Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Динамика липопероксидных процессов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Динамика липопероксидных процессов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии
На правах рукописи
Капустина Валентина Андреевна
ДИНАМИКА ЛИПОПЕРОКСИДНЫХ ПРОЦЕССОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ
14.01.04 - внутренние болезни 14.03.03 - патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 СЕН 2011
Москва-2011
4852455
Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор Овчаренко Светлана Ивановна Доктор медицинских наук,
Член-корреспондент РАМН, профессор Литвицкий Петр Францевич Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Чорбинская Светлана Алексеевна Доктор медицинских наук, профессор Демуров Евгений Аркадьевич
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита состоится « ■^О » О^ГК^&Яи^ 2011 г. в
часов
на заседании диссертационного совета Д. 208.040.05 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова по адресу: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан « » (¿^^Уггио^-- 2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета:
доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире [Mannino D.M., Buist A.S., 2007]. В России ХОБЛ занимает первое место в структуре болезней органов дыхания, существенно опережая бронхиальную астму и пневмонию [Чучалин А.Г., 2004].
ХОБЛ относится к экологически опосредованным заболеваниям и возникает под воздействием различных факторов риска внешней среды, включая профессиональные факторы и курение [Hogg J.C., 2007]. Заболевание протекает с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и паренхимы легких с формированием эмфиземы. В дебюте ХОБЛ развивается воспалительная реакция и иммунопатологические процессы, которые ведут к частично обратимому или с течением времени необратимому ограничению скорости воздушного потока.
Помимо воспаления в патогенезе и прогрессировании ХОБЛ играет роль дисбаланс в системе прооксиданты-антиоксиданты. При избытке прооксидантов и / или истощении системы эндогенных антиоксидантов развивается окислительный стресс. Он характеризуется экспрессией генов провоспалительных цитокинов, инактивацией ряда антипротеаз, стимуляцией секреции слизи в бронхах, повышением экссудации плазмы. Эти изменения обусловливают мощное повреждающее действие на структурные компоненты легких, приводя к необратимым изменениям паренхимы, дыхательных путей и сосудов легких [Rahman I., MacNee W., 1996; Dekhuijzen P.N.R., 2004].
I
В связи со столь высокой ролью окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ, применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, при этом заболевании оценивается как весьма актуальное. Наиболее изученным антиоксидантным препаратом, используемым в
3
пульмонологической практике, является N-ацетилцистеин, относящийся к группе муколитических средств [Rahman I. и соавт., 2002].
Ранее было показано, что для подавления окислительного стресса стандартных доз N-ацетилцистеина (600 мг/сутки) может быть недостаточно, поэтому применение высоких доз (1200 - 1800 мг/сутки) в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ и оценка их влияния на процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов, функциональные показатели и качество жизни (КЖ) больных ХОБЛ остается нерешенной задачей.
Цель исследования. Изучить интенсивность липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови и показатели качества жизни у пациентов с ХОБЛ разной степени тяжести исходно и в условиях терапии высокими дозами N-ацетилцистеина. Задачи исследования:
1. Определить исходное состояние липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у обследованной группы пациентов с ХОБЛ.
2. Установить взаимосвязь различных клинико-функциональных характеристик, интенсивности липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у пациентов с ХОБЛ.
3. Исследовать закономерности динамики липопероксидных процессов в условиях длительного лечения пациентов с ХОБЛ высокими дозами препарата N-ацетилцистеин, обладающего антиоксидантной активностью.
4. Провести комплексную оценку эффективности длительного лечения высокими дозами N-ацетилцистеина на клинико-функциональные параметры пациентов с ХОБЛ.
5. Оценить показатели общего и специфического КЖ пациентов с ХОБЛ.
6. Изучить влияние высоких доз N-ацетилцистеина на показатели КЖ пациентов с ХОБЛ.
Научная новизна. Впервые выявлена взаимосвязь интенсивности липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови и изменений клинико-функциональных параметров у пациентов с ХОБЛ.
Доказано, что длительное лечение пациентов с ХОБЛ высокими дозами И-ацетилцистеина существенно корректирует динамику липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови, клинико-функциональные характеристики и показатели КЖ.
Впервые сформулирован и обоснован дифференцированный подход к проведению антиоксидантной терапии М-ацетилцистеином пациентам с ХОБЛ.
Практическая значимость. Сформулированы критерии оценки клинической эффективности длительной терапии высокими дозами >1-ацетилцистеина, обладающего антиоксидантными свойствами, и ее влияния на КЖ пациентов с ХОБЛ. Разработан дифференцированный подход к назначению >1-ацетилцистеина пациентам с ХОБЛ. Положения, выносимые на защиту:
1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения заболевания нарастает интенсивность липопероксидных процессов, о чем свидетельствует увеличение генерации активных форм кислорода (АФК) лейкоцитами периферической крови, накопление избытка продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) в плазме крови, сочетающееся со снижением антиоксидантной активности крови.
2. Интенсивность липопероксидных процессов и антиоксидантная активность крови коррелируют с клинико-функциональными параметрами пациентов с ХОБЛ: возрастом больных, выраженностью одышки и кашля, тяжестью заболевания и применением ИГКС.
3. У пациентов с ХОБЛ в фазе ее стабильного течения существенно снижено КЖ. При этом у больных, получающих ИГКС, показатели общего и специфического КЖ значительно ниже, чем у пациентов, не получающих ИГКС.
4. Использование высоких доз И-ацетилиистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ модифицирует динамику липопероксидных процессов и антиоксидантной активности крови, снижает выраженность респираторных симптомов, повышает переносимость физической нагрузки, оптимизирует легочную функцию и улучшает показатели КЖ через 6 месяцев лечения.
Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в лечебной работе терапевтического отделения УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, включены в материалы лекционных курсов и используются в педагогическом процессе со студентами, клиническими ординаторами и интернами на кафедрах факультетской терапии №1 и патофизиологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Акт внедрения № 06/11 от 03.04.11.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 1-м заседании Клуба молодых ученых (Суздаль, 2010 г.), 20-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Барселона, 2010 г.), 3-й Ежегодной Конференции врачей общей практики «Актуальные проблемы пульмонологии», проводимой департаментом здравоохранения г. Москвы (Москва, 2011 г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации, обсуждения результатов в научных публикациях и докладах до внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют формулам специальностей
6
14.01.04 - «внутренние болезни» и 14.03.03 - «патологическая физиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации содержит 1 схему, 24 таблицы и иллюстрирован 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 27 отечественных и 151 зарубежный источник.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводилось на кафедре факультетской терапии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 2007 по 2010 гг. и выполнялось на базе Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова.
