена функциональная активность АНС посредством анализа вариабельности сердечного ритма. В последующем автором лично был проведен тщательный анализ и статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, сделаны обоснованные выводы и практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования. Методы 24-часовой манометрии и рН-метрш пищевода, 24-часовой электрогастрографии и оценка активности АНС посредством анализа вариабельности сердечного ритма в течение суток - - внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения 2-ой городской клинической больницы г. Ставрополя, гастроэнтерологического отделения СККЦ СВМП. Материалы диссертации внедрены в обучение врачей-курсантов и врачей-интернов на кафедре терапии факультета последипломного и дополнительного образования, студентов кафедры пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1.У больных ГЭРБ выявлена патологическая экспозиция кислоты в просвете пищевода, характеризующая нарушения основных параметров 24-часовой рН-метрии
2.Дисфункция АНС у больных ГЭРБ проявляется увеличением параметров, отражающих активацию ее симпатического (снижение парасимпатического) отдела, что свидетельствует о вагосимпатическом дисбалансе.
1.Дисфункция моторики пищевода характеризуется снижением эффективной, перистальтической функции и увеличением пропорции неэффективной сократительной деятельности, наиболее выраженными при эрозивной форме ГЭРБ, не зависимо от фазы пищеварения и положения тела пациента.
2. Нарушения моторной функции пищевода находятся в тесной обратной связи с дисфункцией АНС: с увеличением симпатической активности (снижением парасимпатической активности) отмечается снижение эффективных перистальтических сокращений пищевода.
3. Нарушение миоэлектрической функции желудка у больных ГЭРБ отмечаются в постпрандиальном периоде, и характеризуются снижением доли нормогастрии, увеличением - тахигастрии и бради-гастрии.
3. Миоэлектрическая дисфункция желудка и дисфункция АНС и находятся в прямой корреляционной взаимосвязи, характеризующейс: увеличением нестабильности пейсмекера желудка (повышение коэффициента неустойчивости доминирующей частоты) на фоне повы-шения симпатической (снижения парасимпатической) активности.
Публикации и апробация работы
Материалы диссертации изложены в 21 научной работе, в том числе в 1 работе в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ, опубликованы и обсуждены на XIV, XV, XVI Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва 2008, 2009, 2010). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр терапии факультета последипломного образования и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».
Объём и структура диссертации
Диссертация содержит 170 страниц компьютерного текста, 78 таблиц, 64 рисунка, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических
рекомендаций, списка литературы, включающего 250 литературных источников, го которых 10 на русском и 240 на иностранных языках.
Диссертационное исследование выполнено на базе кафедры терапии факультета последипломного и дополнительного образования ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социальному развития» в соответствии с планом научных исследований. Номер государственной,регистрации 01201062094
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика обследованных больных
В исследование вошли 63 пациента с ГЭРБ, средний возраст которых оказался равным 40,6±1,7 лет. Женщины составили 55,6% обследованных (35 человек) со средним возрастом 41,7±1,8 лет, мужчины - 44,45% (28 человек), со средним возрастом 39,7±2,2 лет. После эндоскопического исследования и проведения 24-часовой рН-метрии у 28,6% мужчин (8 человек) диагностирована НЭРБ, у 71,4% (55 человек) - эрозивная форма ГЭРБ (ЭРБ). В этой группе больных А степень рефлюкс-эзофагита (РЭ) выявлена у 35,7% (10 человек), В степень - у 10,7% (3 человека), РЭ C-D градации - у 7,1% (2 человека). У женщин НЭРБ выявлялась в 60% случаев (21 человек), А степень РЭ - в 31,4% (11 человек), В степень - в 5,7% (2 человек), рефлюкс-эзофагит C-D - в 2,9% (1 человек). Таким образом, у мужчин преобладала ЭРБ со среднетяжёлой и тяжёлой степенью РЭ, а у женщин превалировала НЭРБ. и лёгкая степень РЭ.
Методы исследования
Все исследования проводились в соответствии с рекомендациями, данными в руководствах «Practical Guide, to Gastrointestinal Function Testing» и «Clinical Measurement in Gastroenterology». Используя маркировочные кнопки на регистрирующем аппарате, исследуемые отмечали начало и окончание приёма пшци, время сна, а также появление симптомов (изжога, тошнота, рвота, ощущение тяжести в эпигастральной области, быстрого насыщения). Вместе с тем, пациентам рекомендовалось в дневнике отмечать время каждого эпизода и характер принимаемой пищи. Перед исследованием моторной функции и внутрипросветного pH пищевода определяли местонахождение верхнего края НПС для точного размещения манометрического катетера и рН-сенсора. Определение расположения сфинктера (расстояние от ноздрей до начала НПС) пациента проводили посредством стационарной манометрии с использованием методики открытого катетера с помощью пневмогидравли-ческой капиллярной инфузионной системы фирмы «Albyn Medical» (Великобритания), соединенной датчиками с устройствами регистрации и анализа показателей. Моторная функция пищевода исследовалась посредством 24-часовой амбулаторной манометрии с помощью катетера с тремя микротранс-дьюсерами (Königsberg Instruments, Pasadena, CA; США), расположенными на расстоянии 5 см друг от друга, соединенных с портативным цифровым прибором для записи параметров исследования. Дистальный микротрансдь-
юсер манометрического катетера и рН-электрод располагали на расстоянии 5 см выше верхнего края НПС после их трансназального введения. Микро-трансдьюсеры манометрического катетера позволяют точно измерять изменения давления в диапазоне от -50 до 150 мм рт.ст., а их расположение (5, 10 и 15 см от верхнего края ВПС) позволяло оценивать параметры в нижней, средней и верхней третях пищевода. Перед введением манометрического катетера проводили его калибровку в диапазоне давления от 0 до +50 мм рт.ст. Экспозицию кислоты в пищеводе оценивали по параметрам 24-часового мониторирования рН в его просвете с помощью сурьмяного электрода (Synectics Medical Inc., Швеция), соединенного с портативным цифровым прибором для записи параметров исследования. Параметры 24-часовой манометрии и рН-метрии исследовались в положении стоя и лежа. Одновременно с исследованием моторной функции пищевода проводили исследование моторики желудка и функциональной активности АНС. Исследование моторной функции желудка проводили посредством 24-часовой электрогаст-рографии (ЭГТ). Запись параметров ЭГГ проводилась с помощью двух активных биполярных электродов и референтного электрода, соединенных с портативным цифровым прибором для записи параметров исследования. Два биполярных Ag-AgCl-электрода и референтный электрод крепились на коже в соответствии со стандартными рекомендациями. Регистрацию ЭГГ проводили в течение 24 часов. Показатели оценивали натощак, после приёма стандартного тестового завтрака (430 ккал), а также после пищевой нагрузки в течение суток. Оценке подлежали следующие параметры: % нормогастрии (% времени, при котором регулярная миоэлектрическая активность желудка не выходила за рамки диапазона 2-4 цикла/мин), % бради- и тахигастрии, соответственно, <2 и >4 циклов/мин, доминирующая частота в циклах/мин. (DF цикл/мин.), коэффициент неустойчивости доминирующей частоты (DFIC %), коэффициент мощности (КМ). Для одновременной регистрации параметров манометрии, рН-метрии и ЭГГ использовали MicroDigitrapper 4Mb; Synectics Medical Inc., Швеция. Исследование активности АНС проводилось одновременно с вышеуказанными исследованиями моторики пищевода, рН, и ЭГГ посредством анализа вариабельности сердечного ритма после регистрации ЭКГ-сигнала в течение 24-часов аппаратом CardioTens Meditech Hungary. При непрерывной записи ЭКГ детектировался каждый QRS комплекс, вычислялись интервалы (NN, normal-to-normal,), между смежными комплексами QRS, являющимися результатом деполяризации клеток синусового узла, либо определялась частота сердечных сокращений (ЧСС). На основе анализа серии ЧСС или интервалов NN, записанных за 24 часа, были определены статистические временные показатели: стандартное отклонение NN интервалов - (SDNN), стандартное отклонение средних NN, вычисленных за короткие (5-ти минутные) промежутки времени (SDANN), среднее значение 5-минутных стандартных отклонений NN интервалов, вычисленных за 24 часа (SDNN-индекс), показатели RMSSD, NN50, pNN50, TINN. Спектральный анализ коротких фрагментов записи при исследовании ВСР предполагает выделение
двух компонентов мощности спектра: низкочастотный (LF) и высокочастотный (HF), а также их соотношения LF/HF, распределение которых варьируют в связи с изменениями автономных модуляций сердечного цикла.
После 24-часовой регистрации всех параметров функции пищевода и желудка аналоговые сигналы переносились в персональный компьютер и подвергались анализу с помощью программы Multigram version 6.20В2, Synectics, Швеция.
Контрольную группу составили 20 добровольцев со средним возрастом 24,3±12,5 лет, не имеющих в анамнезе заболеваний и хирургических вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта.
Сравнение средних величин показателей манометрии, рН-метрии, ЭГГ, вариабельности в группах здоровых и больных ГЭРБ проводилось методом одновариантного анализа (ANOVA) с применением непараметрических и параметрических критериев. Корреляционный и регрессионный анализ проводился с использованием статистических программ SPSS 17.0. и Epi Info. Разница между сравниваемыми средними значениями оценивалась с использованием величин стандартного отклонения и считалась достоверной при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Исследование экспозиции кислоты в пищеводе
Анализ результатов 24-часовой рН-метрии показал, что у больных ГЭРБ в сравнении с группой здоровых людей отмечается повышение экспозиции кислоты в пищеводе (рис. 1.).
Среднийуровень рН ■ ЗДОрОВЫв ■ бОЛЬНЫв
*
6,32
5,24
все периоды положение стоя положение лежа постпрандиальный период приема
период пищи
* - р<0,05
Рис. 1. Показатели 24-часовой рН-метрии у больных ГЭРБ и здоровых лиц
Так, в группе больных ГЭРБ среднее значение уровня рН, а также его медиана в течение всего периода исследования, независимо от фазы пищеварительного цикла, в положении стоя были достоверно ниже, чем в группе здоровых людей. При сравнении среднего значения рН в течение суток и его медианы в группах больных, различающихся по полу, отношению к курению и употреблению алкоголя, достоверно значимых различий не получено. В группе больных ГЭРБ общее количество рефлюксов было выше, чем в кон-
6,41
I I
трольной группе (139,53±23,47 и 31,3 ± 4,86, р<0,05, соответственно). Этот параметр также имел достоверное различие при сравнении указанных групп, если они находились в положении лежа. При сравнении указанных групп больных не было найдено статистически значимых различий в среднем значении количества рефлюксов в различные фазы пищеварительного периода (прием пищи и постпрандиальный), в положении стоя. Во время приема пищи количество рефлюксов было меньшим у мужчин, чем у женщин. Продолжительность наиболее долговременного рефлюкса была достоверно выше в группе больных ГЭРБ по сравнению с контрольной группой в вертикальном положении тела. Общее количество рефлюксов было одинаковым в группах НЭРБ и ЭРБ, курящих и некурящих, принимающих и не принимающих алкоголь. Количество патологических рефлюксов (рефлюксов, длящихся более 5 мин) было выше в группе больных ГЭРБ при сравнении с контрольной группой независимо от положения тела и фазы пищеварительного цикла; у больных, принимающих алкоголь, в сравнении с не употребляющими субъектами, особенно в постпрандиальном периоде. В этом периоде мы отметили достоверные различия при сравнении количества патологических рефлюксов у мужчин и женщин с увеличением их числа у вторых в сравнении с первыми. Не отмечено различий'в количестве патологических рефлюксов у лиц, употребляющих и не употребляющих алкоголь, курящих и не курящих, имеющих ЭРБ и НЭРБ. Пропорция времени с рН<4 была достоверно большей у больных ГЭРБ в сравнении с контрольной группой (20,56±3,59 и, 2,98±0,7, р<0,001), в группе курящих, чем у не курящих пациентов, особенно в положении стоя. В этом положении было установлено достоверно значимое увеличение доли времени с рН<4 при сравнении групп пациентов употребляющих и не употребляющих алкоголь (р<0,05). Интегральный показатель кислотной экспозиции - индекс ОеМеез1ег был достоверно выше в группе больных ГЭРБ, чем в группе здоровых лиц (68,37±9,33 и 11,23±1,31, соответственно, р<0,005) в группе курящих субъектов, чем у не курящих пациентов. Проводился анализ площади под кривой эпизодов кислых рефлюксов с рН<4 (рис.2). В группе больных ГЭРБ в сравнении с группой здоровых добровольцев площадь кислого рефлюкса была достоверно выше (66,76± 11,76 и 4,64±3,26, р<0,0001) во все периоды времени регистрации, кроме постпран-диального периода. Также мы выявили увеличение этого параметра в период приема пищи у женщин по сравнению с мужчинами. Остальные группы (курящих и не курящих, употребляющих и не употребляющих алкоголь, равно как и группы больных с ГЭРБ и НЭРБ) достоверно не отличались по этому параметру друг от друга.
