Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Динамика сердечно-сосудистых рисков у больных СД 2-го типа на фоне различной сахароснижающей терапии

->□3466 163

На правах рукописи

АЗИЕВА Лиза Магомедовна

ДИНАМИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ РИСКОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА НА ФОНЕ РАЗЛИЧНОЙ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

14.00.05 - Внутренние болезни 14.00.03 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 2 4/7Р 2т

Москва 2009

003466163

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академи последипломного образования Росздрава»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Орлов Владимир Аркадьевич

Кандидат медицинских наук, доцент

Кочергина Ирина Ивановна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Ольхин Валерий Александрович

Доктор медицинских наук, профессор

Гурьева Ирина Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицински университет Росздрава»

Защита состоится «23» апреля 2009 г. в 10 часов на заседани Диссертационного совета Д.208.071.02 при ГОУ ДПО «Российск медицинская академия последипломного образования» Росздрава (123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинско академии последипломного образования (125445, г. Москва, ул. Беломорская

19).

г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

КИЦАК Василий Яковлевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) признан экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему современного общества, что обусловлено высокой заболеваемостью и его распространенностью.

По оценкам ВОЗ, число больных СД в мире в 2000 г.составило 151 млн, к 2010г. их будет 221 млн., а к 2025 — 300 млн. [Zimmet P.,McCarty D.,1997]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) среди больных СД 2-го типа имеют большую распространенность, чем в общей популяции. Так, среди больных СД 2-го типа распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в 2-4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) в 6-10 и мозговых инсультов (МИ) в 4-7 раз выше, чем среди лиц без СД [Haffner S.,Lehto S., 1998]. По данным наблюдения 5209 чел.в течение 20 лет в рамках Фрамингемского исследования, заболеваемость ИБС на 1000 чел.у мужчин без СД 2-го типа составила 14,9, а при наличии СД— 24,8. Для женщин эти показатели были равны, соответственно, 6,9 и 17,8 [Kannel W.B.,1979].

Результаты многочисленных исследований показывают, что основной причиной смерти больных СД 2-го типа являются ССЗ. Так, анализ данных того же Фрамингемского исследования показал, что ежегодная смертность от сердечно-сосудистой патологии (ССП) на 1000 чел. составила для мужчин и женщин без СД 8,5 и 3,6, соответственно, и повышалась до 17,4 и 17,0 у больных с сопутствующим СД [Kannel W.B.,1979].

Ведущая роль ранней сердечно-сосудистой смертности в ограничении продолжительности жизни у абсолютного большинства больных СД 2-го типа позволила Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к ССЗ [Grundy SM, Benjamin IJ.,1999], Более чем у 60% больных СД 2-го типа продолжительность жизни ограничена быстро прогрессирующей ИБС. Самым грозным проявлением ИБС и основной причиной смерти почти 50% больных СД 2-го типа служит ИМ [Haffner S.,Lehto S.,1998]. Очень часто имеет место безболевая форма ИМ, что обусловлено наличием диабетической нейропатии вследствие поражения сосудов, питающих нерв [В.М. Мычка, В.В.Горностаев, 2002]. СД повышает риск возникновения ИМ у мужчин в 1,5 раза, а у женщин в 2,5 раза [Fein F.], что может быть обусловлено большей подверженностью больных с СД 2-го типа дестабилизации атеросклеротических бляшек. Также следует отметить, что артериальной гипертонией (АГ) страдают до 80% больных СД 2-го типа, у них значительно повышен риск преждевременной смерти и на 1/3 снижена продолжительность жизни [Kannel W.B.,McGee D.L.,1979]. Около 12% больных СД 2-го типа имеют признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Nichols G.A.,Hillier Т.А.,2001]. Относительный риск развития ХСН при СД 2-го типа превышает относительный риск появления ХСН при АГ, ожирении, гиподинамии, курении и клапанных пороках [Не J.,Ogden L.G.,2001]. Около 40% больных с СД 2-го типа умирают в течение 1 года после первой госпитализации по поводу ХСН

[Уаиг Ь./Зиеге! Р.,2003]. По данным того же Фрамингемского исследования диабет способствовал также значительному повышению частоты ХСН — в 2,2 раза у мужчин и в 5,4 раза у женщин [НаЯпег 8.,ЬеЫо Б.,1998].

Хроническая гипергликемия, являющаяся основным признаком СД, представляет самостоятельный фактор риска возникновения и прогрессирования поражения сердечно - сосудистой системы (ССС) у больных СД, что, соответственно, требует поиска более эффективных методов гипогликемической терапии для снижения риска развития ССЗ.

Цель исследования Оценить тактику ранней интенсивной гипогликемической терапии, основанной на применении инсулина гларгин, на риск развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению со стандартной терапией пероральными гипогликемическими препаратами у больных СД 2-го типа и высоким риском осложнений ССЗ.

Задачи исследования

1. Изучить могут ли больные, имеющие заболевания ССС и СД 2 типа, получать безопасное лечение инсулином гларгин для достижения максимально приближенного к норме уровня глюкозы крови.

2. Оценить влияние инсулина гларгин у данных больных на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (нестабильная стенокардия (НС), гипертонический криз (ПС), ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)) по сравнению со стандартной терапией пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП).

3. В рамках рандомизированного клинического исследования изучить может ли лечение инсулином гларгин снизить смертность в результате сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в этой же группе больных.

4. Изучить влияние интенсивной гипогликемической терапии с применением инсулина гларгин у больных СД 2-го типа и ССЗ на углеводный обмен.

5. На основании полученных данных разработать рекомендации по тактике ранней гипогликемической терапии больных СД 2-го типа и ССЗ.

Научная новизна

Одна из первых работ, посвященная оценке влияния ранней инсулинотерапии, основанной на применении инсулина гларгин (лантус), на риск развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смертность, развитие ИМ, МИ, НС, ГК, по сравнению со стандартной терапией пероральными гипогликемическими препаратами из группы сульфонилмочевины (СМ) и бигуаниды (БГ) у больных СД 2-го типа и ССЗ.

Результаты данного исследования продемонстрировали, что применение более ранней инсулинотерапии не приводит к увеличению частоты развития осложнений ССЗ и увеличению частоты смертности по сравнению со стандартной терапией ПССП у больных СД 2-го типа и высоким риском ССО.

Личный вклад автора Автором диссертации лично проведен отбор больных для проведения сахароснижающей терапии, клиническое обследование и лечение всех включенных в исследование больных. Автором лично оценены показатели клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования, проанализированы протоколы госпитализации больных в связи с обострением ССЗ и ухудшением клинического течения СД 2-го типа, выполнена статистическая обработка полученных данных.

Практическая значимость Результаты данного исследования показали, что применение ранней инсулинотерапии с использованием инсулина гларгин (лантус) в сочетании с ПССП приводит к достижению у подавляющего большинства (78,6%) больных компенсации углеводного обмена (НЬА1с<6,5%), кроме того, целевые значения гликемии натощак в плазме венозной крови (< 6,0 ммоль/л) в данной группе больных были достигнуты у 75,9% больных, в капиллярной крови (< 5,5) — у 66,7%, в группе контроля на фоне терапии ПССП целевых значений НЬА1с достигли 33,3%, гликемии натощак в плазме крови —38,5%, в капиллярной крови — 10,5%. Таким образом, было показано, что длительное применение (24 мес) комбинированной терапии (инсулин гларгин + ПССП) позволяет улучшить гликемический контроль у больных СД 2-го типа.