Обязательными клиническими и функциональными критериями для включения пациентов в исследование были: подтвержденный диагноз ХОБЛ, возраст 40-75 лет, фаза стабильного течения (не менее 4-х недель после завершения предшествующего обострения), способность больного выполнять необходимые процедуры, связанные с исследованием.
Критериями исключения явились: кровохарканье, легочное кровотечение, сопутствующие болезни органов дыхания и тяжелые сопутствующие заболевания других органов, острые или обострение хронических воспалительных заболеваний, злокачественные новообразования любой локализации, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения, беременность, повышенная
чувствительность к N-ацетилцистеину, прием витаминов А, С, Е.
7
Дизайн исследования
После получения информированного согласия пациентов на участие в исследовании были отобраны 62 человека, отвечающие всем критериям включения и исключения, наблюдавшихся в пульмонологическом кабинете амбулаторно-поликлинического отделения Факультетской терапевтической клинки им. В.Н. Виноградова и 30 некурящих лиц без заболеваний органов дыхания, составивших контрольную группу.
Всех пациентов с ХОБЛ разделили на две группы в зависимости от приема ИГКС. В группу 1 вошли пациенты с ХОБЛ, не получавшие ИГКС (п = 31), группу 2 составили больные, получавшие ИГКС (п = 31). С одной стороны, их прием в качестве базисной терапии (в сочетании с бронходилатационными препаратами) свидетельствует о тяжести заболевания, поскольку ИГКС по современным рекомендациям следует назначать пациентам с ХОБЛ при выраженном снижении легочной функции (ОФВ] менее 50%), а с другой стороны, указывает на активность болезни (наличие частых обострений ХОБЛ).
В дополнение к базисной терапии всем пациентам назначался N-ацетилцистеин (Флуимуцил, Zambón Group, Италия) внутрь по 600 мг 2 раза в сутки (1200 мг/сутки) курсом на 6 месяцев.
В контрольную группу (п = 30), набранную для сравнения исходных показателей липопероксидных процессов и общего КЖ, были включены некурящие больные без патологии органов дыхания, имеющие остеопороз и/или сердечно-сосудистые заболевания, встречающиеся с той же частотой, что и у пациентов с ХОБЛ. Больные контрольной группы были сопоставимы с пациентами с ХОБЛ по полу и возрасту.
Методы исследования
Первоначальное клиническое обследование пациентов с ХОБЛ
включало в себя целенаправленный активный сбор и анализ жалоб, анамнеза
с учетом факторов риска заболевания, физическое обследование. У всех
пациентов изучался анамнез курения и его стаж. У активных и бывших
8
курильщиков по формуле рассчитывался индекс курящего человека (ИКЧ), измеряемый как число ежедневно выкуриваемых сигарет в день, умноженное на годы курения и разделенное на 20. Из осложнений ХОБЛ отмечалось наличие дыхательной недостаточности и хронического легочного сердца. Учитывались сопутствующие и патогенетически связанные с ХОБЛ заболевания, особое внимание уделялось сердечно-сосудистым болезням.
Исходно и далее ежемесячно во время визитов пациентов в клинику проводилась оценка предъявляемых жалоб (кашля, продукции мокроты, одышки), выражаемая в баллах, где 0 - это отсутствие признака, а 3 балла -максимальная выраженность симптома. Дополнительно для оценки влияния одышки на повседневную активность пациента использовалась шкала MRC (Medical Research Council Grading System) [Wedzicha J.A. и соавт., 1999]. Шкала одышки MRC имеет градации от 0 до 4 баллов, где 0 баллов -отсутствие одышки за исключением очень интенсивной нагрузки, а 4 балла -возникновение одышки при минимальной физической активности.
Для оценки состояния органов дыхания, динамики параметров функции внешнего дыхания (ФВД) исходно и через 6 месяцев проводилась спирометрия с использованием портативного прибора Schiller SP-1 (Швейцария). Анализировались форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ0, соотношение этих двух показателей (модифицированный индекс Тиффно - ОФВ^ФЖЕЛ). Во избежание гипердиагностики ХОБЛ дополнительно оценивалась форма кривой «поток-объем». По клиническим и полученным функциональным показателям в соответствии с международными рекомендациями [GOLD, 2009] оценивалась тяжесть ХОБЛ.
С целью определения переносимости физической нагрузки исходно и через 6 месяцев проводился тест 6-минутной ходьбы (6-МТ) по стандартному протоколу [Enright P.L., Sheril D.L., 1998]. Перед началом и в конце теста оценивались сатурация артериальной крови кислородом (Sp02) и пульс методом пульсоксиметрии на аппарате Nonin 8500 (США), одышка по
9
10-балльной визуальной шкале Борга, где 0 — нет одышки, 10 - максимальная одышка [Borg G., 1982]. Дистанция, пройденная в течение 6 минут, измерялась в метрах и сравнивалась с должным показателем 6-МТ, рассчитываемым с учетом пола, возраста, роста и веса пациента.
После проведения всех функциональных исследований рассчитывался индекс BODE, суммарно отражающий степень клинико-функциональных нарушений у пациентов с ХОБЛ и учитывающий тяжесть одышки по шкале MRC, индекс массы тела, значение ОФВ, и пройденную дистанцию в 6-МТ [Celli B.R. и соавт., 2004].
Исследование липопероксидных процессов проводилось исходно пациентам всех сравниваемых групп, а также через 1, 3 и 6 месяцев терапии N-ацетилцистеином пациентам с ХОБЛ и осуществлялось в лаборатории при кафедре патофизиологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Изучение СПОЛ по методике Коган А.Х. и соавт. (1983) включало в себя оценку уровня генерации АФК лейкоцитами цельной гепаринизированной крови больного путем измерения показателя интенсивности хемилюминесценции базальной (ПИХЛб) - в покое и при стимулированной хемилюминесценции (ПИХЛс) после добавления корпускулярных частиц зимозана в хемилюминометре (LKB-Wallac модель 1251, Швеция). По соотношению ПИХЛс к ПИХЛб рассчитывали коэффициент активации (КА) лейкоцитов. Активность СПОЛ определяли по методике Douset J.C. (1983) по уровню конечного продукта липопероксидных процессов - малоновому диальдегиду (МДА) в плазме крови. Антиоксидантную активность крови определяли по ее обратному показателю - антиперекисной активности плазмы (АПА) крови по ее устойчивости к инициированию свободнорадикальных процессов перекисью водорода.
Для оценки КЖ пациентов с ХОБЛ в работе использовались два
вопросника: общий «Краткий вопросник оценки статуса здоровья»
(официальный русскоязычный аналог вопросника Short Form Medical
Outcomes Study, SF-36) [Ware J.E. и соавт., 1994] и специальный
10
«Респираторный вопросник госпиталя Святого Георгия» (русскоязычная версия St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) [Jones P.W. и сооавт., 1991]. Анкетирование больных проводилось исходно и через 6 месяцев комплексного лечения.
