Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Динамика показателей скоростных характеристик электрической активности и диастолической функции сердца у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения

На правах рукописи

БАБИНА Ирина Леонидовна

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СКОРОСТНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ

14.00.06 - кардиология 14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

□ □3448 Ю4

Челябинск-2008

003448104

Работа выполнена на кафедрах терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины, онкологии и радиологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Челябинск) и на базе ГЛПУ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Волкова Эмилия Григорьевна

Важенин Андрей Владимирович

Дмитриев Вячеслав Леонидович

Шапошник Игорь Иосифович Жаров Александр Владимирович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» (г Екатеринбург)

2008 г. в

часов на

Защита состоится

заседании диссертационного совета К 208.019.01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава» г. Челябинск, пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

Автореферат разослан « 45 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.И. Кузин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы занимает одно из первых мест Ежегодно в мире РМЖ заболевает более 700000 человек, причём более половины из них погибает от этого заболевания. Выбор лечения зависит от стадии заболевания. Своеобразное течение рака молочной железы и биологические особенности этой опухоли обуславливают использование на определённых этапах заболевания хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения [Семиглазов В.Ф. и соавт, 2001].

Вместе стем, при увеличении числа излеченных и сроков наблюдения за ними стали выявляться и побочные эффекты противоопухолевого лечения, среди которых заметное место занимают кардиомиопатии, обусловленные применением ант-рациклиновых противоопухолевых антибиотиков и лучевого лечения. Также было выяснено, что изменения в миокарде поначалу могут протекать без клинических проявлений, не выявляться обычными методами исследования и лишь по прошествии времени манифестироваться нарушениями сократительной функции миокарда и кардиомиопатиями с тяжелой сердечной недостаточностью, заканчивающейся, как правило, фатально не менее чем у половины больных [Соопп, А М и соавт, 1981]

Предотвратить столь тяжелые последствия можно путём своевременного выявления признаков кардиальной дисфункции, вызванной антрациклинами и лучевой терапией, на потенциально обратимом этапе Влияние доксорубицина и лучевого лечения на показатели диастолической функции левого желудочка на ранних этапах у больных раком молочной железы мало изучено, полученные данные противоречивы Работ, посвященных исследованию скоростных детерминант электрической активности сердца у больных раком молочной железы в процессе хими-олучевого лечения, нами не найдено В связи с этим, представляет значительный интерес изучение влияния антрациклинов и лучевого лечения на скоростные детерминанты электрической активности сердца, а так же на показатели диастолической функции на ранних этапах хямиолучевого лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать новые количественные эффективные критерии ранней диагностики нарушений функции миокарда у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать динамику скоростных характеристик электрической активности сердца с помощью ЭКГ и ее первой производной у больных раком молочной железы в зависимости от курсовой дозы доксорубицина и лучевого лечения

2. Оценить показатели диастолической функции левого желудочка сердца по

данным Допплер-Эхокардиографии у больных раком молочной железы с предшествующей АГ и без таковой в зависимости от курсовой дозы доксорубицина и лучевого лечения.

3 Определить влияние доксорубицина и лучевой терапии на скоростные характеристики электрической активности сердца у больных раком молочной железы с предшествующей АГ и без таковой в зависимости от локализации опухоли.

. 4. Изучить влияние доксорубицина и лучевой терапии на показатели диасто-лической функции левого желудочка у больных раком молочной железы в зависимости от локализации опухоли

5. Установить взаимосвязи показателей, характеризующих скоростные детерминанты электрической активности сердца и диастолическую функцию левого желудочка и у больных раком молочной железы с предшествующей АГ и без таковой в процессе комплексного лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучены скоростные характеристики электрической активности сердца у больных раком молочной железы и установлено снижение их величин при лечении антрациклиновыми антибиотиками и лучевой терапии.

Впервые установлено, что величина скорости активации желудочков сердца может быть использована как ранний маркер повреждения миокарда, при этом снижение скорости активации желудочков сердца под влиянием химиолучевой терапии носит дозозависимый характер.

Впервые изучены показатели диастолической функции левого желудочка у больных раком молочной железы на ранних этапах комплексного лечения и установлено, что жесткость миокарда, по мере увеличения курсовой дозы доксорубицина и лучевой терапии нарастает.

Впервые, с использованием неинвазивных методов исследования показано, что сопутствующая АГ способствует снижению скоростных детерминант электрической активности сердца и оказывает существенное влияние на ухудшение показателей диастолической функции левого желудочка на самых ранних этапах химио-лучевого лечения рака молочной железы.

Доказано, что у больных, с локализацией опухоли в левой молочной железе снижение скоростных детерминант электрической активности сердца и процессы нарушения диастолической функции левого желудочка более выражены, относительно аналогичных показателей у больных, с локализацией опухоли в правой молочной железе

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования позволяют использовать показатели скоростных детерминант электрической активности сердца и показатели диастолической функции в качестве ранних и чувствительных маркёров для оценки структурно-функционального состояния миокарда у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.

Скоростные детерминанты электрической активности сердца и показатели диастолической функции позволяют достоверно количественно оценить состояние миокарда в процессе химиолучевого лечения и рекомендовать суммарную дозу антрациклиновых антибиотиков и лучевой терапии до начала химиолучевого лечения рака молочной железы.

Регистрация показателей диастолической функции левого желудочка и скоростных детерминант электрической активности сердца в динамике в процессе химиолучевого лечения рака молочной железы позволяют выявить и предупредить доклинические признаки развития сердечной недостаточности.

Количественная оценка скоростных детерминант электрической активности сердца и показателей диастолической функции левого желудочка у больных раком молочной железы с сопутствующей АГ и с локализацией опухоли в левой молочной железе до начала и в процессе химиолучевого лечения позволяет сделать своевременный перерасчет доз антрациклиновых антибиотиков и назначить лечение, улучшающее состояние миокарда

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Скоростные детерминанты электрической активности сердца являются ранними маркерами повреждения миокарда, появляющиеся в тот период, когда другими методами не удается установить повреждающее действие антрациклиновых антибиотиков и лучевой терапии на миокард.