Также было продемонстрировано безопасное применение более ранней интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин и ПССП у больных СД 2-го типа и высоким риском ССО, так как возникшие в ходе исследования гипогликемические состояния на фоне применения комбинированной терапии, носили легкий характер, не сопровождались потерей сознания, не приводили к ухудшению клинического течения ССЗ и купировались небольшим приемом сладкой пищи. Кроме того, анализ летальности и частоты развития осложнений ССЗ показал, что проведение интенсивной сахароснижающей терапии с применением инсулина гларгин и ПССП по сравнению с контролем не приводило к увеличению частоты развития смертности и осложнений ССЗ, включая ИМ и ОНМК.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования используются в работе эндокринологического, кардиологического, терапевтического и поликлинического отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО«РЖД», а также внедрены в учебный процесс кафедр клинической фармакологии и терапии и эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Апробация диссертации Состоялась на совместной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и терапии и эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и врачей базовой больныцы ПУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» 20 января 2009 года.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 119 страницах, содержит 26 таблиц и 26 рисунков, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 15 работ отечественных и 166 работ иностранных авторов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 1 из них в центральном рецензируемом издании.

Положения, выносимые на защиту

1 .Применение интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин (лантус) и ПССП у больных, имеющих СД 2-го типа и ССЗ, приводит к достоверному снижению уровней НвАи, глюкозы в плазме, в капиллярной крови натощак, а также к достижению у подавляющего процента больных (78,6) компенсации углеводного обмена (НвА)с < 6,5%).

2. Состояния гипогликемии ( снижение уровня глюкозы в капиллярной крови до 2,8-3,9 ммоль/л), возникающие как на фоне применения инсулина гларгин в сочетании с ПССП, так и на фоне ПССП носят легкий характер, не сопровождаются потерей сознания, купируются приемом сладкой пищи и не приводят к ухудшению клинического течения ССЗ, что говорит о безопасности интенсивной сахароснижающей терапии.

3. На фоне применения комбинированной терапии (инсулина гларгин и ПССП), перорапьной сахароснижающей терапии с использованием препаратов группы СМ и БГ у больных СД 2-го типа и высоким риском ССО отмечается улучшение показателей липидов крови.

4. У больных СД 2 типа и патологией сердечно-сосудистой системы проведение интенсивной сахароснижающей терапии с применением инсулина гларгин и ПССП по сравнению с перорапьной гипогликемической терапией не приводит к увеличению частоты развития смертности и ССО (НС, ГК, ИМ, ОНМК). На протяжении 24 мес. наблюдения отмечалась одинаковая частота развития осложнений ССЗ (по 5 случаев в каждой группе).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе больницы НУ3 ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» Исходя из целей и задач исследования было выделено 63 больных из 150 обследованных, имеющих СД 2-го типа и ССЗ. Из них 34 мужчин и 29 женщин в возрасте от 48 до 78 лет. Остальные больные были исключены в силу несоответствия критериям включения в исследование, а именно наличия инсулинотерапии, присутствие двух и более ПССП, отсутствие ССЗ, не было в анамнезе ИМ или МИ, или же клинический диагноз стенокардии присутствовал, но при проведении велоэргометрии проба была отрицательная, также отсутствие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), выявленная на электрокардиограмме (ЭКГ) или эхокардиограмме ЭХОКГ).

Обследование больных включало физикальное исследование, антропометрические оценки с определением окружности талии и бедер, роста и давления крови, измеренное на лодыжке для расчета индекса лодыжка/плечо, определение силы мышц, остроты зрения, лабораторное исследование, ЭКГ. Лабораторное исследование состояло из определения уровня глюкозы плазмы крови натощак, уровня глюкозы в капиллярной крови натощак, НвА1С| определения липидного профиля, АЛТ, ACT, уровня креатинина и альбумина плазмы крови.

У больных, принимавших участие в исследовании, в анамнезе имелись определенные ССЗ, а именно: АГ (АД>130/80мм.рт.ст.) отмечалась у всех 63 больных (100%), ИБС у 46 из 63 больных (73%), ИМ ранее переносили 14(22%) больных, МИ — 5(8%) больных.

Продолжительность течения СД до включения в исследование была 5,5±5,7 года. Средняя продолжительность течения АГ составила 11,62±7,5 лет, ИБС—8,65±6,1 лет, следовательно, ССЗ у данной группы больных предшествовали развитию СД 2-го типа. На момент исследования давность наличия в анамнезе у больных ИМ составила 3,1±2 года, а МИ—3,7±1,1 года, то есть осложнения ССЗ развились на фоне наличия СД 2-го типа. Кроме того, у больных имелись различные осложнения СД: диабетическая нефропатия, проявляющаяся протеинурией, имелась у 11 больных ( 17,5%), ожирение и избыточная масса тела отмечалось у 60 (95,2%) больных.

Всем больным проводилась оценка антропометрических показателей. У 60(95,2%) из 63 больных на момент включения в исследование имелась избыточная масса тела или ожирение, из них у 20(32%) больных была избыточная масса тела (ИМТ=27,4± кг/м2), а у 40(63,5%) больных — ожирение (ИМТ=34,5± кг/м2 ). И только у 3 (4,8%) больных масса тела была в пределах нормы (ИМТ >18,5<25,0). Также следует отметить, что почти у 70% (69,9%) наблюдаемых нами больных отмечалось абдоминальное ожирение, из них 41,3% — женщин и 28,6% — мужчин.

Всем больным на исходном и всех последующих визитах через 2 нед., 1 мес., 2 мес., 4 мес., 8 мес., 12 мес., 16 мес., 20 мес. и 24 мес. наблюдения проводилось измерение АД и ЧСС. При этом исходно у 47,6% (30) больных уровень АД был в пределах целевых значений: < 130/80 и в среднем составлял 120/74 мм.рт.ст., высокий риск ангиопатии: АД > 140/85 мм.рт.ст отмечался у 52,4% (33) больных и в среднем составлял 160,9/93,6 мм.рт.ст. ЧСС в среднем составляла 73,8±11,7 уд/мин.

Также с целью определения состояния кровотока в артериях и венах всем больным при включении в исследование и каждые 12 мес. наблюдения измеряли лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), который рассчитывали как соотношение САД в артерии стопы к САД в плечевой артерии. Исходно у всех больных средний показатель ЛПИ был 0,9±0,2, у 30(48%) больных ЛПИ < 0,8, что является показателем наличия почти у половины больных диабетической макроангиопатии нижних конечностей.

