Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Динамика показателей липидного спектра плазмы крови у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами

о*

11и правах рчкоинси

ВИННИЦКАЯ 1 ¡аталья Леонидовна

ДИНАМИКА ПОКАЗА ГЕЛЬИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА :ПД{МЫ КР'ЧЖ У БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ПН( УЛШП 1!. ЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАЬНТОМ НА ФОНЕ 1 ! .Р \ПМ!! ИРРОРАЛЬИЫМИ САХ А РОСЛ И ГЖАК >1Ц1 ¡N1И ПРСП \PAT\MI1

С1 00.94 - тнлокрнно.чогия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандтага медицинских наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗМП РФ

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор А.С.Аметов

Официальный оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Г.А.Мельниченко доктор медицинских наук, профессор В.С.Моисеев

Ведущая организация - Московский областной научнс исследовательсткий клинический институт им.М.Ф.Владимирского

Защита состоится "3 " ОИугпЛ^^- . 1995 г. в часов на заседании диссертационного Совета К.074.04.03 при Российско! Медицинской Академии последипломного образования МЗМП РЧ (123836, Москва, ул.Баррикадная,2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РМАПО. Автореферат разослан "

У " ГсЛ- 1995г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандитат медицинский наук,

профессор А.Б.Окулов

Обшая характеристика работы.

Актуа.у.-ппсти проблемы: -

Сахарный диабет - широко распространенное заболевание. Распространенность его среди населения различный стран составляет от I до 3 процентов. В настоящее время на земном шаре этой болезнью страдает более 90 миллионов человек. Сахарный диабет является не только медицинской, но и социальной проблемой: каждые 10-15 лет количество таких больных удваивается.

Большая распространенность и социальная значимость ИНСД, одновременно с отсутовием единой концепции в отношении этиологии и патогенеза, различием терапевтических подходов дают основание рассматривать это заболевание одним из первых в ряду актуальных вопросов теоретической и практической эндокринологии.

Важные исследования и их результаты, полученные за последние 10 лет, значительным образом повысли качество жизни многих больных сахарным диабетом. Однако, наряду с дальнейшим улучшением гликемического контроля, по-прежнему насущной остается задача постижения фундаментальных основ болезни, определения генетического риска и понимания причин развития осложнений. ИНСД представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. И это объясняет, в первую очередь, отсутствие единой, общепринятой теории патогенеза данного заболевания, хотя современные достижения в понимании патофизиологии сахарного диабета 2 типа и его многочисленных осложнений привели к выдающимся переменам в управлении этим распространенным заболеванием. Благодаря вкладу мировой биологической науки уточнены многие аспекты патогенеза ИНСД и найдены некоторые пути нормализации обменных процессов при этом заболевании.

Надежные методы обследования позволили понять роль расстройств инсулиновой секреции и инсулиновой резистентности при развитии ИНСД ( из общего количества больных диабетом 80% страдают ИНСД).

Эпидемиологические исследования показывают, что степень тяжести диабета связана с нарушениями, вызываемыми его хроническими осложнениями (ИБС, артериальной гипертензией,

дислигшдемиями, ретинопатией). Следовательно, возникает задача предотвращения подобных осложнений или их раннего выявления.

Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга - одна из основных причин смертности больных сахарным диабетом 2 типа: 70% всех случаев смерти больных ИНСД обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями. Дислипидемия является одной из составляющих синдрома, связывающего ведущие патогенетические факторы риска для развития ИНСД и атеросклероза: нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, артериальную гипертензию. Представляется актуальной и важной оценка эффекта традиционной сахароснижаюшей терапии ИНСД, влияющей на нарушения липидного метаболизма -одного из факторов развития атеросклероза.

Одной из важных проблем ИНСД является ранняя диагностика этого заболевания. У больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа отмечаются нарушения липидного обмена, которые способствуют развитию атеросклеротических осложнений.

Данные литературы о взаимосвязи пероральной сахароснижающей терапии с повышенным риском атеросклероза противоречивы. Ряд проспективных эпидемиологических исследований свидетельствуют от том, что частота коронарного атеросклероза у пациентов с ИНСД, леченных пероральными сахароснижающими препаратами, выше,чем получавших только диетотерапию.

В доступной нам литературе мы не нашли исследования, посвященного комплексной оценке изменений различных факторов, участвующих в развитии осложнений у больных с впервые выявленным ИНСД, при проведении современной терапии этого заболевания. В первую очередь это относится к оценке динамики дислипидемий, гликемии, функционального состояния эндокринной функции поджелудочной железы.

Все выше изложенное и составляет актуальность представленного исследования и его научно- практическую значимость.

Цель исследования: изучение динамики липидного обмена, гликемии, состояния эндокринной функции поджелудочной железы на фоне коррекции гликемии диетой и пероральными сахароснижающими препаратами у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Задачи исследования:

1. Изучить липидные показатели плазмы крови и функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных с впервые выявленным ИНСД.

2. Изучить липидные показатели плазмы крови и функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы при лечении гипокалорийной диетой больных с впервые выявленным ИНСД.

3. Изучить липидные показатели плазмы крови, фосфолипидный состав мембран эритроцитов и функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы при лечении диетой и пероральными сахароснижаюшими препаратами глюренормом и диабетоном больных с впервые выявленным ИНСД.

Научная новизна:

1. Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное исследование у больных с впервые выявленным ИНСД, в котором с позиции оценки атерогенности липидного спектра плазмы крови

изучено состояние липидного обмена и состояние эндокринной функции поджелудочной железы при лечении диетой и современными пероральными сахароснижаюшими препаратами (глюренормом и диабетоном).

