Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Динамика уровней пролактина, эстрадиола и тестостерона в процессе антипсихотической терапии у больных с первым психотическим эпизодом



На правах рукописи

005009212

МАТРОСОВА МАРИНА ИГОРЕВНА

ДИНАМИКА УРОВНЕЙ ПРОЛАКТИНА, ЭСТРАДИОЛА И ТЕСТОСТЕРОНА В ПРОЦЕССЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВЫМ ПСИХОТИЧЕСКИМ

ЭПИЗОДОМ

14.01.06 - психиатрия (медицинские науки)

2 0Е9 2012

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

005009212

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Николаевна Горобец Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Евгений Борисович Любов Доктор медицинских наук, профессор Андрей Анатольевич Ткаченко

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский

психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится » ^Оё-^^О&ЛЯЮМ г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу. 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3.

Автореферат разослан « лз » ¿ис&Щ/Ш^ 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессо] у7 Т.В. Довженко

Общая характеристика работы

Актуальность. В последнее десятилетие в психиатрии отмечается повышенный интерес к изучению проблемы начальной стадии шизофренического процесса. Об этом свидетельствует значительное увеличение количества публикаций, в которых представлены данные по разработке комплексных подходов для раннего выявления и оптимизации оказания помощи, больным с впервые возникшими психотическими состояниями (Я.А. Сторожакова, O.E. Холодова, 2000; М.Ю. Попов, 2006; И.Я. Гурович, О.Г. Ньюфельдт, 2007; И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер, 2010). Актуальность решения этих задач обусловлена имеющимися данными о важности уточнения различных аспектов инициального периода болезни для прогноза дальнейшего течения шизофрении в зависимости от длительности периода заболевания, предшествовавшего началу терапии, а также патогенетических механизмов, лежащих в основе указанного заболевания. Таким образом, по мнению ряда авторов (М.Г. Узбеков с соавт., 2009, R.Y. Wyatt,1995; J. Kulkarni, 2009), раннее выявление и адекватное лечение первого психотического эпизода (ППЭ) снижает «биологическую токсичность» процесса, способствует ускорению наступления ремиссии, уменьшению социальных потерь, социальному восстановлению больных и позволяет прогнозировать вероятность благоприятного исхода болезни. К настоящему времени установлено, что развитие психотической симптоматики связано с дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической медиаторными системами мозга (A. Carlsson, 1988; В. Costa», R.J.Naylor, 1991; M. Laruelle et al., 1999; J.J. Mateos, F. Lomena, 2006). Хорошо известно, что определенное состояние этих систем (возбуждение или торможение) приводит к специфическим нейрохимическим изменениям в структурах мозга и связано с формированием тех или иных психопатологических проявлений заболевания, т.е. определяет патокинез болезни. Общеизвестным является и тот факт, что регуляция секреции гормонов осуществляется, в частности, моноаминами (В.Б. Розен, 1994; JI. Лавин, 1999). В связи с этим будет оправданным предположить, что изменение в функционировании дофаминергических и серотонинергических систем при шизофрении определенным образом затрагивает и эндокринную систему. В контексте обсуждаемых вопросов несомненный интерес представляет эндокринологический подход (исследование гормональных показателей) к изучению проблемы ППЭ.

Кроме того, следует подчеркнуть, что в настоящее время ППЭ является, пожалуй, единственной «моделью», дающей возможность исследовать взаимодействие между эндокринным дисбалансом и психическими расстройствами в «чистом виде», т.к. у больных, длительно страдающих шизофренией, не представляется возможным установить их непосредственное взаимовлияние в связи с воздействием психофармакотерапии (ПФТ) на эндокринные и психопатологические показатели.

Вместе с тем, в доступной литературе этому аспекту проблемы ППЭ уделено крайне мало внимания. Более того, данные об исследованиях гормонального профиля у больных с ППЭ (фоновых показателей и их динамики в процессе антипсихотической терапии) в нашей стране отсутствуют.

Цель исследования: Оценка динамики гормональных и клинико-эндокринных показателей у больных с ППЭ в процессе монотерапии оланзапином с учетом тендерного фактора и выраженности психопатологической симптоматики.

Задачи исследования

1. Изучение фоновых гормональных показателей (пролактин, эстрадиол и тестостерон) у больных с ППЭ.

2. Уточнение влияния тендерного фактора, а также выраженности психопатологической (позитивной и негативной) симптоматики на фоновый уровень гормональных показателей у больных с ППЭ.

3. Сравнительный анализ динамики гормональных и клинических показателей при антипсихотической монотерапии оланзапином у больных с ППЭ и у пациентов, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством (ШАР) в остром периоде.

4. Анализ изучаемых клинико-эндокринных и гормональных параметров в зависимости от длительности заболевания и эффективности терапии.

Научная новизна исследования

Впервые осуществлено комплексное изучение клинико-эндокринных и гормональных показателей, характеризующих состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и уровня гормона пролактина у больных с ППЭ в сравнении со здоровыми испытуемыми. Впервые проведен анализ динамики уровней пролактина, эстрадиола и тестостерона у больных с ППЭ в процессе терапии оланзапином по сравнению с пациентами, длительно страдающими шизофренией и ШАР в остром периоде. Впервые продемонстрированы особенности формирования нейроэндокринных дисфункций (НЭД) в процессе терапии оланзапином у больных с ППЭ и у пациентов, длительно страдающих шизофренией и ШАР. Впервые определены предикторы эффективности терапии оланзапином у больных с ППЭ в сравнении с пациентами, длительно страдающими шизофренией и ШАР.

Практическая значимость

Результаты исследования позволили оценить особенности гормонального статуса у больных с ППЭ, а также определить влияние терапии оланзапином на их динамику в сравнении с пациентами, длительно страдающими шизофренией и ШАР. Удалось определить прогностические критерии формирования НЭД и гормональных нарушений в процессе терапии оланзапином у больных с ППЭ в сравнении с пациентами, длительно страдающими шизофренией и ШАР, а также предикторы эффективности терапии указанным препаратом. Данные, полученные в ходе исследования, могут быть использованы в практической работе врачами-психиатрами и психоэндокринологами с целью проведения диагностических

(антропометрических, гормональных) исследований до назначения и в процессе проведения терапии оланзапином, позволяя своевременно оценить, прогнозировать и проводить профилактику развития нейроэндокринных побочных эффектов у больных с ППЭ и длительно болеющих.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения психиатрической эндокринологии, отделения внебольничной психиатрии и организации психиатрической помощи ФГБУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России, Московского городского психоэндокринологического центра при ПНД №2. Они используются в обучении клинических ординаторов, а также врачей-психиатров и психоэндокринологов.