2. Повреждающее действие доксорубицина и лучевой терапии на миокард проявляется увеличением жесткости миокарда и развитием диастолической дисфункции

3. Влияние антрациклиновых антибиотиков и лучевой терапии на миокард носит дозозависимый характер Определение повреждающей дозы химио и лучевой терапии на миокард возможно при оценке скоростных характеристик электрической активности сердца и показателей диастолической функции

4. К факторам, усугубляющим повреждение миокарда при химио и лучевой терапии следует отнести предшествующую артериальную гипертензию и локализацию опухоли в левой молочной железе.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования применены в лечебно диагностической работе Челябинского областного клинического онкологического диспансера Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении семинарских и практических занятий на кафедре онкологии и радиологии, на ка-едре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной ме-ицины ГОУ ДПО УГМАДО, на кафедре онкологии, кафедре лучевой диагностики и учевой терапии ГОУ ВПО ЧелГМА

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на заседании областного науч-

ного общества онкологов (Челябинск, 2007). По теме диссертации издано 7 работ, две из которых опубликованы в рецензируемых научных журналах.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста. Состоит из введения, шести глав, списка библиографии, включающего 212 источников, из них 110 иностранных Работа содержит 20 таблиц, 26 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования

Для решения поставленных задач на базе ГЛПУ Челябинского областного клинического онкологического диспансера в период с 2004 по 2005 годы проведено когортное исследование. Из 879 женщин, пролеченных по поводу РМЖ, путем скрининга отобраны 175 женщин, проходивших комплексное лечение, включающее химиотерапию доксорубицином и лучевую терапию. Из этой когорты, в соотвествии критериям включения и исключения в исследование включены 87 женщин, в возрасте от 35 до 50 лет (средний возраст-46,1+2,8 лет), имеющие рак молочной железы: IIА стадии-38 человек, из них согласно классификации TNM (2002)T1N0M0-11 больных, T2N0M0-27 больных; II В стадии 49 человек, из них T2N1M0-44 больных, T3NOMO-5 больных Из 87 больных выделено 2 группы 1 группа - 53 женщины (средний возраст -44,7+2,4 лет), больные раком молочной железы, не имеющие сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы (по данным анамнеза, ЭКГ, 2мЭхоКГ и опроснику Роуза); 2 группа - 34 женщины (средний возраст -47±2,8 лет), больные раком молочной железы с предшествующей комплексному лечению артериальной гипертензией 1-2 степени (РМЖ с ПАГ). Диагноз артериальной гипертензии устанавливался в соответствии с критериями ВНОК (2004), как подъем САД 140 и более мм рт ст., ДАД 90 и более мм рт ст, выявленный не менее двух раз с интервалом не менее недели Длительность АГ до начала лечения в среднем составила 3,5 года. Кроме этого в обеих группах выделены группы больных с локализацией опухоли в левой и правой молочной железе в группе РМЖ 24 женщины (средний возраст-45,4±2,2 лет) с локализацией опухопи в левой молочной железе и 29 (средний возраст-44,1±2,1 лет) с локализацией опухоли в правой молочной железе; в группе РМЖ с ПАГ 18 женщин с локализацией рака в левой молочной железе (средний возраст - 46,1±3,2лет) и 16 с локализацией опухоли в правой молочной железе (средний возраст - 48,5+1,4).

Критерии включения в данное исследование:

1. В 1 группе - отсутствие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы (ИБС, ГБ, врожденных и приобретённых пороков сердца, кардиомиопатий раз-

личного генеза) по данным анамнеза, ЭКГ, 2мЭхоКГ и опросника Роуза до начала лечения.

2. Во 2 группе - наличие артериальной гипертензии 1-2 степени согласно критериям ВНОК (2004 г.), и отсутствие другой патологии со стороны сердечно-сосудистой системы по данным анамнеза, ЭКГ, 2мЭхоКГ и опросника Роуза.

3. Частота сердечных сокращений (ЧСС) не более 100 ударов в минуту

4. Возраст больных до 50 лет

Критерии исключения из исследования:

1. Наличие сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы в 1 группе

2 Наличие другой сердечно-сосудистой патологии кроме АГ1-2 ст во 2 группе.

3. ЧСС более 100 уд./мин. до начала комплексного лечения.

4. Больные старше 50 лет

Обе группы больных прошли комплексное лечение рака молочной железы

Контрольная группа включала 40 женщин в возрасте от 28 до 59 лет (средний возраст - 47,5+1,6 лет) имеющих доброкачественную опухоль молочной железы, без сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы согласно анамнезу, данным ЭКГ, 2мЭхоКГ и опроснику Роуза

Согласно протоколу исследования больным проводилась полихимиотерапия (ПХТ) с доксорубицином от 4 до 6 циклов по схеме ФАС (циклофосфан 500 мг/м2,5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, внутривенно в первый день, интервал между циклами 21 день) или САФ (циклофосфан 100 мг/м2 с 1 по 14 день внутримышечно, 5-фторурацил 500 мг/м2 и доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 день, повторение цикла каждые 4 недели). Исследование проводилось в первые 23 дня после введения курсовой дозы Лучевая терапия на послеоперационное ложе и регионарные лимфатические узлы проводилась через две-три недели после хирургического лечения в традиционном режиме в РОД 2 Гр до СОД 46-50 Гр Время наблюдения за пациентами в среднем составило 6 месяцев с момента начала комплексного лечения

Определяемые параметры:

Характер кардиальных изменений в процессе лечения оценивали, используя стандартную шкалу токсичности (Common Toxicity Criteria NCIC. Version 3 0), предназначенную для выявления неблагоприятных побочных явлений при проведении химиотерапии для всех форм раковых заболеваний из которой мы использовали шкалу с кардиальными нарушениями

Спектр инструментальных обследований включал в себя ЭКГ и её первую производную (САЖС), двухмерную допплер-эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппарате "Siemens" G-50 (Германия). Расчет САЖС проводился по методике Э.Г Волковой (2003) в 12-ти стандартных отведениях, как отношение максимальной амплитуды дифференциальной кривой комплекса QRS к максимальной амплитуде комплекса QRS обычной ЭКГ, которое количественно характеризует скорость процесса депо-

ляризации в любой момент сердечного цикла.

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по скорости трансмитрального кровотока и структурно-объемным показателям. Рассчитывали скорость раннего диас-толического наполнения (Е), скорость позднего диастолического наполнения (А), время изоволюмической релаксации (ВИР), время замедления раннего наполнения (ВЗРН), время ускорения раннего наполнения (ВУРН), конечный диастоличес-кий объем ЛЖ (КДО), диастолический размер левого предсердия (ЛП), массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) вычисляли по формуле Dtvereux'

ММЛЖ=1,04х[(ТМЖП+ТЗС+КДР)3-(КДР)3]-13,6 (г),

индекс массы миокарда ЛЖ. ИММЛЖ=ММЛЖ/5, давление заклинивания легочных капилляров: ДЗЛК=(РЛПтах/РЛПтах-РЛПтт) 9,8-1

Исследование проводилась перед началом лечения, при достижении дозы доксорубицина 146,7±11,06 мг/м2, 274,54+21,29 мг/м2, а также при получении дозы 274,54+21,29 мг/м2 и дистанционной гамма терапии (ДГТ) 43,3+6,8 Гр.