2. Докатано, что при лечении низкокалорийной диетой и пероральными сахароспижающими препаратами глюренормом и диабетоном впервые выявленного ИНСД не происходит ухудшение липидных и апобелковых нарушений в плазме крови, что не приводит к прогрессированию развития атеросклероза.

3. Доказано, что лечение пероральными сахароснижаюшими препаратами глюренормом и диабетоном в течение 12 недель не оказало влияния на процентное содержание фосфолипидов в мембранах эритроцитов.

Практическая значимость:

1. У больных с впервые выявленным ИНСД определены нарушения липидных показателей плазмы крови, фосфолипидного состава мембран эритроцитов и нарушения состояния эндокринной функции поджелудочной железы.

2. Терапия больных с впервые выявленным ИНСД пероральными сахароснижающими препаратами глюренормом и диабетоном на фоне диеты приводит к компенсации углеводного обмена и не усугубляет развитае-атерасклероза^- -

3. У больных с впервые выявленным ИНСД с уровнем холестерина 250 мг/дл и выше отмечены более выраженные нарушения липидного спектра плазмы крови.

Внедрение в практику:

Разработанная-схема лечения больных, с. впервые выявленным * • ИНСД и результаты исследований влияния препаратов глюренорма и диабетона на углеводный и липидный обмен используются в клинической практике эндокринологических отделений ЦКБ № 3 МПС, на кафедре эндокринологии РМАПО.

Результаты исследований используются в лекционном курсе при обучении врачей- курсантов кафедры эндокринологии РМАПО.

Апробация работы. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии РМАПО, врачей ЦКБ №3 МПС и курсантов цикла "Клиника, диагностика и лечение эндокринных заболеваний" 5 апреля 1995 года.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы О источников, из них отечественных и иностранных авторов). Работа

изложена на /осу страницах машинописного текста, включает о ~ таблиц и & графиков.

Публикации^ По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, из них 2 статьи в Центральных журналах.

Результаты исследований по материалам диссертации были изложены в стендовом сообщении на 15-ом Международном симпозиуме по диабету, Кобе, Япония, ноябрь 1994г.; в докладе на 2ом Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство",Москва, апрель 1995г.; на Российском симпозиуме"Диабет и образ жизни", Санкт-Петербург, апрель 1995г.

Материалы и мепюоы:

Нами было обследовано 62 пациента с ИНСД (из них мужчин - 28, женщин - 34), поступивших в эндокринологическое отделение ЦКБ Лг° 3 МПС и направленных .для консультации на кафедру эндокринологии РМАПО из московских городских поликлиник.

Диагноз ИНСД устанавливали больным по критериям, рекомендованным ВОЗ: гликемия натощак > 7,8 ммоль/л, через 2 часа после еды >11.1 ммоль/л.

Никл о из пациентов ранее не получал сахароснижающую терапию и не соблюдал диету, направленную на нормализацию углеводного обмена.

В группу исследования входили пациенты, возраст которых был от 40 до 69 лет. Средний возраст обследуемых пациентов составил 54.1 ± 1,4 года .

Пациентов, имеющих тяжелое повреждение функции печени и почек, перенесших инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, имеющих вторичную гиперхолистеринемию,

вызванную сопутствующими заболеваниями, исключали из исследования.

Из всех обследованных и наблюдаемых нами больных 23 человека (37 %) имели отягощенную наследс1 ценность по сахарному диабету.

Спектр сопутствующих заболеваний: 14 человек (22%) имели гипертоническую болезнь, 7 человек (11%) - ИБС, 7 человек (11%) -хронических холецистит, 5 человек (8%) - заболевания гасгро-дуоденальный зоны.

Всем больным проводили стандартное клиническое и лабораторное обследование, включающее общий анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ, рентгенографию грудной клетки, биохимическое исследование крови, исследование глазного дна, УЗИ брюшной полости и почек. Больные получали необходимые навыки по самоконтролю сахарного диабета и режиму питания. В дальнейшем больным назначали однотипную диету из расчета 17-20 ккал/на кг массы тела.

После тщательного oi6opa 62 человека находились на Зх недельной низкокалорийной диете (1000-1200ккал), направленной на нормализацию углеводного обмена. Диета содержала 60% углеводов, 20% жиров и 20% белков; исключала употребление легко усвояемых и

рафинированных углеводов и ограничивала употребление продуктов, содержащих животные жиры.

8 пациентов (13%) за время диетотерапии отмечали улучшение самочувствия, потеря в весе составила 4,1 ± 0,1 кг, гликемия натощак составила 5,7 ± 0,3 ммоль/л, через 1 час после еды - 7,1 ± 0,4 ммоль/л, была достигнута аглюкозурия. Эти больные были исключены из дальнейшего обследования, так как не нуждались в назначении ПССП.

54 пациентам после Зх недельной диетотерапии к лечению был добавлен пероральный сахароснижающий препарат (ппоренорм или диабетон). Дальнейшие исследования проводили в состоянии компенсации ИНСД. На протяжении всего времени наблюдения больным не назначали каких-либо других медикаментозных препаратов или доза их была неизменна в течение всего исследования.

Методом произвольной выборки все больные были разделены на 2 группы в зависимости от вида ПССП. I группу составили 25 больных, из них 15 женщин (60%), 10 мужчин (40%). Этим больным к лечению диетой был добавлен ПССП группы сульфаниламидов II генерации -глюренорм (гликвидон). 2 группу составили 29 больных, из них 14 женщин (48%), 15 мужчин (52%>), получавших диабетон (гликлазид).