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в плазме крови натощак, капиллярной крови натощак и по уровню интегрального показателя компенсации углеводного обмена за три предыдущих месяца -HbAlc. Исходно углеводный обмен в состоянии компенсации (НвА]С < 6,5%) был у большинства больных — 46% (29), в состоянии субкомпенсации (НвА1с 6,6—7,5%) — у 21% (13) больных и у треть больных — 33% (21) в состоянии декомпенсации (НвА1с >7,5%). На момент исследования уровень глюкозы в плазме крови натощак в среднем составлял 8,35±3,05 ммоль/л, уровень глюкозы в капиллярной крови натощак был 7,32±2,12 ммоль/л, НвА)с — 6,95±1,15%. Таким образом, по всем показателям углеводного обмена больные находились в состоянии субкомпенсации и высокого риска развития микро- и макроангиопатии.

Кроме того, на стадии включения в исследование больные имели выраженные нарушения липидного обмена: повышение ОХ, ТГ и ХС ЛПНП, что свидетельствовало о высоком риске развития ангиопатии.

Для оценки функции печени и почек определяли средний уровень АЛТ, ACT, креатинина, альбумина и калия в плазме крови. Средние значения показателей функции печени и почек были в пределах нормы, следовательно, у больных на момент включения в исследование нарушение функции печени и почек не отмечалось.

При анализе гипогликемической терапии, применяемой больными перед началом исследования, было выявлено, что только на изолированной диетотерапии находилось 19 (30,2%) больных, а 44 (69,8%) больных получали медикаментозную терапию ПССП. Препараты из группы производных СМ (гликлазид MB, глибенкламид, глимепирид) получали 33(52,4%) больных, из группы бигуанидов (метформин) — 11(17,5%) больных. При анализе кардиальной терапии было выявлено, что подавляющее большинство больных получали ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II — 42(66,7%), □-блокаторы — 27(42,9%) больных, аспирин — 21(33,3%) больной, нитраты получали 18(28,6%), гиполипидемические препараты принимали только 6(9,5%) больных, БКК — 8(12,7%) и диуретики получали 22(35%) больных.

Все больные, принимавшие участие в исследовании, прошли обучение в « школе больных сахарным диабетом», где получили информацию об оптимальном режиме питания, физических нагрузках, а также о подходах к самоконтролю уровня глюкозы в крови и самостоятельному применению инсулина. Больные были рандомизированно распределены на группу вмешательства (30) — больные, получающие инсулин гларгин (лантус) один раз в день подкожно с подбором дозы для достижения желаемого уровня глюкозы в капиллярной крови натощак 90 мг/дл (5,0 ммоль/л) и ниже при необходимости в сочетании с ПССП и группу контроля (33) — больные, получающие стандартную терапию, включающая диету, дозированные физические нагрузки и ПССП (СМ и БГ). В группе вмешательства монотерапию инсулином гларгин получали 5 больных, комбинированную терапию: инсулин гларгин и ПССП получали 25 больных, из них 5 больных —

инсулин гларгин + БГ и 20 — инсулин + СМ. Наблюдение больных осуществлялось с помощью контактов по телефону и посещений клиники через 2 нед., 1 мес., 2 мес., 4 мес., 8 мес., 12 мес., 16 мес., 20 мес. и 24 мес., а также при появлении необходимости. Период наблюдения составил 24 месяца.

Больные, входящие в группу вмешательства, использовали измерители уровня глюкозы в капиллярной крови в домашних условиях и проводили подбор дозы инсулина гларгин с достижением желаемого уровня глюкозы в капиллярной крови натощак 90 мг/дл (5,0 ммоль/л) самостоятельно. Каждому больному был предоставлен дневник, где он отмечал показатели проводимого домашнего мониторирования уровня глюкозы в капиллярной крови, а также, в случае возникновения, описания эпизодов гипогликемии. Кроме того, больные записывали в дневниках дозы применяемых гипогликемических препаратов.

Математическая обработка всех полученных в ходе исследования результатов осуществлялась методами вариационной статистики. Количественные данные представлены как среднее значение и ошибка среднего (М±ш). Для оценки достоверности количественных показателей, имеющих непрерывные значения, использовали t критерий Стьюдента. Для оценки достоверности количественных показателей, имеющих дискретные значения, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Обработку материала проводили с помощью статистической программы «Биостат», а также с использованием программы Microsoft EXEL. Достоверными считали различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Среди больных, принимавших участие в исследовании, ССЗ имели высокую распространенность. Так, АГ (АД>130/80) была диагностирована у всех 63 больных (100%), ИБС у 46 из 63 больных (74%), ИМ раннее переносили 22% больных, ОНМК— 8% больных. Микроальбуминурия отмечалась у 17,5% больных.

При анализе динамики уровней гликемии и HbAlc у больных группы вмешательства и группы контроля были выявлены следующие изменения. В группе вмешательства через 24 мес наблюдения отмечалось статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме, в капиллярной крови натощак и HbAlc, в контрольной группе наблюдалась тенденция к снижению уровней глюкозы и HbAlc. Статистически достоверного снижения показателей гликемии и HbAlc в группе контроля достигнуто не было. Кроме того, следует отметить, что в группе вмешательства, по сравнению с группой контроля были достоверно более выраженными снижение уровней HbAlc, гликемии в плазме крови и капиллярной крови. В группе вмешательства целевых значений гликемии натощак в плазме крови достигли 75,9% больных, в капиллярной крови (самоконтроль) — 66,7%, в группе контроля 38,5% больных достигли целевых уровней в плазме крови и 10,5% в капиллярной крови. Компенсация углеводного обмена была достигнута (НвАи < 6,5%) в группе вмешательства у 78,6% больных, в группе контроля -— 33,3% больных. Результаты динамики

уровней гликемии и HbAlc у больных группы вмешательства и группы контроля представлены в таблице 1 и рис.1,2

Анализ динамики доз инсулина гларгин в у больных группы вмешательства течение 24 мес. применения показал достоверное увеличение дозы лантуса за этот период (р < 0,000001) и медиана увеличения дозы составила 26,5 ЕД., причем следует отметить, что наиболее значимое повышение произошло в течение первых 12 мес. терапии (р < 0,000001) и при этом медиана увеличения дозы инсулина гларгин составила 22,9 ЕД. Анализ динамики дозы инсулина гларгин за 24 мес. терапии у больных группы вмешательства представлен на рис.3.

Таблица 1. Динамика уровней гликемии и HbAlc исходно и через 24 месяца у больных группы вмешательства и группы контроля (М±т)

характеристика Группа вмешательства Группа контроля

Исходно 24 мес Значение Р Исходно 24 мес Значение Р

Уровень 8,2±2,7 5,5±1,6 0,00002 8,5±3,4 7,3±2,2 0,091

глюкозы в

крови натощак, ммоль/л

НвА,с. % 6,8±1,1 6,1±0,7 0,005 7,1±1,2 6,8±0,81 0,178

Уровень 7,2±1,7 5,6±0,95 0,00008 7,4±2,5 7,2±1,56 0,350

глюкозы в

капиллярной

крови натощак, ммоль/л

глюкоза крови НвА1с, % глюкоза капиллярной

натощак,ммоль/л крови натощак,ммоль/л

0ИСХ

Яч/з24мес.

Рис.1. Динамика уровней гликемии и НЬА1с исходно и через 24 месяца у больных группы вмешательства

группа контроля

9 -8,6.