Анализ полученных данных

Для статистической обработки полученных данных использовали пакет прикладных программ STATISTICA6 0 (Stat-Soft, 2001), Microsoft Excel 2000 За уровень достоверности принимали значения р<0,05. Рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (т) Все исследуемые показатели представлены в интервальной шкале измерения С помощью критерия х2-тест Пирсона все параметры, были исследованы на предмет нормальности их распределений. Для проведения сравнительного анализа показателей контрольной группы, группы больных раком молочной железы с ПАГ и без таковой использовали параметрический Z-критерий Динамику изменения параметров ДФ в каждой группе исследовали с использованием непараметрического критерия Вилкоксона Анализ различий показателей в подгруппах больных с разной локализацией опухоли проводили с использованием критерия Манна-Уитни

Для исследования корреляционных зависимостей между показателями Доп-плер-ЭхоКГ и САЖС в перечисленных выше группах использовали метод ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика клинических показателей у больных раком молочной железы в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого

лечения

Исследование клинических показателей в группах больных с предшествующей АГ и без таковой в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевой терапии показало, что наиболее частыми кардиальными проявлениями являлись сердцебиение и снижение АГ (табл.1).

Таблица 1.

Сравнительный анализ ранних кардиальных проявлений у больных РМЖ с ПАГ и без таковой в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого лечения

Средние значения показателя

Показатель До лечения 146,7±11,06 мг/м2 274,54*21,29 мг/м2 274,64+21,29 мг/м2 + 43,3±6,8 Гр

РМЖ РМЖ РМЖ РМЖ РМЖ РМЖ РМЖ РМЖ

с ПАГ с ПАГ с ПАГ с ПАГ

п=34 п=53 П=34 п=53 п=34 П=53 П=34 п=53

Сердцебиение 18% 79% 23% 85% 33% 94% 49%

Боль в груди 6% 6% 4% 14% 7%

Аритмия 8% 6% 11% 16% 29% 20%

Повышение АД 100% 76% 44% 26%

Гилотензия 6% 20% 30% 30%

Ишемия миокарда 12% 12% 21% 21%

Количество больных в группе с ПАГ, имеющих кардиальные проявления, превышало количество больных в группе без АГ Частота клинических проявлений в первую очередь могла быть обусловлена исходной АГ, которая так же может сопровождаться сердцебиением, аритмией, изменениями зубца Т по ЭКГ. Но, тенденция к снижению АД при увеличении суммарных доз доксорубицина и лучевого воздействия обусловлена прежде всего побочным влиянием химиотерапии на сердечнососудистую систему, а так же реакцией сердечно-сосудистой системы на другие побочные проявления химиотерапии (тошнота, рвота, гиповолемия, цитопения, нарушениями симпатического тонуса вегетативной нервной системы и др).

Характеристика и сравнительный анализ спектра скоростных величин электрической активности сердца у больных РМЖ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого лечения

Таблица 2.

Средние значения показателей САЖС у больных РМЖ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого лечения

Показатель РМЖ САЖС п=53

1Ф 2 гр 3 гр 4 гр.

До лечения 146,7+11,06 мг/м2 274,54±21,29 мг/м2 274,54+21,29 мг/м2 +43,3±6,8 Гр

САЖС (с'1) 46,5±0,9 45,8+0,5 42,3±0,4" I 39,8+0,3" !

Примечание: р<0,5*; р<0,01**

Анализируя показатели скоростных характеристик электрической активности сердца было получено статистически значимое снижение САЖС, которое составило 42,3 (р<0,05) при суммарной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2. При получении доксорубицина в дозе 274,54+21,29 мг/м2 и лучевом воздействии СОД 43,3+6,8 Гр среднее значение САЖС составило 39,8, что оказалось значимо меньше аналогичного показателя у исследуемых до лечения (р<0,01) и также значимо меньше показателя САЖС при суммарной дозе доксорубицина 146,7±11,06 мг/м2(р<0,01) (табл. 2)

Характеристика спектра скоростных величин электрической активности сердца у больных раком левой и правой молочной железы при суммарной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевом воздействии СОД 43,3±6,8 Гр

При сравнении средних значений САЖС у больных с локализацией опухоли в левой и правой молочной железе до лечения мы не выявили значимых различий (р>0,05)

Таблица 3.

Средние значения САЖС у больных раком левой и правой молочной железы при суммарной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевого лечения СОД

43,3±6,8 Гр

Этапы лечения РМЖ САЖС п=53 Значения 2-критерия (2эмп) Р

Левая п=29 Правая п=24

До лечения _46,3±0,8 46,7±0,8 7л 2 =0,5 Р12>0,05

274,54±21,29 м Г/м^ +43,3±6,8 Гр 38,8±0,5 40,8±0,2 2,2=2,4 Р1 2<0,01

Значения 2-критерия(2эмп) 2=9,6 2=7,4

Р р<0,01 р<0,01

После полученной суммарной дозы доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевом воздействии 43,3+6,8 Гр в группе больных с локализацией опухоли в левой молочной железе среднее значение САЖС составило 38,8, что оказалось значимо меньше аналогичного показателя до лечения (р<0,01). У больных с локализацией опухоли в правой молочной железе среднее значение САЖС составило 40,8 что так же оказалось значимо меньше показателя САЖС до лечения (р<0,01) Значение САЖС у больных с левосторонней локализацией опухоли оказалось значимо меньше САЖС у больных с локализацией опухоли в правой молочной железе после завершения химиолучевого лечения (р<0,01) (табл. 3).

Характеристика и сравнительный анализ спектра скоростных величин ЭАС у больных РМЖ с ПАГ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и

лучевого лечения

При исследовании скоростных характеристик ЭАС у больных РМЖ с ПАГ вы-

явлено достоверное снижение САЖС, так же как и у больных без АГ при получении доксорубицина в дозе 274,54+21,29 мг/м2 (р<0,01).

Таблица 4.

Средние значения показателя САЖС у больных РМЖ с ПАГ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого воздействия

Показатель РМЖ с ПАГ САЖС (п=34)

1 гр 2 гр 3 гр 4 гр

Контр группа (до лечения) 146,7±11,06 мг/м2 274,54+21,29 мг/м2 274,54121,29 мг/м2 +43,3+6,8 Гр

САЖС (с"') 45,8+0,7 44,7±0,5 41,5±0,3" 38,4±0,5"

Примечание. р<0,5*, р<0,01"

По окончании химиолучевого лечения при полученной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевом воздействии в СОД 43,3+6,8 Гр САЖС продолжала снижаться и составила 38,4, что оказалось значимо меньше (р<0,01) аналогичного показателя у исследуемых больных до лечения, значимо меньше (р<0,01) САЖС при кумулятивной дозе доксорубицина 146,7±11,06 мг/м2 и 274,54±21,29 мг/м2 (табл 4).

Характеристика и сравнительный анализ спектра скоростных величин ЭАС у больных раком левой и правой молочной железы с ПАГ при суммарной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевого лечения СОД 43,3+6,8 Гр

При сравнении средних значений САЖС у больных РМЖ с ПАГ в зависимости от локализации опухоли по завершении химиолучевого лечения выявлены достоверно более низкие значения при левосторонней локализацией опухоли (р<0,01) (табл.5).