Средняя суточная доза препарата глюренорм составляла 90 мг/сут. Средняя суточная доза препарата диабетон составляла 160 мг/сут.

У всех больных через 2 недели лечения ПССП происходила нормализация гликемических показателей.

Эффективность терапии диабетоном и глюренормом у больных с впервые выявленным ИНСД на фоне диеты оценивали через 6,12 недель приема препарата.

Для оценки функционального состояния инсулярного аппарата поджелудочной железы и степени нарушения углеводного обмена использовали 2х часовой тест смешанной пищевой нагрузки (300 ккал, 80 % углеводов, 20% белка и жира). Тест проводили до назначения ПССП (через 3 недели диетотерапии), через 6 и 12 недель лечения диетой и препаратом, на фоне отмены препарата в день проведения теста.

Уровень гликемии, иммунореактивного инсулина, С-пептида сыворотки крови определяли натощак, через 60 и 120 минут после стандартного завтрака.

Содержание глюкозы в венозной и капиллярной крови определяли глюк озо о к с и да з н ы м м ето д о м.

Определение ИРИ в сыворотке крови проводили с использованием стандартных радиоиммунных наборов института биохимии АН БССР "Рио-Инс-ПГ-125".

Для определения С-пептида в сыворотке крови использовали стандартные наборы для радиоиммунологического определения человеческого С-пептида фирмы "Cis bio international" (Франция).

Полученные данные сравнивали с результатами контрольной группы.

В качестве контрольной группы было обследовано 10 практически здоровых добровольцев в возрасте 44-56 лет (6 мужчин и 4 женщины) без отягощенной по эндокринной патологии наследственности и без нарушений углеводного обмена, с нормальной массой тела.

Для оценки липидного спектра плазмы крови взятие крови производили после 12ти часового голодания.

Содержание общего холестерина и триглицеридов определяли с помощью ферментных тестов фирмы "Randox" на автоанализаторе "Centnfichem-600". ХС ЛПВП - на автоанализаторе "Техником ААП" (США) после осаждения из плазмы ЛПН11 и ЛОНГ1 фосфорно-вольфрачовой кислотой. Холестерин ЛГ10ИП вычисляли по формуле Friedvald. ХС ЛПНП также вычисляли по формуле ХС ЛГШП^обший ХС - /ТГ : 5 ) ХС ЛПВП/. Определение аполипопро теинов А-1 и В проводилось методом количественного "ракетного"

иммуноэлектрофореза с применением антисывороток. Концентрацию фосфолппидов определяли химическим методом по Svannborsi и Svenuerholm (1963). Концентрацию ЛП (а) определяли методом "ракетного" иммуноэлектрофереза. Мембраны эритроцитов выделяли методом Aloni В, Siiinitzky М and Line А (1974). В качестве контрольных использовали данные понуляционных исследований практически здоровых лиц в возрасте от 40-59 лет ( г.Москва). Исследования проводились сотрудниками отдела биохимии ГНИИ Профилактической Медицины МЗ VIII РФ (руководитель - профессор Н.В.Перова).

Оценку росто-весовых показателей проводили с использованием индекса массы тела (ИМТ, индекс Кетле), расчитанного, как соотношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах .

к

Значение, превышающее 25 кг/м кв. для женщин, 27 кг/м кв. для мужчин указывало на избыточную массу тела. Средний ИМТ составил 30,2 ± 1,3 кг/м кв. для женщин, 28,5 ± 1,2 кг/м кв. для мужчин.

Для определения типа жироотложения расчитывали центральный индекс (соотношение толщины складок подлопаточной области к трехглавой мышце) и показатель отношения талии к бедру отдельно для женщин и мужчин. Толщину кожных складок измеряли в

подлопаточной области и в области трехглавой мышцы справа с использованием калипера НоИат. В статистической обработке использовали данные средней величины от 5 измерений каждой кожной складки. Значительно отличающиеся данные (более 4 мм) исключали из расчета средних значений. Окружность талии (в см) измеряли на уровня пупка, окружность бедра на уровне

передневерхней ости подвздошной кости в положении пациентов стоя при обычном режиме дыхания, в качестве средних показателей использовали результаты 2х измерений каждой окружности.

Тип жироотложения расценивали как абдоминальный при уровне соотношения талии к бедру более 1 у мужчин, и более 0,8 у женщин. Центральный индекс у мужчин принято считать умеренным в пределах 1,20- 1,53,высоким при уровне более 1,53, у женщин показателем центрального типа жироотложения является уровень центрального индекса более 1,06.

У наших пациентов значение центрального индекса было 1,14 ± 0,3 и 2,14 ± 0.4 у женщин и мужчин соответственно, показатель отношения талии к бедру составил 0.87 ± 0,01 и 0,96 ± 0,01 у женщин и мужчин соответственно. Таким образом, наши больные характеризуются как больные с центральным типом жироотложения.

Статистическая обработка данных проводилась методами вариационной статистики с использованием критерия достоверности 'Ч"

Стьюдента с последующим графическим построением на персональном компьютере с помощью пакета сервисных программ.