глюкоза крови натощак,мноль/л НвА1с, % глюкоза капиллярной крови

натощак,ммоль/л

Рис. 2. Динамика уровней гликемии и НЬА1с исходно и через 24 месяца у больных группы контроля

1 мес 2 мес 4 мес 8мес 12 мес 16 мес 20мес 24 мес период наблнэдения

Рис. 3. Анализ динамики дозы инсулина гларгин за 24 мес. терапии у больных группы вмешательства

Таким образом, следует отметить, что достоверное снижение уровней НвА1с, глюкозы в плазме, в капиллярной крови натощак, а также достижение у подавляющего процента больных (78,6) компенсации углеводного обмена (НвА1С < 6,5%) наблюдалось на фоне применения комбинированной (инсулин гларгин и ПССП) гипогликемической терапии. Можно предположить, что статистически достоверного снижения показателей гликемии и НЬА1с в группе

контроля не было достигнуто на фоне пероральной сахароснижающей терапии вследствие, возможно, развившейся у больных СД 2-го типа относительного дефицита инсулина, так как известно, что при СД 2-го типа отмечается прогрессирующее снижение функции В-клеток.

При анализе безопасности гипогликемической терапии у больных группы вмешательства и группы контроля было выявлено, что в течение всего периода исследования у 5 больных было зарегистрировано 12 случаев гипогликемических состояний с появлением клинических симптомов, из них у 3 больных группы вмешательства и 2 больных группы контроля. В группе вмешательства отмечалось 8 случаев гипогликемии, в группе контроля — 4. Во всех случаях гипогликемических состояний снижение уровня концентрации глюкозы в капиллярной крови отмечалось до 2,8—3,9 ммоль/л. Следует отметить, что ни один эпизод гипогликемии не сопровождался потерей сознания, носил легкий характер, не приводил к ухудшению клинического течения ССЗ и купировался небольшим приемом сладкой пищи. Вероятней всего, причиной гипогликемических состояний стало недостаточное содержание углеводов в пище и более интенсивные, чем обычно, физические нагрузки.

При анализе динамики показателей уровня АД в обеах группах исходно и через 24 месяца не было выявлено каких-либо значимых изменений. Количество больных, достигших целевых значений АД (АД < 130/80 мм рт.ст.) через 24 мес. наблюдения в группе вмешательства и группе контроля, одинаковое и составило 17 (58,6% и 56,7% соответственно). Количество больных, имевших АД > 130/80 мм.рт.ст., было в группе вмешательства — 41,4%, в группе контроля — 43,3% больных, что свидетельствует о высоком риске развития ангиопатии.

Исследование липидного профиля показало следующие изменения. В группе вмешательства было отмечено статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП, не происходило статистически значимого снижения концентрации уровня общего ХС, наблюдалось отсутствие изменений значений ТГ и снижение значений ХС ЛПВП. В группе контроля происходило статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП, отмечалась тенденция к снижению общего ХС, некоторое уменьшение ХС ЛПВП и незначительное повышение ТГ. При оценке результатов показателей липидного обмена через 24 мес наблюдения в группе вмешательства целевых значений общего ХС достигли 25% больных, ХС ЛПНП-11,1%, ХС ЛПВП у мужчин было достигнуто 76,5% больных, женщин — 75%, ТГ—44,8% больных, в группе контроля целевых уровней ОХ достигли 8%, ХС ЛПНП-20%, ХС ЛПВП у мужчин— 80%, женщин — 81,8%, ТГ— 44% больных. Динамика изменений концентрации липидов изображена на рисунках 4,5

группа вмешательства

Общий ХС ХС ЛНП ХСЛВП ТГ

Рис. 4. Динамика концентрации липидов в группе вмешательства

Общий ХС ХС ЛНП ХСЛВП ТГ

Рис. 5. Динамика концентрации липидов в группе контроля

Так как известно, что применение препаратов СМ, БГ, а также продолжительное подкожное введение инсулина приводит к улучшению значений ОХ, ЛПНП, то можно предположить, что, возможно, значимое снижение уровня ХС ЛПНП, а также некоторое снижение показателей ОХ у больных в обеих группах, связано с проводимой сахароснижающей терапией.

Анализ динамики значений креатинина, альбумина и калия в плазме крови показал отсутствие статистически достоверных различий между

исходными показателями и показателями через 24 мес. как в группе вмешательства, так и в группе контроля.

При анализе динамики веса и ИМТ больных исходно и через 24 мес наблюдения было выявлено отсутствие изменений данных показателей и, соответственно, статистически значимой достоверности в обеих группах.

Через 24 мес наблюдения в группе вмешательства у одинакого количества больных (2) ИМТ стал менее 25 и более 30, в группе контроля ¡-.оличество больных с избыточной массой тела уменьшилось на 3, а с ожирением на 4 больных. Следовательно, необходимо отметить, что в группе вмешательства применение инсулинотерапии не сопровождалось повышение массы тела

Анализ динамики мышечной силы и остроты зрения в обеих группах показал: в группе вмешательства незначительное увеличение мышечной силы и снижения остроты зрения на оба глаза с достижением статистически значимой достоверности, в группе контроля наблюдалось снижение мышечной силы и также имелась тенденция к снижению остроты зрения левого и правого глаза, статистически значимого снижения достигнуто не было.

Таким образом, по результатам нашего наблюдения следует, что как в группе вмешательства, так и в группе контроля через 24 мес. исследования отмечалось ухудшение остроты зрения.

В качестве конечных точек исследования мы оценивали летальность больных и их потребность в повторных госпитализациях как по поводу всех причин, так и по поводу осложнений ССЗ (ОНМК, ИМ, ГК и НС). В ходе наблюдения умерло 4 больных (6,3% от общего числа больных, принимавших участие в исследовании). Из них в группе вмешательства умер 1 больной (3,3% от числа больных в группе вмешательства). В контрольной группе умерло 3 больных ( 9,1% от числа больных в контрольной группе). Несмотря на то, что частота смертности в контрольной группе превышает частоту смертности в группе вмешательства, различие между группами не достигало статистической значимости (р=0,357). Больной из группы вмешательства умер от ОНМК, 1 больной контрольной группы умер внезапно от причин, связанных с заболеванием сердца; 1 больная от злокачественного новообразования носоглотки и 1 больной умер от ОНМК. Таким образом, в целом от осложнений ССЗ умерли 3 больных (4,8 % от общего числа больных): 1 больная в группе вмешательства (3,3% от числа больных в группе вмешательства) и 2 больных в контрольной группе (6,1% от числа больных контрольной группы). В течение 24 месяцев наблюдения в группе вмешательства ОНМК развилось у 1 (3,3 %) больного, НС у 3 (10%) больных, ГК у 1 больного(3,3%). Во 2-й группе частота развития ИМ достигала у 2 больных (6,1%), ГК у 1 больного (3%), а НС развилась у 2 больных (6,1%). Таким образом, как в группе вмешательства, так и в контрольной группе отмечалась одинаковая частота развития осложнений ССЗ ( по 5 случаев в каждой группе). Другими причинами госпитализаций были в группе вмешательства: декомпенсация СД, острая пневмония, острый бронхит, правосторонняя гемитиреоидэктомия; в контрольной группе:

декомпенсация СД, острая пневмония, рак дистальной трети поперечной ободочной кишки Т4М)М0 ст, мочекаменная болезнь.