Показатели общего КЖ по SF-36 оценивались по 100-балльной шкале, при этом более высокая оценка соответствовала более высокому КЖ. Вопросник SGRQ, состоящий из 76 вопросов, оценивал специфическое КЖ пациентов с расчетом показателей «симптомы», «активность», «влияние» и «суммарный балл», при этом более высокая оценка соответствовала более тяжелому течению заболевания.
Статистический анализ данных проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics vi 7.0, Microsoft Excel. Независимые группы сравнивались методом ANOVA по Крускалу-Уоллису, а для сравнения групп попарно использовался тест Манна-Уитни. Связанные группы сравнивались с использованием рангового дисперсионного анализа по Фридмену, а парное сравнение групп проводилось с использованием теста Вилкоксона. Для выявления взаимосвязей между показателями рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия или корреляция считались достоверными при значении р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Характеристика больных, включенных в исследование
Обследовано было 62 больных ХОБЛ (36 мужчин и 26 женщин). Средний
возраст пациентов составил 66,8 ± 7,5 лет. Во всей выборке преобладали
курильщики: активно курили 39 больных (62,9%), бросили курить 9 человек
(14,5%) и никогда не курили 14 (22,6%). У никогда не куривших больных в
анамнезе жизни были указания на воздействие профессиональных факторов,
таких как, работа в области машиностроения или металлургической
промышленности, частый контакт с химикатами. ИКЧ колебался от 10 до 120
пачка/лет, составляя в среднем 42,4 ± 21,7 пачка/лет. Длительность
заболевания, оцениваемая по времени с начала постановки диагноза ХОБЛ,
И
не превышала 12 лет, составляя в среднем 4,7 ± 2,9 лет. У обследованных были выявлены все стадии заболевания, а распределение больных по степеням тяжести было практически равномерным.
Исходно у больных ХОБЛ обеих групп базисная терапия включала ингаляционные бронходилататоры. В группе 2 пациенты дополнительно получали ИГКС. Длительность терапии ИГКС составляла в среднем 4,8 ± 1,2 года, доза ИГКС колебалась от 500 до 2000 мкг/сутки, равняясь в среднем 1241,9 ± 444,8 мкг/сутки.
Клинико-демографические данные в сравниваемых группах
Исходно у больных группы 2, получающие ИГКС, несмотря на относительно более молодой возраст, наблюдались более тяжелая респираторная симптоматика, большая выраженность клинико-функциональных расстройств, более отягощенный коморбидный фон, чем у больных группы 1. Общая характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1
Исходные клинико-демографические данные в сравниваемых группах
Показатель Группа 1 (п = 31) Группа 2 (п = 31) Р
Мужчины / женщины, п (%) 17 (54,8)/ 14 (45,2) 19 (61,3)/12 (38,7) 0,061
Средний возраст, годы 68,7 ± 7,7 65,0 ±7,1 0,016
Активные курильщики, п (%) 17 (54,8) 22 (71,0) 0,05
Индекс курящего человека, пачка/лет 39,8 ±9,9 42,9 ± 6,7 0,824
Длительность ХОБЛ, лет 4,2 ± 3,0 5,3 ±2,8 0,082
Одышка, балл 1,7 ±0,8 2,4 ±0,5 0,004
Кашель, балл 0,9 ±0,4 1,5 ± 0,6 0,017
Продукция мокроты, балл 0,6 ± 0,3 1,4 ±0,6 0,0001
Одышка по шкале MRC, балл 1,5 ±0,8 2,4 ± 1,0 0,004
Индекс BODE, балл 2,1 ± 1,2 3,9 ± 1,6 < 0,001
Стадии ХОБЛ, п I II III IV 14 11 6 8 9 14 0,001
Клиническая эффективность 1Ч-ацетилцистеииа у пациентов ХОБЛ
Длительная терапия пациентов М-ацетилцистеином показала высокую клиническую эффективность как у больных ХОБЛ группы 1, так и у пациентов группы 2. Динамика выраженности изучаемых респираторных симптомов у пациентов на фоне лечения высокими дозами 1Ч-ацетилцистеина представлена в табл. 2.
Таблица 2
Динамика оценки респираторных симптомов в сравниваемых группах на фоне лечения И-ацетилцистеином
Группа 1 (п = 31) и Группа 2 (п = 31) и
Оценка симптома Исходно Через 6 мес. 5 Я и л я ^ Р1-2 Исходно Через 6 мес. я в В 54 РЗ-4
1 2 к 3 4 о К
Одышка, балл 1,7 ±0,8 1,0 ±0,4 -41% 0,035 2,4 ± 0,5 1,5 ± 0,5 -38% 0,005
Кашель, балл 0,9 ±0,4 0,5 ± 0,2 -44% 0,002 1,5 ±0,6 1,1 ±0,4 -27% 0,003
Продукция мокроты, балл 0,6 ± 0,3 0,3 ±0,1 -50% 0,04 1,4 ±0,6 0,8 ± 0,3 -43% 0,009
Уже через 1 месяц после его добавления к базисной терапии у пациентов с ХОБЛ уменьшились выраженность кашля и выделение мокроты. Улучшение отхождения мокроты в начале лечения сменялось уменьшением ее продукции к концу периода лечения. Выраженность одышки уменьшалась у большинства пациентов, начиная с 3-го месяца терапии. Через 6 месяцев лечения в обеих группах больных статистически достоверного улучшения достигли все изучаемые показатели.
Динамика показателей функции внешнего дыхания
При первоначальной оценке легочной функции у пациентов группы 2 все показатели были ниже при сравнении с теми же показателями у больных группы 1. Динамика показателей ФВД представлена в табл. 3.
Таблица 3
Динамика показателей ФВД в сравниваемых группах пациентов на фоне лечения Ы-ацетилцистеином
Показатель Группа 1 (п = 31) Р1-2 Группа 2 (п = 31) РЗ-4
Исходно Через 6 месяцев Исходно Через 6 месяцев
1 2 3 4
до бронходилатационного теста
ФЖЕЛ, л 2,7 ± 0,9 2,7 ± 0,9 0,954 2,0 ± 0,6 2,0 ± 0,5 0,244
ФЖЕЛ, % от долж 84,5 ± 24,9 84,1 ±23,0 0,935 60,6 ± 22,9 62,0 ± 17,0 0,242
ОФВ], л 1,7 ±0,6 1,7 ±0,7 0,492 1,0 ±0,3 1,1 ±0,4 0,767
ОФВ], % от долж 67,3 ± 23,1 68,0 ± 23,0 0,419 40,2 ± 16,6 40,2 ±13,0 0,931
0ФВ,/ФЖЕЛ 61,0 ±7,0 61,6 ±7,8 0,793 53,8 ± 9,0 52,0 ± 8,9 0,072
после бронходилатационного теста
ФЖЕЛ, л 2,9 ± 0,8 3,1 ±0,8 0,045 2,6 ± 0,7 2,5 ± 0,7 0,492
ФЖЕЛ, % от долж 91,3 ±22,4 94,7 ± 20,0 < 0,001 78,5 ± 20,7 76,7 ± 19,5 0,178
ОФВ,, л 1,8 ±0,7 2,0 ±0,6 0,039 1,4 ±0,4 1,3 ± 0,3 0,165
ОФВ,, % от долж 73,4 ± 23,6 76,1 ±22,2 0,039 52,7 ± 16,4 51,7 ±9,0 0,069
ОФВ,/ФЖЕЛ 60,3 ± 9,0 60,7 ± 9,4 0,261 54,0 ± 7,7 54,0 ± 7,7 0,715
При изучении динамики показателей отдельно по группам было обнаружено, что у пациентов группы 1 к концу курса терапии наблюдался прирост ФЖЕЛ и ОФВ1, выраженных как в абсолютном значении, так и процентном отношении к должной величине. В то же время у больных группы 2 лечение не сопровождалось достоверными изменениями этих показателей.