Рис.2. 24-часовая рН-грамма пациента с ГЭРБ. Область для расчета площади под кривой для кислотных рефлюксов с рН<4 показана штрихом
Площадь под кривой для рефлюксов с рН<4 рассчитывалась по формуле, где X] - все значения рН менее 4, a i п все периоды времени с рН <4. у (рН 4— рНх^Хединица времена) 1 — я х 1£>0 / , продолжительность исследования (мин)
Таким образом, 24-часовое исследование рН в просвете пищевода показало, что у больных ГЭРБ в сравнении со здоровьми лицами отмечается высокая экспозиция кислоты, характеризующая увеличением временем контакта содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода.
Известно, что увеличение кислотной экспозиции увеличивает риск развития симптомов, повреждений пищевода и осложнений, включая реф-люкс-эзофагит, пищевод Баррета (Orlando, 2008). Исследования установлено, что между экспозицией кислоты в пищеводе и функцией АНС имеется тесная связь. В частности, увеличение экспозиции соляной кислоты в пищеводе ассоциируют с развитием дисфункции АНС. Отмечены флюктуации парасимпатического отдела АНС во время сна, увеличивающие время кислотной экспозиции, днем - увеличение симпатической регуляции в период пробуждения ото сна (Lee и соавт., 2006). Авторы показали, что дисфункция АНС у больных ГЭРБ находится в тесной связи с циркадианными колебаниями экспозиции кислоты в пищеводе. Увеличение симпатической активности АНС в ответ на поступление (инсталляцию) кислоты в пищевод было показано Chen и Огг (2004). В исследовании Cuomo и соавт. (2006) установлена корреляция между экспозицией кислоты в пищеводе и развитием вариабельности сердечного ритма, связь между пароксизмами нарушений ритма и эпизодами рефлюкса. Было показано, что увеличение экспозиции кислоты в пищеводе приводит к увеличению симпатической активации в течение 24 часов, а применении ингибиторов протонной помпы при долговременном приеме - к купированию этих нарушений. Известно, что продолжительность кислотной экспозиции зависит не только от количества рефлюксов, рН в просвете, но и от клиренса пищевода, определяемого его моторной функции. Поскольку моторика пищевода регулируется АНС, а повышение кислотной экспозиции может привести к ее дисфункции, то логично предположить, что стимуляция симпатического звена воздействием рефлюксата может привести к нарушению функции пищевода и желудка. Для изучения роли этого феномена в па-
тогенезе ГЭРБ мы провели исследование активности АНС, моторики пищевода и желудка.
Исследование активности автономной нервной системы При анализе показателей ВСР мы особое внимание уделяли тем параметрам, которые отражали активность симпатического и парасимпатического отделов АНС. Для оценки всей ВСР чаще всего используют показатель SDNN, для оценки низкочастотных компонентов вариабельности - показатель SDANN, высокочастотных - RMSSD. Кроме этого для оценки активности компонентов АНС используют методы спектрального анализа, дающие представление о распределении мощности в зависимости от частоты колебаний. Анализ спектральной плотности мощности (PSD) предполагает вычисление низкочастотной (LF) и высокочастной (HF) его составляющей. Высокочастотный компонент (HF) мощности спектра отражает в основном активность парасимпатического отдела АНС, низкочастотный - активность обоих отделов АНС. Соотношение LF/HF отражает баланс между обеими компонентами (симпатическим и парасимпатическим) АНС (Kamath и Fallen, 1993).
Нами установлено, что показатель SDNN (стандартное отклонение всех интервалов R-R или N-N) был достоверно ниже в группе больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами (рис.3.). У больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми людьми отмечались достоверно меньшие значения показателей SDANN и индекса SDNN (SDNN index). Показатель SDANN, представляет собой стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленное по 5 минутным отрезкам в течение всей записи, служит для оценки изменений ЧСС (вариабельности) с цикличностью более 5 минут.
мсек
■ Больные ГЭРБ Ш Здоровые лица
200 -ISO -loo -50 -О -
SDNN SDANN SDNNindex RMSSD PNN50SÍ
Рис.3. Показатели ВСР у больных ГЭРБ и здоровых лиц
Индекс SDNN является средним значением стандартных отклонений NN-интервалов, характеризует вариабельность ЧСС с цикличностью менее 5 минут. Межинтервальные различия, помимо показателя rMSSD, выражает также показатель pNN50, характеризующий отношение смежных интервалов NN, превосходящих 50 мсек., к общему количеству всех записанных интервалов. Оба эти показателя у больных ГЭРБ были достоверно ниже значения показателей здоровых людей. Вариабельность сердечного ритма не отличалась по всем приведенным выше показателям при сравнении больных ГЭРБ
' - р<0,05
I
различного пола, принимающих, и не принимающих алкоголь. У больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами отмечалось снижение активности низкочастотной составляющей спектральной плотности мощности (LF), составившее 1668,28±117,48 х 103/Hz мсек2 и, 1301±200,1 х 103/Hz мсек2 соответственно, р<0,05. Показатель LF у курящих пациентов ГЭРБ был выше, чем в подгруппе некурящих 2113,78± 261,19 мсек2 х 103/Hz и 986,42± 118,82 мсек2 х 103/Hz, соответственно, р<0,05. Одновременно с повышением низкочастотной составляющей у больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами отмечалось снижение практически в два раза высокочастотной составляющей спектральной плотности мощности (HF) - 462,08± 61,08 мсек2 х 103/Hz и 992,14 ± 130,27 мсек2 х 103/Hz, соответственно, р<0,03). Показатель HF у курящих пациентов ГЭРБ был выше, чем в подгруппе некурящих (895,64±118,52 мсек2 х 103/Hz и 377,82±34,59 мсек2 х 103/Hz, соответственно, р<0,05). Показатели LF и HF не отличалась по всем приведенным выше показателям при сравнении больных ГЭРБ разного пола, принимающих, и не принимающих алкоголь. Соотношение LF/HF у больных ГЭРБ достоверно превышало этот показатель в группе здоровых лиц (3,59±1,4 и 1,65±1,2 соответственно, р<0,005), не имея достоверных отличий между группами курящих и некурящих пациентов (соответственно, р>0,05). У больных ЭРБ показатели RMSSD и HF, равно как и соотношение LF/HF, были достоверно меньшими в сравнении с больными НЭРБ (pi.3<0,05). Поскольку SDNN отражает суммарное симпатическое и парасимпатическое воздействие на синусовый узел (Kleiger, 2005), то можно считать его изменение как свидетельство дисфункции АНС. Мы считаем, что дополнительным признаком активации симпатической нервной системы у больных ГЭРБ является, снижение показателей RMSSD и pNN50 в сравнении со здоровыми лицами. Эти индексы - показатели активности блуждающего нерва (Kamath и Fallen, 1993; Kleiger, 2005), следовательно, их снижение у больных ГЭРБ свидетельствует о парасимпатической дисфункции АНС. Эфферентная активность блуждающего нерва является важной высокочастотной составляющей спектра мощности. В клинических и экспериментальных исследованиях было показана ее динамика при электрической стимуляции блуждающего нерва, блокаде мус-кариновых рецепторов и ваготомии (Axelrod и соавт., 1981; Pomeranz и со-авт., 1985; Malliani и соавт., 1991). Многие авторы считают, что HF отражает деятельность парасимпатического центра продолговатого мозга, реализующего свое влияние на состояние функциональной активности АНС посредством блуждающего нерва. По своей сути показатель HF отражает дыхательную синусовую аритмию - модуляцию R-R интервалов во время дыхания эфферентными импульсами сердечных ветвей блуждающего нерва (Kleiger и соавт., 2005). Более противоречива интерпретация изменений низкочастотной составляющей: в одних исследованиях он рассматривается как маркер симпатической модуляции (Malliani и соавт., 1991), в других - параметром, зависящим как от симпатических, так и парасимпатических влияний (Axelrod и
соавт., 1981). Malliani и соавт., (1991) считают, что LF - маркер активности симпатических центров продолговатого мозга, реализующих свое влияние на состояние АНС посредством верхнего грудного (звездчатого) симпатического ганглия. Соотношение LF/HF характеризует вагосимпатический баланс, а его отклонение от нормы свидетельствует о дисфункции АНС (Sztaizel, 2004). Bigger и соавт. (1992) показали, что SDNN коррелирует с суммарным показателем мощности спектра (г = 0,96), RMSSD и pNN50, характеризующие быстрый переход от одного ритма к другому, находятся в тесной связи с показателем HF (г = 0,92 и г = 0,89, соответственно). В тоже время индекс SDANN, измеряющий последовательные изменения ритма, коррелирует с ультра - LF частью спектра мощности (г = 0,96). Таким образом, однонаправленное снижение индексов RMSSD, pNN50 и HF у больных ГЭРБ свидетельствует о снижении парасимпатической активности, а увеличение LF и снижение SDANN и SDNN - об увеличении симпатической активности, что в целом отражает увеличение соотношения LF/HF, свидетельствующего о ва-госимпатическом дисбалансе.
Таким образом, исследование состояния АНС у больных ГЭРБ выявило его дисфункцию, проявляющуюся увеличением ее симпатического и снижением парасимпатического компонента. Наши данные в целом совпадают с исследованиями других авторов, выявивших дисфункцию АНС у больных ГЭРБ различными методами, в том числе и при исследовании ВСР (Lee и соавт., 2004; Chen и соавт., 2004; Dobrek и соавт., 2004).
Исследование моторики пищевода
Мы установили, что при сравнении больных ГЭРБ и здоровых лиц в общее количество сокращений верхней трети пищевода достоверно снижено (168,86±13,26 и 241±24,91, соответственно, р<0,05) как в период приема пищи, так и в постпрандиальный период (pi,2<0,05). В средней и нижней трети пищевода мы выявили значимое (р<0,05) снижение количества сокращений при сравнении больных ЭРБ и НЭРБ (137,77±8,85 и 216,9±20,36, р<0,05, соответственно для средней трети; 168,75±10,8 и 259,33±25,32, р<0,05, соответственно для нижней трети). Во всех отделах пищевода, независимо от приема пищи или в межпищеварительном периоде, общее количество сокращений было одинаковым в группах: мужчин и женщин, курящих и некурящих, а также употребляющих и не употребляющих алкоголь. При сравнении общей группы больных ГЭРБ со здоровыми лицами в верхней трети пищевода отмечено снижение количества сокращений в 1 минуту. Это снижение сократительной деятельности пищевода было достоверным в положении стоя (1,43±0,13 и 1,94±0,16, р<0,05, соответственно), в период приема пищи (2,9±0,17 и 3,99±0,21, р<0,05, соответственно) в постпрандиальном периоде (1,51±0,14 и 1,97±0,11, р<0,05, соответственно). При сравнении общей группы больных ГЭРБ и здоровых лиц в средней трети отмечалось снижение количества сокращений пищевода в 1 минуту в положениях стоя (1,43±0,13 и 1,94±0,16, р<0,05, соответственно) и лежа (1,1±0,13 и 1,85±0Д5, р<0,05, соответственно). В нижней трети пищевода достоверные различия обсуждаемого
показателя в сравниваемых группах были только в положении лежа (1,21±0,3 и 1,95±0,2 р<0,05, соответственно).
Таким образом, у больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми людьми выявлены нарушения моторной функции (снижение общего количества сокращений за 24 часа, снижение количества сокращений в 1 минуту) в различных отделах пищевода, наиболее выраженные у больных с эрозивной формой заболевания. Нарушения моторной функции пищевода были одинаковой выраженности у лиц разного пола, курящих и не курящих, принимающих, и не принимающих алкоголь. Снижение количества сокращений обнаруживалось в различном положении тела, во время приема пищи и в постпрандиальном периоде. Поскольку у больных ГЭРБ одним из главных факторов, обусловливающим повреждение, является нарушение функции клиренса пищевода от рефлюксата, наш дальнейший анализ был сосредоточен на оценке показателей, отражающих эффективность сократительной деятельности. У больных ГЭРБ в сравнении с контрольной группой была снижены пропорции перистальтических (62,37±15,01% и 84,64±4,50%, соответственно, р<0,0001), и последовательно идущих сокращений, обеспечивающих эффективную моторику пищевода (56,39±24,32% и 88,25±6,27%, соответственно, р<0,0002). В тоже время у больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами увеличена доля неэффективных сокращений (27,13±23,33% и 5,27± 3,39%, соответственно, р<0,0045), в том числе за счет не закончившихся (прерванных) сокращений (15,90±11,84% и 5,91±2,68%, соответственно, р<0,01), а также пропорции сокращений, одновременно возникших в различных отделах, (11,6±3,86 и 3,41 ±2,66, соответственно, р<0,001). У больных ЭРБ в сравнении с больными НЭРБ снижены пропорции перистальтических сокращений пищевода (62,37±15,01% и 84,64±4,50%, соответственно, р<0,0001), и последовательно идущих сокращений, обеспечивающих эффективную моторику (56,39± 24,32% и 88,25±6,27%), соответственно, р<0,0002), увеличена пропорция не закончившихся (прерванных) сокращений (15,90±11,84% и 5,91±2,68%, соответственно, р<0,01), пропорция сокращений, одновременно возникших в различных отделах, (11,6±3,86 и 3,41±2,66, соответственно, р<0,0001). Это свидетельствовало о неэффективной моторике пищевода, имевшей место у 74,6% пациентов ГЭРБ.