Публикации и апробация результатов исследования

По результатам исследования сделан доклад на 2-й конференции Российской Ассоциации психонейроэндокринологии (Москва, май 2010). Результаты работы также докладывались на конференциях отдела психиатрической эндокринологии. По материалам исследования было опубликовано 11 работ, в том числе в 4-х изданиях, рекомендованных ВАК России. Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии «Терапии психических заболеваний» ФГУ «МНИИП» Минздравсоцразвития России 07 июня 2011 года.

Структура и объем диссертации

Основной текст диссертации изложен на 164 страницах машинописного текста. Работа содержит введение, четыре главы, заключение, выводы, список литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована таблицами, диаграммами и клиническими наблюдениями. Список литературы включает 222 наименования, в том числе 69 отечественных и 153 зарубежных источников.

Положения, выносимые па защиту

1. Динамика гормональных показателей у пациентов с ППЭ и длительно страдающих шизофренией и ШАР имеет определенные различия.

2. Формирование и динамика НЭД у больных с ППЭ и длительно страдающих шизофренией и ШАР различаются между собой по частоте встречаемости и выраженности проявлений.

3. В развитие гормонального дисбаланса у пациентов с ППЭ и длительно страдающих шизофренией и ШАР участвуют следующие факторы: тендерный, тяжесть психопатологической симптоматики, длительность заболевания, уровень дозы оланзапина, предшествующая ПФТ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными перед нами задачами, материалом для настоящего исследования послужили данные обследования 144 испытуемых в возрасте от 18 до 53 лет (средний возраст 30,5±9,2 лет). У всех обследованных пациентов были диагностированы заболевания шизофренического спектра в соответствии с критериями МКБ-10.

Общие критерии включения в исследование: возраст от 18 до 53 лет; отсутствие органических заболеваний ЦНС; отсутствие эндокринных заболеваний; отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; отсутствие беременности и лактации; информированное согласие на участие в исследовании.

В соответствии с основной целью и задачами работы исследование проводилось в два этапа:

- на первом этапе изучались клинические и гормональные характеристики у больных с ППЭ до назначения ПФТ. Гормональные показатели у больных с ППЭ исследовались в сравнении с группой контроля, а также в зависимости от тяжести заболевания, негативной и позитивной симптоматики и тендерного фактора (внутри группы пациентов). Помимо общих критериев включения, для больных с ППЭ I этапа исследования дополнительным критерием отбора являлось отсутствие предшествующей ПФТ.

Основную группу составили 76 пациентов с ППЭ в возрасте от 18 до 53 лет (средний возраст - 27,3±7,7 лет) из них 35 женщин и 41 мужчина. У 67% (51/76) пациентов была диагностирована параноидная шизофрения (Е-20.0); у 11% (8/76) пациентов - недифференцированная шизофрения (Р-20.3) и у 22% (17/76) пациентов — ШАР (Р-25.0). В их числе: параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (Б 20.00) обследовано 13 пациентов; параноидной шизофренией с эпизодическим типом течением и нарастающим дефектом (Р 20.01) - 21 пациент; параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и стабильным дефектом (Р 20.02) - 17 пациентов; шизоаффективным расстройством депрессивного типа (Р 25.1) - 9; шизоаффективным расстройством маниакального типа (Р 25.0) - 8 пациентов. Длительность заболевания у больных составила от нескольких месяцев до 1,5 лет (среднее значение 1,1±0,3 лет). Состояние у больных с ППЭ характеризовалось острой психопатологической симптоматикой (сумма баллов по шкале РАЫБЗ в среднем по группе была равна 88,6±10,1 балла). Однако выборка по этому показателю была неоднородна, что позволило выделить две подгруппы больных в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики. 1 подгруппу (52 человека: 27 мужчин и 25 женщин) составили больные с выраженной психопатологической симптоматикой - более 80 баллов по шкале РАЫББ (в среднем - 94,0±8,2 балла). У 24 пациентов: 15 мужчин и 9 женщин (2 подгруппа) имели место нерезко выраженные психопатологические нарушения - в среднем -

76,9±6,05 балла. Обе подгруппы больных были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.

Контрольная группа включала 34 психически и соматически здоровых испытуемых (14 женщин и 20 мужчин), в возрасте от 24 до 48 лет (средний возраст - 34,6±6,8 лет).

- на втором этапе (фармакотерапевтическом) проводилось изучение влияния ПФТ на клинические и гормональные показатели у больных с ППЭ (основная терапевтическая группа) в сравнении с пациентами, длительно страдающими шизофренией и ШАР (группа сравнения) в остром периоде при проведении купирующей терапии атипичным антипсихотиком -оланзапином. Наряду с общими критериями включения для больных II этапа дополнительными являлись: для группы сравнения - длительность заболевания не менее 10 лет; «wash оиЬ>-период в течение 7-10 дней перед назначением оланзапина, в тех случаях, когда больные, длительно страдающие шизофренией и ШАР, до начала исследования получали нейролептическую терапию; в этот период, при необходимости назначались транквилизаторы; для всех больных II этапа исследования - монотерапия атипичным антипсихотиком - оланзапином.

Основную терапевтическую группу составили 58 пациентов с ППЭ (29 мужчин и 29 женщин), средний возраст составил (27,36±7,2 лет), которым проводилась монотерапия атипичным антипсихотиком - оланзапином в дозе 5-20 мг/сутки (средняя суточная доза составляла 14,6±6,6 мг). В их числе: 35 (60,3%) пациентов с диагнозом параноидная шизофрения; 4 (6,9%) - с недифференцированной шизофренией; 19 пациентов (32,8%) - с шизоаффективным расстройством.

В качестве сравнения была обследована группа из 34 пациентов (16 мужчин и 18 женщин), в возрасте от 25 до 49 лет (средний возраст - 35,4±6,8 лет), со средней длительностью заболевания 12,5±5,2 лет. В данной группе распределение по диагнозам было следующим: 16 (47%) пациентов - с параноидной непрерывнотекущей шизофренией, 10 (29,5%) - с параноидной шизофренией эпизодическим типом течения, и 8 (23,5%) пациентов - с шизоаффективным расстройством. Больные получали терапию оланзапином в дозе от 10 до 20 мг в сутки, инъекционно или в таблетированной форме (средняя суточная доза составляла 16,3±3,5 мг). Сравниваемые выборки были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам.

Исследование пациентов проводилось динамически на определенных этапах терапевтического процесса: фон (1 этап) - до назначения ПФТ (пациенты с ППЭ) или сразу после периода отмены до назначения антипсихотического препарата (пациенты группы сравнения), 3-4 неделя терапии - 2 этап и 6-8 неделя терапии (3 этап). Сравнительный анализ изучаемых параметров проводился как между группами, так и внутри групп с учетом тендерного фактора, тяжести психопатологической симптоматики и терапевтического эффекта.

Основными методами работы являлись: клинико-анамнестический; клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический,

антропометрический, биохимический и клинико-статистический.