Изменение величин оценивали как достоверные при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Исходные базальные показатели С-пептида, ИРИ до начала терапии (у больных с последующей терапией ггаоренормом) достоверно не отличались от контрольных значений , однако, повышенный уровень

гликемии натощак был неадекватен достаточной секреторной активности (3-клеток поджелудочной железы. Отсутствие достоверных различий в уровне инсулиногенного индекса (ЙИ) свидетельствовали о сохраненной чувствительности Р-клеток к глюкозному стимулу. Таким образом, причинный механизм гипергликемии у пациентов I группы был локализован не на уровне секреторной активности Р-клеток поджелудочной железы, а на уровне печеночной чувствительности к инсулину. Подтверждением этому было выраженное снижение показателя клиренса инсулина печенью (0,1 против 0,3 в контрольной группе).

Исходный показатель базальной гликемии у пациентов 2 группы ( с последующей терапией диабетоном) также достоверно превышал показатель гликемии в контрольной группе. При этом базальный уровень С-пептида в 1 группе пациентов в 3,2 раза превышал контрольные значения (р < 0,05), что свидетельствовало о выраженном нарушении чувствительности к инсулину на уровне печени. Показатель чувствительности р-клеток к гшокозиому стимулу у пациентов 2 группы в 3 раза превышал контрольные значения, что совпадало с данными литературы о повышенной чувствительности Р-клеток поджелудочной железы к гипергликемии у больных с ожирением . Сниженный клиренс инсулина неченыо (0,1 против 0,3 у здоровых) подтверждал наличие дефекта действия инсулина на уровне печени.

Агерогенные сдвиги в липидном и апобелковом спектре плазмы крови у больных 1 группы до начала лечения отмечены в выраженной гиперхолестерин ем и и (уровень общего ХС на 20 % превышал показатель у здоровых лиц). Повышение уровня общего ХС было в основном обусловлено увеличение фракции ХС ЛПОНП по сравнению с ХС ЛПНП (42% против 24%). При этом антиатерогенная фракция - ХС ЛПВП была достоверно ниже показателя в контрольной группе. Соответственно, соотношение атерогенной к антиатерогенной фракции холестерина в 1,8 раз превышало контрольные значения, что значительно свидетельствовало об усугублении риска атеросклероза у этих больных . Исходный уровень ТГ на 42 % превышал уровень этого показателя у практически здоровых лиц, что также свидетельствовало о выраженном атерогенном сдвиге липидного профиля у пациентов с впервые выявленным диабетом И типа.

При анализе липидного профиля у пациентов 1 группы в зависимости от исходного уровня ХС мы отметили более низкий уровень ХС ЛПВП у пациентов с уровнем ХС > 250 мг/дл: уровень этого показателя на 27 % был ниже контрольных значений и на 19 % ниже аналогичного показателя у больных в подгруппе с концентрацией ХС < 250 мг/дл. Кроме того, атерогенные фракции ХС - ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП соответственно на 35 и 42 % превышали у больных с выраженной гиперхолестеринемией аналогичные значения в подгруппе пациентов с исходно более низким уровнем ХС. Соответственно, соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, характеризующее атерогенность липопротеидного спектра плазмы, было на 60 % выше у пациентов с более высоким исходным уровнем ХС. Таким образом, выраженная гиперхолестеринемия была обусловлена значительными атерогенными сдвигами в системе транспорта липидов у больных с впервые выявленным ИНСД.

Типичные атерогенные сдвиги в липидном и апобелховом профиле характеризовали и пациентов 2 группы ( с последующей терапией диабетоном). Уровень общего ХС на 22 % превышал контрольные значения. Гиперхолестеринемия была в большей степени обусловлена высоким уровнем ХС ЛПОНП (этот показатель на 50 % превышал аналогичный у здоровых лиц). Менее выраженным было повышение ХС ЛПНП ( 22 % по сравнению с контрольным значением). Наряду с выраженной гипертриглицеридемией ( уровень ТГ в 2 раза превышал контрольные показатели), эти данные свидетельствовали о более значительном дефекте в системе транспорта ТГ у больных с впервые выявленным ИНСД.

Несмотря на сниженное содержание ХС ЛПВП у больных 2 группы, уровень основного апобелха, входящего в состав ЛПВП, достоверно не отличался от контрольных значений. В то же время, концентрация Апопротеина В достоверно превышала показатель у здоровых, что свидетельствовало об атерогенном сдвиге в соотношении основных апобелков. Таким образом, нарушения в транспортной системе липопротеинов у больных с впервые выявленным ИНСД, имели не только количественный, но и качественный характер . Уровень соотношения В/А-1 больше 1 свидетельствовал о высокой предрасположенности больных 2 группы к ИБС. Таким образом,

выраженное нарушение чувствительности к инсулину у пациентов 2 группы сопровождалось значительными атерогенными сдвигами в липидном и апобелковом спектре плазмы.

Анализ липидного профиля у пациентов 2 группы в зависимости от исходного уровня ХС ( меньше 250 мг/дл и больше 250 мг/дл -соответственно 1 и 2 подгруппы) показал более выраженные сдвиги в системе транспорта лилидов у больных 2 подгруппы. У больных 1 подгруппы уровень обшего ХС ( в основном за счет фракции ХС ЛПНП) превышал аналогичный показатель на 23 % у пациентов 2 подгруппы. Несмотря на достоверно более высокий показатель Лпопротеина А-1 - основного апобеяка ЛПВП, загруженность этих частиц холестерином, а следовательно и их ХС - транспортная функция была меньше у пациентов 2 подгруппы.Таким образом, более выраженная гиперхолестеринемия у больных 2 подгруппы была обусловлена нарушением транспорта ХС из периферических тканей в печень и усиленным переносом его в составе ЛПНП, что значительно повышало риск развития атеросклероза. У больных с впервые выявленным ИНСД с исходно более выраженной гиперхолестеринемией риск развития коронарного атеросклероза в связи с выраженными нарушениями в системе транспорта липидов был значительно выше в сравнении с пациентами с исходно меньшей гиперхолестеринемией.