Итак, мы установили, что у больных ЭРБ в сравнении с НЭРБ имеется достоверное снижение долей перистальтических сокращений, и сокращений, обеспечивающих эффективную моторику пищевода. В тоже время у больных ЭРБ отмечалось увеличение пропорции неэффективных сокращений за счет доли не закончившихся (прерванных) сокращений, пропорции сокращений, одновременно возникших в различных отделах пищевода. Указанные нарушения моторики пищевода как при сравнении общей группы пациентов ГЭРБ и здоровых лиц, так и при сравнении ЭРБ и НЭРБ, отмечались во время приема пищи, в межпищеварительный период, в положении лежа и стоя.
Нами проведена корреляция параметров моторики пищевода с параметрами вариабельности сердечного ритма (рис.4). Обнаружено, что между
увеличением низкочастотной составляющей мощности спектра (1Л7) и количеством завершившихся перистальтических и эффективных сокращений имеется обратная корреляционная связь (11=4),783; р<0,001 и Я=Ч),756; р<0,001, соответственно). Поскольку нами обнаружено преобладание симпатической и снижение парасимпатической активности АНС, то полученные данные можно трактовать следующим образом: с увеличением симпатической активности (снижением парасимпатической активности) отмечается снижение эффективных перистальтических сокращений пищевода.
Таким образом, у больных ГЭРБ нарушение моторной функции пищевода (снижение эффективной, перистальтической функции и увеличение пропорции неэффективной сократительной деятельности) наиболее выражены при эрозивной форме заболевания, не зависимо от фазы пищеварения и положения тела.
Завершавшиеся сокращенна пищевода
уяо/я жо,т
Эффективные сокращения пищевода
ГК-волны
ЮООДО ЭОСЮД) жхц» «хвдо
ЬГ-ВОЛНЫ
Рис. 4. Обратная корреляционная связь между показателями перистальтической, эффективной моторной функции пищевода и симпатической активностью АНС у больных ГЭРБ.
Между дисфункцией АНС и нарушением моторики пищевода имеется достоверная выраженная взаимосвязь, что предполагает наличие причинно-следственных отношений между этими процессами. Возбуждение симпатических нервов может стимулировать снижение перистальтики пищевода (СатШеп, 1997), а снижение парасимпатического тонуса приводит к ненормальной перистальтике пищевода и задержке транзита по пищеводу (Сип-пш§Ьаш е1 а1.5 1991). Существует ли связь между дисфункцией АНС, кислотной экспозицией, нарушениями функции желудка? С этой целью у больных ГЭРБ одновременно с мониторированием рН, исследованием функции АНС и моторики пищевода проводилось исследование моторики желудка посредством проведения 24-часовой электрогастрографии.
Исследование моторики желудка
При сравнении параметров моторики желудка в препрандиальном периоде достоверных различий между больными ГЭРБ и здоровыми людьми не установлено. Однако при дальнейшем анализе параметров ЭГГ у больных ЭРБ в сравнении с НЭРБ отмечалось достоверное увеличение пропорции брадигастрии (58±1,12% и 52,59±0,2%, соответственно, р<0,05). У больных ГЭРБ, принимавших алкоголь, пропорция тахигастрической активности желудка была достоверно выше, чем у пациентов, не принимавших алкоголь. Показатели доминирующей частоты (ОБ) достоверно не отличались в препрандиальном периоде во всех сравниваемых группах, а коэффициент неустойчивости доминирующей частоты (БИС) в препрандиальный период был выше в группе пациентов, употреблявших алкоголь, в сравнении с пациентами не употребляющими (34,14±2,43 и 53,92±1,56, соответственно). Коэффициент мощности в препрандиальном периоде не отличался во всех сравниваемых группах.
В постпрандиальном периоде при сравнении больных ГЭРБ и контрольной группы отмечалось снижение пропорции нормогастрической активности желудка, увеличение тахигастрии и коэффициента БРГС. Отмечалось увеличение брадигастрии у курильщиков в сравнении с некурящими (61,02±1,91 и 49,75±2,52, соответственно, р<0,002), у больных ЭРБ в сравнении с больными НЭРБ (58,44±1,92 и 49,18±2,66, соответственно, р<0,05). Кроме этого, у курильщиков было статистически значимо снижено количество нормогастрической активности (27,01±1,77 и 40,04±2,67, соответственно, р<0,05). У лиц, употреблявших алкоголь, в сравнении с больными, не употреблявшими алкоголь, достоверно снижена пропорция волн с нормогастрической характеристикой (33,72±2,06 и 41,23±2,02, соответственно, р<0,05). Кроме этого в этой же группе был увеличен коэффициент неустойчивости доминирующей частоты (45,9±6,63 и 22,39±4,02, соответственно, р<0,05).
Нами проведен корреляционный анализ между параметрами моторики желудка и ВСР (рис.5). Выявлена умеренная прямая (коэффициент = 0,6, р=0,006) корреляция между низкочастотными показателями плотности спектральной мощности (и) и величинами коэффициента неустойчивости доминирующей частоты (ОТ1С) в постпрандиальном периоде. Поскольку БР1С отражает нарушение миоэлектрической активности желудка, проявляющееся развитием дизритмии, можно утверждать, что нарушение активности АНС (увеличение симпатической и снижение парасимпатической активности) связано с развитием дисфункции моторной функции желудка.
Коэффициент неустойчивости доминирующей частоты (ОПС)
ир- волны
Рис.6.Прямая корреляционная связь между показателями низкочастотной составляющей плотности спектральной мощности и коэффициентом неустойчивости доминирующей частоты.
Таким образом, проведенные исследования выявили нарушение функции желудка, проявляющиеся в постпрандиальный период, характеризующиеся неэффективной моторикой: снижением пропорции нормогастри-ческой активности,, увеличением тахигастрической и бралигастрической активности. Отмечена прямая корреляция между повышением активности симпатической составляющей АНС и растройством миоэлектрической функции желудка. Наши данные подтверждают исследования, проведенные ЬеасЫ и соавт. (2001), Кагшуа и соавт. (2009), показавшие нарушения моторной функции желудка у больных ГЭРБ.
Заключение
На основе анализа взаимосвязи между исследованными параметрами, можно предположить, что дисфункция АНС может быть как причиной, так и следствием повышенной экспозиции кислоты в желудок. Если считать причиной нарушения функции АНС активацию кислым рефлюксатом ее симпатической активности, то последствием этой дисфункции является неэффективная моторика пищевода, не обеспечивающая клиренс просвета от рефлюксата, и увеличивающая экспозицию кислоты в просвете пищевода (первый порочный круг). С другой стороны, дисфункция АНС обусловливает нарушение миоэлектрической активности желудка, приводит к задержке эвакуации, росту градиента давления в его просвете, и, как следствие - к увеличению количества рефлюксов, проникающих через НПС (второй порочный круг). Оба механизма обладают взаимным потенциированием, что обусловливает хроническое рецидивирующее течение заболевания.
ВЫВОДЫ:
1. У больных ГЭРБ повышение кислотной экспозиции в пищеводе, характеризуется увеличением количества рефлюксов, увеличением времени контакта агрессивного содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода.
2. Однонаправленное снижение индексов КМЗБО, р№^50 и НБ свидетельствует о снижении парасимпатической активности, а увеличение и и снижение БОАКЫ и БОМ^ - об увеличении симпатической, что в целом отражает увеличение соотношения ЬР/НР, свидетельствующего о вагосимпати-ческом дисбалансе функции АНС у больных ГЭРБ.
3. У больных ГЭРБ нарушение моторной функции пищевода (снижение эффективной, перистальтической функции и увеличение пропорции неэффективной сократительной деятельности) наиболее выражены при эрозивной форме заболевания, независимо от фазы пищеварения и положения тела.
4. Между дисфункцией АНС и нарушением моторики пищевода имеется достоверная выраженная взаимосвязь, что предполагает наличие причинно-следственных отношений между этими процессами: с увеличением симпатической активности (снижением парасимпатической активности) отмечается снижение эффективных перистальтических сокращений пищевода.
5. У больных ГЭРБ нарушение миоэлектрической функции в пост-прандиальном периоде характеризуются снижением пропорции нормо-гастрической, увеличением - тахигастрической и брадигастрической активности желудка.
6. Между дисфункцией АНС и растройством миоэлектрической функ-ции желудка имеется прямая корреляционная взаимосвязь: с повышением симпатической (снижением парасимпатической) активности отмечается увеличение нестабильности пейсмекера желудка, проявляющееся повышением коэффициента неустойчивости доминирующей частоты.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
В целях оптимизации диагностики и терапии ГЭРБ рекомендуем следующий диагностический и лечебный алгоритм:
1.В план обследования больных ГЭРБ включать 24-часовую рН-метрию, 24-часовую манометрию пищевода и 24-часовую поверхностную электрога-стрографию для выявления больных ГЭРБ, имеющих симптомы, указывающие на повышение экспозиции кислоты в пищеводе, нарушения моторики пищевода и желудка.
2.Этим больным целесообразно проводить исследование вариабельности сердечного ритма для определения нарушений функции автономной нервной системы.
З.Для купирования дисфункции автономной нервной системы вследствие повышения кислотной экспозиции в пищеводе, следует назначать больным ГЭРБ в полном объеме кислотосупрессирующую терапию ингибиторами протонной помпы.
4.Пациентам с выявленными нарушениями моторики пищевода, желудка и дисфункцией автономной нервной системы в лечение целесообразно включать прокинетики.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1.Миоэлектрическая активность желудка у больных с хроническим кашлем, ассоциированным с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / В.Д. Пасечников, CA. Выскребенцева, С.Б. Ковтуненко, H.A. Ковалева, М.В. Перекалина, М.И. Сойхер, М.А. Коломийцева, Д.В. Пасечников // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион. Гастроэнтерология юга России.-2005.-С. 15-18.
2.Пасечников, В.Д. Клиническое значение феномена ночного кислотного прорыва при применении ингибиторов протонной помпы / В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников // Фарматека. -2004 .- № 13 - С. 28-34
3.Клинико-патогенетическая характеристика экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, развивающихся во время сна / В.Д. Пасечников H.A. Ковалева Т.В. Малахова В.В. Алфёров С.А Выскребенцева М.В. Перекалина Д.В Пасечников М.А. Коломийцева С.Б Ковтуненко М.И Сойхер// Известия высших учебных заведений СевероКавказский регион. Гастроэнтерология юга России. - 2005. - С. 27-30.
4.Пасечников, В.Д. Клинико-патогенетическая характеристика ночных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В.Д. Пасечников, Т.В. Малахова, Д.В. Пасечников // Материалы Одиннадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 10-12 октября 2005 г., Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии- 2005. - Т. 15, № 5. - Приложение № 26. - С. 13.
5.Пасечников, В.Д. Влияние кислотосупрессивной терапии на качество сна у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / В.Д Пасечников, Т.В. Малахова, Н.А Ковалева // Материалы Одиннадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 10-12 октября 2005 г., Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т. 15, № 5. - Приложение № 26. - С.13.
б.Эффективность терапии омепразолом ночных симптомов и расстройств сна у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В.Д. Пасечников, Т.В. Малахова, H.A. Ковалева, М.В. Перекалина М.И. Сойхер, Д.В. Пасечников, М.А. Коломийцева // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2006. - С. 52-56.
7.Пасечников, В.Д. Определение факторов риска и предикторов развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после эрадикации бактерии H.PYLORI у больных язвенной болезнью / В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, А.Р. Чотчаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - T.XVIII, №5. - С. 43.
8.Пасечников, В.Д. Развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
после эрадикации бактерии H.PYLORI у больных язвенной болезнью / В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, А.Р. Чотчаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. -T.XVIII, №5. - С.43.
9.Пасечников, В.Д. Динамика концентраций пепсиногена I и II, их соотношения у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, развившейся после эрадикации бактерии H.PYLORI // В.Д. Пасечников, Д.В.Пасечников, А.Р. Чотчаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - T.XVIII, №5. - С.43.
Ю.Пасечников, В.Д. Как добиться максимальной эффективности медикаментозной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни/ В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников // Фарматека. - 2008. - №13. - С. 68-72.
11 .Пасечников, В.Д. Возможности применения 24-часовой манометрии в диагностике нарушений двигательной функции пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. / В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников С.А. Булгаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - T.XIX, №5. - С., 34-39.
12.Исследование миоэлектрической активности желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / В.Д Пасечников, И.В Голубь, Д.В. Пасечников, Т.Г. Удовиченко С.А. Булгаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т.ХЕХ, №5. - С.6.
13.Пасечников, В.Д. Исследование моторики пищевода у больных ГЭРБ посредством 24-часовой амбулаторной манометрии / В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, С.А. Булгаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т.ХЕХ, №5. - С. 14.
14.Пасечников, В.Д. Исследование функции автономной нервной системы у больных ГЭРБ посредством 24-часового мониторирования сердечного ритма. / В.Д. Пасечников, Д.В.Пасечников, С.А. Булгаков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009.-Т.XIX,№5. -С.14.
15.Пасечников, В.Д. Сравнительная эффективность дженериков омепра-зола по данным 24-часовой рН-метрии пищевода. / В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, Р.К. Гогуев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т.ХХ, №5. - С.7.
16.Пасечников Д.В. Эффективность лечения больных ГЭРБ на основе мониторинга симптомов, данных эндоскопии и показателей 24-часовой рН-метрии пищевода. / Пасечников В.Д. Гогуев Р.К.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т.ХХ, №5. - С.7.