Таким образом, следует отметить, что анализ летальности и частоты развития осложнений ССЗ показал, что проведение интенсивной сахароснижающей терапии с применением инсулина гларгин по сравнению с контролем не приводило к увеличению частоты развития смертности и осложнений ССЗ, включая ИМ и ОНМК.

Анализ проводимой медикаментозной терапии ССЗ больным группы вмешательства и группы контроля проводился методом опроса и на основании заполнения больными дневников с указанием принимаемых лекарстваенных препаратов. Перед началом исследования с помощью интервьюирования определялось какими лекарственными препаратами проводилось лечение АГ и ИБС. Выяснилось, что гипотензивную терапию и терапию ИБС в группе вмешательства вообще не получали или получали нерегулярно 43,3% больных, ингибиторы АПФ принимали 33,3%, БАБ получали 20% больных, диуретики— 16,6%, нитраты—13,3%, а такие группы препаратов, как БКК и аспирин принимали незначительное количество больных, статины получал только 1 больной. Следует отметить, что в группе контроля процент больных, не получавших регулярного лечения ССЗ был ниже, чем в группе вмешательства и составлял 24,2%, а процент больных, получавших кардиальную терапию в данной группе был значительно выше, чем в группе вмешательства. Так, ИАПФ принимали 60,6% больных, БАБ — 39,4%, нитраты в отличии от группы вмешательства получали 33,3% больных, аспирин — 21%, БКК(верапамил) — 15,2%, диуретики принимали 18,2% больных, статины в данной группе вообще не получал ни один больной. Анализ проводимой терапии ССЗ больными обеих групп до начала вмешательства представлен в табл. 2

Таблица 2. Кардиальная терапия, получаемая больными группы вмешательства и группы контроля до начала исследования

Вид медикаментозной терапии Группа вмешательства (п=30) Группа контроля (п=33)

ИАПФ 10(33,3%) 20(60,6%)

Блокаторы рецепторов АТ П — —

БАБ

Селективные БАБ 6(20%) 13(39,4%)

Неселективные БАБ — —

БКК(верапамил) 2(6,7%) 5(15,2%)

Нитраты 4(13,3%) 11(33,3%)

Аспирин 3(10%) 7(21,2%)

Диуретики 5(16,6%) 6(18,2%)

Гидрохлортиазид 4(80%) 3(50%)

индапамид 1(20%) 3(50%)

Статины 1(3,3%) —

В течении всего периода исследования больным проводилось лечение АГ и ИБС амбулаторно врачами-кардиологами поликлиник по месту жительства. Лечение осуществлялось с учетом национальных и международных рекомендаций по лечению АГ и ИБС у больных СД 2 типа, а также побочных эффектов, индивидуальной чувствительности и возможностью больных продолжить терапию данным препаратом в подобранной дозе.

Через 24 мес.наблюдения в группе вмешательства 1 больной умер и 1 больной не получал лечения ССЗ, в группе контроля умерло трое больных и трое больных не имели гипотензивной терапии и терапии ИБС. Следовательно, в группе вмешательства по окончании исследования терапию ССЗ получали 28(93,3%) больных, в группе контроля 27(81,8%) больных.

По завершении исследования в группе вмешательства процент больных, принимавших такие группы препаратов, как БАБ, аспирин, статины, диуретики был выше, чем в группе контроля, а процент больных, получавших ИАПФ, БКК и нитраты был выше в группе контроля по сравнению с группой вмешательства.

Анализ лекарственных препаратов, получаемых обеими группами через 24 мес.наблюдения представлен в табл. 3 и на рис.6,7.

Таблица 3. Кардиапьная терапия, получаемая больными группы вмешательст ва и группы контроля через 24 мес. наблюдения

Вид медикаментозной терапии Гр .вмешательства (п=28) Гр. контроля (п=27)

ИАПФ 19(68%) 20(74,8%)

БАБ 14(50%) 10(37%)

Селективные бета-адреноблокаторы 14(50%) 10(37%)

Аспирин 9(32%) 8(29,6%)

Ингибиторы ГМГ Коа-редуктазы (статины) 4(14,3%) 3(11,1%)

БКК: 3(10,7%) 5(18,5%)

Верапамил 2(7%) 2(7,4%)

Длительно-действующие дигидропиридиновые производные 1(3,7%) 3(11,1%)

Диуретики 12(43%) 10(37%)

Гидрохлортиазид 6(50%) 6(60%)

Индапамид 6(50%) 4(40%)

Нитраты 5(18%) 8(29,6%)

Рис.6. Лекарственные препараты, применяемые больными группы вмешательства для лечения ССЗ исходно и через 24 мес.исследования

□ цех. В ч/э24мес.

группа контроля

Рис.7. Лекарственные препараты, применяемые больными группы контроля для лечения ССЗ исходно и через 24 мес. исследования

группа контроля

80.00%

70.00%

к

| 50.00%

л

С

40.00%

1

| 30.00% а.

20.00%

10.00%

□ исх. Им/з24мес.

80.00%

70.00%

£

| 50.00% с

« 40.00% ь

I

| 30.00%

а.

с

20.00%

10.00%

Оценивая летальность больных и их потребность в повторных госпитализациях по поводу осложнений ССЗ (ОНМК, ИМ, ГК и НС) в нашем исследовании, можно говорить о следующих полученных данных. Частота смертности в контрольной группе втрое превышало частоту смертности в группе вмешательства и в обеих группах отмечалась одинаковая частота развития осложнений ССЗ ( по 5 случаев в каждой группе). Различий между группами не достигало статистической значимости (р=0,357) ни в частоте развитии смертности, ни в частоте развитий осложнений ССЗ, включая ИМ и ОНМК. Подобные результаты были получены в исследовании UKPDS, где больным с целью лечения гипергликемии проводили терапию как ПССП, так и инсулином. В ходе данного исследования было выявлено, что проведение интенсивной сахароснижающей терапии не способствовало уменьшению показателей общей смертности и летальности, непосредственно обусловленной СД 2-го типа и не приводило к достоверному уменьшению частоты развития макрососудистых клинических исходов. В исследовании DIGAMI 2 при проведении терапии инсулином по сравнению со стандартной терапии также отмечалось отсутствие различий в смертности между группами, что соотв. не позволяет предположить наличие клинически значимых различий между различными тактиками гипогликемической терапии. Кроме того, в данном исследовании было показано, что применение инсулина не приводит к снижению частоты развития несмертелыюго повторного ИМ и МИ. В исследовании Steno-2, так же, как и в исследовании DIGAMI 2 число сердечно-сосудистых смертей было одинаковым в обеих группах, но при этом, в группе интенсивного лечения было зарегистрировано всего 5 нефатальных ИМ, тогда как в группе стандартной терапии отмечалось 17 случаев данного осложнения. В исследовании ADVANCE также были получены результаты подобные нашему наблюдению, а именно в группе интенсивного лечения было получено снижение частоты развития макро и микрососудистых осложнений (10% снижение относительного риска развития основных сосудистых осложнений). Не было выявлено значимых различий в частоте развития таких макрососудистых осложнений, как ИМ и МИ, между группами (р=0,32).