Таблица 5

Средние значения САЖС у больных раком левой и правой молочной железы с

ПАГ при суммарной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевом воздействии СОД 43,3±6,8 Гр

Этапы лечения САЖС (с1) РМЖ с ПАГ Значения 2-критерия {^эмп) Р

Левая (1 ф) п=18 Правая(2 гр) п=16

До лечения 45,5+0,7 46,1±0,5 212=1,5 Р12>0,05

274,54±21,29 мг/м2 +43,3+6,8 Гр 37,1 ±0,4 39,7±0,5 Ъа =2,4 Р12<0,01

Значимость различий САЖС до и после лечения 2=17,3; р<0,01 2=10,5; р<0,01

Сравнительный анализ спектра скоростных характеристик ЭАС у больных РМЖ с ПАГ и без таковой в зависимости от суммарной дозы доксорубицина

и лучевого воздействия

При сравнении средних значений САЖС у больных РМЖ с ПАГ и у больных без таковой в процессе лечения зарегистрированы статистически значимые различия. Значение САЖС в группе с ПАГ на всех этапах лечения были достоверно ниже аналогичных значений в группе больных без АГ (р<0,05) (табл 6).

Таблица 6.

Средние значения показателей САЖС у больных РМЖ с ПАГ и без таковой в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого воздействия

Этапы лечения Средние значения показателя САЖ в группах Значения 2- критерия (гзмп) Значимость различий между фуппами на каждой стадии лечения

Контроль (п=40) 1 Ф РМЖ (п=53) 2 Ф РМЖ с ПАГ (п=34) 3 ф

До лечения 46,9+0,9 46,5±0,9 45,8+0,7 г, 2=0,7 г, 3=1,2 22 3=0,5 Р1 2>0,05 Р1 з>0,05 Р2 з>0,05

146,7±11,06 мг/м2 - 45,8±0,5 44,7±0,5 22 3=2,1 Р2 з<0,05

274,54±21,29 мг/м2 - 42,3±0,4 41,5+0,3 22 3=2,1 Р2 з<0,05

274,54±21,29 мг/м2 +43,3±6,8 Гр - 39,8+0,3 38,4±0,5 7-г з=2,3 Р2 з<0,05

Характеристика и сравнительный анализ показателей диастолической функции у пациентов контрольной группы и больных РМЖ с ПАГ

В результате исследования выявлено, что до начала лечения между средними значениями показателей ДФ ЛЖ в группе больных РМЖ и пациентов контрольной группы значимых различий не выявлено (р>0,05).

Между средними значениями показателей трансмитрального кровотока в контрольной группе и группе РМЖ с ПАГ обнаружены значимые различия В группе больных РМЖ с ПАГ показатели ЕУА, Е и ВУРН оказались значимо ниже, а значения А и ВЗРН достоверно выше аналогичных значений в контрольной группе. При сравнении структурно-объемных показателей значения КДО, ДИЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ у больных РМЖ с ПАГ оказались значимо выше аналогич ных значений в контрольной группе (рис.1,2). Учитывая характер отличий в группе больных с ПАГ, можно сделать заключение, что у больных РМЖ с ПАГ, до начала лечения имелись признаки диастолической дисфункции ЛЖ по типу нарушения фазы активной релаксации.

ВИР MC Е /А X1 00 Е см/с А см/с ВУРН м/с ВЗРН м/с

(Р<0 05) (Р<0.01) (Р<0.01) (Р < 0 .0 5) (Р<0 01) <Р <0.05)

□ Р М Ж с ПА Г ЕЗ контр

Рис. 1. Средние значения показателей трансмитрального кровотока в группе больных РМЖ с ПАГ и пациентов контрольной группы.

КДЧмп) (Р0.01) ДИЛЖ (Р<0,05) ШЩг) (РО.01) ИШПЖ(г/ы2) (Р<0,01)

□ РМ+СсПАГ И Комр

Рис. 2. Средние значения показателей ЭхоКГ в группе больных РМЖ с ПАГ и пациентов контрольной группы.

Исследование и сравнительная характеристика показателей ДФ ЛЖ у больных РМЖ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого

лечения

В результате исследования выявлено, что, на первом этапе лечения, при получении доксорубицина в суммарной дозе 146,7±11,06 мг/м2 получено значимое снижение показателя соотношения скоростей E/A, достоверное увеличение КДО, ДИЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ (р<0,05). При суммарной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м" получено значимое увеличение ВИР, А, ВЗРН, ММЛЖ и ИММЛЖ и достоверное снижение E/A (р<0,01) и ВУРН (р<0,05). После суммарной дозы доксорубицина

274,54±21,29 мг/м2 и лучевого воздействия в дозе 43,3±6,8 Гр. регистрировалось снижение ВИР (79,8), но относительно значения ВИР до лечения показатель оставался значимо выше (р<0,05).

Таблица 7.

Средние значения показателей ДФ у больных РМЖ в зависимости от полученной суммарной дозы доксорубицина и лучевого воздействия

Средние значения показателя (± стандартное отклонение) n=53 i

Показатель Гр.1 Гр 2 Гр.З Гр 4 !

До лечения 146,7+11,06 мг/м2 274,54±21,29 мг/м2 274,54±21,29 . мг/м'' + 43,3±6,8 Гр

ВИР (мсек) 74,81±1,5 75,7±1,9 80,0+2,8*v 79,8+2,9*v

E/A 1,46±0,03 1,35+0,04* 1,28+0,05*v 0,91 ±0,05*™

Е (см/сек) 0,76±0,02 0,80±0,02 0,77+0,03 0,67+0,06*

А (см/сек) 0,53±0,01 0,59+0,02 0,63±0,02* 0,73±0,02*

ВУРН (мсек) 43,6±1,4 42,5±1,5 39,4+1,8* 38,7+1,5*

ВЗРН (мсек) 137,3+2,5 143,78+2,9 147,05±2,1* 133,1 ±2,5*

КДО (мл) 99,12+3,1 115,23+4,1* 105,36±4,2V 109,7±2,7*

ДИЛЖ 59,0+2,4 68,5±2,8* 62,7±3,1v 64,9±2,6*

ММЛЖ (г) 192,15+5,17 205,94±11,63* 221,22±8,2*v 235,78±8 65**v#

ИММЛЖ(г/м2) 110,3±2,48 124,5+6,15* 134,6±3,84*ç 135,05±4,53"

ДЗЛК 7,7±2,4 8,2±3,1 10,34±2,6 10,14±2,5

ЛП (см) 2,9±0,5 3,01±0,5 3,2±0,2 3,4±0,2*

Примечание. * - достоверно в сравнении с 1 гр.; V - достоверно в сравнении со 2 гр.; #-достоверно в сравнении с 3 гр.; (* - р<0,05; **- р<0,01).