На всех этапах работы проводилась оценка психического состояния по валидизированной русскоязычной версии шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale; S. Kay et al., 1998; С.Н.Мосолов, 2001). Редукция общего балла по шкале PANSS более чем на 25% к 6-ой неделе терапии оланзапином давала возможность регистрировать положительный результат и расценивать данных пациентов как респондеров (R) (S. Leucht, 2006). Все остальные пациенты являлись нонреспондерами (NR).

Клинико-эндокринологический метод проводился с использованием карты обследования больного психоэндокринологического профиля, в которой фиксировалось наличие признаков различных эндокринных дисфункций и степень их выраженности в динамике, которая ранжировалась в баллах. Определение уровней содержания гормонов - пролактина, эстрадиола, тестостерона - в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио».

Все полученные в ходе исследования данные обрабатывались с помощью пакета прикладных программ Statistica версия 8.0 (для Windows, StatSoft, Inc., USA) с вычислением средних значений (М), стандартного отклонения от среднего [с]. Для сравнения показателей применялись непараметрические методы статистической оценки: для сравнения двух зависимых групп - критерий Вилкоксона, анализ межгрупповых различий проводился с помощью тестов Манна-Уитни и Вальда - Вольфовица, трех и более независимых групп - ANOVA по Фридману; тест [х2]; для анализа взаимосвязи двух признаков - корреляционный анализ по Спирмену (г). Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные результаты исследования фоновых уровней гормональных показателей приведены в таблице 1.

Таблица 1. Средние фоновые показатели уровня исследованных гормонов

Пол Гормон Пациенты с ППЭ Контроль ная группа Нормы

Общегрупп. показатель I подгруппа II подгруппа

Жен. (п=49) Пролактин (мМЕ/л) 430,7±270,2 380,4±215, 2** 448,9±289, 2*** 427,8±72,6 70-700

Эстрадиол (пг/мл) 51,1±3,7* 55,5±4,15* * 38,9±8,6** * 102±6,8 30-120

Тестостерон (нмоль/л) 4,27±1,7* 5,08±1,3Л 1,7±0,13** 1,7±0,13 0,2-4

Муж. (п=61) Пролактин (мМЕ/л) 428,8±195,7* 441,7±195, 8Л 405,6±200, 2 323,6±99,4 50-500

Эстрадиол (пг/мл) 34,8±16,9* 36,4±17,6Л 32,15±15,6 22±1,2 15-60

Тестостерон (нмоль/л) 15,4±8,7* 16,2±7,7 14,06±10,5 *** 19,2±0,6 10-38

*р<0,05- достоверность различий между показателями общегрупповым и в контрольной группе (критерий Вальда -Вольфовица);

** р<0,05- достоверность различий между I и II подгруппами (критерий Вальда -Вольфовица);

*** р<0,05- достоверность различий между II подгруппой и контрольной группой (критерий Вальда -Вольфовица);

л р<0,05- достоверность различий между I подгруппой и контрольной группой (критерий Вальда -Вольфовица).

Средние общегрупповые фоновые уровни пролактина статистически не отличались у пациенток с ППЭ и контрольной группы здоровых испытуемых (р=0,07). Сравнительный анализ средних показателей пролактина с учетом тяжести психических расстройств у женщин показал, что у больных с выраженной психопатологической симптоматикой (1 подгруппа) они были самыми низкими и достоверно отличались от таковых во 2 подгруппе (р=0,02). Кроме того, выявлены достоверные (р=0,04) различия между уровнем пролактина во 2 подгруппе по сравнению с контролем. Следует отметить, что у большинства пациенток уровень пролактина находился в пределах нормативных значений и лишь у 8,5% женщин уровень пролактина был выше нормы (в среднем - 788±256 мМЕ/л). Клиническая картина гиперпролактинемии (ГП) у этих пациенток характеризовалась гипоменореей (незначительными выделениями при сохранении нормального ритма и продолжительности менструации) и снижением либидо. У остальных пациенток менструальный цикл был сохранным как по продолжительности,

так и по характеру выделений. У мужчин общегрупповые показатели пролактина были достоверно выше по сравнению с контролем. Вместе с тем, средние значения уровня пролактина оказались самыми высокими в 1 подгруппе, однако достоверно отличались только от показателей контрольной группы (р=0,001). У 12 пациентов мужского пола средний фоновый уровень пролактина несколько превышал нормативные значения (в среднем - 637,9±124,1 мМЕ/л). Клиническая картина синдрома ГП у данных пациентов характеризовалась снижением либидо и нарушением эрекции.

Как видно из данных табл.1, при проведении исследования содержания эстрадиола в сыворотке крови в целом по группам было установлено, что у женщин с ППЭ его уровень был достоверно ниже (в среднем на 50,3%) по сравнению с контрольной группой (р< 0,001). Анализ средних значений уровня гормона у женщин с ППЭ в зависимости от тяжести психических расстройств обнаружил, что самые низкие показатели наблюдались у больных 2 подгруппы (баллы по шкале РАЫ88<80), которые достоверно отличались как от 1 подгруппы, так и от контрольной группы (р=0,03; р=0,001 соответственно). У большинства пациенток (48,3%) отмечались более низкие показатели уровня эстрадиола (ближе к нижним границам референтных показателей) по сравнению с контрольной группой, что является подтверждением данных исследований зарубежных авторов в отношении протективного действия эстрогенов, и обострение психотической симптоматики коррелирует со снижением эстрадиола в плазме крови (8еетап М.У. а а1., 2000; НиЬег Т.1, 2004). У мужчин с ППЭ отмечалась противоположная картина. Так, средний показатель уровня эстрадиола в целом по группе достоверно превышал на 36,4% таковой в контрольной (р< 0,001). У мужчин с ППЭ 1 подгруппы средние уровни гормона были самыми высокими, но достоверно превышали таковой показатель только по сравнению с контрольной группой (р=0,3; р=0,003 соответственно).

У женщин с ППЭ средний общегрупповой уровень тестостерона достоверно превышал показатели в контрольной группе на 60,2 % (р=0,0004), (табл.1). Самый высокий средний уровень тестостерона отмечен у пациенток с показателями по РАЫ55>80 баллов, который статистически достоверно различался как по сравнению с контрольной группой, так и со 2 подгруппой (р=0,001; р=0,04). У мужчин средний общегрупповой показатель уровня тестостерона в основной группе на 19,5% был ниже по сравнению с контролем (р=0,01). Вместе с тем, при сравнительном анализе показателей 1 и 2 подгрупп статистически значимых различий выявлено не было (р=0,6). Самые высокие уровни тестостерона отмечены у больных с показателями по РАЫББ > 80 баллов. При этом средний уровень тестостерона у пациентов 2 подгруппы был достоверно ниже по сравнению с контрольной (р=0,004). Кроме того, средние показатели уровня тестостерона ниже нормативных отмечались в 51,8% случаев (14/27 пациентов). Анализ особенностей

психопатологии у данных пациентов с использованием шкалы РАИЗБ выявил преобладание негативных симптомов.