Динамика толерантности к физической нагрузке
Исходно обе группы были сопоставимы по большинству показателей, измеряемых в ходе 6-МТ. Отмечалась лишь статистически значимая тенденция к более низким показателям пройденной дистанции и Бр02 у больных группы 2.
Через б месяцев после включения высоких доз К-ацетилцистеина в комплексное лечение больных в обеих группах достоверно увеличилась пройденная дистанция, уменьшилась выраженность одышки, и нормализовался ответ сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку. Эта динамика отражена в табл. 4.
Таблица 4
Результаты теста с 6-минутной ходьбой в сравниваемых группах на фоне лечения ]Ч-ацетилцистеином
Показатель Группа 1 (п = 31) Р1-2 Группа 2 (п = 31) Рз-4
Исходно Через 6 месяцев Исходно Через 6 месяцев
1 2 3 4
6-МТ дистанция, м 402,9 ±92,1 425,5 ± 92,7 0,019 377,3 ± 60,3 414,0 ±44,1 < 0,001
6-МТ, % долж 81,1 ± 15,6 85,6 ± 13,3 0,01 79,1 ±12,6 85,1 ±8,0 < 0,001
Одышка до, балл 0,6 ±0,4 0,5 ± 0,3 0,230 0,5 ± 0,8 0,4 ± 0,2 0,2
Одышка после, балл 3,2 ±1,7 2,4 ±1,2 0,01 3,7 ±1,1 2,9 ± 0,7 < 0,001
Бр02 до, % 95,3 ± 2,2 95,4 ±2,1 0,729 93,5 ± 2,5 93,7 ± 2,0 0,414
врОг после, % 94,7 ± 2,4 95,2 ±2,1 0,22 92,1 ±3,7 93,4 ± 2,9 0,4
Пульс до, уд/мин 79,5 ±16,6 75,4 ± 10,9 0,012 82,8 ± 19,2 75,3 ± 10,9 0,011
Пульс после, уд/мин 96,5 ±17,2 93,7 ± 12,7 0,033 99,4 ± 18,0 89,1 ± 13,3 0,001
Сравнивая динамику результатов 6-МТ у больных изучаемых групп, обращает на себя то, что величина пройденной дистанции возрастала более выражено среди больных группы 2 (+ 36,7 м в среднем), нежели среди пациентов группы 1 (+ 22,6 м в среднем). Таким образом, длительное применение высоких доз М-ацетилцистеина оказывало более выраженное благоприятное влияние на физический статус пациентов, получавших ИГКС.
Динамика показателей липопероксидных процессов
При сравнении показателей активности СПОЛ в исследуемых группах и сопоставив их с результатами в контрольной группе, оказалось, что у всех больных ХОБЛ как в группе, так и в группе 2 были достоверно повышены ПИХЛс, КА и содержание МДА в плазме крови. Выявленные различия указывают на усиление интенсивности генерации АФК лейкоцитами периферической крови и накопление продуктов СПОЛ у пациентов с ХОБЛ. Одновременно с этим уровень АПА плазмы крови, в обратной зависимости отражающий антиоксидантную активность крови, был также значимо выше у пациентов с ХОБЛ обеих групп по сравнению с больными из контрольной группы (табл. 5).
Таблица 5
Активность липопероксидных процессов у обследованных пациентов с ХОБЛ до начала лечения 1Ч-ацетилцистеином и в контрольной группе
Показатель Контрольная группа (п = 30) Группа 1 (п = 31) Группа 2 (п = 31) Р
1 2 3
ПИХЛб, мВ/с 92,0 (83,7 - 100,3) 25,0 (4,2-31,6) 34,2(17,9-49,9) р,-2 =0,031 р 1.з=0,008 р 2-з =0,012
ПИХЛс, мВ/с 392,0 (362,7 -421,3) 745,6 (380,4 -923,5) 713,2 (412,8840,2) р 1-2=0,001 р 1-з =0,001 р 2-з =0,705
КА 4,3 (4,0 - 5,0) 17,5 (2,1-42,9) 19,2 (7,2 — 37,0) р,.2 =0,032 р 1-з =0,04 р 2-з =0,444
АПА 1,8(1,7-2,0) 2,1 (1,7-2,5) 2,5 (2,0-2,7) р 1.2=0,041 р 1-з=0,001 р 2-з =0,088
МДА, мкмоль/л 1,7 (1,5-1,9) 2,4(1,6-2,6) 2,0(1,3-2,4) р 1.2» 0,003 р 1-3 = 0,045 р 2-з = 0,031
Сопоставив исходные показатели интенсивности СПОЛ в двух группах пациентов с ХОБЛ, выявлен ряд различий: в группе 2 был достоверно выше ПИХЛб на фоне более низкого содержания МДА, а также отмечалась тенденция к более высокой АПА по сравнению с группой 1. При повторных исследованиях показателей окислительного стресса через 1 и 3 месяца лечения М-ацетилцистеином содержание МДА в плазме крови больных
16
группы 1 оставалось более высоким по сравнению с уровнем МДА у больных группы 2. Динамика интенсивности липопероксидных процессов у пациентов с ХОБЛ наглядно представлена на рис. 1-5.