17.Нарушение миоэлектрической активности желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / В.Д. Пасечников, И.В. Голубь, Д.В. Пасечников, Т.Г. Удовиченко, С.А. Булгаков, Р.К. Гогуев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. -Т.ХХ, №5. -С.8.
18.Нарушение моторики желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, имеющих симптомы диспепсии. / Голубь И.В., Пасечни-
ков Д.В., Удовиченко Т.Г., Булгаков С.А., Гогуев Р.К., Пасечников В.Д.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. -Т.ХХ, №5. - С.8.
19.Пасечников, В.Д. Исследование моторной функции пищевода у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / В.Д. Пасечников, С.А. Булгаков, Д.В. Пасечников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010.-Т.ХХ, №5 - С.14.
20.Пасечников, В.Д. Существует ли зависимость между нарушением моторики пищевода и желудка у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью? /В.Д. Пасечников, С.А. Булгаков, Д.В. Пасечников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010.-Т.ХХ, №5.-С.15.
21.Pasechnikov V.D. 24-hour Esophageal Motility Study in Patients With GERD / V.D. Pasechnikov, D.V. Pasechnikov // Journal of Clinical Gastroenterology V. 42, Suppl. 1.- 2008. - P.9.
Список сокращений:
АНС - автономная нервная система
ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ЭРБ - эрозивная рефлюксная болезнь
НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь
НПС - нижний пищеводный сфинктер
ВСР - вариабельность сердечного ритма
ОБ- доминирующая частота
ББЮ - коэффициент неустойчивости доминирующей частоты 1Л7 - мощность волн низкой частоты Ш7 - мощность волн высокой частоты
гМББВ - квадратный корень суммы разностей последовательных 11-11 интервалов
8ВАКГЫ - стандартное отклонение средних значений >Ш-интервалов
ПАСЕЧНИКОВ Дмитрий Викторович
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
JIP № 020326 от 20 января 1997 г.
Сдано в набор 29.10.10. Подписано в печать 29.10.10. Формат 60x84 Vi6. Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 2026. Тираж 100 экз.
Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.
Оглавление диссертации Пасечников, Дмитрий Викторович :: 2010 :: Ставрополь
Список сокращений
Введение
ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕЗ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ, ОСНОВНЫЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Патогенез гастроэзофагеальной рефлкжсной болезни
1.2 Основные факторы патогенеза ГЭРБ
1.2.1 Нарушение давления НПС
1.2.2 Преходящее расслабление нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС)
1.2.3 Грыжа ПОД
1.2.4 Нарушения опорожнения желудка
1.2.5 Висцеральная гиперчувствительность
1.2.6 Факторы защиты слизистой оболочки
1.2.7 Защитная функция слизистой
1.2.8 Повреждения, вызываемые рефлюксатом
1.2.9 Повреждение, вызываемое проглатываемыми компонентами
1.2.10 Генетическая составляющая ГЭРБ
1.2.11 Ночной рефлюкс
1.3 Моторная функция пищевода. 29 1.4. Моторная функция желудка
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Некоторые демографические и клинико-эндоскопические признаки гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у обследованных больных •
2.2. Методы обследования
2.2.1. Рентгенологическое исследование пищевода
2.2.2. Внутрипищеводная манометрия
2.2.3. Амбулаторная 24-часовая манометрия
2.2.4. Внутрипищеводная 24-часовая рН-метрия
2.2.5. 24-часовая электрогастрография
2.2.6. Анализ вариабельности сердечного ритма
Глава 3. ПОКАЗАТЕЛИ ВНУТРИПИЩЕВОДНОЙ РН-МЕТРИИ
И АКТИВНОСТИ АВТОНОМНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)
3.1. Показатели 24-часовой рН-метрии.
3.2. Анализ вариабельности сердечного ритма
Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА МОТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА.(СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ) 79 4.1. Манометрическое исследование пищевода
4.1.1. Манометрические показатели функционального состояния верхней трети пищевода
4.1.2. Манометрические показатели перистальтической функции средней трети пищевода
4.1.3. Манометрические показатели функционального состояния нижней трети пищевода
4.1.4 Показатели эффективности моторики пищевода
4.2. Исследование миоэлектрической активности желудка
4.3 Корреляция параметров АНС и моторики пищевода.
4.3 Корреляция параметров АНС и моторики желудка
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Пасечников, Дмитрий Викторович, автореферат
По современным представлениям ГЭРБ рассматривается как многофакторное заболевание, при котором у некоторых пациентов нарушение моторики пищевода и желудка является следствием дисфункции автономной нервной системы — АНС, проявляющейся значительным снижением симпатической и увеличением парасимпатической функции [46, 56, 138]. Ведущее место в патогенезе ГЭРБ занимает нарушение функции антирефлюксного барьера, которое может возникать вследствие первичного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (БИС), увеличения числа его спонтанных расслаблений, структурных изменений НПС, например, при сопутствующей грыже пищеводного отверстия диафрагмы. [5,6,7, 229]. Известно, что перистальтические сокращения скелетной мускулатуры пищевода являются следствием последовательной активации нейронов на уровне ядра (nucleus ambiguous) блуждающего нерва, а гладкой мускулатуры — активацией нейронов на уровне ядра {dorsomotor nucleus) блуждающего нерва и на уровне межмышечного сплетения Ауэрбаха [83,167]. Пищеводная перистальтика играет ключевую роль в в обеспечении клиренса пищевода посредством эвакуации рефлюксата из его просвета. Для обеспечения эффективного клиренса амплитуда сокращений пищевода должна приближаться к 30 мм рт.ст., что позволяет обеспечивать эвакуацию жидкого содержимого из просвета [83,197]. Следует отметить, что взаимосвязь между дисбалансом АНС и нарушениями моторики пищевода у больных ГЭРБ практически не исследована. Предположение о связи между дисфункцией АНС и развитием ГЭРБ основывается на единичных исследованиях, рассматривающих механизм возникновения гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) как следствие преходящих расслаблений НПС. (ПРНПС) [18]. Установлено, что ПРНПС развиваются вследствие воздействия эфферентных сигналов, исходящих из сенсорных ядер продолговатого мозга, которые в свою очередь, активируются афферентными стимулами, приходящими из межмышечного сплетения фундального отдела желудка [166]. Предполагается, что дисфункция АНС (снижение активности симпатического отдела) является причиной нарушений функционирования внутреннего-ингибиторного рефлекса, приводящих к расстройствам аккомодации фундального отдела и задержке опорожнения желудка, что в свою очередь, обусловливает увеличение ПРНПС и ГЭР [38]. Примерно у 50% пациентов ГЭРБ отмечается»замедление клиренса пищевода, и его эффективная перистальтика является критическим фактором для обеспечения этой функции [229]. Известно, что нарушение первичной перистальтики, включая снижение амплитуды сокращений, в значительной мере присуще большинству больных ГЭРБ, увеличиваясь с тяжестью рефлюкс-эзофагита [117]. Исследованиями, проведенными у здоровых лиц, и у больных ГЭРБ, установлено; что первичная-перистальтика пищевода, инициируемая центральными и периферическими механизмами, играет более значимую роль в обеспечения эффективного клиренса просвета пищевода от рефлюксата, чем вторичная [229]. Вторичная перистальтика, напротив, обеспечивает клиренс пищевода, во время сна, при котором существенно редуцируется уровень первичной перистальтики [229]. Установлено, что вторичная перистальтика инициируется' растяжением пищевода воздухом или жидкостью; ее функционирование нарушено у пациентов ГЭРБ независимо от ее формы [213].У пациентов» с ГЭРБ вторичная перистальтика может быть нарушена, а первичная - не изменена. До сих пор не выяснено, действительно ли, нарушение перистальтической функции пищевода у больных ГЭРБ является первичным расстройством, или же вторичным - вследствие повторных повреждений, вызванных воздействием соляной кислоты. Также остается неясным вопросом, являются ли первичные и вторичные нарушения перистальтической функции пищевода следствием расстройств центрального генеза или же возникает вследствие дисфункции АНС? Моторика желудка в физиологических условиях тесно связана с активностью АНС. Так, амплитуда медленных волн желудка с частотой 3 импульса в минуту (нормогастрия) отражает ритмический характер моторной функции желудка, а его эвакуаторная функция коррелирует с нормогастрией [238]. В то же время установлено, что у больных ГЭРБ на фоне дисфункции АНС снижается частота и амплитуда медленных волн, и что немаловажно, это изменение миоэлектрической активности желудка сопровождается развитием дизритмии - бради- и тахигастрии, задержкой опорожнения желудка, развитием ПРНПС и ГЭР [238]. Следует сказать, что существует и противоположное мнение. Так, Jackson и соавт. [102] сравнили две группы пациентов с симптомами ГЭРБ: имевших и не имевших в качестве сопутствующего заболевания сахарный диабет (СД). У больных с СД, имевших симптомы ГЭРБ, обнаруживалась нормальные показатели рН-метрии на фоне выраженной дисфункции автономной нервной системы. У больных без • СД, имелась повышенная экспозиция кислоты в пищеводе без нарушений функции АНС. Таким образом, нарушение моторики пищевода и желудка, в том числе и за счет нарушений функций симпатической и парасимпатической нервных систем, можно рассматривать как один из важных факторов развития ГЭРБ.
Актуальность данного исследования предопределена отсутствием данных о взаимосвязи между нарушениями моторики пищевода и желудка с дисфункцией АНС у данной категории пациентов. Следует отметить, что немногочисленные представленные по этому разделу исследования проведены в основном в небольших по количеству группах пациентов, результаты, полученные в них, отражают только один из исследуемых факторов (моторику пищевода или желудка, функцию АНС), а не их совокупности, зачастую носят несопоставимый и противоречивый характер. Противоречия при анализе полученных данных по исследованию моторики пищевода и желудка, отсутствие полноценной информации о роли АНС в этих расстройствах явились побуждающим мотивом к выполнению данного исследования, предопределив его цель и задачи.
Цель исследования: определение взаимосвязи между нарушениями моторной функции пищевода и желудка и дисбалансом АНС у больных с различными формами ГЭРБ.
Задачи исследования:
1. Исследовать патологическую экспозицию кислоты у больных ГЭРБ в различных отделах пищевода методом внутрипросветной проксимальной 24-часовой рН-метрии.
2. Исследовать функциональную активность АНС у больных ГЭРБ посредством« 24-часового измерениявариабельности сердечного ритма.
3. Исследовать моторную функцию пищевода'у больных ГЭРБ методом внутрипросветной 24-часовой манометрии.
4. Исследовать моторную функцию желудка у больных ГЭРБ методом 24-часовой электрогастрографии.
5. Провести анализ взаимосвязи между патологической экспозицией кислоты в просвете пищевода, дисфункцией* АНС, изменениями моторной функции пищевода, желудка.
6. На основе проведенного анализа разработать диагностический и лечебный алгоритм у пациентов с ГЭРБ.
Научная новизна исследования. У больных ГЭРБ на достаточном клиническом материале проведено , одновременное 24-часовое исследование экспозиции кислоты в просвете пищевода, состояния АНС, моторики пищевода и желудка. Впервые перистальтическая дисфункция- тела пищевода в его различных отделах оценена методом 24-часовой амбулаторной-манометрии в зависимости от формы заболевания; тяжести повреждений, возрастных, половых и клинических проявлений заболевания. Впервые показана причинная связь между нарушением моторики пищевода и желудка, с одной стороны, и нарушением автономной нервной системы, с, другой.
Практическая значимость работы. Выявленные связи между нарушением моторики пищевода, желудка и нарушением* АНС у больных-ГЭРБ позволяют выделить особую группу больных, которым нёобходимо назначение прокинетиков в добавление к стандартной терапии ГЭРБ ингибиторами протонной помпы.
Личный вклад автора
Автором лично проведены исследования моторики желудка и пищевода в изучаемых популяциях больных и здоровых лиц (стационарная и амбулаторная 24-часовая манометрия пищевода, 24-часовая рН-метрия и 24-часовая электрогастрография), изучена функциональная активность АНС посредством анализа вариабельности сердечного ритма. В последующем автором лично был проведен тщательный анализ и статистическая« обработка данных, полученных в ходе исследования, сделаны обоснованные выводы и практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования. Методы 24-часовой маномет-рии и рН-метрии пищевода, 24-часовой электрогастрографии и оценка активности АНС посредством анализа вариабельности сердечного ритма в течение суток внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения 2-ой городской клинической больницы г. Ставрополя, гастроэнтерологического отделения СККЦ СВМП. Материалы диссертации внедрены в обучение врачей-курсантов и врачей-интернов на кафедре терапии факультета последипломного и дополнительного образования, студентов кафедры пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. У больных ГЭРБ выявлена патологическая экспозиция кислоты в просвете пищевода, характеризующая нарушения основных параметров 24-часовой рН-метрии
2. Дисфункция АНС у больных ГЭРБ проявляется увеличением параметров, отражающих активацию ее симпатического (снижение парасимпатического) отдела, что свидетельствует о вагосимпатическом дисбалансе.
1. Дисфункция моторики пищевода характеризуется снижением эффективной, перистальтической функции и увеличением пропорции неэффективной сократительной деятельности, наиболее выраженными при эрозивной форме ГЭРБ, не зависимо от фазы пищеварения и положения тела пациента.