В нашей работе у больных с впервые выявленным ИНСД мы не обнаружили корреляционной связи гипертриглицеридемии с гипергликемией (ТГ и базальная гликемия г = - 0,8, р > 0,05), (ТГ и суточная гликемия г = - 0,10, р > 0,05). Наблюдалась прямая корреляционная связь между содержанием триглицеридов в плазме крови и величиной ИМТ (г - + 0.4, р< 0.05).

У больных с впервые выявленным ИНСД отмечалась положительная корреляционная связь между уровнем ИРИ и ТГ (г = 0,8, р < 0,01). Отмечалась отрицательная корреляция между содержанием ИРИ в сыворотке крови и ХС ЛПВП (г - - 0,7, р < 0,01). Уровень ХС и ИРИ связан слабой корреляционной связью (г — 0,3, р < 0,05).

Уровень С-пептида в сыворотке крови связан положительной корреляцией с уровнем ТГ (г = 0,7, р < 0,01), с уровнем ЛПОНП (г = 0,6; р < 0,01). Отмечена сильная корреляционная связь между уровнем С-пептида в сыворотке крови и уровнем Апопротеина В (г = 0,9, р < 0,01).

Таким образом, при ИНСД у больных наблюдаются выраженные нарушения липидного обмена. Выявлена тесная связь между исследуемыми показателями и показателями гормонального профиля поджелудочной железы.

Диетотерапия в течение Зх недель у 87% обследованных нами больных не привела к сколь либо значительным изменениям показателей как гликемического.так и гормонального профиля, что свидетельствовало о необходимости назначения ПССП.

У 87% больных диетотерапия также не оказала влияния на выраженность атерогенных сдвигов как в липидном, так и в апобелковом спектре плазмы. Более того, изменения отсутствовали независимо от исходного уровня общего ХС у пациентов обеих групп.

Исходные показатели базальной и постпрандиальной гликемии ( на 60 и 120 минутах теста) достоверно превышали контрольные значения. При этом, концентрация С-пептида и ИРИ в этих же точках теста достоверно не отличалась от показателей у здоровых лиц. Тем не менее, прирост С-пептида в ответ на пищевую нагрузку у наших пациентов был ниже контрольных значений и составил 156 % против 245 % в группе здоровых. Показатель же прироста ИРИ превышал аналогичные значения в контрольной группе (420 % против 320 % соответственно). Несоответствие показателей С-пептида и ИРИ свидетельствовало о нарушении экстракции инсулина печенью. Подтверждением этому было значительное снижение соотношения ИРИ/С-пептид - показателя клиренса инсулина печенью - 0,1 против 0,3 в контрольной группе. Рост показателей гликемии после пищевой нагрузки, несмотря на сохранение высокого уровня С-пептида и ИРИ на 120-ой минуте теста, косвенно свидетельствовал об инсулинорезистентности и утилизации глюкозы периферическими тканями . Таким образом, у больных с впервые выявленным ИНСД нарушения секреторного ответа р-клеток поджелудочной железы в ответ на пищевой стимул сочеталось с нарушением чувствительности к инсулину как на уровне печени, так и на уровне периферических тканей.

На фоне терапии тлюренормом отмечалось улучшение секреторной функции Р-клеток поджелудочной железы. Наиболее выраженным этот эффект препарата был на 12-ой неделе лечения: в ответ на пищевой стимул секреция С-пептида достигла контрольных значений : 211% по

сравнению с 245 % в группе здоровых лиц. В то же время, прирост ИРИ на 60-ой минуте снизился до контрольных значений лишь к 12-ой неделе терапии ( 321% по сравнению с 320 % в группе здоровых). Однако, выраженная гиперинсулинемия на 120-ой минуте теста сохранялась на всех этапах исследования. Таким образом, на фоне терапии глюренормом, происходило улучшение секреторной функции поджелудочной железы. В то же время, стойкая гиперинсулинемия на !20-ой минуте теста свидетельствовала о сохраняющейся периферической инсулинорезистентности на фоне терапии глюренормом. Достоверное снижение показателей стимулированной гликемии в ходе ТИН, по-видимому, было вторичным, вследствие улучшения секреции инсулина.

Гипохолестеринемический эффект терапии глюренормом проявился уже на 6 неделе лечения: уровень ХС снизился до контрольного значения - в большей степени за счет ХС ЛПОНП (снижение этого показателя составило 30 % от исходного). Одновременное с ХС ЛПОНП снижение ТГ к 6 недече терапии свидетельствовало о снижении загруженности ЛПОНП холестерином и улучшении их триглицерид-транспоргной функции. Гипотриглицеридемический эффект терапии глюренормом сопровождался тенденцией к снижению соотношения ХС ЛПНН/ХС ЛПВП, что свидетельствовало о появлении антиатерогенных сдвигов в линидном и липопротеидном спектре плазмы крови уже к 6 неделе терапии глюренормом.

Уровень ХС к 12 неделе лечения глюренормом достоверно не отличался от контрольных значений. При этом антиатерогенный сдвиг в липопротеидах. транспортирующих холестерин, проявлялся в повышении уровня ХС ЛПВП: этот показатель достоверно не отличался от аналогичного показателя в группе здоровых . Наши результаты противоречат данным литературы о связи сахароснижающей терапии сульфаниламидами со снижением ХС ЛПВП . Несмотря на дальнейшее улучшение гликемического контроля к 12 неделе лечения препаратом отмечалась тенденция к росту ТГ по сравнению с показателем на 6 неделе терапии (132.8 ± 29,4 мг/дл по сравнению с 111,2 ± 15,4 мг/дл). Корреляционный анализ также не подтвердил взаимосвязи между этими показателями , что противоречит данным ряда авторов о взаимосвязи

между степенью улучшения гликемического контроля и концентрации ТГ.