Рисунок 1. Динамика ПИХЛб на фоне
терапии Ы-ачетипнистегоюм_
(* р < 0,05). |" труппа! ■ группа 2 |
Рисунок 2. Динамика ПИХЛс на "есяцы
фоне терапии М-ацетилцистеином_
(* р < 0,05). !--♦-■ группа 1 —■-группа 2 I
Рисунок 3. Динамика КА на фоне
терапии М-ацетилцнстеином_
(* р < 0,05). " ■»- - фуппа 1 "-группа 2
Рисунок 5. Динамика АПА на м«яц| фоне терапии М-цетилцистеином_
(* р < 0,05). |* -*- • группа 1 ■ группа 2 |
Рисунок 5. Динамика МДА на фоне
терапии Ы-ацстилпистсином_
(* р < 0,05). - -»- труппа! ■ группа2
Через 6 месяцев применения N-ацетилцистеина в высоких дозах в составе комплексной терапии ХОБЛ у пациентов группы 1 обнаружено лишь статистически значимое нарастание уровня КА. В то же время у больных группы 2 достоверная положительная динамика отмечена также в отношении ПИХЛб и МДА. Учитывая тот факт, что препараты ИГКС сами по себе обладают антиоксидантной активностью, как ранее было показано в работе Siguira Н. и соавт. (2003), можно заключить, что одновременное назначение N-ацетилцистеина с ИГКС для лечения ХОБЛ приводит к суммированию и усилению антиоксидантных свойств обоих препаратов. Другим механизмом взаимного усиления антиоксидантной активности может служить восстановление чувствительности рецепторов к ГКС, что было продемонстрировано в исследованиях Adcock I.M. et al. (2005), Anderson C.S. et al. (2004), Chung K.F. et al. (2010), Ford P.A. et al. (2010) и Moodie F.M. et al. (2004).
Динамика показателей качества жизни
При первоначальной оценке КЖ по вопроснику SF-36 обе группы пациентов с ХОБЛ были достаточно однородны и сопоставимы, однако выявлено снижение абсолютного большинства показателей по сравнению с оценкой общего КЖ в контрольной группе. В наибольшей степени у больных ХОБЛ оказались снижены показатели шкал «физическая активность» (ФА) и «социальная активность» (CA), при этом в группе 1 CA был достоверно ниже, чем в группе 2.
Через 6 месяцев комплексной терапии ХОБЛ с включением в схему N-ацетилцистеина, улучшилось большинство изучаемых показателей КЖ. У пациентов группы 1 был отмечен достоверный прирост по таким шкалам, как ФА, «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности» (РФ), «боль» (Б), «общее здоровье» (ОЗ), «роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» (РЭ) и «психическое здоровье» (ПЗ). Наибольшее изменение получено для показателей РЭ (+44,6% от исходного
уровня, р = 0,005), ОЗ (+29,3%, р < 0,0001) и РФ (+23,1%, р = 0,046).
18
У больных группы 2 через б месяцев лечения был выявлен достоверный прирост оценок ФА, Б, 03, «жизнеспособность» (ЖС), РЭ и ПЗ по сравнению с исходными их значениями. Самые значительные изменения были получены для показателей РЭ (+53,4% от исходного уровня, р = 0,001), ОЗ (+24,6%, р < 0,0001) и ФА (+23,5%, р < 0,0001).
При сопоставлении двух групп по оценке специфического КЖ по SGRQ, оказалось, что исходно в группе 2 больные воспринимали симптомы ХОБЛ как более тяжелые, а суммарное негативное влияние заболевания на их состояние здоровья было выражено в большей степени, чем в группе 1. Степень ограничения физической активности и влияние психологических проблем, обусловленных ХОБЛ, достоверно не различалось между двумя группами.
Оценивая динамику показателей КЖ по SGRQ на фоне комплексного лечения, были выявлены высоко достоверные и клинически значимые положительные изменения по всем шкалам анкеты SGRQ как в группе 1 (симптомы -8,8% от исходного уровня, активность -9,7%, влияние -21,9%, сумма -14,9%, р<0,05), так и в группе 2 (симптомы -22,1% от исходного уровня, активность -11,6%, влияние -11,3%, сумма -13,4%, р<0,0001).
Взаимосвязь изучаемых показателей
При изучении взаимосвязи различных клинико-функциональных характеристик больных ХОБЛ с интенсивностью липопероксидных процессов и антиоксидантной активностью плазмы крови было выявлено, что на показатели СПОЛ влияют возраст и пол пациента, выраженность одышки и кашля, ИКЧ и тяжесть заболевания.
Так, высокий ПИХЛб, отражающий усиление генерации АФК, был ассоциирован с женским полом, коррелировал с возрастом (rs = - 0,41, р = 0,007) и высоким индексом BODE (rs = 0,39, р = 0,024).
Низкое содержание МДА в плазме крови прямо коррелировало с выраженностью одышки (rs = - 0,4, р = 0,002) и кашля (rs = -0,26, р = 0,047),
19
тяжестью заболевания (rs = - 0,3, р = 0,025), суммарным индексом BODE (rs = - 0,29, р = 0,028) и обратно - с пройденной дистанцией в 6-МТ (rs = 0,42, р = 0,001).
Уменьшение антиоксидантной активности крови (нарастание АПА плазмы) было отмечено у лиц мужского пола, ассоциировалось с высоким индексом курящего человека (rs = 0,833, р = 0,0001), усилением выраженности одышки (rs = 0,33, р = 0,013), кашля (rs = 0,26, р = 0,045) и тяжести заболевания (rs = 0,44, р = 0,001), и в итоге, с увеличением индекса BODE (rs = 0,35, р = 0,007).
ПИХЛб, ПИХЛс и АПА плазмы были теми показателями, которые коррелировали с тяжестью бронхиальной обструкции и легочной функцией в целом. Так, при уменьшении ФЖЕЛ и ОФВь т.е. нарастании тяжести ХОБЛ, параллельно снижались значения ПИХЛб и ПИХЛс и увеличивалась АПА, и соответственно, уменьшалась антиоксидантная активность крови.
Применение пациентами ИГКС было ассоциировано с более высокими значениями ПИХЛб (rs = 0,45, р = 0,009) и АПА (rs = 0,26, р = 0,048), и более низким содержанием МДА в плазме крови (rs = - 0,3, р = 0,03), однако доза принимаемого ИГКС не влияла на изучаемые показатели.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения усилена активность СПОЛ (повышены ПИХЛб, КА и увеличено содержание МДА в плазме крови) на фоне значимо сниженной антиоксидантной активности крови (повышена АПА плазмы) по сравнению с некурящими пациентами того же возраста, страдающими остеопорозом и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями и не имеющими патологию органов дыхания.
2. Интенсивность липопероксидных процессов у пациентов с ХОБЛ коррелирует с индексом курящего человека, выраженностью одышки и кашля, толерантностью к физической нагрузке, тяжестью заболевания, определяемой по степени бронхиальной обструкции, и полом пациента.
20
3. Применение высоких доз ТЧ-ацетилцистеина в течение 6 месяцев в комплексной терапии больных ХОБЛ, получающих ИГКС, приводит к статистически значимой положительной динамике показателей липопероксидных процессов (достоверному снижению ПИХЛб и содержания МДА в плазме крови) и существенно не влияет на интенсивность СПОЛ у пациентов, не получающих ИГКС, что может свидетельствовать о потенцировании антиоксидантного эффекта N1-ацетилцистеина в условиях применения ИГКС.