Данные, противоположные нашему наблюдению, были получены в исследовании ACCORD, где было отмечено увеличение частоты смертности от всех причин у больных группы интенсивного контроля (257 случаев) по сравнению со стандартной гипогликемической терапией (203 случая смерти), в связи с чем данное исследование было прекращено. Но в то же время, в группе интенсивной терапии на 10% снижался уровень основных исходов ( нефатальный ИМ, нефатальный МИ или смерть от ССЗ), что совпадает с результатами нашего исследования.

Таким образом, наше исследование показало, что применение инсулина гларгина по сравнению с контролем не приводило к увеличению частоты развития смертности и осложнений ССЗ, включая ИМ и ОНМК, что по-

видимому, может свидетельствовать о безопасности применения более интенсивной гипогликемической терапии.

Анализ результатов биохимических исследований в обеих группах показал статистически значимое снижение уровня ХС ЛНП в группе вмешательства и в группе контроля, однако средние значения через 24 мес наблюдения оставались выше целевого уровня (Э,Зммоль/л и 3,8 ммоль/л, соотв.) и в группе вмешательства уровень ХС ЛНП не был достоверно ниже, чем в группе контроля (р=0,235). Кроме того, в обеих группах отмечалась тенденция к снижению уровня ОХ, а уровень ТГ и альбумина оставался неизмененным. Сходные результаты были получены в уже ранее упомянутом исследовании Steno-2, где в группе интенсивной терапии больные досгитли снижения ОХ и ХС ЛНП, но в том же исследовании есть данные, несовпадающие с нашим наблюдением, а именно в исследовании Steno-2 в группе интенсивного лечения, по сравнению с группой стандартного лечения, было выявлено достоверное снижение уровня ТГ сыворотки крови, что не соответствует данным нашего наблюдения, в котором уровень ТГ в группе вмешательства остался неизмененным, а в группе контроля было незначительное его увеличение (на 0,3 ммоль/л). При этом, следует отметить, что в исследовании Steno-2 больные в группе интенсивного лечения получали терапию статинами так же, как и в группе стандартной терапии.

Целью нашего исследования не было достижение желаемых уровней липидов крови. Больные группы вмешательства получали статины ( симвастатин, аторвастатин) в средней суточной дозе 20 мг. Что, вероятно, недостаточно для достижения желаемого уровня концентрации ХС и ХС ЛНП и требует индивидуального подхода к подбору дозы статинов.

В ходе нашего исследования при анализе изменений величин САД и ДАД в группе вмешательства наблюдалось незначительное увеличение показателей САД и ДАД (на 2,1мм.рт.ст. и 2,8мм.рт.ст, соотв.), что не соответствует данным, полученным в исследовании Steno-2. В этом исследовании в группе интенсивного лечения больные достигли снижения значений САД—на 14 мм.рт.ст., ДАД — на 12 мм.рт.ст., что было статистически достоверно, по сравнению с группой стандартного лечения. При этом важно отметить, что в большинстве случаев больные группы интенсивного контроля получали терапию ИАПФ и антагонистами АТ-2 рецепторов, так же, как и в группе стандартного лечения. Так, как в нашем исследовании гипотензивная терапия назначалась всем больным как группы контроля, так и группы вмешательства, то возможно, отсутствие снижения уровня АД, наблюдаемое у больных, связано с несоблюдением современных рекомендаций по лечению АГ у больных СД 2-го типа, а именно стремление к достижению целевых значений АД ( < 130/80 мм.рт.ст.).

При ретроспективном анализе кардиальной терапии, проводимой больным до начала исследования, было выявлено, что частота назначения ИАПФ не была достаточно высокой (47% от общего числа больных). Основным назначаемым препаратом был эналаприл — 58% больных. В таких исследованиях, как ABCD, FACET ( Fosinopril versus Amlodipin Cardiovascular Events Trial), UKPDS было продемонстрировано, что ИАПФ оказывают благоприятное влияние на течение диабетической нефропатии и снижают риск ССО у больных СД 2-го типа и АГ. Следует отметить, что в нашем исследовании АГ присутствовала у 100% больных. Следовательно, учитывая результаты данных исследований, частота назначения ИАПФ была низкой. Этот показатель оказался так же существенно ниже показателей, приводимых другими авторами. Из БКК назначался только верапамил в средней суточной дозе 80 мг, что является существенно ниже средней терапевтической дозы, и процент больных, получавших этот препарат был достаточно низкий — 11%. БАБ принимало треть больных (29,7%) из группы селективных БАБ. В настоящее время существуют убедительные доказательства, что назначение БАБ при наличии сочетанной патологии СД 2-го типа и ИБС, является высокоэффективным в отношении снижения летальности от ИБС и общей смертности. В нашем исследовании количество больных, имеющих данную патологию было 81%, соответственно, частота назначения БАБ была невысокой.

Процент больных, получавших статины был очень низкий—3,3 и явно не соответствовала высоким значениям уровня ХС в плазме крови (6,2 ммоль/л). Наши данные совпадают с результатами исследований качества медикаментозной терапии, проводившихся в Финлядии (из 68517 больных с СД 2-го типа 5,1 % больных получали гиполипидемические препараты и в России ( в исследовании ЭПОХА-ХСН 2002г. только 3,2 % больным с ССЗ назначались статины).

Учитывая современные рекомендации по профилактике ССО у больных СД 2-го типа частота применения аспирина была невысокой (15,6%). Наши данные совпадают с данными других авторов (18-33%).

Количество больных с нефропатией, проявлявшаяся протеинурией достигало 18%, а препараты из группы блокаторов рецепторов к AT П, обладающих нефропротективным действием, не назначались ни одному больному. Тогда, как в трех крупных продолжительных исследованиях у больных СД 2-го типа были продемонстрированы важные ренопротективные эффекты антагонистов AT II.

выводы

1. По результатам нашего исследования применение более ранней интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин у больных СД 2-го типа и высоким риском ССО при достижении максимально приближенного к норме уровня глюкозы крови, является безопасным, так как возникшие гипогликемические состояния, носили легкий характер, не сопровождались потерей сознания, не приводили к ухудшению клинического течения ССЗ и купировались небольшим приемом сладкой пищи.

2. По данным проведенного нами исследования применение комбинированной терапии (инсулин гларгин и ПССП) по сравнению с ПССП в течение 24 мес. не приводило к увеличению частоты развития осложнений ССЗ (НС, ГК, ИМ, ОНМК) у больных СД 2-го типа и патологией ССС.

3. Проведенный анализ также показал, что в группе интенсивного контроля глюкозы не было повышения смертности от сердечно-сосудистых причин у больных с СД 2-го типа в сравнении со стандартной терапией ПССП.

4. Применение инсулина гларгин в сочетании с ПССП у больных, имеющих СД 2-го типа и ССЗ, приводит к достоверному снижению уровней НвА^, глюкозы в плазме, в капиллярной крови натощак, в то время как в группе контроля на фоне ПССП отмечается тенденция к снижению показателей гликемии крови и НвА1с

5. Анализ результатов данного исследования продемонстрировал, что применение интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин и ПССП на протяжении 24 мес. наблюдения способствовало достижению компенсации углеводного обмена (НвА1с < 6,5%) у 78,6% больных, в группе контроля с применением ПССП — у 33,3% больных.