Эффект глюренорма на апобелковый состав плазмы был не постоянным: снизившись к 6 неделе терапии на 20 %, уровень апопротеина В к 12 неделе практически достиг исходных значений. Исходно не измененный уровень апопротеина A-I - основного апобелка, входящего в состав ЛПВП, оставался таким же на всех этапах исследования. Повышение уровня ХС ЛПВП к 12 неделе лечения препаратом свидетельствовало об улучшении обратного транспорта ХС из периферических тканей, что снижало возможность накопления ХС в артериальной стенке . Соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП после лечения сочетанием диеты и глюренорма составило 0,27 против 0,19 до начала лечения. Полученные результаты свидетельствовали о положительном эффекте диетотерапии в сочетании с сульфаниламидным препаратом (глюренорм) на метаболизм липопротеидов.

Таким образом, терапия пациентов с впервые выявленным ИНСД диетой в сочетании с глюренормом, вызывая антиатерогенные сдвиги в липидном и липоротеидном спектре плазмы, значительно снижала риск развития атеросклероза.

Мы сочли интересным проследить эффект терапии глюренормом на липидный и апобелковый профиль у пациентов с исходным уровнем ХС < 250 мг/дл и ХС > 250 мг/дл ( соответственно 1 и 2 подгруппы). В 1 подгруппе больных снижение уровня общего ХС происходило в равной степени за счет ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП. Достоверное снижение ХС ЛПНП одновременно со снижением апопротеина В в 2 раза по сравнению с иходным показателем, свидетельствовало о нормализации метаболизма ЛПОНП и улучшение клиренса ЛПНП.Повышение эндогенной секреции р-клеток поджелудочной железы на фоне терапии глюренормом, по-видимому, улучшало инсулинопосредованный клиренс ЛПНП печеночными рецепторами. У этих пациентов отмечали повышение соотношения ХС ЛПВП/ХС - ХС ЛПВП с 0,25 до лечения до 0,40 к 12 неделе терапии. Достоверное снижение лизофосфотидилхолина (ЛФХ) в фосфолипидном составе ЛПВП свидетельствовало об улучшении "текучести" этих частиц и улучшении их функциональных свойств .

1л

Полученные результаты свидетельствовали о выраженном эффекте терапии глюренормом на систему транспорта ХС у пациентов с исходно более низким уровнем ХС.

В подгруппе пациентов с исходно более высоким уровнем ХС гипогриглицеридемический эффект терапии был значительно более выражен по сравнению с влиянием препарата на систему транспорта холестерина. Несмотря на отстутствие достоверных различий по сравнению с иходными. уровень ТГ и ХС ЛПОНП в процессе терапии достиг контрольных значений. Эффект' лечения в эюй подгруппе на уровень апопротеина В был не постоянным: снизившись на 20 % к 6 неделе лечения зют показатель достиг исходного значения к концу исследования. Соотношение ХС ЛПВП/ХС - ХС ЛПВП в этой подгруппе изменилось в процессе лечения в меньшей степени, чем у пациентов 1 подгруппы (0,15 против 0,23). Влияние на качественный состав ЛПВП у пациентов 2 подгруппы также было менее выраженным: мы не выявили достоверных изменений в фосфолипидном составе ЛПВП к концу лечения.

Таким образом, терапия глюренормом пациентов с исходно более высоким уровнем ХС оказывало более выраженное влияние на систему транспорта григлицерилов, что свидетельствовало о более стойких нарушениях в системе транспорта ХС у этих больных.

При анализе фосфолипидного спектра мембран эритроцитов в 1 подгруппе мы выявили повышение доли лизоформ ФХ (ЛФХ), достоверное снижение фракции ф.серии +ф.инозит, и повышение процентного содержания трудноокисляемой фракции - ФХ. Эти изменения свидетельствовали о нарушении энергетических процессов в глубоких слоях мембран, усиление процессов перекисного окисления липидов и нарушении. стабильности мембран . При анализе соотношения ФЭ/ФХ мы выявили значительное его снижение по сравнению с контролем (0,68 по сравнению с 1.15 в контрольной группе), что свидетельствовало о повышении вязкости мембран и снижении ее деформированности.

Терапия глюренормом в течение 12 недель не оказала влияния на соотношение фосфолипидов в мембране эритроцитов. Во 2 подгруппе (у пациентов с более высоким уровнем ХС) изменения в фосфолипидном составе мембран эритроцитов были более выражены: уровень ЛФХ в 2

раза превышали контрольные значения. Комплекс ф.серии + ф.инозит, также был достоверно ниже контрольных значений (6,0 ± 1.4 % против 14,8 ± 0,7 %), доля ФХ была достоверно выше аналогичного показателя у здоровых лиц. Соотношение ФЭ/ФХ также было снижено (0,68 по сравнению с 1,15 в контрольной группе).

Терапия глюренормом в течение 12 недель не оказала влияния на процентное содержание фосфолипидов в мембранах эритроцитов, что свидетельствовало о стойких изменениях в структуре и функциональных свойствах мембран эритроцитов у больных с впервые выявленным ИНСД.