2. Нарушения моторной функции пищевода находятся в тесной обратной связи с дисфункцией АНС: с увеличением симпатической активности (снижением парасимпатической активности) отмечается^ снижение эффективных перистальтических сокращений пищевода.
3. Нарушение миоэлектрической функции желудка у больных ГЭРБ отмечаются в постпрандиальном периоде, и характеризуются снижением доли нормогастрии, увеличением - тахигастрии и бради-гастрии.
3. Миоэлектрическая дисфункция желудка и дисфункция АНС и находятся в прямой корреляционной взаимосвязи, характеризующейс: увеличением нестабильности пейсмекера желудка (повышение коэффициента неустойчивости доминирующейчастоты) на фоне повы-шения симпатической (снижения парасимпатической) активности. Публикации и апробация работы
Материалы диссертации изложены в 21 научной работе, в том числе в 1 работе в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ, опубликованы и обсуждены на XIV, XV, XVI Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва 2008, 2009, 2010). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр терапии факультета последипломного образос вания и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».
Объём и структура диссертации
Диссертация содержит 170 страниц компьютерного текста, 78 таблиц, 64 рисунка, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 250 литературных источников, из которых 10 на русском и 240 на иностранных языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Дисфункция автономной нервной системы и состояние моторики пищевода и желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью"
ВЫВОДЫ:
1. У больных ГЭРБ повышение кислотной экспозиции в пищеводе, характеризуется увеличением количества рефлюксов, увеличением времени контакта агрессивного содержимого желудка со слизистой оболочкой пищевода.
2. Однонаправленное снижение индексов ЯМ88Э, р№чГ50 и НБ свидетельствует о снижении парасимпатической активности, а увеличение ЬБ и снижение и 80Т\ГМ — об увеличении симпатической, что в целом отражает увеличение соотношения ЬБ/НГ, свидетельствующего о вагосимпатическом дисбалансе функции АНС у больных ГЭРБ.
3. У больных ГЭРБ нарушение моторной функции пищевода (снижение эффективной, перистальтической функции и увеличение пропорции неэффективной сократительной деятельности) наиболее выражены при эрозивной форме заболевания, независимо от фазы пищеварения и положения тела.
4. Между дисфункцией АНС и нарушением моторики пищевода имеется достоверная выраженная взаимосвязь, что предполагает наличие причинно-следственных отношений между этими процессами: с увеличением симпатической активности (снижением парасимпатической активности) отмечается снижение эффективных перистальтических сокращений пищевода.
5. У больных ГЭРБ нарушение миоэлектрической функции в пост-прандиальном периоде характеризуются снижением пропорции нормогастрической, увеличением — тахигастрической и брадигастри-ческой активности желудка.
6. Между дисфункцией АНС и растройством миоэлектрической функ-ции желудка имеется прямая корреляционная взаимосвязь: с повышением симпатической (снижением парасимпатической) активности отмечается увеличение нестабильности пейсмекера желудка, проявляющееся повышением коэффициента неустойчивости доминирующей частоты.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
В целях оптимизации диагностики и терапии ГЭРБ рекомендуем следующий диагностический и лечебный алгоритм:
1. В план обследования больных ГЭРБ включать 24-часовую рН-метрию, 24-часовую манометрию пищевода и 24-часовую поверхностную элек-трогастрографию для выявления больных ГЭРБ, имеющих симптомы, указывающие на повышение экспозиции кислоты в пищеводе, нарушения моторики пищевода и желудка.
2. Этим больным целесообразно проводить исследование вариабельности сердечного ритма для определения нарушений функции автономной нервной системы.
3. Для купирования дисфункции автономной нервной системы вследствие повышения кислотной экспозиции в пищеводе, следует назначать больным ГЭРБ в полном объеме кислотосупрессирующую терапию ингибиторами протонной помпы.
4. Пациентам с выявленными нарушениями моторики пищевода, желудка и дисфункцией автономной нервной системы в лечение целесообразно включать прокинетики.
144
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Пасечников, Дмитрий Викторович
1. Ивашкин, В.Т. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение / В.Т. Ивашкин, A.C. Трухманов. — М., 2000. — 180 с.
2. Ивашкин, В. Т. Оксид азота в регуляции функциональной активностифизиологических систем / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. №4. -С. 16-21.
3. Лобко, П.И. Вегетативная нервная система: Атлас / П.И. Лобко, Е.П. Мельман, С.Д. Денисов // Минск, "Вышейшая школа". 1988. — С. 41
4. Недоспаев, A.A. Биогенный NO в конкурентных отношениях / A.A. Не-доспаев // Биохимия. 1998. - Т. 63. - Вып. 7. - С. 881-904.
5. Пасечников, В.Д. Нарушения моторики желудка при гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни / В.Д. Пасечников, С.А. Выскребенцева, В.В. Алферов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Т. XV, № 6, 2005. С. 35-39
6. Покровский, В.М. Физиология человека / В.М. Покровский, Г.Ф. Ко-ротько // Москва, "Медицина ", 1997. Т. 2. - 52 с.
7. Филимонов, В.И. Руководство по общей и клинической физиологии / В.И. Филимонов. — Медицинское информационное агентство, 2002. — С. 706
8. Allescher, H.D. Effect of human gastrin-17 with and without acid suppression on human esophageal motility / H.D. Allescher, B. Stoschus, E. Wunsch et al. //Z. Gastroentero. 1995. - Vol. 33. - P. 385-391.
9. Altschuler, S.M. Simultaneous reflex inhibition of lower esophageal sphincter and crural diaphragm in cats / S.M. Altschuler, J.T. Boyle, Т.Е. Nixon et al. // Am. J. Physiol. 1985. - Vol. 249. - P.586-591.
10. Alvarez-Sanchez, A. Does progesterone fluctuation across the menstrual cycle predispose to gastroesophageal reflux? / A. Alvarez-Sanchez, E. Rey, S.R. Achem, et al. // Am. J. Gastroenteral. 1999. -Vol. 94. - P. 1468-1471.
11. Anggiansah, A. Primary peristalsis is the major acid clearance mechanism in reflux patients / A. Anggiansah, G. Taylor , N. Bright, et al. // Gut. 1994. -Vol. 35.-P. 1536-1542.
12. Anuras, S. Motility Disorders of the Gastrointestinal tract: Principles and Practice / S. Anuras // New York. Raven Press. - 1992.
13. Arndorfer, R.C. Improved infusion system for intraluminal esophageal manometry / R.C. Arndorfer, J.J. Stef, W.J. Dodds et al. // Gastroenterology. -1977.-Vol. 73.-P. 23-27.
14. Aspiroz, F. Functional dyspepsia / F. Aspiroz // In: Corazziari E. Neurogas-troenterology. Berlin: Walter de Gruyter, 1996. P. 57-64.
15. Babaei, A. A Unique Longitudinal Muscle Contraction Pattern Associated With Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation / A. Babaei, B.
16. Valmik, H. Korsapati et al. // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134 - P. 1322133119t Babka, J.C. The effect of body position on lower esophageal sphincter pressure / J.C. Babka, G.W. Hager, D.O. Castell // Am. J. Dig. Dis. 1973. - Vol. 18.-P. 441-442.
17. Bass, B.L. H+ back diffusion interferes with intrinsic reactive regulation of esophageal mucosa! blood flow / B.L. Bass, E.J. Schweitzer, J.W. et al. // Surgery. 1984. - Vol. 96. - P. 404^13.
18. Bell, R.C. Laparoscopic fundoplication for symptomatic but physiologic gastroesophageal reflux / R.C. Bell, P. Hanna, S.J. Brubaker // Gastrointest. Surg. 2001. - Vol. 5. - P. 462-467.
19. Bernstein, L.M. A clinical test for esophagitis / L.M. Bernstein, L.A. Baker //
20. Gastroenterology. 1958. -Vok 34. - P. 760-781.
21. Beyak, M.J. Central nervous system nitric oxide induces oropharyngeal swallowing and esophageal peristalsis in the cat / M.J. Beyak, S. Xue, P.J. Coil-man et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119, №2. - PI 377-385.
22. Biancani, P. Mechanics of sphincter action. Studies on the lower esophageal sphincter / P. Biancani, R.K. Goyal, A. Phillips et al. // J. Clin. Invest. 1973. -Vol. 52.-P. 2973-2978.
23. Bigger, J.T. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction / J.T. Bigger, J.L. Fleiss, R.C. Steinman et al. // Circulation. 1992. - Vol.85. - P. 164-171.
24. Bombeck, C.T. Muscular, anatomy of the gastroesophageal junction* and role of the phrenoesophageal ligament: autopsy study of sphincter mechanism / C.T. Bombeck, D.H. Dillard, L.M. Nylus // Ann. Surg. 1966. Vol. 164. - P. 643-654.t
25. Bor, S. Esophageal exposure to ethanol'increases risk of acid damage in rabbit esophagus / S. Bor, N.A. Tobey, S. Abdulnour-Nakhoul et al. // Dig. Dis. Sei.1 1999. - Vol.44. - P. 290-300.i
26. Boyle, J.T. Role of the diaphragm in the genesis of lower esophageal: sphincter pressure in the cat / J.T. Boyle; S.Ml Altschuler, Т.Е. Nixomet al.,//, Gas. troenterology. — 19851 -Vol; 88. P. 723-730^
27. Browning, K.N. Mechanism of action of baclofen in rat dorsal motor nucleus of the vagus / K.N. Browning, R.A. Travagli // Am. J. Physiol. Gastrointest. Eive.r PhysioL- 2001. -Vol- 280; P. 1 106-1113V
28. Buckles, D.C. Delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux disease: reassessment with new methods and symptomatic correlations / D.C. Buckles, I. Sarosiek, C. McMillin et al. // Ani. J. Med. Sci; 2004. - Vol.327.- P. 1.
29. Oalam, J. H. pylori modulations of gastric acid. In: GERD the last word? / J.-Calam, I. Modlin // Schnetzor - Verlag, GmbH D. - 1998. - P. 37.
30. Cameron, A.J. Ban*ctt's esophagus: prevalence and size of hiatal hernia /A.J. Cameron // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol: 94.- P. 2054-2059.
31. Cameron, A.J. Gastroesophageal reflux disease in monozygotic and- dizygotic twins /A.J. Cameron^ J. Eagergren, C. Henriksson et al. // Gastroenterology. -2002. Vol. 122. - P. 55-59. - . ,
32. Camilleri, M. Gastric motor physiology and motor disorders / M. Camilleri, C.M. Prather //In: Sleisenger & Fordtans's Gastrointestinal & Liver Disease. M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger. Philadelphia, WB Saunders, 1998. P. 572-586
33. Camilleri, M. 1997. Autonomic regulation of gastrointestinal motility / M. Camilleri // In: Low, P;A. (Ed.), Clinical Autonomic Disorders. LippincottRaven.
34. Campo, S.M. Decreased sympathetic inhibition in gastroesophageal reflux disease / S.M. Campo, A. Capria, F. Antonucci et al. // Clin. Auton. Res. -2001.-Vol. 11.-P. 45-51.
35. Campos, G.M. The pattern of esophageal acid exposure in gastroesophageal reflux disease influences the severity of the disease / G.M. Campos, J.H. Peters, T.R. DeMeester et al. // Arch. Surg. 1999. Vol. - 134. - P. 882-887.
36. Car, A. Deglutitions et contractions oesphagiennes reflexes produites par la stimulation du bulbe rachidin / A. Car, C. Roman // Exp. Brain. Res. 1970. -Vol. 11.-P. 75-92.
37. Castell, D.O. Hormonal control of gastroesophageal sphincter strength / D.O. Castell, L.D. Harris //N. Engl. J. Med. 1970. - Vol. 282. - P. 886-889.
38. Castell, D. O. Changes in lower esophageal sphincter pressure during insulin-induced hypoglycemia / D.O. Castel // Gastroenterology. 1971. — Vol. 61. -P. 10-15.
39. Castell, D.O. Esophageal Motility Testing / D.O. Castell, L. Dieterich, J.A. Castell // 3rd edn. Denver Colarado: Sandhill scientific. 2002.
40. Castell, J.A. Effects of body position and bolus consistency on the manomet-ric parameters and coordination of the upper esophageal sphincter and pharynx /J.A. Castel, C.B. Dalton, D.O. Castell // Dysphagia. 1990. - Vol. 5. -P. 179-186.
41. Chen, C.L. Transfer function analysis of heart rate variability in response to water intake: correlation with gastric myoelectrical activity / C.L. Chen, H. H. Lin, W.C. Orr et al. // J. Appl. Physiol. 2004. - Vol. 96. - P. 2226-2230.
42. Chen C.L. Cardiac autonomic regulation differentiates reflux disease with and without erosive esophagitis / C.L. Chen, W.C. Orr, C.C. Yang et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 41. -P. 1001-1006.
43. Chen, J. Electrogastrography: measurement, analysis and prospective applications / J. Chen, R. W. McCallum // Med. Biol. Eng. Comput. 1991. - Vol. 29.-P. 339-50.
44. Christensen, J. Anatomy of the myenteric plexus of the opossum esophagus /J. Christensen, B. Robison // Gastroenterology. 1982. - Vol. 83. - P. 10331042.
45. Clouse, R.E. Velocity of peristaltic propagation in distal esophageal segments /R.E. Clouse, J.L. Hallett // Digestive. Dis. Sci. 1995. -Vol. 40.-P. 1311-' 1316.