Значения E/A, Е, ВУРН по завершении химиолучевого лечения оказались ниже, а показатели А, КДО, ДИЛЖ, ММЛЖ И ИММЛЖ выше аналогичных значений до лечения (р<0,05) Показатель ВЗРН на последнем этапе лечения оказался достоверно ниже аналогичного показателя при дозе 274,54±21,29 мг/м2 (табл 7, рис.3, 4, 5, 6).

0,4 0,3 0,20,1 0,0

До лечения 146,7+11,06 мг/м2 274.54+21,29 №М2274,54Й1,29мг/№2

+ 43,3+6,8Гр

* Р<0,05 ** Р<0,01

Рис. 3. Значения исследуемых показателей Е, А, E/A в зависимости от полученной суммарной дозы доксорубицина и лучевого лечения.

35

25 ----—............. ■ ...........—-—----■---

До лечения 146,7±11,06мг/м2 274,54±21,29 мг/м2 274,54±21,29мгЛ2 +

43,3±6,8 Гр

Рис. 4. Динамика показателя ВУРН в зависимости от полученной суммарной дозы доксорубицина и лучевого воздействия у больных РМЖ.

До лечения 145,7±11,06 мг/м2 274,54+21,29 мг/м2 274,54±21,29 мг/м2 +

43,3±6,8 Гр

Рис. 5. Динамика показателя ВЗРН в зависимости от полученной суммарной дозы доксорубицина и лучевого воздействия у больных РМЖ

250 225 200 СГ 175 ® 150 Ц 125 £ 100 75 50

. -А. Р<0,01

____

▲—-— -

- ^еде—

РФ,05 :--X РО,Р1

—---Ф Р<0,0о

ш-р<ад5------------ _ — ---------------- ------_---в Н<и,0Ь

До лечения

146,7±11,06 мг/м2

274,54±21,29 мг/м2 274,54±21,29 мг/м2 + 43,3±6,8 Гр

- КДО(мл)

-ДИЛЖ

-ММПЖ(г)

•ИШЛЖ

Рис. 6. Средние значения показателей КДО,ДИЛЖ,ММЛЖ,ИММЛЖ в зависимости от полученной суммарной дозы доксорубицина и лучевого лечения у больных

РМЖ

Исследование и сравнительная характеристика показателей ДФ ЛЖ у больных РМЖ с ПАГ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и

лучевого лечения

При дозе 146,7±11,06 мг/м2 нами не выявлено значимых изменений показателей трансмитрального кровотока, но получено достоверное увеличение КДО, ДИЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ. При увеличении полученной суммарной дозы доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 выявлено значимое увеличение ВИР, ВЗРН, ММЛЖ и ИММЛЖ, а также достоверное снижение E/A, Е.

Таблица 8

Средние значения показателей в зависимости от полученной суммарной дозы доксорубицина и лучевого лечения у больных РМЖ с ПАГ

Показатель Средние значения показателя по группе (± стандартное отклонение) п=34

1 гр 2гр 3 гр 4 гр

До лечения 146,7±11,06 мг/м2 274,54±21,29 мг/м" 274,54+21,29 мг/м2 + 43,3+6,8 Гр

ВИР (мс) 85,6±1,2 87,5±2,9 92,5+2,5* 89,7+0,9*

E/A 0,94+0,04 0,91+0,05 0,89±0,05* 0,92+0,05*

Е (м/с) 0,62+0,02 0,61+0,03 0,59±0,02* 0,63±0,02й

А (м/с) 0,66+0,03 0,67+0,03 0,66±0,04 0,66+0,03

ВУРН (мс) 39±2 38,1±1,3 37,9+1,5 37,1±1,1

ВЗРН (мс) 142,2+7,6 148,4±3 159,9±3,7* 144,4+4,2"

КДО (мл) 109,6±3,4 120,41±3,6** 110,46+3,6V 116,1+2,9*v#

ДИЛЖ 61,3±2,4 71,67±2,8" 64,7±3,1*v 69,3±2,6*v *

ММЛЖ (г) 226.6±5,4 274,3+6,6" 267,9±4,8** 276,87+6,1"

ИММЛЖ(г/мг) 126,1±2,9 160,5±3,6** 148,5±2,6" 152,05+3,4"

ДЗЛК 10,1 ±1,7 10,9+1,9 10,34±2,6 13,64+1,02**v

ЛП (см) 3.3+0,2 3,3+0,2 3,5±0,2 3,7+0,1*™

Примечание. * - достоверно в сравнении с 1 тр., V - достоверно в сравнении со 2 гр , # - достоверно в сравнении с 3 гр ; (* - р<0,05; ** - р<0,01)

После завершения химиолучевого лечения при суммарной дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевой нагрузке 43,3±6,8 Гр было зарегистрировано достоверное снижение ВИР относительно значения на предыдущем этапе лечения, но относительно ВИР до лечения показатель оставался значимо выше. Показатели Е/ А, Е так же значимо оказались выше аналогичных значений после дозы 274,54±21,29 мг/м2 и приблизились к значениям до начала лечения (р<0,05). ВЗРН на последнем этапе лечения достоверно оказалось ниже значения на предыдущем этапе при дозе 274,54±21,29 мг/м2 (р<0,05). Выявлено достоверное увеличение всех структурно-

объемных показателей (КДО, ДИЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ, ЛП) (р<0,05). ДЗЛК так же оказалось достоверно выше аналогичного значения до лечения (р<0,05) (табл. 8).

Сравнительный анализ показателей диастолической функции у больных раком левой и правой молочной железы после комплексного лечения

Исследование показало, что среднее значение E/A, Е, А у больных раком левой молочной железы оказались выше аналогичных показателей у больных раком правой молочной железы (р<0,05). Средние же значения показателей ВИР, ВУРН и ВЗРН у больных с левосторонней локализацией опухоли оказались достоверно ниже аналогичных показателей у больных с локализацией опухоли в правой молочной железе (р<0,05) Полученные результаты мы расценили как признаки нарушения ДФ по типу «псевдонормализации» трансмитрального кровотока (табл 9)

Таблица 9.

Сравнительный анализ средних значений показателей трансмитрального кровотока у больных раком левой и правой молочной железы

Показатель Средние значения показателя в подгруппах Значимость ! различий (Р<0,05)

Левая п=29 Правая п=24 11эмп 11крит

ВИР (мс) 79,44±2,7 80,16+2,9 182,5 187 Р>0,05

E/A 1,23+0,05 1,06+0,03 98 187 Р<0,05

Е (м/с) 0,81±0,06 0,52+0,06 176 187 Р<0,05

А (м/с) 0,65±0,02 0,56+0,03 158 187 Р<0,05

ВУРН (мс) 38,17±1,6 39,53±1,5 204 187 Р>0,05

ВЗРН (мс) 123,4±2,6 142.812,6 116 187 Р<0,05

При исследовании эхокардиографических показателей выялено значимо большие значения КДО, ДИЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ у больных с левосторонней локализацией опухоли, так же достоверно выше оказалось ДЗЛК у больных в данной группе (р<0,05) (табл 9). Размеры ЛП у больных раком левой молочной железы превышали размеры ЛП у больных с локализацией опухоли в правой молочной железе, но разница оказалась незначимой (р>0,05). Значения ММЛЖ > 245 г. и ИММЛЖ > 122, большее значение ДЗЛК у больных РМЖ с левосторонней локализацией опухоли согласно критериям Европейского общества кардиологов (2007) являются доказательством диастолической дисфункции ЛЖ (табл.10).