Корреляционный анализ обнаружил слабую отрицательную связь между уровнем тестостерона и негативной симптоматикой (г = -0,3, при р<0,05) и положительную связь между уровнями тестостерона и пролактина (г=0,5 при р<0,05) у мужчин. У женщин выявлена положительная корреляционная связь между уровнем пролактина и выраженностью позитивной симптоматики (г= -0,63; р<0,05); слабая отрицательная корреляционная связь между показателями пролактина и эстрадиола (г = -0,33, при р<0,05), а также слабая отрицательная связь (г = -0,35, при р<0,05) между уровнем эстрадиола и клиническими показателями по РАИББ.

Результаты фармакотерапевтического этапа исследования показали, что самой эффективной монотерапия оланзапином оказалась у женщин основной группы и была в 2 раза выше, чем в группе сравнения (табл.2). У мужчин с ППЭ также эффективность терапии также превышала таковую в группе сравнения, однако достоверность различий выявить не удалось из-за малочисленности мужчин - II в группе сравнения.

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от эффективности терапии оланзапином

Группы Респондеры(Я) НонреспондерыфЛ')

Мужчины Женщины Мужчины Женщины

Основная 18 (62%)* 25 (86,2%) 11 (37,9%) 4 (13,8%)

Сравнения 4 (25%)* 8 (44,4%)** 12 (75%) 10 (55,6%)

*р=0,0023; 0,017 - достоверность различий между II мужского и женского пола основной и группы сравнения (критерий х2);

**р=0,003 - достоверность различий между Я женского пола группы сравнения и основной группы (критерий %2).

Анализ данных фармакотерапевтического раздела показал, что средний фоновый уровень пролактина был самым низким у женщин основной терапевтической группы независимо от тяжести психопатологического процесса и у мужчин группы сравнения с наиболее выраженной психопатологической симптоматикой (табл.3). В процессе терапии оланзапином у мужчин с ППЭ и в группе сравнения на 2 этапе исследования среднее значение пролактина достоверно повышалось у пациентов обеих подгрупп. У женщин группы сравнения на 2 этапе терапии оланзапином повышение данного гормона происходило только в 1 подгруппе.

Таблица 3. Динамика средних показателей пролактина в процессе терапии оланзапином в исследуемых группах в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики (мМЕ/л)

Основная группа Группа сравнения

фон 3-4 неделя 6-Я неделя фон 3-4 неделя 6-S неделя

Общегр. показат. И 416,8±197, 3 1076,3±435,3 * 1079,1±430 * 654,1±402,6 1189,6±446, 4* 957±533*

Ж 424,8±287,4 1598,4±195,3* 1636±102,4* 610±276,6 1385,±871,4* 884±624,5

1 подгруппа M 415,7±194, 6 1102,4±265,3 * 1114,5±239, 2* 493,7±341,2 1133±367,6* 1116,2±298, 4*

ж 310± 176,3 1589,6±385,7* 1490±243,8* 560,8±335,3 1465±629,8* 1239,1±476,3*

2 подгруппа M 389,8±206, 5** 1055,7±201,3 * 1030,8±115, 6* 860,4±203,6 1262,4±173, 3* 1014±102,3*

ж 454,8±147,4 1632,1±773,4* 1600,5±802,3 * 773±293,2** 752,3±136,4 796, &Ы 95,1

*р<0,05 - достоверность различий внутригрупповых показателей по сравнению с фоном (критерий Вилкоксона);

**р<0,05 - достоверность различий межгрупповых фоновых показателей у пациентов 2 подгруппы (критерий Манна-Уитни);

***р<0,05 - достоверность различий фоновых показателей у пациентов группы сравнения 1 и 2 подгрупп (критерий Вилкоксона).

При изучении взаимосвязи тяжести симптоматики и уровня пролактина у мужчин основной терапевтической группы была выявлена отрицательная корреляция между указанными параметрами на 3-4 неделе терапии, т.е. чем более выражена психопатологическая симптоматика, тем ниже уровень пролактина. При сравнительном исследовании влияния оланзапина на уровень пролактина в зависимости от тендерного фактора у пациентов группы сравнения не было выявлено принципиальных различий в динамике среднего общегруппового показателя гормона к 6-8 неделе терапии: отмечалась лишь тенденция к снижению его уровней, как у мужчин, так и у женщин независимо от тяжести расстройств. В то время как у пациентов с ППЭ средний общегрупповой показатель пролактина незначительно повышался по сравнению со 2 этапом терапии вне зависимости от половой принадлежности.

Анализ содержания пролактина в зависимости от терапевтического ответа показал, что у мужчин-NR с ППЭ уровень пролактина на 2 этапе исследования был в 1,5 раза ниже по сравнению с таковым у R (830±356,3 мМЕ/л, 1259,4±405,9 мМЕ/л, р =0,01), тогда как фоновые уровни не имели различий (397,5±184,5мМЕ/л, 414±206,1мМЕ/л, р=0,8). К концу терапии у R отмечалась слабая тенденция к снижению уровня пролактина, а у NR наоборот, значение гормона достоверно повышалось относительно 2 этапа, но было значительно ниже по сравнению с таковым у мужчин-R (823,4±347,8 мМЕ/л, 1268,4±395,4 мМЕ/л, р=0,005). Корреляционный анализ показал, что положительная терапевтическая динамика при терапии оланзапином у

мужчин с ППЭ ассоциируется с повышением уровней пролактина на 2 и 3 этапах исследования (г=-0,48; р=0,009 и г=-0,52; р=0,004). К концу терапии оланзапином у мужчин-МИ. группы сравнения среднее значение пролактина достоверно снижалось относительно 3-4 недели (1397,2±402,1 мМЕ/л, 948,4±390,7 мМЕ/л, р=0,04), и было значительно ниже по сравнению с уровнем гормона у II (1691,2±431,8 мМЕ/л, р=0,01). Динамика средних значений пролактина Я и N11 у женщин в зависимости от терапевтического ответа оказалась сходной в исследуемых группах: среди Я и N11 различий в уровнях пролактина на всех этапах не выявлено (основная группа: 448,7±32,7 мМЕ/л, 275,5±59,8 мМЕ/л, р=0,08; 1596,7±124,6 мМЕ/л, 1608,7±95,6 мМЕ/л, р=0,09; 1648,2±105,9 мМЕ/л, 1559,5±86,7 мМЕ/л, р=0,06), группа сравнения (572,3±35,1 мМЕ/л, 615,2±20,1 мМЕ/л, р=0,08; 1465,3±71,2 мМЕ/л, 1250,9±93,3 мМЕ/л, р=0,09; 1069,8±57,8 мМЕ/л, 1205,5±68,3 мМЕ/л, р=0,06). Корреляций между изменениями уровня пролактина и дозой оланзапина у женщин обеих групп не найдено.