46. Code, C.F. An Atlas of Esophageal Motility in Health/and Disease. Springfield, IL: Thomas, 1958.
47. Cohen, S. Diseases of the esophagus / S. Cohen, H. Parkmen // In: Cecil Textbook of Medicine.
48. Conklin, J.L. Motor functions of the esophagus / J.L. Conkin, L.R. Johnson, J. Christensen et al. // Physiology of the Gastrointestinal Tract, 3rd edn. 1994. - Chapter 4. - P. 33-40.
49. Cook, I.J. Opening mechanisms of the human upper esophageal sphincter / I.J. Cook, W.J. Dodds, R.O. Dantas et al. // Am. J. Physiol. -1989. Vol. 257. -P. 748-59.
50. Corazziari, E. Effect of bombesin on- lower esophageal sphincter pressure in humans / E. Corazziari F.G. Delle, C. Pozzessere et al. // Gastroenterology. — 1982.-Vol. 83.-P. 10-^1.
51. Crane, R.K. Gastrointestinal Physiology II. Baltimore University Park Press. -1977.
52. Cunningham, K.M. Relations among autonomic nerve dysfunction, oesophageal motility, and gastric emptying in gastro-oesophageal reflux disease / K.M. Cunningham, M. Horowitz, P.S. Riddell et al. // Gut. 1991. - Vol. 32. -P. 1436-40.
53. Cuomo, R. Oesophageal acid exposure and altered neurocardiac function in patients with GERD and idiopathic cardiac dysrhythmias / R. Cuomo, F. De Giorgi, L. Adinolfi et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - Jul 15. - Vol. 24(2).-P. 361-70.
54. De Giorgio, R. Nitric oxide producing neurons in the monkey and human digestive system / De R. Giorgio, J.E. Parodi, N.C. Brechta // J. Comp. Neurol. 1994. - Vol. 342. - P. 619-27.
55. DeMeester, T.R. Patterns of gastroesophageal reflux in health and disease / T.R. DeMeester, L.F. Johnson, G.J. Joseph, et al. // Ann. Surg. 1976. - Vol. 184.-P. 459-470.
56. DeMeester, T.R. Clinical and in vitro analysis of determinants of gastroesophageal competence / T.R. DeMeester, J.A. Wernly, G.H. Bryant et al. // Am .J. Surg. 1979. -Vol. 137. - P. 39-46.
57. Dennish, G. W. Inhibitory effect of smoking on the lower esophageal sphincter / G.W. Dennish, D.O. Castell // N. Engl. J. Med. 1971. - Vol. 284. - P. 1136-1137.
58. Dennish, G.W. Caffeine and the lower esophageal sphincter / G.W. Dennish, D.O. Castell // Am. J. Dig. Dis. 1972. - Vol. 17. - P. 993-996.
59. Dent, J. Mechanism of gastroesophageal reflux in recumbent asymptomatic human subjects. / J. Dent, W.J. Dodds, R.H. Friedman et al. // J. Clin. Invest. 1980. - Vol. 65. - P. 256-67.
60. Dent, J. A new technique for continuous sphincter pressure measurement / J. Dent // Gastroenterology. 1976. - Vol. 7Ï. - P. 763-767.
61. Dent, J. Modulation of pumping function of gastric body and antropyloric contractions / J. Dent, W.M. Sun, M. Anvari // Dig Dis Sci. 1994. - Vol. 39. -P. 28-31
62. Diamant, N.E. Physiology of the esophagus / N.E. Diamant //In: M.H. Sleis-enger, J.S. Fordtran, eds. Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management, 4th edn. Philadelphia: Saunders. 1989. - P. 548-559.
63. Diener, U. Esophageal dysmotility and gastroesophageal reflux disease / U. Diener, M.G. Patti, D. Molena et al. // J. Gastrointest. Surg. 2001. - Vol. 5, №3. - P. 260-265.
64. Dixon, J. Esophageal mucin: an adherent mucus gel barrier is absent in the normal esophagus but present in columnar-lined Barrett's esophagus / J. Dixon, V. Strugala, S.M. Griffin et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. -P. 2575-2583.
65. Dodds, W.J Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis / W.J. Dodds, J. Dent, WJ. Hogan et al. // N. Engl. J. Med. -1982.-Vol. 307.-P. 1547-1552.
66. Dodds, W.J Movement of the feline esophagus associated with respiration and peristalsis / W.J. Dodds, E.T. Stewart, D. Hodges et al. // J. Clin. Invest. -1973.-Vol. 52.-P. 1-13.
67. Dodds, W.J. A rapid pull-through technique for measuring lower esophageal sphincter pressure / W.J. Dodds, W.J. Hogan, J.J. Stef et al. // Gastroenterology. 1975. - Vol. 68. - P. 437—443.
68. Dodds, W.J. A comparison between primary esophageal peristalsis following wet and dry swallows / W.J. Dodds, W.J. Hogan, D.P. Reid et al. // J. Appl. Physiol. 1973. - Vol. 35. - P. 851-857.
69. Dodds, W.J. Factors determining pressure measurement accuracy by intraluminal esophageal manometry / W.J. Dodds, J.J. Stef, W.J. Hogan // Gastroenterology. 1976. - Vol. 70.-P. 117-123.
70. Doty, R.W. Neural organization of deglutition / R.W. Doty // In: Code CF, ed. Handbook of Physiology. 1968. - Vol. 4. -P. 1861-1902.
71. Edmundowicz, S.A. Shortening of the esophagus in response to swallowing / S.A. Edmundowicz, R.E. Clouse // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 260. - P. 512-516.
72. Fein, M. Role of the lower esophageal sphincter and hiatal hernia in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease / M. Fein, M.P. Ritter, T.R. De-Meester et al. // J. Gastrointest. Surg. 1999. - Vol. 3. - P. 405-410.
73. Fisher, R.S. Mechanism of cholecystokinin inhibition of lower esophageal sphincter pressure / R.S. Fisher, A.J. DiMarino, S. Cohen // Am. J. Physiol. -1975.-Vol. 228.-P. 1469-1473.
74. Fisher, R.S. The lower esophageal sphincter as a barrier to gastroesophageal reflux / R.S. Fisher, L.S. Malmud, G.S. Roberts et al. // Gastroenterology. -1977.-Vol. 72.-P. 19-22.
75. Fransen, G. Basic data anatomy and embryology / G. Fransen, P. Valembois // In: Vantrappen G, Hellemans J, eds. Diseases of the Esophagus. New York: Springer-Verlag. 1978.-P. 1-15.
76. Geldof, H. Electrogastrographic characteristics of interdigestive migrating complex in humans / H. Geldof, van der Schee E.J., J.L. Grashuis // Am. J. Physiol. 1986. - Vol. 250. - G165-G171,
77. Goyal, R.K. Genesis of basal sphincter pressure: effect of tetrodotoxin on lower esophageal sphincter pressure in opossum in vivo / R.K. Goyal, S. Rattan // Gastroenterology. 1976. - Vol. 71. - P. 62-67.
78. Goyal, R. K. and A. Chaudhury. Physiology of Normal Esophageal Motility / J Clin. Gastroenterol. 2008. - Vol. 42. - P. 5.
79. Haug, T. Low vagal activity as mediating mechanism for the relationship between personality factors and gastric symptoms in functional dyspepsia / T.T. Haug, S. Svebak, T. Hausken, et al. // Psychosom. Med. 1994. - Vol. 56. -P. 81-186.
80. Hausken, T. Low vagal tone and antral dysmotility in patients with functional dyspepsia / T. Hausken, S. Svebak, I. Wilhelmsen, et al. // Psychosom. Med. -1993.-Vol. 55.- 12-22.
81. He, C.L. Loss of interstitial cells of cajal and inhibitory innervation in insulin-dependent diabetes / C.L. He, E.E. Soffer, C.D. Ferris // Gastroenterology. — 2001.-Vol. 121.-P. 427-434
82. Higgs, R.H. Lower esophageal sphincter pressures and serum gastrin levels after cholinergic stimulation / R.H. Higgs, T J. Humphries, D.O. Castell et al. //Am. J. Physiol. 1976 . - Vol. 231. - P. 1250-1253.
83. Higgs B, Kerr FWL, Ellis FH. The experimental production of esophageal achalasia by electrolytic lesions in the medulla / B. Higgs, F.W.L. Kerr, F.H. Ellis // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1965. - Vol. 50. - P. 613-625.
84. Hill, L.D. The gastroesophageal flap valve: in vitro and in vivo observations / L.D. Hill // Gastrointest. Endosc. 1996. - Vol. 44. - P. 541-547.
85. Hirsch, D. Effect of prolonged gastric distention on lower esophageal sphincter function and gastroesophageal reflux / D.P. Hirsch, E.M.H. Mathus-Vliegen, U. Dagli, et al. // Am. J. Gastroenterology. 2003. - Vol. 98(8). - P. 1696-1704.
86. Holloway, R.H. Gastric distention: a mechanism for postprandial gastroesophageal reflux / R.H. Holloway, M. Hongo, K. Berger, et al. // Gastroenterology. 1985. - Vol. 89. P. 779-784.
87. Holloway, R.H. Electrical control activity of the lower esopha- geal sphincter in unanesthetized opossums / R.H. Holloway, E.L. Blank, I. Takashashi et al. //Am. J. Physiol. 1987. - Vol. 252. - P. 511-521.
88. Hornby, P.J. Central control of lower esophageal sphincter relaxation / P.J. Hornby, T.P. Abrahams //Am. J. Med. 2000. Vol. 108(Suppl. 4a). - P. 90-S8.
89. Hudson, N.A reduction in interstitial cells of Cajal in horses with equine dy-sautonomia (grass sickness) / N. Hudson, I. Mayhew, G. Pearson // Auton. Neurosci. 2001. - Vol. 92. - P. 37-44
90. Humphries, T.J. Pressure profile of esophageal peristalsis in normal humans as measured by direct intraesophageal transducers / T.J. Humphries, D.O. Castell // Am. J. Digestive. Dis. 1977. - Vol. 222. - P. 641-645.
91. Huxley, E.J. Pharyngeal aspiration in normal adults and patients with depressed consciousness / E.J. Huxley, J. Viroslav, W.R. Gray et al. // Am. J. Med. 1978. - Vol. 64. - P. 564-568.
92. Icaza, M.E. Ineffective motility in lower third of esophagus. Length of involved esophagus and severity of gastroesophageal reflux disease / M.E. Icaza, J.C. Soto, J. Pedroza et al. // Rev. Gastroenterol. Mex. 2003. - Vol 68, №1. - P. 34-40.
93. Ismail-Beigi, F. Histological consequences of gastroesophageal reflux in man
94. F. Ismail-Beigi, P.F. Horton, C.E. Pope // Gastroenterology. 1970. - Vol.58. P. 163-174.
95. Iwakiri, K. Effect of body position on lower esophageal sphincter pressure / K. Iwakiri, T. Sugiura, M. Kotoyori, et al. // J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 34. - P. 305-309.
96. Jacob, P. Proximal esophageal pH-metry in patients with reflux laryngitis / P. Jacob, P.J. Kahrilas, G. Herzon // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 305-310.
97. Jacob. Determinants of upper esophageal sphincter pressure in dogs / P. Jacob, P.J. Kahrilas, G. Herzon et al. // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. 245-251.
98. Joelsson, B.E. The role of the esophageal body in the antireflux mechanism / B.E. Joelsson, T.R. DeMeester, D.B. Skinner et al. // Surgery. 1982. - Vol. 92. -P. 417-424.
99. Jones, M.P. Hiatal hernia size is the dominant determinant of esophagitis presence and severity in gastroesophageal reflux disease / M.P. Jones, SIS. Sloan, J.C. Rabine, et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - P. 1711-1717.
100. Kahrilas, P.J. GERD pathogenesis, pathophysiology, and clinical manifestations / P.J. Kahrilas // Cleve. Clin. J. Med. 2003. - Vol. 70. - Suppl. 5. - P4-19.
101. Kahrilas, P.J. Gastroesophageal reflux disease and its complications / P.J. Kahrilas // Sleisinger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Oiagnosis'Management. Philadelphia, PA:W.B. Saunders Company. 1998. -P. 498-517.
102. Kahrilas, P.J. The effect of hiatus hernia on gastro-oesophageal junction pressure / P.J. Kahrilas, S. Lin, J. Chen et al. // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 476482.
103. Kahrilas, P.J. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia / P.J. Kahrilas, G. Shi, V. Manka et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. -P. 688-695.
104. Kahrilas, P.J. Upper esophageal sphincter function during deglutition / P.J. Kahrilas, W.J. Dodds, J. Dent et al. // Gastroenterology. 1988. - Vol. 95. -P. 52-62.'
105. Kahrilas, P.J. The effect of sleep, spontaneous gastroesophageal reflux and a meal on UES pressure in humans / P.J. Kahrilas, WJ. Dodds, J. Dent et al. // Gastroenterology. 1987. - Vol. 92. - P. 466-471.
106. Kahrilas, P.J. A method for continuous monitoring of upper esophageal sphincter pressure / P.J. Kahrilas, W.J. Dodds, J. Dent et al. // Dig. Dis. Sci. — 1987. Vol. 32. — P. 121-128.