Таблица 10.

Сравнительный анализ средних значений показателей в группе больных раком левой и правой молочной железы по данным эхокардиографического

исследования

Средние значения показателя в подгруппах Значимость : различий 1 (Р<0,05) i i

Показатель Левая п=29 Правая п=24 1)эмп икрит

КДО (млЗ) 112,2+2,2 107,2±2,7 185,3 187 Р<0,05

ДИЛЖ 66,7±1,3 63,1+1,3 117 187 Р<0,05

ММЛЖ (г) 247,78+6,1 223,75±8,65 115 187 Р<0,05

ИММЛЖ (г/м2) 141,03+3,1 129,07±4,23 98 187 Р<0,05 i

ДЗЛК (ммрт.ст) 11,89+1,02 8,39+2,5 192 187 р<о,о5 ;

ЛП (см) 3,6+0,5 3,2±0,2 192 187 Р>0,05

Исследование корреляционных связей между САЖС и показателями диастолической функции у больных РМЖ в зависимости от дозы доксорубицина и лучевого лечения

Характеризуя показатели скоростных детерминант ЭАС и ДФ ЛЖ планировалось ответить на вопрос, сопряжены ли изменения показателей САЖС с показателями ДФ ЛЖ в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и лучевого у больных РМЖ с ПАГ и без таковой Обнаружено, что до лечения у больных у больных РМЖ показатели САЖС имели умеренную корреляционную связь с показателями трансмитрального кровотока E/A (г=0,33, р<0,05) и Е (г=0,38, р<0,05). С увеличение дозы доксорубицина связи показателей САЖС усиливались: на дозе 146,7+11,06мг/ м2 с E/A (г=0,35 р<0,05) и Е (г=0,41 р<0,05) и сохранялись умеренные положительные до завершения лечения На дозе 274,54+21,29 мг/м2 появилась довольно сильная отрицательная связь САЖС с ВЗРН (г=-0,52 р<0,05) и после лучевого лечения она оказалась более сильной (г=-0,63 р<0,05) Более сильная корреляция была выявлена при сопоставлении САЖС с показателями ЭхоКГ До лечения выявлена сильная отрицательная корреляционная связь САЖС с КДО и она оставалась отрицательной сильной при повышении дозы доксорубицина и лучевой терапии (г=-0,62; -0,59; -0,63; -0,64; р<0,05). Столь же сильные корреляционные связи выявлены при сопоставлении САЖС с ДИЛЖ (г=-0,54 р<0,05), ММЛЖ (г=-0,69 р<0,05) и ИММЛЖ (г—0,56 р<0,05).

При корреляционном анализе САЖС с показателями трансмитрального кровотока у больных РМЖ с ПАГ выявлена умеренная положительная корреляционная связь САЖС с E/A и Е до начала лечения (г=0,43; 0,37; р<0,05), при увеличении дозы доксорубицина сохранялась умеренная положительная связь САЖС с E/A

(г=0,36; 0,35; р<0,05) и с Е (г=0,35; 0,45; р<0,05). После дозы доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевой терапии СОД 43,3+6,8 Гр. связь САЖС с показателями Е, А, Ё отсутствовала (р>0,05). Такая же динамика связи прослеживалась с ВЗРН, до начала лечения и при дозе доксорубицина 146,7±11,06мг/м? и 274,54±21,29 мг/м? (г=0,36, 0,38; 0,54; р<0,05). Корреляционной связи САЖС с другими показателями трансмитрального кровотока не выявлено.

При сопоставлении значений САЖС с показателями ЭхоКГ выявлены сильные отрицательные связи с показателями КДО (г=-0,67), ДИЛЖ (г=-0,50) ММЛЖ (г=-0,75) и ИММЛЖ (г=-0,6) на всех этапах лечения (р<0,05). С показателями ДЗЛК и ЛП связи не выявлено (р<0,05).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о сложной взаимосвязи скоростных детерминант электрической активности сердца с показателями диастолической функции левого желудочка. Более сильные взаимосвязи САЖС выявлены с ЭхоКГ показателями, характеризующими структурно-функциональные показатели ЛЖ. Учитывая, что ЭАС является триггерным механизмом развития сократительной и энергетической способности миокарда, то становится понятным более сильная связь САЖС со структурными характеристиками ЛЖ.

В проведенном исследовании установлена зависимость показателей скоростных характеристик электрической активности сердца и показателей диастолической функции от полученной дозы доксорубицина и лучевого воздействия. Оказалось, что увеличение дозы доксорубицина и последующее лучевое облучение приводит к закономерному снижению скоростных характеристик электрической активности сердца и нарушению фазы активной релаксации диастолической функции ЛЖ Предшествующая артериальная гипертензия и левосторонняя локализация опухоли способствует констатации самой низкой величины САЖС и нарушению диастолической функции по типу "псевдонормализации" трансмитрального кровотока.

ВЫВОДЫ

1 Клинический статус, оцененный по шкале токсичности, у женщин с опухолью молочной железы при комплексной химиолучевой терапии показал высокую чувствительность в выявлении неспецифических кардиальных симптомов (сердцебиение, снижение АД, аритмии, кардиалгии, ишемии миокарда), однако не обладал специфичностью и возможностью количественной оценки

2. Величина показателя скорости активации желудочков сердца достоверно снижается при дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и при величине радиационного облучения 43,3±6,8 Гр (р<0,01). При этом прогрессирующее снижение скорости активации желудочков сердца носит дозозависимый характер

3 Нарушение диастолической функции левого желудочка по типу диастолической дисфункции 1 степени отмечается уже при дозе доксорубицина 146,7+11,06 мг/м2. Доза доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевое лечение в СОД 43,3±6,8 Гр вызывает "псевдонормализацию" трансмитрального кровотока

4. Предшествующая заболеванию раком модочной железы артериальная ги-

пертензия существенно увеличивает повреждающее действие антрациклиновых антибиотиков и лучевого облучения на миокард по сравнению с таковыми у женщин без предшествующей артериальной гипертензии.

5. Локализация опухоли в левой молочной железе может быть отнесена к факторам, усугубляющим повреждающее действие комплексной химиолучевой терапии

6 Показатели скоростных характеристик электрической активности сердца и диастолической функции левого желудочка ассоциированы, установлена достаточно тесная корреляция между величиной скоростной активации желудочков сердца и структурными, объемными показателями левого желудочка и трансмитральным кровотоком.