4. Использование высоких доз Ы-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ обеспечивает достоверное уменыцение выраженности расстройств внешнего дыхания, симптомов (кашля, одышки и продукции мокроты), а также нарастание толерантности к физической нагрузке у всех больных через б месяцев лечения.
5. Включение высоких доз М-ацетилцистеина на протяжении 6 месяцев в комплексную терапию больных ХОБЛ приводит к статистически значимому увеличению постбронходилатационных значений ОФВ] и ФЖЕЛ у пациентов, не получающих ИГКС, и достоверно не влияет на показатели легочной функции у пациентов, получающих ИГКС.
6. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения отмечено существенное снижение большинства показателей КЖ по сравнению с некурящими больными того же возраста без заболеваний органов дыхания (при оценке по общему вопроснику БР-Зб). У пациентов, получающих ИГКС, отмечаются большая тяжесть респираторных симптомов и выраженность суммарного негативного влияния заболевания на состояние здоровья по сравнению с пациентами, не получающими ИГКС (при оценке по специфическому вопроснику 8С11С>).
7. Применение высоких доз И-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ на протяжении 6 месяцев, вне зависимости от приема ИГКС, сопровождается достоверным и клинически значимым улучшением общего и специфического КЖ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Исследование интенсивности липопероксидных процессов у больных ХОБЛ можно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия оценки степени тяжести заболевания и эффективности лечения.
2. При наличии у пациента тяжелой или крайне тяжелой стадии ХОБЛ и / или применении ИГКС в среднетяжелой стадии ХОБЛ для снижения интенсивности липопероксидных процессов целесообразно назначать 14-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки.
3. Пациентам с ХОБЛ в фазе стабильного течения для снижения выраженности респираторной симптоматики и повышения толерантности к физической нагрузке рекомендуется добавлять к базисной терапии >1-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки в течение 6 месяцев.
4. У пациентов с ХОБЛ для комплексной оценки состояния здоровья необходимо проводить изучение общего и специфического КЖ наряду с основными клинико-функциональными методами исследования.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ
1,Овчаренко С.И., Капустина В.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: особенности у женщин. // Пульмонология. - 2009. — № 2. — С.102-112.
2. Овчаренко С.И., Капустина В.А. Возможно ли улучшение качества жизни больных хронической обструктивной болезнью легких при проведении антиоксидантной терапии? // Лечащий врач. -2010. - №9. - С. 10-12.
3. Овчаренко С.И., Капустина В.А. Роль "М-ацетилцистеина в комплексном лечении пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. // Клиницист. - 2010. - №1. - С. 64-68.
4. Капустина В.А., Овчаренко С.И., Литвицкий П.Ф. Влияние длительной антиоксидантной терапии Ы-ацетилцистеином на показатели
оксидативного стресса у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Фарматека. -2010. - №20 (213). - С. 84-89.
5. Овчаренко С.И., Капустина В.А. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких: влияние высоких доз N-ацетилцистеина. // Справочник поликлинического врача. - 2010. - №2. - С.32-36.
6. Капустина В.А., Овчаренко С.И. Влияние высоких доз N-ацетилцистеина на качество жизни у больных ХОБЛ. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -20Ю.-№1 (36). - С.32-36.
7. Kapustina V.A., Ovcharenko S.I., Litvicki P.F. The influence of N-acetylcysteine on oxidative stress in patients with COPD. // European Respiratory Journal. Abstracts 20 ERS Annual Congress. - 2010. - 437s. -P2474.
8. Капустина B.A., Овчаренко С.И., Литвицкий П.Ф. Динамика липопероксидных процессов у больных хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии. // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М., 2010. - С. 490-491.
9. Капустина В.А., Овчаренко С.И., Литвицкий П.Ф. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии // XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник тезисов. -М., 2010. - С. 418.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
А ПА
антиперекисная активность плазмы активные формы кислорода боль
АФК
Б
ЖС
жизнеспособность
ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды ИКЧ индекс курящего человека КА коэффициент активации лейкоцитов
КЖ качество жизни
МДА малоновый диальдегид 03 общее здоровье
ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду ПЗ психическое здоровье
ПИХЛб показатель интенсивности базальной хемилюминесценции ПИХЛс показатель интенсивности стимулированной
хемилюминесценции
РФ роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности
РЭ роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности
СА социальная активность
СГТОЛ свободнорадикальное перекисное окисление липидов
ФА физическая активность
ФВД функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких
ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких
GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Глобальная инициатива по ХОБЛ)
MRC Médical Research Council Grading System (Шкала Британского
совета по проведению научных исследований в области медицины)
р значение достоверности
rs ранговый коэффициент корреляции Спирмена
SpÛ2 насыщение гемоглобина кислородом, измеренное методом
пульсоксиметрии
SGRQ St. George's Respiratory Questionnaire (Респираторный вопросник госпиталя Святого Георгия)
SF-36 Short Form Médical Outcomes Study (Краткий вопросник оценки статуса здоровья)
6-МТ тест 6-минутной ходьбы
Заказ №29-Р/08/2011 Подписано в печать 17.08.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,1
000 "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru ; е-тай: info@cfr.ru
Оглавление диссертации Капустина, Валентина Андреевна :: 2011 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Роль окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ.
1.2. Динамика показателей окислительного стресса при ХОБЛ.
1.3. Лечение пациентов с ХОБЛ препаратами с антиоксидантной активностью.
1.4. Качество жизни — важный критерий оценки эффективности лечения пациентов с ХОБЛ.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Дизайн исследования.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клиническое обследование.:.
2.2.2. Исследование функции внешнего дыхания.
2.2.3. Проведение теста с 6-минутной ходьбой.
2.2.4. Подсчет индекса ВОБЕ.
2.2.5. Исследование липопероксидных процессов.
2.2.6. Оценка качества жизни пациентов.
2.3. Методы статистического анализа фактических данных.
2.4. Характеристика больных, включенных в исследование.
2.4.1. Клинико-демографическая характеристика выборки.
2.4.2. Характеристика выборки с учетом проводимой медикаментозной терапии.
2.4.3. Характеристика выборки с учетом данных функциональных исследований.
2.4.4. Характеристика контрольной группы.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Исходные клинико-демографические данные в сравниваемых группах.
3.2. Клиническая эффективность М-ацетилцистеина у пациентов с ХОБЛ.
3.3. Динамика показателей функции внешнего дыхания.
3.4. Динамика толерантности к физической нагрузке.
3.5. Динамика показателей липопероксидных процессов.
3.6. Динамика показателей качества жизни.
3.6.1. Сравнение качества жизни пациентов между группами.