Сравнительный анализ уровней эстрадиола показал, что у пациентов как основной терапевтической, так и группы сравнения независимо от тендерного фактора средний фоновый показатель эстрадиола соответствовал нормативным значениям. В процессе терапии оланзапином у пациенток с ППЭ динамика средних общегрупповых значений эстрадиола характеризовалась достоверным повышением к 3-4 неделе терапии оланзапином, в то время как в группе сравнения, наоборот, средний уровень гормона снижался. К концу исследования динамика гормональных показателей не претерпевала значительных изменений в обеих группах. У мужчин основной терапевтической группы средние значения эстрадиола практически не изменялись в процессе исследования, а у мужчин группы сравнения достоверно снижались и на 2, и на 3 этапах терапии (табл.4).

Таблица 4. Динамика средних показателей эстрадиола в процессе терапии оланзапином в исследуемых группах в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики (пг/мл)

Основная группа Группа сравнения

фон 3-4 неделя 6-8 неделя фон 3-4 неделя 6-8 неделя

Общегр. М 34,2±18,9 29,9±13 31,3±15,2 35,3±16,3** 24,3±9,7* 21,2±7,3 *

Ж 50,9±4,5 70,6±5,6* 69,7±3,5* 51,4±2,7 41,9±14,7 * 39,3±12,6*

1 подгруппа М 31,04±8,3 31±6,9 33,3±5,6 43,06±2,4 24,2±2,5* 21,5±10,2*

Ж 34,6±3,8 76,№4,5* 73,13±6,3* 43,06±2,4 38,5±3,1 37,2±2,9

2 подгруппа М 35,2±1,7 29,4±6,3* 28,14±7,3* 36,6±4,9** 24,3±5,2* 23,9±9,3*

Ж 49,8±3,7** 50±7,1 56,6±2,9* 93,3±1,8** 59±4,1* 41,6±6,4*

*р<0,05 - достоверность различий внутригрупповых показателей по сравнению с фоном (критерий Вилкоксона);

**р<0,05 - достоверность различий фоновых показателей у пациентов 1 и 2 подгрупп в основной группе и группе сравнения (критерий Манна-Уитни).

Сравнительный анализ уровня эстрадиола в зависимости от тяжести психического состояния показал, что самые низкие фоновые значения гормона отмечались у женщин обеих групп с РА^Б > 80 и у мужчин с ППЭ в 1 подгруппе. В дальнейшем у женщин с ППЭ динамика уровня эстрадиола в 1 подгруппе была сходна с общегрупповой, тогда как во 2 подгруппе отмечалось повышение уровня гормона к концу терапии (табл.4). У женщин группы сравнения в обеих подгруппах отмечалось снижение показателя гормона на всем протяжении терапии, но статистической значимости достигало только во 2 подгруппе. У мужчин достоверное снижение среднего значения эстрадиола на всех этапах терапии независимо от тяжести симптоматики происходило только в группе сравнения, в отличие от пациентов с ППЭ, у которых достоверное снижение гормона отмечалось только во 2 подгруппе на всех этапах терапии оланзапином.

Анализ уровней эстрадиола у женщин Я и N11 с ППЭ показал, что динамика изменений содержания эстрадиола сходна с общегрупповой, но на 3-4 неделе терапии среднее значение уровня эстрадиола у женщин-МЛ было достоверно выше, чем у К (97,5±2,4 пг/мл, 66,4±5,4 пг/мл, р=0,01 соответственно). У женщин группы сравнения и у Я, и у N11 выявлено снижение среднего уровня эстрадиола (47,7± 12,1 пг/мл, 39,3±18,6 пг/мл, р=0,05; 54,4 ±22,4 пг/мл, 44±11,4 пг/мл, р=0,02, соответственно) уже ко 2 этапу. У мужчин-К. с ППЭ только к концу терапии оланзапином среднее значение эстрадиола было достоверно ниже, чем у N11 (26,5± 12,1 пг/мл, 40,5±15,4пг/мл, р=0,002 соответственно). У мужчин группы сравнения не было выявлено зависимости уровня эстрадиола от терапевтического ответа.

Как видно из данных табл.5, динамика уровня тестостерона была противоположной по отношению к изменениям эстрадиола у пациентов исследуемых групп. Так, средний фоновый общегрупповой показатель тестостерона превышал нормативный диапазон у пациенток обеих групп. В последующем у женщин с ППЭ происходило достоверное снижение среднего уровня гормона на всех этапах исследования, а у пациенток группы сравнения снижение среднего показателя тестостерона достигало статистической значимости только к концу терапии (р=0,04).

Таблица 5. Динамика средних показателей тестостерона в процессе терапии оланзапином в исследуемых группах в зависимости от тяжести психопатологической симптоматики (нмоль/л)

Основная группа Группа сравнения

фон 3-4 неделя 6-8 неделя фон 3-4 неделя 6-8 неделя

Общегр. показат. М 14,37±6,4 21,4±9,2* 22,7±10,4* 15,5±6Д 22,2±8,9* 24±9,3 *

Ж 4,3±1,4 2,1±1,4* 1,8±1,08* 4,5±5,7 3,7±3,7 3,5±2,8*

1 подгруппа м 12,2±4,6 23,3±4,6* 24,3±6,2* 13,6±7,3 20,3±5,4* 23,5±7,2*

ж 5,03±1,7 2,3±1,4* 2±0,8* 3,4±1,4*** 2,8±2,7* 2,7±0,9*

2 подгруппа м 14,6±3,8 15,5±4,7 18,2±3,9* 18±5,1** 24,7±3,6* 28,8±3,1*

ж 1,6±1,4** 1,б±1,7 1,05±1,3 10,3±2,1** 8,3±1,8* 7,5±3,2*

*р<0,05 - достоверность различий внутригрупповых показателей по сравнению с фоном (критерий Вилкоксона);

**р<0,05 - достоверность различий фоновых показателей у пациенток 1 и 2 подгрупп в основной группе и группе сравнения (критерий Манна-Уитни); ***р<0,05 - достоверность различий фоновых показателей у пациенток 1 подгруппы основной и группы сравнения (критерии Манна-Уитни).

У женщин основной терапевтической группы самый высокий показатель данного гормона был отмечен в 1 подгруппе, а у пациенток группы сравнения - во 2 подгруппе (РАИ88<80 баллов), причем он значительно (более чем в 2 раза) превышал как общегрупповой фоновый показатель (р=0,003), так и нормативное значение гормона. На фоне терапии оланзапином у пациенток группы сравнения на всех этапах происходило достоверное снижение уровня тестостерона независимо от тяжести психических расстройств. При этом у женщин 2 подгруппы группы сравнения к концу исследования средний уровень тестостерона оставался выше референтных значений. В отличие от группы сравнения, у пациенток с ППЭ средний показатель тестостерона в процессе терапии статистически значимо снижался только у больных с выраженной психопатологической симптоматикой. Средний фоновый уровень тестостерона у мужчин основной терапевтической группы находился в нормативных пределах, однако в 48,2% случаев средний показатель тестостерона до начала терапии был ниже

референтных значений и составлял 4,02±1,6 нмоль/л. Самый высокий уровень тестостерона до начала терапии как у мужчин с ППЭ, так и в группе сравнения был отмечен во 2 подгруппе, при этом он был достоверно выше у мужчин группы сравнения (р=0,03). В дальнейшем на всех этапах терапии происходило достоверное увеличение уровня тестостерона у пациентов обеих исследуемых групп вне зависимости от тяжести симптоматики (табл.5).