У пациентов II группы (с последующей терапией диабетоном) базальная и стимулированная гипергликемия сопровождалась достоверным повышением уровня С-пептида в ходе ТПН по сравнению с контрольной группой. Максимальный прирост секреции С-пептида после пищевой нагрузки происходил не к 60-ой, а к 120-ой минуте теста. При этом, концентрация ИРИ во всех точках ТПН достоверно не отличалась от контрольных значений, а инсулиновая кривая, отражая динамику С-пептида, также была смещена вправо. Несоответствие показателей С-пептида и ИРИ у пациентов II группы, возможно, было показателем наличия первичного дефекта на уровне р-клеткн и нарушения активности ферментов, участвующих в процессе превращения предшественников инсулина в инсулин. Отсутствие снижения показателей С-пептида и ИРИ на 120-ой минуте теста при сохраняющейся постпрандиальной гипергликемии было свидетельством инсулинорезистентности и сниженной утилизации глюкозы периферическими тканями.

Таким образом, замедленный выброс С-пептида в ответ на пищевой стимул, наряду с возможным дефектом в синтезе инсулина сопровождался у наших пациентов значительным снижением действия инсулина как на периферии, так и в печени, что выражалось в неадектватном повышении уровня базальной и стимулированной гликемии. На фоне лечения диабетоном, мы не выявили реальных изменений в уровне С-пептида и ИРИ как базальных, так и в ходе ТПН.Показатели С-пептида по-прежнему достоверно превышали контрольные значения на всех этапах исследования. Достоверное снижение показателей гликемии натощак и в ответ на нагрузку косвенно

свидетельствовало об улучшении действия инсулина на продукцию глюкозы печенью и периферическую утилизацию глюкозы.

Гиполипидемический эффект терапии диабетоном проявился уже к 6 неделе лечения. Уровень. ХС достоверно снизился (на 15 % от исходного) и достиг контрольных значений. Снижение этого показателя происходило за счет ХС ЛПОНП (30 % от исходного) (р < 0,05). Параллельное снижение апопрогеина В (на 20 % от исходного) свидетельствовало о влиянии терапии диабетоном на синтез ЛПОНП в печени. Уровень I Г также достоверно снизился уже-к-6 неделе терапии.-Гипотриглицеридемичигский эффект диабетона. по-видимому, был обусловлен улучшением чувавительности к инсулину на уровне жировой ткани, снижением липолиза и доступа НЭЖК в печень, как основного субстрата для синтеза ТГ.

Терапия диабетоном не оказала влияния на уровень ХС ЛПВП. Соотношение ХС ЛПВП/ ХС-ХС ЛПВП в процессе лечения осталось прежним (0,23 по сравнению с 0,33 в контрольной группе), свидетельствуя о сохраняющемся атерогенном сдвиге в системе транспорта холестерина. К 12 неделе терапии диабетоном показатели липидного и апобелкового спектра плазмы достоверно не отличались от аналогичных значений на 6 неделе лечения. В зависимости от уровня ХС до начала лечения больные были разделены на 2 подгруппы: 1 - ХС < 250 мг/дл: 2- ХС> 250 мг/дл.

Влияние диабетона у пациентов 1 подгруппы в большей степени было направлено на триглнцеридтранспортную систему: уровень ТГ и ХС ЛПОНП достоверно снизился к 6 неделе лечения на 50 % от исходного. Параллельное снижение апопротеина В, являющегося основным апобелком, входящим в состав ЛПОНП, свидетельствовало о снижении синтеза ЛПОНП в печени. Несмотря на снижение показателей гликемии, к 12 неделе лечения диабетоном уровни ТГ и ХС ЛПОНП незначительно повысились по сравнению с б неделей терапии, однако, по-прежнему достоверно не отличались от контрольных значений. Антнатерогенный сдвиг в апобелковом спектре ила ¡мы отражался снижением соотношения Ano В/Апо A-I на 40 % уже к 6 неделе лечения препаратом. Незначительное повышение этого соотношения к 12 неделе отражало тенденцию к росту ХС ЛПОНП. Терапия не оказала влияния как на количественный, так и качественный состав ЛПВП: уровень ХС

ЛПВП и показатели фосфолипидиого спектра ЛПВП достоверно не изменились на фоне лечения.

Влияния диабетона на липидный и апобелковый профиль у больных 2 подгруппы был выражен в меньшей степени. Показатели ХС, ТГ достоверно не изменялись в процессе терапии. Однако, достоверное снижение ХС ЛПНП к 6 неделе терапии и показателя загруженности ЛПВП холестерином (соотношение ХС ЛПВП/ Ano АЛ) свидетельствовало о положительных сдвигах в соотношении липопротеидов, транспортирующих холестерин. При этом показатели фосфолипидного состава ЛПВП до и к 12 неделе лечения достоверно не отличались от контрольных значений, что свидетельствовало о сохраненных функциональных свойствах ЛПВП.

При анализе фосфолипидного спектра мембран эритроцитов в I и 2 подгруппах мы выявили повышение доли ЛФХ, достоверное снижение фракции ф.серин + ф.инозитол и повышение процентного содержания трудноокисляемой фракции ФХ. Терапия диабетоном не привела к каким-либо изменениям в фосфолипидном спектре мембран эритроцитов в обеих подгруппах, независимо от исходного уровня ХС.

Таким образом, более выраженное положительное влияние на липидный и апобелковый состав терапия диабетоном оказывала на больных с исходно более низким уровнем холестерина.