3.6.2. Оценка изменения качества жизни пациентов по группам.
3.6.2.1. Динамика показателей качества жизни у пациентов, не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды.
3.6.2.2. Динамика показателей качества жизни у пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды.
3.7. Взаимосвязь изучаемых показателей.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Капустина, Валентина Андреевна, автореферат
Актуальность темы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире [121]. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, свидетельствуют о высокой распространенности этой патологии. Так, распространённость ХОБЛ во всех возрастных группах составляет около 1%, а у лиц старше 40 лет она может достигать 10% и более [54]. По оценкам во всем мире ХОБЛ страдают порядка 210 миллионов человек.
В России ХОБЛ занимает первое место в структуре болезней органов дыхания, существенно опережая бронхиальную астму и пневмонию. По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ в 2003 г. в стране зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ [24]. Учитывая последние данные эпидемиологических исследований, число больных ХОБЛ в России может превышать 11 млн. человек.
Прогнозы специалистов в отношении указанной патологии остаются неблагоприятными: распространенность ХОБЛ за 20 лет к 2015 г. увеличится среди мужчин на 43%, а среди женщин - на 142% [81]. По, мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2020 г. ХОБЛ будет занимать пятое место среди всех заболеваний в мире [169].
Помимо широкой распространенности чрезвычайно важной характеристикой ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующее и инвалидизирующее течение. Это наносит социально-экономический ущерб не только самим больным, членам их семей, но и обществу в целом. Бремя экономических затрат, которые несут государства связи с
ХОБЛ, огромны. Так, например, только в США в 2002 году затраты, обусловленные этим заболеванием, составили 32,1 миллиарда долларов б
127]. Ситуация осложняется еще и тем обстоятельством, что ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения.
Другим важным эпидемиологическим показателем, который неуклонно продолжает расти, когда речь идет о ХОБЛ, является смертность. Занимая в начале нашего столетия4-5-ое место среди причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и-унося жизни около 3* миллионов человек в год, ХОБЛ остается' единственным из наиболее распространенных заболеваний, смертность от которого не только не снижается, но. продолжает увеличиваться [105]. В среднем, в мире каждые десять» секунд от ХОБЛ умирает один человек. По неутешительному прогнозу экспертов ВОЗ к 2020 г. эта болезнь войдет в первую тройку заболеваний, лидирующих по показателям смертности, обусловливая около 4,7 миллионов смертей,в год [87, 121].
ХОБЛ относится к экологически обусловленным, заболеваниям и возникает под воздействием различных- факторов^ риска, главным из которых является табакокурение. Заболевание протекает с преимущественным поражением, дистальных отделов дыхательных путей* и паренхимы легких с формированием эмфиземы. В дебюте ХОБЛ развивается^ воспалительная реакция и иммунопатологические процессы, которые- ведут к частично обратимому или с течением времени необратимому ограничению-скорости воздушного потока.
Помимо воспаления- в патогенезе и прогрессировании ХОБЛ играет роль дисбаланс в системе прооксиданты-антиоксиданты. При избытке прооксидантов и / или, истощении системы эндогенных антиоксидантов развивается окислительный стресс. Он- характеризуется экспрессией генов провоспалительных цитокинов, инактивацией ряда антипротеиназ, стимуляцией секреции слизи вбронхах, повышением экссудации плазмы.
Эти изменения обуславливают мощное повреждающее действие на 7 структурные компоненты легких, приводя к необратимым изменениям паренхимы, дыхательных путей и сосудов легких [37, 143]. В связи со столь высокой ролью окислительного стресса в патогенезе ХОБЛ, применение препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, при этом заболевании оценивается как весьма эффективное и актуальное.
Многие исследователи прибегали к попытке дополнительного назначения курильщикам и пациентам с ХОБЛ антиоксидантовс пищей и в виде пищевых добавок, однако эффективность их воздействия была не высокой, а полученный эффект сохранялся непродолжительное время [57, 98, 136; 147]. С позиций доказательной« медицины наиболее изученным препаратом с антиоксидантными свойствами является; >1-ацетилцистеин. Несмотря на наличие доказательств лечебной эффективности препарата, его влияние на окислительный стресс было продемонстрировано не во всех работах. В*связи с этим роль муколитических препаратов,„к числу которых относится >Т-ацетилцистеин, в лечении ХОБЛ остается-спорной.
Несмотря на то, что ХОБЛ- у разных людей протекает по-разному, общим для всех служит прогрессирование болезни' (особенно если на пациента продолжается^ воздействие патогенных агентов), постепенно ведущее к необратимым изменениям в легких. По мере прогрессирования ХОБЛ нарастает не только выраженность ее симптомов, расширяется спектр психологических проблем, усиливается общее негативное влияние заболевания на качество жизни (КЖ) пациента, но увеличивается спектр и степень ограничений, как в физической, так и в психосоциальной сфере. В связи с этим для врача одной из главных задач при ведении больных ХОБЛ является предотвращение прогрессирования заболевания и стабилизация^ легочной функции, но для пациента на первый план выступает задача улучшения' самочувствия и всего того, что входит в понятие КЖ.
При ХОБЛ, как и при других заболеваниях, КЖ оценивается на основе субъективной оценки пациентом уровня своего физического, психического и социально-экономического благополучия. При этом результаты субъективной оценки самого больного могут быть наиболее значимыми, поскольку отражают различные аспекты его здоровья, отношение к лечению и степень удовлетворенности им. Только сам пациент может дать наиболее полную оценку своему здоровью. Именно этим обстоятельством объясняется значительный рост числа исследований, анализирующих КЖ у больных ХОБЛ и использующих КЖ как один из критериев эффективности различных методов лечения при этом заболевании.
Цель исследования
Изучить интенсивность липопероксидных процессов, антиоксидантной активности» плазмы крови, и показатели качества жизни 1 у пациентов с ХОБЛ разной степени тяжести» исходно и в условиях терапии высокими дозами ТЧ-ацетилцистеина.
Задачи исследования
1. Определить исходное состояние липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у обследованной группы пациентов с ХОБЛ.
2. Установить взаимосвязь различных клинико-функциональных характеристик, интенсивности липопероксидных процессов и антиоксидантной активности плазмы крови у пациентов с ХОБЛ.
3. Исследовать закономерности динамики липопероксидных процессов в условиях длительного лечения пациентов с ХОБЛ высокими дозами препарата 1Ч-ацетилцистеин; обладающего антиоксидантной активностью.
4. Провести комплексную оценку эффективности длительного лечения высокими дозами М-ацетилцистеина на клинико-функциональные параметры пациентов с ХОБЛ.
5. Оценить показатели общего и специфического КЖ пациентов с ХОБЛ.
6. Изучить влияние высоких доз №ацетилцистеина на показатели КЖ пациентов с ХОБЛ.