6. На фоне применения инсулина гларгин у больных СД 2-го типа и ССЗ отмечается достижение целевых значений гликемии натощак в плазме венозной крови (< 6,0 ммоль/л) у 75,9%, в капиллярной крови — у 66,7% больных, в группе контроля — 38,5% и 10,5% больных соответственно.

7. Результаты нашего исследования показали, что проведение инсулинотерапии приводит к улучшению липидов крови (снижение ОХ и ЛПОНП) и не способствует увеличению массы тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью снижения частоты развития осложнений ССЗ (НС, ГК, ИМ, ОНМК) и смертности у больных СД 2-го типа следует рекомендовать применение интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин

2. Применение комбинированной терапии (инсулина гларгин и ПССП) у больных СД 2-го типа и высоким риском ССО также рекомендуется с целью значимого снижения уровней НвА1С, глюкозы в плазме, в капиллярной крови натощак и достижения компенсации углеводного обмена (НвА)с < 6,5%)

3. Применение препаратов СМ, БГ, а также продолжительное подкожное введение инсулина гларгин у больных СД 2-го типа и ССЗ приводит к улучшению значений липидов крови (ОХ, ЛПНП)

4. Проведение ранней интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин у больных СД 2-го типа и

ССЗ можно рекомендовать, так как применение инсулина гларгин является безопасным (возникшие гипогликемические состояния носили легкий характер и не сопровождались потерей сознания) и его применение не сопровождается повышением массы тела.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Азиева Л.М., Кочергина И.И., Синицина И.И., Доскина Е.В. Строгий контроль гликемии — основа профилактики тяжелой кардиоваскулярной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа // Вестник последипломного медицинского образования. -2005. -№ 3-4. -С.27-28.

2. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов A.C., Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Синицина И.И., Азиева Л.М., Анализ медикаментозной коррекции сахарного диабета 2 типа у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом // Материалы XIV Российского ционапьного конгресса «Человек и лекарство». 16 - 20апреля 2007 Москва. С. 125.

3. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов A.C., Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Синицина И.И., Азиева Л.М. Частота повторных сосудистых катастроф у пациентов сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистой патологией на фоне различных видов гипогликемизирующей терапии. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 16 - 20апреля 2007 Москва. С. 125-126.

4. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов A.C., Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Синицина И.И., Азиева Л.М., развития острой сердечно-сосудистой патологии у больных с сахарным диабетом 2 типа на фоне различных видов сахароснижающей терапии. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов « Повышение качества и доступности кардиологической помощи ».7-9 октября 2008

Москва. С 194-195.

5. Азиева Л.М. Е.В.Доскина И.И.Кочергина Аметов А.С и др. Динамика развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа фоне различной сахароснижаю шей терапии. // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 14-18 апреля 2008 Москва. С. 481.

6. Доскина Е.В., Кочергина И.И., Аметов А.С, Азиева Л.М. Риск сердечно-сосудистых катастроф у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне гипогликимизирующей терапии // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 14-18 апреля 2008 Москва. С. 493.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

АГ — артериальная гипертония

АЛТ — апанинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

БГ — бигуаниды

ГК — гипертонический криз

гмлж — гипертрофия миокарда левогожелудочка

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИАПФ — ингибиторы ангиотензин превращающего фермента

ИМТ — индекс массы тела

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс

ми — мозговой инчсульт

НС — нестабильная стенокардия

оим — острый инфаркт миокарда

онмк — острое нарушение мозгового кровообращения

ох — общий холестерин

ПССП — пероральные сахароснижающие препараты

САД — систолическое артериальное давление

сд — сахарный диабет

ссз — сердечно-сосудистые заболевания

см — сульфонилмочевина

ссо — сердечно-сосудистые осложнения

ССП — сердечно-сосудистая патология

ССС — сердечно-сосудистая система

тг — триглицериды

хсн — хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ — электрокардиография

эхокг — эхокардиография

чсс — частота сердечных сокращений

НЬА1с — гликозилированный гемоглобин

Российская медицинская академия последипломного образования

123995, Москва, Баррикадная ул.,д.2/1 Типография РМАПО Подписано в печать18.03.2009 Заказ Na 106 тираж 100 экз.

Сахарный диабет (СД) признан экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему современного общества, что обусловлено высокой заболеваемостью и его распространенностью.

По оценкам ВОЗ, число больных СД в мире в 2000 г.составило 151 млн, к 2010г. их будет 221 млн., а к 2025 - 300 млн. [181]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) среди больных СД 2-го типа имеют большую распространенность, чем в общей популяции. Так, среди больных СД 2-го типа распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в 2-4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) в 6-10 и мозговых инсультов (МИ) в 4-7 раз выше, чем среди лиц без СД [73]. По данным наблюдения 5209 чел.в течение 20 лет в рамках Фрамингемского исследования, заболеваемость ИБС на 1000 чел.у мужчин без СД 2-го типа составила 14,9, а при наличии СД — 24,8. Для женщин эти показатели были равны 6,9 и 17,8 соответственно [92].

Результаты многочисленных исследований показывают, что основной причиной смерти больных с СД 2-го типа являются ССЗ. Так, анализ данных того же Фрамингемского исследования показал, что ежегодная смертность от сердечно-сосудистой патологии (ССП) на 1000 чел. составила для мужчин и женщин без СД 8,5 и 3,6, соответственно, и повышалась до 17,4 и 17,0 у больных с сопутствующим СД [92].

Хроническая гипергликемия, являющаяся основным признаком СД, представляет самостоятельный фактор риска возникновения и прогрессирования поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных СД, что, соответственно, требует поиска более эффективных методов гипогликемической терапии для снижения риска развития ССЗ.

Цель исследования

Оценить тактику ранней интенсивной гипогликемической терапии, основанной на применении инсулина гларгин, на риск развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению со стандартной терапией пероральными гипогликемическими препаратами у больных СД 2-го типа и высоким риском осложнений ССЗ.

Задачи исследования:

1. Изучить могут ли больные, имеющие заболевания ССС и СД 2 типа, получать безопасное лечение инсулином гларгин для достижения максимально приближенного к норме уровня глюкозы крови.

2. Оценить влияние инсулина гларгин у данных больных на риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов ( нестабильная стенокардия (НС), гипертонический криз (ГК), ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)) по сравнению со стандартной терапией пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП).

3. Изучить может ли лечение инсулином гларгин снизить смертность в результате сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в этой же группе больных.

4. Изучить влияние интенсивной гипогликемической терапии с применением инсулина гларгин у больных СД 2-го типа и ССЗ на углеводный обмен

5. На основании полученных данных разработать рекомендации по тактике ранней гипогликемической терапии больных СД 2-го типа и ССЗ.