Анализ данных показал, что у женщин с ППЭ к концу терапии уровень тестостерона снижался относительно фоновых показателей независимо от терапевтической динамики (II: 4,11±11,05нмоль/л, 1,8±1,1нмоль, р=0,002; N11: 5,57±5,7 нмоль/л, 1,75±0,4 нмоль/л, р=0,0014). В то время как у женщин группы сравнения при положительной терапевтической динамике происходило увеличение средних показателей тестостерона по сравнению с N11 на всех этапах терапии оланзапином (II: 4,4±3,5 нмоль/л, 4,9±4,7 нмоль/л, 5,04±6,7 нмоль/л; N11: 3,96±4,6 нмоль/л, 2,27±0,6 нмоль/л, 2,5±0,7 нмоль/л, р=0,01; р=0,03 соответственно). У мужчин-№1 с ППЭ увеличение среднего уровня тестостерона носило более интенсивный характер (12,9±7,3 нмоль/л; 28,1±10,3 нмоль/л; 26,9±10,9 нмоль/л) по сравнению с Я (14,7±5,6 нмоль/л, 21,4±9,1 нмоль/л, 23,8±10,5 нмоль/л) (р=0,00017). В группе сравнения происходило повышение средних показателей тестостерона на всех этапах терапии и у 11-мужчин, и у N11 и достигало статистической значимости к 6-8 неделе терапии (14,7±2,9 нмоль/л, 21±2,9 нмоль/л, р=0,001 и 15,7±6,9 нмоль/л, 25±10,5 нмоль/л, р=0,04 соответственно).

Исследование клинических проявлений НЭД в процессе терапии оланзапином позволило выявить ряд особенностей среди пациентов с ППЭ и длительно болеющих пациентов. У женщин основной терапевтической группы до начала терапии лишь у 10,3% пациентов отмечалась гипоменорея (скудные менструации). К 3-4 неделе терапии 37,9% пациенток на фоне повышенного уровня пролактина предъявляли жалобы на задержку менструаций, которые продолжали сохраняться у 27,5% пациенток к концу исследования. У 20,6% пациенток с ППЭ на 2 этапе исследования наблюдалась галакторея в виде капельных выделений из сосков при надавливании, которая сохранялась на том же уровне к 6-8 неделе терапии. Зависимости между изменениями уровня пролактина и галактореи и дозой оланзапина, а также и терапевтическим ответом у пациенток с ППЭ выявлено не было. Обнаружены положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем пролактина и выраженностью проявления галактореи (г=0,5, р=0,01). У пациенток группы сравнения уже на первом этапе исследования имели место НМЦ различного характера. У 38,8 % женщин на фоне предшествующей ПФТ отмечалась аменорея, т.е. отсутствие менструального цикла более 6 месяцев в анамнезе и к началу терапии оланзапином. У остальных 61,2% - МЦ был регулярным не менее чем в течение 6 месяцев до начала терапии. У 27,7% пациенток в анамнезе на фоне приема

нейролептиков наблюдались преходящие НМЦ в виде опсоменореи (запаздывания менструации с интервалом в 5-8 недель), регулярность которых восстанавливалась после снижения дозировки или самостоятельной отмены препаратов. На фоне терапии оланзапином у 45,5% пациенток сохранялась аменорея; у 16,6% — отмечались скудные менструации в виде гипоменореи. Данные нарушения возникали на фоне ГП на 2 этапе терапии и в 27,7% случаев сопровождались капельными выделениями из сосков и в 5,5% -струйными. К концу исследования галакторея в виде капельных выделений сохранялась у 22,2% пациенток группы сравнения. Была выявлена положительная корреляция между уровнем пролактина и выраженностью проявления галактореи (г=0,4, р=0,03).

Сексуальные дисфункции (снижение либидо) в виде незначительного подавления сексуального влечения до начала исследования обнаружены у 27,5 % пациенток основной группы и у 33,3% женщин группы сравнения. Следует отметить, что в процессе терапии происходило усиление данной симптоматики у пациенток обеих групп. К 6-8 неделе терапии снижение либидо (2-3 балла) наблюдалось у 41,3% пациенток с ППЭ и 55,5% женщин группы сравнения, однако данные различия не носили статистической достоверности. У пациенток обеих групп была обнаружена положительная корреляция между выраженностью подавления сексуальной функции и дозой оланзапина к концу исследования (г=0,52, р=0,004; г=0,6, р=0,005, соответственно). До начала терапии у мужчин с ППЭ снижение либидо встречалось в 20,7% случаев, а у длительно страдающих шизофренией и ШАР — в 43,75% случаях (р=0,02), причем у 25% больных наблюдалось снижение эрекции и нарушение эякуляции. К концу терапии оланзапином нарушение либидо отмечалось у 17,2% мужчин с ППЭ и у 31,25% длительно болеющих пациентов (р=0,04). У 18,75% мужчин группы сравнения сохранялась эректильная дисфункция. Проявлений галактореи у пациентов основной группы выявлено не было. И лишь 1 пациент группы сравнения предъявлял жалобы на нагрубание грудных желез к концу терапии.

Избыточной МТ на момент включения в исследование у пациентов с ППЭ зафиксировано не было. Наоборот, в 5% случаев отмечался дефицит МТ (индекс массы тела (ИМТ)>18,5 кг/м2). У пациентов группы сравнения в 35,2% случаев средние показатели ИМТ составили 28,1±0,6 кг/м2, что соответствует 1 степени избыточной МТ. До начала терапии легкое повышение аппетита с незначительным увеличением количества потребляемой пищи отмечалось у пациентов с ППЭ в 10,2% случаев, в группе сравнения - у 87,5% больных.

Динамика средних показателей ИМТ у больных терапевтических групп представлена в табл. 6.