107. Kahrilas, P.J. Esophageal manometry, American gastroenterology association policy and position statement / P.J. Kahrilas, R.E. Clouse, W.J. Hogan // Gastroenterology. 1994. - Vol. 107. - P. 1865-1894.
108. Kahrilas, P.J. The effect of peristaltic dysfunction on esophageal volume clearance / P.J. Kahrilas, W.J. Dodds, W.J. Hogan // Gastroenterology. -1988.-Vol. 94.-P. 73-80.
109. Kahrilas, P.J. Peristaltic dysfunction in peptic esophagitis / P.J. Kahrilas, W.J. Dodds, W.J. Hogan et al. // Gastroenterology. 1986. - Vol. 91. - P. 897904.
110. Kahrilas, P.J. Hiatus hernia and GERD. In: GERD the last word? / P.J. Kahrilas // In: Modlin I.M, (ed.) Konstanz: Schnetzor - Verlag, GmbH D. -1998.-P. 53.
111. Kamath, M.V. Power spectral analysis of heart rate variability: a noninvasive signature of cardiac autonomic function / M.V. Kamath, E.L. Fallen // Crit. Rev. Biomed. Eng. 1993. - Vol. 21. - P. 245-311.
112. Kamerling, I.M.C. Dose-related effects of motilin on proximal gastrointestinal motility / I.M.C. Kamerling, A. D. Van Haarst, J. Burggraaf // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16. - P. 129-135.
113. Kamiya, T. Impaired gastric motility and its relationship to reflux symptoms in patients with nonerosive gastroesophageal reflux disease / T. Kamiya, A. Hiroshil, M. Hirako et al. // J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 44. - P. 183-189.
114. Katz, P.O. Medical management of GERD / P.O. Katz // In: Castell DO, Richter JE, eds. The Esophagus. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins. 2004. - P. 460-79.
115. Katzka, D.A. Gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus / D.A. Katzka, A.K. Rustgi // Med. Clin. North. Am. 2000. - Vol. 84. - P. 11371161.
116. Kern, M.K. Identification and characterization of cerebral cortical response to esophageal mucosal acid exposure and distention / M.K. Kern, R.M. Birn, S. Jaradeh, et al. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115. - P. 1353-1362.
117. Kleiger, R.E. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction / R.E. Kleiger, J.P. Miller, J.T. Bigger et al. // Am. J. Cardiol. 1987. - Vol. 59. - P. 256 - 262.
118. Knight, R.E. Esophageal dysmotility as an inportant co factor in exstrae-sophageal manifestations of gastroesophageal reflux / R.E. Knight, J.R. Wells, R.S. Parrish // Laryngoscope. 2000. - Vol. 110. - P. 1462-1466.
119. Koch, K.L. Pathophysiology of dyspepsia / K.L. Koch // Clinical perspectives in gastroenterology. 1996. - Vol. 36. - P. 4-6.
120. Koch, S.D. Regulation of pacemaker currents in interstitial cells of Cajal from murine small intestine by cyclic nucleotides / S.D. Koch, T.W. Kim, J.Y. Yan //J Physiol.-2000.-Vol. 527(Ptl). P. 149-162
121. Konturek, J.W. Endogenous nitric oxide in the regulation of gastric secretory and motor activity in humans / J.W. Konturek, H. Fischer, P.M. Gro-motka // Aliment Pharmacol Ther. 1999. - Vol. 1. - P. 1683-1691.
122. Komuro, T. Ultrastructural characterization of the interstitial cells of Cajal. T. Komuro, K. Seki, K. Horiguchi // Arch. Histol. Cytol. 1999. - Vol. 62. - P. 295-316
123. Kraus, B.B. Comparison of lower esophageal sphincter manometries and gastroesophageal reflux measured by 24-hour pH recording / B.B. Kraus, W.C. Wu, D.O. Castell // Am. J. Gastroenterol. 1990. - Vol. 85. - P. 692-696.
124. Krolczyk, G. Effects of continuous microchip (MC) vagal neuromodulation on gastrointestinal function in rats I G. Krolczyk, D. Zurowski, J. Sobocki et al. // J. Physiol. Pharmacol. 2001. -Vol. 52. - P. 705-715.
125. Krowicki, Z. Role of selected peptides in the vagal regulation of gastric motor and endocrinepancreatic function / Z. Krowicki // J. Physiol. Pharmacol. — 1996. Vol. 47. - P. 399-409.
126. Lacy, B.E. Manometry / B.E. Lacy, K.L. Koch // In: Schuster M.M., Crowell M.D. Schuster atlas of gastrointestinal motility in health and disease. Hamilton London 2002. - P. 135-150.
127. Layden, T.J. Rabbit esophageal cell cytoplasmic pH regulation: role of Na(+)-H+ antiport and Na(+)-dependent HC03- transport systems / T.J. Layden, L. Schmidt, L. Agnone et al. // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. 407413.
128. Leahy, A. Gastric dysrhythmias occur in gastro-oesophageal reflux disease complicated by food regurgitation but not in uncomplicated reflux / A. Leahy, K. Besherdas, C. Clayman et al. // Gut. 2001. - Vol. 48. - P. 212-215.
129. Lieberman-Meffert, D. Muscular equivalent of the lower esophageal sphincter / D. Lieberman-Meffert, M. Allgower, P. Schmid et al. // Gastroenterology. -1979.-Vol. 76.-P. 31-38.
130. Lidums, I. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GAB A (B) agonist baclofen in normal subjects / I. Lidums, A. Lehmann, H. Checklin et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - P. 713.
131. Liu, X. Down-regulation of L-type calcium channels in inflamed circular smooth muscle cells of the canine colon / X. Liu, N.J. Rusch, J. Striessnig // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120. - P. 480-9.
132. Long, J.D. Effects of luminal hypertonicity on rabbit esophageal epithelium / J.D. Long, E. Marten, N.A. Tobey et al. // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. -P. 647-654.
133. Loof, L. The incidence of reflux esophagitis. A study of endoscopy report from a defined catchments area in Sweden / L. Loof, P. Gatell, B. Elfberg // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 28. - P. 113-118.
134. MacGilchrist, A.J. The distribution of myelinated fibers in the myenteric plexus of the opossum esophagus / A.J. MacGilchrist, J. Christensen, G.A. Rick // J. Auton. Nerv. Syst. 1991. -Vol. 35. - P. 227-236.
135. Malagelada, J.R. Manometric Diagnosis of Gastrointestinal Motility Disorders / J.R. Malagelada, M. Camillieri, V. Stanghellini // New York: Thieme. -1986.
136. Malliani, A. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain / A. Malliani, M. Pagani, F. Lombardi et al. // Circulation. 1991. -Vol.84.-P. 482-492.
137. Marples, M.J. Can an esophageal pH electrode be accurately positioned without manometry? / M.J. Marples, M. Mughal, J. Bancewicz // Diseases of the Esophagus. New York: Springer-Verlag. 1987. P. 789 -791.
138. Massey, B.T. Abnormal esophageal motility. An anaylsis of concurrent radiographic and manometric findings / B.T. Massey, W.J. Dodds, W.J. Hogan et al. // Gastroenterology. 1991. - Vol. 101. - P. 344-354.
139. Mattox, H.E. The gastroesophageal pH step up inaccurately locates the proximal lower esophageal sphincter / H.E. Mattox, J.E. Richter, J.W. Sinclair et al. // Dig. Dis. Sci.-1992.-Vol. 37.-P. 1185-1191.
140. Mayer, E.A. The physiology of gastric storage and emptying / E.A. Mayer // In: Leonard R. Physiology of the gastrointestinal tract. New York: Raven Press. 1994.-P. 956-958.
141. McCallum, R.W. Gastric emptying in patients with gastroesophageal reflux / R.W. McCallum, D.M. Berkowitz, E. Lemer // Gastroenterology. 1981. -Vol. 80.-P. 285-291.
142. McCallum, R. Esophageal motor activity. In: GERD the last word? I R. McCallum // Modlin Konstanz: Schnetzor - Verlag, GmbH. - 1998. - P. 24.
143. McCallum, R.W. Motor function of the stomach in health and disease / R.W. McCallum // In: Sleisenger M., Fordtran J. Gastrointestinal disease: pathophysiology, diagnosis, treatment. Philadelphia: WB Saunders. 1989. -P. 675-713.
144. McColl, K. The role of H. pylori infection in the pathophysiology of duodenal ulcer disease / K. McColl, E.M. El-Omar, D. Gillen // J. Physiol. Pharmacol. 1997. - Vol. 48. - P. 287-295.
145. Mearadji, B. Effect of gastrin on proximal gastric motor function in humans / B. Mearadji, J.W.A. Straathof, C.B.H.W. Lamers // Neurogastroenterol. Mot. 1999. - Vol. 11. - P. 449-455.
146. Miller, A.J. The Neuroscientific Principles of Swallowing and Dysphagia / A.J. Miller // San Diego: Singular Pub. Group. 1999.
147. Mittal, R.K. Identification and mechanism of delayed esophageal acid clearance in subjects with hiatus hernia / R.K. Mittal, R.C. Lange, R.W. McCallum // Gastroenterology. 1987. - Vol. 92. - P. 130-135.
148. Mittal, R.K. Mechanisms of disease: the esophagogastric function / R.K. Mittal, D.H. Balaban // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - Suppl. 13. - P. 924932.
149. Mittal, R.K. Lower esophageal sphincter pressure response to increased intraabdominal pressure / R.K. Mittal, M. Fisher, R.W. McCallum et al. // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. 624-630.
150. Mittal, R.K. Characteristics and frequency of transient relaxations of the lower esophageal sphincter in patients with reflux esophagitis / R.K. Mittal, R.W. McCallum // Gastroenterology. 1988. - Vol. 95. - P. 141-143
151. Mittal, R.K. Sphincteric action of the diaphragm during a relaxed lower esophageal sphincter in humans / R.K. Mittal, D.F. Rochester, R.W. McCallum // Am. J. Physiol. 1989. -Vol. 256. - P. 139-144.
152. Mittal, R.K. Effect of atropine on the frequency of reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation in normal subjects / R.K. Mittal, R. Hollo-way, J. Dent // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109. - P. 1547-1554
153. Mittal, R. K. Oesophageal motor functions and its disorders / R.K. Mittal, V. Bhalla // Gut. 2004. - Vol. 53. - P. 1536-1542
154. Mughal, M.M. Oesophageal manometry and pH recording does not predict the bad results of Nissen fundoplication / M.M. Mughal, J. Banciewicz, M. Marples // Br. J. Surg. 1990. - Vol. 77. - P. 43-45.
155. Murray, J. Nitric oxide: mediator of nonadrenergic noncholinergic responses of opossum esophageal muscle / J. Murray, A. Ledlow, J.N. Bates et al. // Am. J. Physiol. 1991. - Vol. 261. -P. 401-406.
156. Nebel, O.T. Lower esophageal sphincter pressure changes after food ingestion / O.T. Nebel, D.O. Castell // Gastroenterology. 1972. - Vol. 63. - P. 778783.
157. Nebel, O.T. Inhibition of the lower oesophageal sphincter by fat—a mechanism for fatty food intolerance / O.T. Nebel, D.O. Castell // Gut. 1973. -Vol. 14.-P. 270-274.
158. Nelson, J.L. Esophageal contraction pressures are not affected by normal menstrual cycles / J.L. Nelson, J.E. Richter, D.N. Johns et al. // Gastroenterology. 1984. - Vol. 87. - P. 867-871.
159. Ollyo, J.B. The natural history, prevalence and incidence of reflux oesophagitis / J.B. Ollyo, P. Monnier, C. Fontolliet et al. // Gullet. 1993. - Vol. 3. - P. 3-10.
160. Orlando, R.C. Pathophysiology of Gastroesophageal Reflux Disease / R.C. Orlando // J. Clin. Gastroenterol. 2008. - Vol. 42. - P. 584-588
161. Orlando, R.C. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease: offensive factors and tissue resistance / R.C. Orlando // In: Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease Reflux Disease. New York: Marcel Dekker. 2000. -P. 165-192.
162. Orlando, R.C. Reflux esophagitis / R.C. Orlando // In: T. Yamada, D.H. Alpers, C. Owyang, D.W. Powell, F.E. Silverstein, eds. Textbook of Gastroenterology. Philadelphia: J.B. Lippincott. 1991. - P. 1123.
163. Orlando, R.C. Effect of cigarette smoke on esophageal epithelium of the rabbit / R.C. Orlando, J.C. Bryson, D.W. Powell // Gastroenterology. 1986. -Vol. 91.-P. 1536-1542.
164. Orlowski, J. Requirements for accurate manometric recording of pharyngeal and esophageal peristaltic pressure waves / J. Orlowski, W.J. Dodds, J.H. Linehan et al. // Invest. Radiol. 1982. - Vol. 17. - P. 567-572.
165. Orr, W.C. Acid clearance during sleep in the pathogenesis of reflux esophagitis /W.C. Orr, M.G. Robinson, L.F. Johnson // Dig. Dis. Sci. 1981. - Vol. 26. - P. 423-427.
166. Orr, W.C. Proximal migration of esophageal acid perfusions during waking and sleep / W.C. Orr, S. Elsenbruch, M.J. Harnish et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 37-42.
167. Ott, D.J. Predictive relationship of hiatal hernia to reflux esophagitis / D.J. Ott, D.W. Gelfand, Y.M. Chen et al. // Gastrointest. Radiol. 1985. - Vol. 10. -P. 317-320.