Наша работа показала, что применение ПССП на фоне диетотерапии у больных с впервые выявленным ИНСД приводит к изменению липидного и апобелкового спектра плазмы крови. Возможно, гиполипидемический эффект сахароснижающей терапии опосредован через прямое влияние на липолиз или на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение действия инсулина на клеточном уровне.

Мы не выявили на фоне дислипидемий у больных с впервые выявленним ИНСД при лечении ПССП снижения антиатерогенных липидов. Это свидетельствует о том, что гиполипидемический эффект этих препаратов не способствует увеличению риска развития атеросклероза.

Подтверждением этого вывода служит наше исследование уровня ЛП (а) до начала и через 12 недель лечения ПССП.

ЛП (а) является независимым фактором риска коронарной болезни сердца. Уровень ЛП (а) более 30 мг/дл - генетический фактор риска атеросклероза.

Уровень ЛП (а) до начала терапии ПССГ1 у всех больных достоверно не отличался от уровня ЛП(а) к 12 неделе лечения и составлял менее 30 мг/дл.

Наше исследование приводит к выводу, что применение сахароснижающсй терапии у больных с впервые выявленным ИНСД не приводит к развитию дислипидемии, являющихся фактором риска атеросклероза.

ш.тоди,

1. Впервые в ходе комплексного динамического исследования показателей функции поджелудочной железы и липидного обмена у больных с впервые выявленным ИНСД установлены нарушения липидного спектра плазмы крови, способствующие развитию атеросклероза.

2. Зх недельная гипокалорийная диетотерапия у больных с впервые выявленным ИНСД у 87 % больных не приводит к изменению как функционального состояния инсулярного аппарата поджелудочной железы, так и липидного спектра плазмы крови.

3. Применение пероральных сахароснижающих препаратов (гшоренорма и диабетона) для лечения впервые выявленного ИНСД не приводит к развитию дислипидемий, являющихся фактором риска атеросклероза.

4. Терапия глюренормом на фоне гипокалорийной диеты у больных с впервые выявленным ИНСД при улучшении секреторной функции поджелудочной железы и сохраняющейся инсулинорезистентностн, приводит к антиатерогенным сдвигам в липидном спектре плазмы крови: снижению уровня ХС, ХС ЛПОНП, ТГ и повышению уровня ХС ЛПВП.

5. Терапия диабетоном на фоне гипокалорийной диеты у больных с впервые выявленным ИНСД не изменяет функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы и приводит к снижению уровня ХС, ГГ, ХС ЛПОНП в плазме крови, при этом уровень ХС ЛПВП и показатели фосфолипидного состава ЛПВП не изменялись.

6. Более выраженные антиатерогенные изменения липидного спектра плазмы крови на терапию глюренормом и диабетоном отмечены у больных с исходно более низким уровнем холестерина (уровень холестерина менее 250 мг/дл).

7. Лечение в течение 12 недель больных с впервые выявленным ИНСД гипокалорийной диетой и пероральными сахароснижаюшими препаратами не приводят к изменениям фосфолипидного состава мембран эритроцитов, что является доказательством отсутствия влияния данной терапии на этот фактор развития атеросклероза.

8. При лечении впервые выявленного ИНСД пероральными сахароснижающими препаратами уровень ЛП (а)- независимого фактора развития атеросклероза не менялся.

Практические рекомендации.

1. Для лечения больных с впервые выявленным ИНСД рекомендуется сочетание гипокалорийной диетотерапии и пероральных сахароснижаюших препаратов.

2. Для комплексной оценки эффективности лечения при диспансерном наблюдении за больными с вновь выявленным ИНСД рекомендуется проводить контроль функционального состояния поджелудочной железы и липидного спектра плазмы крови.

3. Для коррекции дислипидемий при уровне холестерина более 250 мг/дл в комплексную терапию больных с впервые выявленным ИНСД рекомендуется включать гиполипидемические препараты.

Сокращения:

ano А-1 - аполипопротеин А-1

ano В -аполипопротеин В

ЛП (а) - липопротеин (а)

ЛПВГ1 - липопротеины высокой плотности

ЛПОНГ1 - липопротеины очень низкой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

ТГ - триглицериды

ТПН - тест пищевой нагрузки

ФЭ - фосфатидилэтанол

ф.серии + ф.инозит. - фосфатидилсерин + фосфатидилинозитол

ФХ - фосфатидилхолин

ХС - холестерин

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. А.С.Аметов, В.З.Топчиашвили, Н.Л.Винницкая. Влияние сахароснижающей терапии на атерогснность липидного спектра у больных ИНСД // Диабетография.1995.-с.15-19.

2. А.С.Аметов, Н.В.Перова, Н.Л.Винницкая, В.З.Топчиашвили. Атерогснность липидного спектра плазмы крови на фоне сахароснижающей терапии у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом II Проблемы эндокринологии.-№3.- 1995.

3. А.С. Аметов, Л.В.Кондратьева, Н.Л.Винницкая, В.З.Топчиашвили, Э.А.Войчик, В.А.Плевака. Атерогенность липидного профиля у больных ИНСД: эффект сахароснижающей терапии. Научно-практическая конференция ЦКБ №4 МПС, тезисы докладов. - Москва, 1994.-c.188

4. Ametov A, Vinnitskaya N, Toptchiashvili V. Effect of Conventional Hypoglycemic Therapy on Lipid Profile in Patients with N1DDM II 15th International Diabetes Federation Congress. Kobe, Japan. - 1994. - Poster Presentation 08 A 5 PP0419.

Ттщ НЦХ. РАМН _3ак Л JQjp. {00 экз.