Таблица 6. Динамика средних показателей ИМТ у больных в процессе терапии оланзапином (кг/м2)

Ч Этапы терапии Группы пациентов ч^ Фон 3-4 неделя 6-8 неделя

мужчины женщины мужчины женщины мужчины женщины

Основная 22,7±2,4** 22,8±2,0 23,3±1,6** 23,5±3,4 24,7±1,8* 24,2±1,8*

Сравнения 24,6±2,9 23Д1±4,0 25,9±2,3 25,9±1,2* 26,4±3,2* 26±1,7*

*р< 0,05 - достоверность внутригрупповых различий по сравнению с фоном (критерий Вилкоксона);

**р<0,05 - достоверность межгрупповых различий (критерий Манна-Уитни)

Средние показатели ИМТ у женщин основной группы до начала терапии оланзапином достоверно не отличались от фоновых значений ИМТ у пациенток группы сравнения (р=0,07). На 3-4 неделе среднее значение ИМТ у пациенток с ППЭ практически не изменялось и сохранялось в нормативном диапазоне. Повышение аппетита, сопровождающееся увеличением количества и частоты приема пищи, предшествовало увеличению МТ у 44,4% женщин основной группы. К 6-8 неделе среднее значение ИМТ возрастало, но также соответствовало нормативным показателям. Тем не менее, к концу терапии у 11 пациенток с ППЭ (37,9%) отмечалась прибавка МТ в среднем - ЗД±0,9 кг/мес, что составило 6,1% от среднего значения исходной МТ и соответствовало фармакогенной прибавке. У этих больных диагностировалось ожирение 1 степени. 34,4% пациенток с ППЭ жаловались на повышенную жажду на протяжении всего периода терапии.

У пациенток группы сравнения на 2 этапе исследования средний показатель ИМТ достоверно увеличился по сравнению с фоном (р=0,01), к концу исследования практически не изменялся, и соответствовал 1 степени избыточной МТ (табл.6). Прибавка МТ у пациенток группы сравнения в среднем составила 4,7±1,3 кг/мес (5,8% от исходной массы тела), что соответствовало фармакогенной прибавке. У 55,5% пациенток умеренное усиление аппетита также как и у пациенток с ППЭ сопровождалось увеличением количества и частоты приема пищи, а у 11,1% женщин проявлялось в виде бесконтрольного потребления пищи. К 6-8 неделе терапии повышенный аппетит сохранялся у 27,7% больных. В 33,3% случаев на всех этапах терапии оланзапином у пациенток наблюдалась повышенная жажда.

У мужчин основной группы средние общегрупповые значения ИМТ соответствовали нормативному диапазону, несмотря на достоверное повышение показателя к концу исследования (р=0,002). Увеличение МТ к 6-8 неделе терапии составило в среднем 3,4±0,7 кг/м2 (4,6% от исходной МТ). У 62,5% мужчин основной группы на 3 этапе исследования было

зарегистрировано ожирение 1 степени (ср. ИМТ-26,4±3,2 кг/м2). Повышение аппетита сопровождалось увеличением количества, регулярности приема пищи и отмечалось у 68,75% пациентов к середине терапии, а к 6-8 неделе исследования - у 43,75% пациентов. Пациенты отмечали изменения в характере питания - преобладание в рационе сладкой и мучной пищи. У 27,5% пациентов группы сравнения наблюдалась повышенная жажда на протяжении всего периода исследования.

Среди мужчин группы сравнения среднее фоновое значение ИМТ находилось в нормативном диапазоне, но было достоверно выше по сравнению с таковым у больных с ППЭ (р=0,002). На 3-4 неделе ИМТ увеличивался, а к концу исследования среднее значение ИМТ было достоверно выше по сравнению с фоном (р=0,003) и соответствовало 1 степени избыточной массы тела. У 1 пациента к концу терапии оланзапином наблюдался ИМТ>30кг/м2, что соответствовало 2 степени ожирения. Средняя прибавка МТ в процессе исследования носила более интенсивный характер по сравнению с больными основной группы и составила 4,1±0,7 кг/мес (>5% от исходной массы тела). Повышение аппетита в виде бесконтрольного потребления пищи наблюдалось в 31,25% случаев и предшествовало повышению МТ. 25% пациентов жаловались на повышенную жажду на всем протяжении терапии.

Среди всех групп пациентов вне зависимости от тендерного фактора не было обнаружено взаимосвязей прибавки МТ и повышения аппетита с дозой оланзапина и терапевтическим ответом. По всей вероятности, увеличение МТ к концу исследования у пациентов связано с повышением аппетита уже на 2 этапе терапии.

выводы

1. Фоновый гормональный профиль у больных с первым психотическим эпизодом без предшествующей психофармакотерапии, отражающий состояние нейромедиаторных систем, характеризуется следующим:

а) у пациенток с первым психотическим эпизодом с более выраженной психопатологической симптоматикой (PANSS>80) отмечается самый низкий средний фоновый уровень пролактина; высокая степень выраженности позитивной симптоматики по шкале PANSS коррелирует с низким уровнем пролактина у женщин с первым психотическим эпизодом, который может являться показателем остроты заболевания.

б) у пациенток с первым психотическим эпизодом фоновый уровень эстрадиола достоверно ниже по сравнению с контролем, в 48,3% случаев находится ниже референтных значений; самый низкий уровень эстрадиола отмечается у пациенток с выраженной психопатологической симптоматикой; у мужчин с первым психотическим эпизодом показатели эстрадиола находятся в нормативных пределах.

в) средний фоновый уровень тестостерона у женщин с первым психотическим эпизодом превышает нормативные значения и показатели в контрольной группе; у мужчин с первым психотическим эпизодом фоновый уровень тестостерона в 19,5% случаев достоверно ниже по сравнению с контролем; в 52% случаев у мужчин с первым психотическим эпизодом средние показатели тестостерона находятся ниже референтных значений; уровень тестостерона положительно коррелирует с уровнем пролактина и отрицательно - с выраженностью негативной симптоматики.

2. Гормональный профиль пациентов, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, до назначения оланзапина имеет следующие особенности:

а) средний фоновый уровень пролактина у мужчин превышает нормативные показатели, что по всей вероятности связано с предшествующей психофармакотерапией.

б) у женщин самые низкие средние фоновые показатели пролактина и эстрадиола отмечается в подгруппе с выраженной психопатологической симптоматикой (PANSS >80). У пациенток высокий уровень пролактина ассоциируется с низкими показателями эстрадиола.

в) фоновые значения уровня тестостерона, как у мужчин, так и у женщин находятся в пределах нормативного диапазона.

3. Динамика гормональных показателей в процессе терапии оланзапином у больных с первым психотическим эпизодом и у пациентов, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, имеет следующие различия:

а) уровень пролактина к 3-4 неделе терапии оланзапином повышается вне зависимости от тендерного фактора, выраженности психопатологической симптоматики и длительности заболевания; у пациентов с первым психотическим эпизодом к концу исследования уровень гормона не

изменяется; у больных, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством (и у мужчин, и у женщин), отмечается тенденция к снижению показателя пролактина.

б) у женщин с первым психотическим эпизодом повышение уровня пролактина носит более выраженный характер по сравнению с показателями у пациенток, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством;

в) терапия оланзапином сопровождается повышением среднего значения эстрадиола у женщин с первым психотическим эпизодом и снижением уровня данного гормона у пациентов, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, на всем протяжении терапии вне зависимости от тендерного фактора и выраженности симптоматики.