168. Pallotta, N. Antro-pyloric contractile patterns, and transpylôric flow after, meal ingestion- in humans / N. Pallotta, Ml Cicala, C. Frandina // Am. J. Gastroenterol: 1998,-Vol. 93(12). - P. 2513-2522. ,
169. Patti, M.G. Esophageal manometry and 24-hour pFI monitoring in the diagnosis of pulmonary aspiration secondary to gastroesophageal reflux / M.G. Patti; H:T. Debas; CIA. Pellegrini//Am. J: Surg: 19921- Vol: 163: - SuppL 4. -P. 401-406. V
170. Penagini, R. Motor events underling gastro-oesophageal reflux in ambulant patients witfrreflux oesophagitis / R. Penagini, M.N. Schoeman, J. Dent et al. //Neurogastroenterol. Motil.-1996.-Vol: 8.-P. 131-141., •
171. Penagini, R. Mechanoreceptors of the proximal stomach: Role in triggering transient lower esophageal . sphincter relaxation / Ri Penagini, S. Carmagnola, P. Cantu et al. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126.-P. 49-56.
172. Penagini, R. Motor function of the proximal stomach and visceral perception in gastro-oesophageal reflux disease / R. Penagini, G.S. Hebbard, J. Dent // Gut. 1998. - Vol. 42. - P. 251-257
173. Penning, C. Reproducibility of antroduodenal motility during prolonged ambulatory recording / C. Penning, H. Gielkens, M. Hemelaar // Neurogastroen-terol. Mot.-2001.-Vol. 13.-P. 133-141
174. Pehl, C. Different effects of white and red wine on lower esophageal sphincter pressure and gastroesophageal reflux / C. Pehl, A. Pfeiffer, B. Wendl et al. //Scand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P. 118-122.
175. Pehlivanov, N.D. Sustained esophageal contraction: A motor correlate of heartburn symptom / N.D. Pehlivanov, J. Liu, R. Mittal // Gastroenterology. -1999. Vol. 116. - G 461-463.
176. Pomeranz, B. Assessment of autonomic function in humans by heart rate spectral analysis / B. Pomeranz, R.J. Macaulay, M.A. Caudill et al. // Am. J. Physiol. 1985. - Vol. 248. - P. 151-153.
177. Long, Q. Gastro-electric dysrhythm and lack of gastric interstitial cells of ca-jal / Q. Long, D. Fang, H. Shi // J Gastroenterol. 2004. - Vol. 10(8). - P. 1227-1230
178. Quigley, E.M. pH of the microclimate lining human gastric and duodenal mucosa in vivo. Studies in control subjects and in duodenal ulcer patients / E.M. Quigley, L.A. Turnberg // Gastroenterology. 1987. - Vol. 92. - P. 18761884.
179. Richter, J.E. Esophageal manometry in 95 healthy adult volunteers-/ J.E. Richter, W.C. Wu, D.N. Johns et al. // Dig. Dis. Sci. 1987. - Vol. 32. - P. 583-592.
180. Robertson, D. Patterns of acid reflux in complicated oesophagitis / D. Robertson, M. Aldersley, H. Shepherd et al. // Gut. 1987. - Vol. 28. - P. 14841484.
181. Rodrigo, J. Vegetative innervation of the esophagus. Ill: Intraepithelial endings / J. Rodrigo, C.J. Hernandez, M.A. Vidal et al. // Acta. Anat. (Basel). -1975. Vol. 92. - P. 242-258.
182. Rodiiguez-Stanley, S.Esophageal"hypersensitivity may be a major cause' of heartburn,/ S. Rodriguez-Stanley, ,M: Robinson; DIE. Earnest et al: //Am. J«. Gastroenterol: — 1999; — Vol: 941 — P: 628-631 .
183. Rossiter, C.D. Control of the lower esophageal sphincter pressure by two sites in the dorsal motor nucleusof the vagus /. C.D. Rossiter, W.P. Norman, M. Jain et al. // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 256. - P: 899-906.
184. Sanders, K.M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neural transmission in the gastrointestinal tract / K.M. Sanders // Gastroenterology. 1996: -Vol. 111. - P. 492-515. . ; •
185. Sanders, K.M. Interstitial cells; of Cajal: 'Spark Plugs' of gastrointestinal motility /K.M. Sanders// Clinical perspectives in gastroenterology. 1996. — P. 13-14. . •;• / ,■';■•;
186. Sarna, S.K. Cyclic motor activity;; migrating*motor complex / S.K. Sarna"// Gastroenterology. 1985. - Vol. 89. -P. 894-913.
187. Sarna, S.K. Myoelectrical and contractile activities of the gastrointestinal tract / S.K. Sarna // Schuster M.M., Crowell M.D. Schuster atlas of gastrointestinal motility in health and disease. Hamilton London 2002. - P. 118.
188. Scheffer, R.C. Elicitation of transient lower oesophageal sphincter relaxations in response to gastric distension and meal ingestion / R.C. Scheffer, L.M. Ak-kermans, J.E. Bais et al. // Neurogastroenterol. Motil. 2002. - Vol. 14. - P: 647-655.
189. Schlesinger, P.K. Limitations of 24-hour intraesophageal pH monitoring in the hospital setting / P.K. Schlesinger, P.E. Donahue, B: Schmid et al. // Gastroenterology. 1985. - Vol. 89. - P. 797-804.
190. Schoeman, M.N. Mechanisms of gastroesophageal reflux in ambulant healthy human subjects / M.N. Schoeman, M.D. Tippett, L.M. Akkermans et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 83-91.
191. Schoeman, M.N. Integrity and characteristics of secondary oesophageal peristalsis in patients with gastro-oesophageal reflux disease / M.N. Schoeman, R.H. Holloway // Gut. 1995. - Vol. 36. - P. 499-504.
192. Schwizer, W. Does delayed'gastric emptying contribute to gastroesophageal reflux disease? / W. Schwizer, R.A. Hinder, T.R. DeMeester // Am; J. Surg. -1989.-Vol. 157.-P. 74—81.
193. Sears, V.W. Comparison of effects of upright versus supine body position and liquid versus solid bolus on esophageal pressures in normal humans / V.W. Sears, J.A. Castell, D.O. Castell // Dig. Dis. Sci. 1990.' - Vol. 35. - P. 857864.
194. Shaker, R. Esophagopharyngeal distribution of refluxed gastric acid in patients with reflux laryngitis / R. Shaker, M. Milbrath, J. Ren et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109; - P. 1575-1582
195. Shay, S.S. Gastric emptying of solid food in patients with gastroesophageal reflux / S.S. Shay, D. Eggli, C. McDonald et al. // Gastroenterology. 1987. -Vol. 92.-P. 459-465.
196. Shi, G. Reflux related symptoms in patients with normal oesophageal exposure to acid / G. Shi, S. Bruley des Varannes, C. Scarpignato et al. // Gut. -1995. Vol1. 37. - P. 457-464.
197. Shiotani, A. Association between gastric myoelectrical activity and intraluminal nitric oxide / A. Shiotani, M. Iguchi,.I. Inoue // Aliment Pharmacol Ther. 2002. - Vol. 16 (Suppl. 2). - P. 44-51
198. Shipp, T. Pharyngoesophageal muscle activity during swallowing in man / T. Shipp, W.W. Deatsch, K. Robertson // Laryngoscope. 1970. - Vol. 80. - P. 1-6.
199. Sifrim, D. A wave of inhibition precedes primary peristaltic contractions in the human esophagus / D.Sifrim, J. Janssens, G. Vantrappen // Gastroenterology. 1992. - Vol. 103. - P. 876-882.
200. Sjoerd, D. Role of endogenous Nitric Oxide in regulating antropyloroduode-nal motility in humans / D. Sjoerd, Kuiken, N.J. Guido et al. // Am. J. Gastroenterol. 20021 - Vol. 97(7). - P. 1661-1667
201. Sloan, S. Determinants of gastroesophageal junction incompetence: hiatal hernia, lower esophageal sphincter, or both? / S. Sloan, A.W. Rademaker, P.J.
202. Kahrilas // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 117. - P. 977-982.
203. Sloan, S. Impairment of esophageal emptying with hiatal hernia / S. Sloan, P.J. Kahrilas // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 596-605.
204. Solcia, E. Altered intercellular glycoconjugates and dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in reflux disease / E. Solcia, L. Villani, O. Lu-inetti et al. // Virchows Arch. 2000. - Vol. 436. - P. 207-216.
205. Stendal, C. Physiology of stomach and small intestine. / C. Stendal // In: Stendal C. Practical Guide to Gastrointestinal Function Testing. Medtronic Gastrointestinal. 1997. - P. 69-77.
206. Suzuki, H. Involvement of intramuscular interstitial cells in nitrergic inhibition in the mouse gastric antrum / H. Suzuki, S.M. Ward, Y.R. Bayguinov // J. Physiol. 2003. - Vol. 546(Pt3). - P. 751-763
207. Talley, N.J. H. pylori and dyspepsia / N.J. Talley // In: GERD the last word? Modlin I.M., (ed.) Konstanz:Schnetzor - Verlag, GmbH D. - 1998. - P. 41.
208. Tack, J. Gastric motor disorders / J. Tack // Best. Prac. Res. Clin. Gastroenterol. 2007. - Vol. 21. - P. 633-644.
209. Testoni, P.A. Gastroesophageal reflux. Disease, Etiopathogenesis and Clinical Manifestations / P.A. Testoni // Gastroenterol. Intern. 1997. - Vol. 10. -Suppl. 2.-P. 14-17.
210. Tobey, N.A. The role of pepsin in acid injury to esophageal epithelium / N.A. Tobey, S.S. Hosseini, C. Caymaz-Bor et al. // Am. J. Gastroenterol. 2001. -Vol. 96.-P. 3062-3070.
211. Tobey, N.A. Na(+)-dependent and -independent CI yHC03 exchangers in cultured rabbit esophageal epithelial cells / N.A. Tobey, S.P Reddy, W.E. Khal-buss et al. // Gastroenterology. - 1993. - Vol. 104. - P. 185-195.
212. Tobey N.A. Effect of heat stress on rabbit esophageal epithelium / N.A. Tobey, D. Sikka, E. Marten et al. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. 1322-1330.
213. Tobey N.A. Dilated intercellular spaces and shunt permeability in nonerosive acid-damaged esophageal epithelium / N.A. Tobey, S.S. Hosseini, C.M. Argote et al. // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. - P. 13-22.t
214. Tobey N.A. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux—damaged human esophageal epithelium / N.A. Tobey, J.L. Carson, R.A. Alkiek et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol.111. - P. 1200-1205.
215. Tottrup, A. Nitric oxide mediating NANC inhibition in opossum lower esophageal sphincter / A. Terttrup, D. Svane, A. Forman // Am. J. Physiol. — 1991. Vol. 260. - P. 385-389.
216. Urata, M. Gastric motility and autonomic activity during obstructive sleep Apnea / M. Urata, H. Fukuno, M. Nomura et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. Symp. 2006. - Vol. 2. - P. 132-140
217. Vela, M.F. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastroesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and pH / M.F. Vela, R. Tutuian, P.O. Katz et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 17. - P. 243-251.
218. Verhagen, MAMT. Pitfalls in the analysis of electrogastrographic recordings / MAMT. Verhagen, Van Schelven L.J., M. Samsom // Gastroenterology. -1999.-Vol. 117.-P. 453-460.,
219. Weihrauch, T.R. Esophageal Manometry, Methods and Clinical Practice / T.R. Weihrauch // BaltimorerUrban&Schwartzenberg. 1981.
220. Welch, R.W. Manometiy of the normal upper esophageal sphincter and its alterations in laryngectomy / R.W. Welch, K. Luckmann, P.M. Ricks et al. // J. Clin. Invest. 1979. - Vol. 63. - P. 1036-1041.
221. Winans, C.S. The pharyngoesophageal closure mechanism: a manometric study / C.S. Winans // Gastroenterology. 1972. - Vol. 63. - P. 768-777.
222. Wiklund, J. Psychological factors and their role in symptomatic gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia / J. Wiklund, P. Butler-Wheelhouse // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31 (Suppl. 220). - P. 94-100.
223. Wilson, J.A. Normal phaiyngoesophageal motility, a study of 50 healthy subjects / J.A. Wilson, A. Pryde, C. Macintyre et al. // Dig. Dis. Sci. 1989. -Vol. 34.-P. 1590-1599.
224. Wright, L.E. The adverse effect of chocolate on lower esophageal sphincter pressure / L.E. Wright, D.O. Castell // Am. J. Dig. Dis. 1975. - Vol. 20. - P. 703-707.
225. Wright, R.A. Relationship of hiatal hernia to endoscopically proved reflux esophagitis / R.A. Wright, A.L. Hurwitz // Dig. Dis. Sci. 1979. - Vol. 24. -P. 311-313.
226. Wood, J.D. Fundamentals of neurogastroenterology / J.D. Wood, D.H. Alpers, P.L.R. Andrews // Gut. 1999. - Vol. 45. - P. M4.
227. Wood, J.D. Neural and humoral regulation of gastrointestinal motility / J.D. Wood // Schuster M.M., Crowell M.D. Schuster atlas of gastrointestinal motility in health and disease. Hamilton London 2002. - P. 19-42.