7. Снижение скорости активации желудочков сердца и нарушение диастоли-ческой функции левого желудочка может быть отнесено к ранним маркерам карди-отоксичности доксорубицина и лучевой терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендуется использовать определение показателя скорости активации левого желудочка в качестве информативного и объективного маркера кардиотоки-ческого действия доксорубицина и повреждающего действия радиационного облучения на ранних этапах комплексного лечения рака молочной железы

2 Показатели трансмитрального кровотока E/A, Е, А, ВИР, ВЗРН, ВУРН рекомендуется использовать для оценки нарушения активной релаксации и жесткости левого желудочка на ранних этапах химиолучевого лечения рака молочной железы

3 Рекомендуется использовать эхокардиографичекие показатели, такие как ММЛЖ, ИММЛЖ, КДО, ДИЛЖ, ДЗЛК, ЛП в качестве предикторов диастолической дисфункции у больных раком молочной железы на ранних этапах химиолучевого лечения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Бабина, И Л Динамические изменения показателей диастолической функции левого желудочка в процессе комплексного лечения у больных раком молочной железы/ И Л. Бабина, А.В Важенин, В Л. Дмитриев, О.А Гладков // Уральский медицинский журнал -2007 - №12(40). - С. 3-5

2 Бабина, И.Л Ранние нарушения внутрисердечной гемодинамики при комплексном лечении операбельного рака молочной железы/ И Л Бабина, А В. Важенин, В Л Дмитриев // Паллиативная медицина и реабилитация больных - 2008 - № 3 -С 21-25

3. Бабина, И Л Динамика показателей диастолической и систолической функции левого желудочка при комплексном лечении операбельного рака молочной железы/ И.Л Бабина, В Л. Дмитриев, A.B. Важенин, O.A. Гладков // Иероглиф -2008. - Т11 - № 34. - С. 1339-1342

4 Бабина, И.Л. Динамика показателей диастолической функции сердца, как ранних предикторов развития сердечной недостаточности у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения //Труды Челябинской областной ас-

социации онкологов 2006-2007 гг. Заседание 18 января 2006 года. - Иероглиф, 2008.-Том 11, №34.-С. 1368-1369.

5. Бабина, И.Л. Динамика показателей диастолической функции сердца у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения / В.Л. Дмитриев, A.B. Важенин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях". - Барнаул, 2007. - С. 271-272.

6. Бабина, И.Л Динамика показателей диастолической функции сердца в процессе комплексного лечения рака молочной железы у женщин с артериальной ги-пертензией / А В Важенин, В Л. Дмитриев // Тюменский Медицинский Журнал. -2007,- №3-4.-С 87-88.

7 Бабина, И.Л Дозозависимая динамика показателей диастолической функции сердца у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения II В.Л Дмитриев, A.B. Важенин // Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Сопроводительная терапия в онкологии" - Пермь, 2007 - С. 43-49

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - скорость систолы предсердий

АГ - артериальная гипертензия

ВЗРН - время замедления раннего наполнения

ВИР - время изоволемической релаксации

ВУРН - время ускорения раннего наполнения

дд - диастолическая дисфункция

ДЗЛК -давление заклинивания легочных капилляров

дилж - диастолический индекс левого желудочка

Дф -диастолическая функция

Е - скорость раннего диастолиского наполнения

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

кдо - конечный диастолический объем

лп - левое предсердие

лт - лучевая терапия

ммлж - масса миокарда левого желудочка

ПАГ - предшествующая артериальная гипертензия

РМЖ - рак молочной железы

САЖС - скоростная активация желудочков сердца

СОД - суммарная очаговая доза

хт - химиотерапия

ЭАС - электрическая активност

На правах рукописи

БАБИНА Ирина Леонидовна

ДИНАМКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СКОРОСТНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ

14 00 06 - кардиология 14 00 14-онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск - 2008

Отпечатано в полиграфическом отделе ООО "Институт медико-социальных исследований". Подписанов в печать 11.09.2008 г. Формат 60x84 Vie Бумага офсетная. Гарнитура Arial Суг. Усл. п.л. 1,0. Печать на

ризографе. Тираж 100.

Актуальность проблемы. В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы занимает одно из первых мест. Ежегодно в мире РМЖ заболевает более 700000 человек, причём более половины из них погибает от этого заболевания. Выбор лечения зависит от стадии заболевания. Своеобразное течение рака молочной железы и биологические особенности этой опухоли обуславливают использование на определённых этапах заболевания хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения [79].

В связи с существенными успехами в лечении злокачественных опухолей заметно увеличивается число излеченных. Предполагается, что к 2010 г. в США один человек из 250 взрослых в возрасте 20-45 лет будет выжившим от злокачественного заболевания, леченного в детские и юношеские годы [139]. Вместе с тем, при увеличении числа излеченных и сроков наблюдения за ними стали выявляться и побочные эффекты противоопухолевого лечения, среди которых заметное место занимают кардиомиопатии, обусловленные применением антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков и лучевого лечения. Также было выяснено, что изменения в миокарде поначалу могут протекать без клинических проявлений, не выявляться обычными методами исследования и лишь по прошествии времени манифестироваться нарушениями сократительной функции миокарда и кардио-миопатиями с тяжёлой сердечной недостаточностью, заканчивающейся, как правило, фатально не менее чем у половины больных [138].

Имеются несколько обстоятельств, делающих кардиотоксичность ан-трациклинов особенно опасной, а именно: 1) возможность внезапного её появления без каких-либо предшествующих признаков (в том числе изменений ЭКГ) ещё до получения больным так называемой эмпирически установленной «критической» общей дозы препарата 550 мг/м2. 2) затяжной латентный период развития, длящийся иногда месяцами и годами после окончания химиотерапии. 3) необходимость использования специального мониторинга в виде исследования в динамике фракции выброса левого желудочка, позволяющего распознать приближающееся поражение сердечной мышцы в доклинической стадии и 4) существенное повышение частоты и тяжести указанных выше осложнений в «группе риска» — у пожилых старше 70 лет, при сопутствующей ишемической болезни сердца, порока ревматического происхождения, миокардите в анамнезе, гипертонической болезни и предшествующем облучении передней грудной стенки (например, поражённой опухолью левой молочной железы) [29].

Предотвратить столь тяжёлые последствия можно путём своевременного выявления признаков кардиальной дисфункции, вызванной антрацик-линами и лучевой терапией, на потенциально обратимом этапе. Значительная часть выполненных работ по анализу внутрисердечной гемодинамики у больных раком молочной железы выполнена на достаточно поздних сроках после химиолучевого лечения. Влияние доксорубицина и лучевого лечения на показатели диастолической функции левого желудочка на ранних этапах у больных раком молочной железы мало изучено, полученные данные противоречивы. Работ, посвященных исследованию скоростных детерминант электрической активности сердца у больных раком молочной железы в процессе химиолучевого лечения, нами не найдено. В связи с этим, представляет значительный интерес изучение влияния антрацикли-нов и лучевого лечения на скоростные детерминанты электрической активности сердца, а так же на показатели диастолической функции на ранних этапах химиолучевого лечения.