г) у пациенток обеих групп низкие уровни тестостерона в процессе терапии оланзапином имеют отрицательные корреляционные связи с уровнем пролактина.

д) повышение уровня тестостерона у мужчин с первым психотическим эпизодом, и длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, происходит на всех этапах исследования и не зависит от выраженности психотической симптоматики.

4. Формирование и динамика нейроэндокринных дисфункций при терапии оланзапином имеют специфические особенности в зависимости от длительности заболевания и тендерного фактора:

а) у пациенток, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, нарушения менструального цикла в виде аменореи наблюдаются уже в начале исследования (38,8%), что связано с предшествующей психофармакотерапией, и сохраняются в процессе терапии оланзапином на фоне гиперпролактинемии; высокий уровень пролактина у пациенток обеих групп положительно коррелирует с выраженностью галактореи.

б) у больных, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, снижение либидо наблюдается достоверно чаще, чем у пациентов с первым психотическим эпизодом (38,2%, 29,3 %, р=0,02), причем в большей степени у женщин; у пациенток обеих групп выраженность подавления сексуальной функции при терапии оланзапином носит дозозависимый характер.

в) терапия оланзапином характеризуется развитием метаболических нарушений, сопровождающихся нарушением пищевого поведения; у пациентов, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, прибавка массы тела носит более интенсивный характер (4,7±1,3 кг), соответствующей фармакогенной.

5. Монотерапия оланзапином более эффективна у больных с первым психотическим эпизодом (86,2% у женщин и 62% у мужчин) по сравнению с пациентами, длительно страдающими шизофренией и шизоаффективным расстройством (44,4% и 25% соответственно).

6. Гормональными предикторами эффективности терапии оланзапином у пациентов с первым психотическим эпизодом и длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, являются: повышение уровня пролактина; снижение уровня эстрадиола у мужчин с первым психотическим эпизодом; повышение уровня тестостерона у женщин, длительно страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты подтверждают целесообразность проведения комплексного клинико-психопатологического, гормонального и клинико-эндокринологического исследования у пациентов с первым психотическим эпизодом и длительно болеющих до назначения и в процессе психофармакотерапии с целью минимизации развития нейроэндокринных дисфункций.

2. Результаты нашего исследования подтверждают оправданность назначения оланзапина как препарата выбора в лечении пациентов с первым психотическим эпизодом, имеющих следующие гормональные и антропометрические особенности: низкий фоновый уровень пролактина у пациентов; повышенный фоновый уровень эстрадиола у мужчин; сочетание пониженных фоновых показателей пролактина и эстрадиола у женщин; отсутствие нарушений менструального цикла и повышенной массы тела.

3. Структура нейроэндокринных дисфункций у пациентов при терапии оланзапином характеризуется полиморфным синдромом, в структуре которого отмечаются как проявления метаболических нарушений в виде повышения массы тела и нарушения пищевого поведения, так и гиперпролактинемия, проявлениями которой являются галакторея, нарушения менструального цикла и сексуальные дисфункции, в связи с чем, целесообразно проводить исследование уровней пролактина и периферических половых гормонов, а также антропометрических показателей в процессе терапии оланзапином.

4. С целью минимизации развития нейроэндокринных дисфункций при терапии оланзапином врачу-психиатру необходимо обучить пациента доступным методам самоконтроля физического состояния (измерение массы тела, учет регулярности менструального цикла и др.), активно выявлять наличие клинических проявлений эндокринных дисфункций и предпринимать коррекционные мероприятия.

5. Специфическая динамика уровней пролактина, эстрадиола и тестостерона с учетом тендерного фактора у больных с первым психотическим эпизодом и длительно болеющих шизофренией и шизоаффективным расстройством, позволяет оценить эффективность терапии оланзапином.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности формирования нейроэндокринных побочных эффектов у больных с расстройствами шизофренического спектра при терапии сертиндолом // Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России (клиническая общая, детская и судебная психиатрия), 2-5 июня 2009 г., г. Петрозаводск. Санкт-Петербург, 2009. С. 75 (в соавторстве с Горобец Л.Н., Василенко Л.М.).

2. Клинико-гормональные особенности нейроэндокринных дисфункций у женщин с параноидной шизофренией и шизоаффективным расстройством при противорецидивной терапии таблетированной и пролонгированной (инъекционной) формами рисперидона // Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России (клиническая общая, детская и судебная психиатрия), 2-5 июня 2009 г., г. Петрозаводск. Санкт-Петербург, 2009. С.75-76 (в соавторстве с Горобец Л.Н., Буланов B.C., Литвинов A.B.).

3. Роль биологических и социальных факторов в формировании нейролептического ожирения // Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах (Москва, 27-30 октября 2009 г.). - М.: Российское общество психиатров. 2009. С. 368369 (в соавторстве с Василенко Л.М., Горобец Л.Н., Василенко В.В.).

4. Оценка секреции пролактина у больных с первым эпизодом шизофрении // Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах (Москва, 27-30 октября 2009 г.). М.: Российское общество психиатров. 2009. С. 373-374 (в соавторстве с Горобец Л.Н., Литвинов A.B., Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Узбеков М.Г.).

5. Динамика антропометрических показателей у больных с расстройствами шизофренического спектра в процессе терапии антипсихотиками // Сборник статей Всероссийской школы молодых ученых в области психического здоровья (30 сентября - 3 октября 2009). Суздаль. 2009. С. 146-152.

6. Динамика клинико-эндокринных, гормональных, биохимических, антропометрических и физикальных показателей у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра в процессе терапии сертиндолом // Социальная и клиническая психиатрия. 2010. Т. 20, Вып. 3. С. 59-67 (в соавторстве с Горобец Л.Н., Шмуклер А.Б.).

7. Роль половых гормонов в патофизиологии первого эпизода шизофрении // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственно терапии. 2010. Т.8, Вып. 1. С. М38 (в соавторстве с Горобец Л.Н., Литвинов A.B.).

8. Особенности секреции пролактина у больных первым эпизодом шизофрении // Материалы XV съезда психиатров России (9-12 ноября 2010 г.). Москва, 2010. С. 385 (в соавторстве с Горобец Л.Н.).

9. Секреция пролактина и периферических половых гормонов у больных с первым эпизодом шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010.Т. 110, № 10. С.17-23 (в соавторстве с Горобец Л.Н.).

10. Specialties of prolactin secretion and peripheral reproductive sex hormones in patients with first-episode of schizophrenia // Mental health in a changing world. Regional meeting of W.P.A. - Yerevan, Armenia. 2011. P. S73-S74 (в соавторстве с Gorobets L.N., Litvinov A.V.).

11. Роль половых гормонов в патофизиологии первого эпизода шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. 21, Вып. 4. С. 31-34 (в соавторстве с Горобец Л.Н.).

Заказ № 55-р/01/2012 Подписано в печать 19.01.2012 Тираж 130 экз. Усл. п.л.1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таП: info@cfr.ru