Новизна исследования

Одна из первых работ, посвященная оценке влияния ранней инсулинотерапии, основанной на применении инсулина гларгин ( лантус), на риск развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смертность, развитие ИМ, МИ, НС, ГК, по сравнению со стандартной терапией пероральными гипогликемическими препаратами из группы сульфонилмочевины (СМ) и бигуаниды (БГ) у больных СД 2-го типа и ССЗ.

Личный вклад автора

Автором диссертации лично проведен отбор больных для проведения сахароснижающей терапии, клиническое обследование и лечение всех включенных в исследование больных. Автором лично оценены показатели клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования, проанализированы протоколы госпитализации больных в связи с обострением ССЗ и ухудшением клинического течения СД 2-го типа, выполнена статистическая обработка полученных данных.

Практическая значимость

Результаты данного исследования показали, что применение ранней инсулинотерапии с использованием инсулина гларгин (лантус) в сочетании с ПССП приводит к достижению у подавляющего большинства (78,6%) больных компенсации углеводного обмена (НЬА1с<6,5%). Также было продемонстрировано безопасное применение более ранней интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин и ПССП у больных СД 2-го типа и высоким риском ССО, так как возникшие в ходе исследования гипогликемические состояния на фоне применения комбинированной терапии, носили легкий характер, не сопровождались потерей сознания, не приводили к ухудшению клинического течения ССЗ и купировались небольшим приемом сладкой пищи. Анализ летальности и частоты развития осложнений ССЗ показал, что проведение интенсивной сахароснижающей терапии с применением инсулина гларгин и ПССП по сравнению с контролем не приводило к увеличению частоты развития смертности и осложнений ССЗ, включая ИМ и ОНМК.

Положения, выносимые на защиту:

1.Применение интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин (лантус) и ПССП у больных, имеющих СД 2-го типа и ССЗ, приводит к достоверному снижению уровней HbAic, глюкозы в плазме, в капиллярной крови натощак, а также к достижению у подавляющего процента больных (78,6) компенсации углеводного обмена (HbAic < 6,5%).

2. Состояния гипогликемии ( снижение уровня глюкозы в капиллярной крови до 2,8-3,9 ммоль/л), возникающие как на фоне применения инсулина гларгин в сочетании с ПССП, так и на фоне ПССП носят легкий характер, не сопровождаются потерей сознания, купируются приемом сладкой пищи и не приводят к ухудшению клинического течения ССЗ, что говорит о безопасности интенсивной сахароснижающей терапии.

3. На фоне применения комбинированной терапии (инсулина гларгин и ПССП), пероральной сахароснижающей терапии с использованием препаратов группы СМ и БГ у больных СД 2-го типа и высоким риском ССО отмечается улучшение показателей липидов крови.

4. У больных СД 2 типа и патологией сердечно-сосудистой системы проведение интенсивной сахароснижающей терапии с применением инсулина гларгин и ПССП по сравнению с пероральной гипогликемической терапией не приводит к увеличению частоты развития смертности и ССО (НС, ГК, ИМ, ОНМК). На протяжении 24 мес. наблюдения отмечалась одинаковая частота развития осложнений ССЗ (по 5 случаев в каждой группе).

Апробация диссертации

Состоялась на совместной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и терапии и эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и врачей базовой больныцы НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» 20 января 2009 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 1 из них в центральном рецензируемом издании.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе эндокринологического, кардиологического, терапевтического и поликлинического отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО«РЖД», а также внедрены в учебный процесс кафедр клинической фармакологии и терапии и эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 119 страницах, содержит 26 таблиц и 26 рисунков, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 15 работ отечественных и 166 работ иностранных авторов.

выводы

1. Применение более ранней интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин у больных сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском сердечно-сосудистых ослолшений при достижении максимально приближенного к норме уровня глюкозы крови, является безопасным, так как возникшие гипогликемические состояния, носили легкий характер, не сопровождались потерей сознания, не приводили к ухудшению клинического течения сердечно-сосудистых заболеваний и купировались небольшим приемом сладкой пищи.

2. Применение комбинированной терапии (инсулин гларгин и пероральные сахароснижающие препараты) по сравнению с пероральными сахароснижающими препаратами в течение 24 мес. наблюдения не приводило к увеличению частоты развития ослолшений сердечно-сосудистых заболеваний (настабильная стенокардия, гипертонический криз, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения) у больных сахарным диабетом 2-го типа и патологией сердечно-сосудистой системы.

3. В группе интенсивного контроля глюкозы у больных, получавших инсулин гларгин, не отмечалось повышения смертности от сердечнососудистых причин у больных с сахарным диабетом 2-го типа в сравнении со стандартной терапией пероральными сахароснижающими препаратами.

4. Лечение инсулином гларгин в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами у больных, имеющих сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания, приводит к достоверному снижению уровней HbAic (с 6,8 до 6,1%, р — 0,005), глюкозы в плазме (с 8,2 до 5,5 ммоль/л, р = 0,00002), в капиллярной крови натощак(с 7,2 до 5,6 ммоль/л, р = 0,00008), в то время как в группе контроля на фоне пероральной сахароснижающей терапии отмечается тенденция к снижению показателей глюкозы в плазме (с 8,5 до 7,3 ммоль/л, р = 0,091), в капиллярной крови натощак (с 7,4 до 7,2 ммоль/л, р = 0,350), гликированного гемоглобина (с 7,1 до 6,8%, р = 0,178)

5. Использование интенсивной гипогликемической терапии с помощью инсулина гларгин и пероральных сахароснижающих препаратов на протяжении 24 мес. наблюдения способствовало достижению компенсации углеводного обмена (НвА1с < 6,5%) у 78,6% больных, в группе контроля с применением пероральных сахароснижающих препаратов — у 33,3% больных.

6. На фоне применения инсулина гларгин у больных сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями отмечается достижение целевых значений гликемии натощак в плазме венозной крови (< 6,0 ммоль/л) у 75,9%, в капиллярной крови — у 66,7% больных, в группе контроля — 38,5% и 10,5% больных соответственно.

7. Проведение инсулинотерапии приводит к улучшению липидов крови ( снижение общего холестерина и липопротеидов очень низкой плотности) и не способствует увеличению массы тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ У

1. С целью снижения частоты развития осложнений сердечнососудистых заболеваний (настабильная стенокардия, гипертонический криз, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения) и смертности у больных сахарным диабетом 2-го типа следует рекомендовать применение интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин

2. Применение комбинированной терапии (инсулина гларгин и пероральных сахароснижающих препаратов) у больных сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений таюке рекомендуется с целью значимого снижения уровней HbAic, глюкозы в плазме, в капиллярной крови натощак и достижения компенсации углеводного обмена (HbAic < 6,5%)

3. Улучшение значений липидов крови (общего холестерина и липопротеидов очень низкой плотности) достигается при длительном лечении больных сахарным диабетом 2-го типа сахароснижающей терапией (препараты группы сулъфонилмочевины, бигуанидов, а таюке продолжительное подкожное введение инсулина гларгин)

4. Проведение ранней интенсивной гипогликемической терапии с использованием инсулина гларгин у больных сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями следует рекомендовать, так как гларгин является безопасным и его применение не сопровождается повышением массы тела