Цель исследования. Разработать новые количественные эффективные критерии ранней диагностики нарушений функции миокарда у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения

Задачи исследования

1. Изучить динамику скоростных характеристик электрической активности сердца с помощью ЭКГ и её первой производной у больных раком молочной железы в зависимости от курсовой дозы доксорубицина и лучевого лечения.

2. Оценить показатели диастолической функции левого желудочка сердца по данным Допплер-Эхокардиографии у больных раком молочной железы с предшествующей АГ и без таковой в зависимости от курсовой дозы доксорубицина и лучевого лечения.

3. Определить влияние доксорубицина и лучевой терапии на скоростные характеристики электрической активности сердца у больных раком молочной железы с предшествующей АГ и без таковой в зависимости от локализации опухоли.

4. Изучить влияние доксорубицина и лучевой терапии на показатели диастолической функции левого желудочка у больных раком молочной железы в зависимости от локализации опухоли.

5. Установить взаимосвязи показателей, характеризующих скоростные детерминанты электрической активности сердца и диастолическую функцию левого желудочка и у больных раком молочной железы с предшествующей АГ и без таковой в процессе комплексного лечения.

Научная новизна

Впервые исследованы фундаментальные характеристики состояния сердца (скоростные детерминанты электрической активности сердца и жесткость миокарда) у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.

Впервые установлено, что величина скоростной активации желудочков сердца может быть использована как ранний маркёр повреждения миокарда, при этом снижение скоростной активации желудочков сердца под влиянием химиолучевой терапии носит дозозависимый характер.

Впервые определено, что жёсткость миокарда прогрессивно нарастает, по мере увеличения курсовой дозы доксорубицина и лучевой терапии.

Впервые показано, что предшествующая заболеванию раком артериальная гипертензия, может быть отнесена к факторам дополнительного повреждения миокарда при химиолучевой терапии.

Впервые доказано, что локализация опухоли в левой молочной железе является более неблагоприятным фактором для функции сердца, чем локализация опухоли в правой молочной железе при химиолучевом лечении.

Практическая значимость исследования

Результаты исследования позволяют использовать показатели скоростных детерминант электрической активности сердца и показатели диас-толической функции в качестве ранних и чувствительных маркёров для оценки структурно-функционального состояния миокарда у больных раком молочной железы в процессе комплексного лечения.

Скоростные детерминанты электрической активности сердца и показатели диастолической функции позволяют достоверно количественно оценить состояние миокарда в процессе химиолучевого лечения и рекомендовать суммарную дозу антрациклиновых антибиотиков и лучевой терапии до начала химиолучевого лечения рака молочной железы.

Регистрация показателей диастолической функции левого желудочка и скоростных детерминант электрической активности сердца в динамике в процессе химиолучевого лечения рака молочной железы позволяют выявить и предупредить доклинические признаки развития сердечной недостаточности.

Количественная оценка скоростных детерминант электрической активности сердца и показателей диастолической функции левого желудочка у больных раком молочной железы с предшествующей АГ и с локализацией опухоли в левой молочной железе до начала и в процессе химиолучево-го лечения позволяет сделать своевременный перерасчёт доз антрацикли-новых антибиотиков и назначить лечение, улучшающее состояние миокарда.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Скоростные детерминанты электрической активности сердца являются ранними маркёрами повреждения миокарда, появляющиеся в тот период, когда другими методами не удаётся установить повреждающее действие антрациклиновых антибиотиков и лучевой терапии на миокард.

2. Повреждающее действие доксорубицина и лучевой терапии на миокард проявляется увеличением жесткости миокарда и развитием диастолической дисфункции.

3. Влияние антрациклиновых антибиотиков и лучевой терапии на миокард носит дозозависимый характер. Определение повреждающей дозы химио и лучевой терапии на миокард возможно при оценке скоростных характеристик электрической активности сердца и показателей диастолической функции.

4. К факторам, усугубляющим повреждение миокарда при химио и лучевой терапии следует отнести предшествующую артериальную гипер-тензию и локализацию опухоли в левой молочной железе.

Внедрение. Результаты исследования применены в лечебно диагностической работе Челябинского областного клинического онкологического диспансера. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении семинарских и практических занятий на кафедрах терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины, онкологии и радиологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии и онкологии ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия.

ВЫВОДЫ

1. Клинический статус, оцененный по шкале токсичности, у женщин с опухолью молочной железы при комплексной химиолучевой терапии показал высокую чувствительность в выявлении неспецифических кардиальных симптомов (увеличение ЧСС (р<0,05), снижение АД, аритмии, кардиалгии), однако не обладал специфичностью и возможностью количественной оценки.

2. Величина показателя скорости активации желудочков сердца достоверно снижается при дозе доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и при величине радиационного облучения 43,3±6,8 Гр (р<0,01). При этом прогрессирующее снижение скорости активации желудочков сердца носит дозозависимый характер.

3. Нарушение диастолической функции левого желудочка, по типу диастолической дисфункции 1 степени отмечается уже при дозе доксорубицина 146,7±11,06 мг/м2. Доза доксорубицина 274,54±21,29 мг/м2 и лучевое лечение в СОД 43,3±6,8 Гр вызывает «псевдонормализацию» трансмитрального кровотока.

4. Предшествующая заболеванию раком модочной железы артериальная гипертензия существенно увеличивает повреждающее действие антрациклиновых антибиотиков и лучевого облучения на миокард по сравнению с таковыми у женщин без предшествующей артериальной гипертензии.

5. Локализация опухоли в левой молочной железе может быть отнесена к факторам, усугубляющим повреждающее действие комплексной химиолучевой терапии.

6. Показатели скоростных характеристик электрической активности сердца и диастолической функции левого желудочка ассоциированы, установлена достаточно тесная корреляция между величиной скоростной активации желудочков сердца и структурными, объемными показателями левого желудочка и трансмитральным кровотоком.

7. Снижение скорости активации желудочков сердца и нарушение диастолической функции левого желудочка может быть отнесено к ранним маркёрам кардиотоксичности доксорубицина и лучевой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использовать определение показателя скорости активации левого желудочка в качестве информативного и объективного маркёра кардиотокического действия доксорубицина и повреждающего действия радиационного облучения на ранних этапах комплексного лечения рака молочной железы.

2. Показатели трансмитрального кровотока Е/А, Е, А, ВИР, ВЗРН, ВУРН рекомендуется использовать для оценки нарушения активной релаксации и жёсткости левого желудочка на ранних этапах химиолучевого лечения рака молочной железы.

3. Рекомендуется использовать эхокардиографичекие показатели, такие как ММЛЖ, ИММЛЖ, КДО, ДИЛЖ, ДЗЛК, ЛП в качестве предикторов диастолической дисфункции у больных раком молочной железы на ранних этапах химиолучевого лечения.