Научная новизна
Впервые выявлена взаимосвязь интенсивности липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови и изменений клинико-функциональных параметров у пациентов с ХОБЛ.
Доказано, что длительное лечение пациентов с ХОБЛ высокими дозами 1Ч-ацетилцистеина существенно корректирует динамику липопероксидных процессов, антиоксидантной активности плазмы крови, клинико-функциональные характеристики и показатели КЖ.
Впервые сформулирован и обоснован дифференцированный подход к проведению антиоксидантной терапии»Ы-ацетилцистеином пациентам с ХОБЛ.
Практическая значимость
Сформулированы критерии оценки- клинической эффективности длительной терапии высокими дозами Ы-ацетилцистеина, обладающего антиоксидантными свойствами, и ее влияния на КЖ больных ХОБЛ.
Разработан дифференцированный подход к назначению-ацетилцистеина пациентам с ХОБЛ различной степени-тяжести.
Положения, выносимые на защиту:
1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения заболевания нарастает интенсивность липопероксидных процессов, о чем свидетельствует увеличение генерации активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови, накопление избытка продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов в плазме крови, сочетающееся со- снижением антиоксидантной активности крови.
2. Интенсивность липопероксидных процессов и антиоксидантная активность, крови коррелируют с клинико-функциональными параметрами пациентов с ХОБЛ: возрастом' больных, выраженностью одышки и кашля; тяжестью! заболевания и применением ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС).
У. У пациентов с ХОБЛ в фазе ее стабильного течения' существенно снижено КЖ. При этом у больных, получающих ИГКС, показатели общего и специфического КЖ значительно ниже, чем у пациентов, не получающих ИГКС.
4. Использование высоких доз >1-ацетилцистеина в комплексной терапии пaциeнтoвv с ХОБЛ модифицирует динамику липопероксидных процессов и антиоксидантной активности крови, снижает выраженность респираторных симптомов, повышает переносимость физической нагрузки, оптимизирует легочную функцию и улучшает показатели.КЖ через 6 месяцев лечения.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 1-м заседании Клуба молодых ученых (Суздаль, 2010 г.), 20-м Ежегодном
Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Барселона, 2010 г.),
21-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества
11
Амстердам, 2011 г.), 21-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011 г.), 3-й Ежегодной Конференции врачей общей практики «Актуальные проблемы пульмонологии», проводимой департаментом здравоохранения г. Москвы (Москва, 2011 г.).
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации содержит 1 схему, 24 таблицы и иллюстрирован 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 27 отечественных и 151 зарубежный источник. Диссертация изложена на русском языке.
Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика липопероксидных процессов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в условиях антиоксидантной терапии"
выводы
1. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения усилена активность СПОЛ (повышены ПИХЛб, КА и увеличено- содержание МДА в плазме крови) на фоне значимо сниженной антиоксидантной активности крови, (повышена АПА плазмы) по сравнению с некурящими пациентами того же возраста, страдающими остеопорозом и/или сердечно-сосудистыми заболеваниями" и не имеющими патологию органов дыхания.
2. Интенсивность липопероксидных процессов у пациентов с ХОБЛ коррелирует с индексом курящего человека, выраженностью одышки-и кашля, толерантностью к физической нагрузке, тяжестью заболевания, определяемой по степени бронхиальной обструкции, и полом пациента. '
3. Применение высоких доз №ацетилцистеина в течение 6 месяцев в комплексной терапии больных ХОБЛ, получающих ИГКС, приводит к статистически значимой положительной динамике показателей липопероксидных процессов1 (достоверному снижению ПИХЛб и содержания МДА в плазме крови) и. существенно? не» влияет на интенсивность СПОЛ у пациентов, не получающих ИГКС, что может свидетельствовать о потенцировании' антиоксидантного эффекта >Т-ацетилцистеина в условиях применения ИГКС.
4. Использование высоких доз ]М-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ' обеспечивает, достоверное* уменьшение выраженности расстройств внешнего дыхания- симптомов* (кашля, одышки и продукции мокроты); а также нарастание толерантности к физической нагрузке у всех больных через 6 месяцев лечения.
5. Включение высоких доз 1Ч-ацетилцистеина на протяжении 6 месяцев в комплексную терапию больных ХОБЛ приводит к статистически значимому увеличению постбронходилатационных значений ОФВ1 и
ФЖЕЛ у пациентов, не получающих ИГКС, и достоверно не влияет на показатели легочной функции у пациентов, получающих ИГКС.
6. У пациентов с ХОБЛ в фазе стабильного течения отмечено существенное снижение большинства показателей КЖ по сравнению с некурящими больными того же возраста без заболеваний органов дыхания (при оценке по общему вопроснику 8Р-36). У пациентов, получающих ИГКС, отмечаются большая тяжесть респираторных симптомов и выраженность суммарного негативного влияния заболевания на состояние здоровья по сравнению с пациентами, не получающими ИГКС (при оценке по специфическому вопроснику
Бояд).
7. Применение высоких доз Ы-ацетилцистеина в комплексной терапии пациентов с ХОБЛ на протяжении 6 месяцев, вне зависимости от приема ИГКС, сопровождается достоверным и клинически значимым улучшением общего и специфического КЖ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Исследование интенсивности липопероксидных процессов у больных ХОБЛ можно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия оценки степени тяжести заболевания и эффективности лечения.
2. При наличии у пациента тяжелой или крайне тяжелой стадии ХОБЛ и / или применении ИГКС в среднетяжелой стадии ХОБЛ для снижения интенсивности липопероксидных процессов целесообразно назначать Ы-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки.
3. Пациентам с ХОБЛ в фазе стабильного течения для снижения выраженности респираторной симптоматики и повышения толерантности к физической нагрузке рекомендуется добавлять к базисной терапии И-ацетилцистеин в дозе 1200 мг/сутки в течение 6 месяцев.
4. У пациентов с ХОБЛ для комплексной оценки состояния здоровья необходимо проводить изучение общего и специфического КЖ наряду с основными клинико-функциональными методами исследования.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Капустина, Валентина Андреевна
1. Белов А А., Лакшина НА. Оценка функции внешнего дыхания: методические подходы и диагностическое значение. М.: Русский врач, 2002. 67 с.
2. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В.,ГоломановА.Н. и-др. Мембранные липиды как переносчики информации. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. — М., 1982. — С. 74-84.
3. Владимиров Ю.А. Сверхслабые свечения при биохимических реакциях. М.: Наука, 1966. — 104 с.
4. Владимиров» Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные-радикалы в живых системах. / Итоги науки- и техники. Серия биофизика. М., 1991. Т.29. - 251 с.
5. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. — 270 с.
6. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция клеток животных. Биофизика. М.: ВИНИТИ, 1989. Т. 24.
7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1998. — 459 с.
8. Гурвич А.Г. Митогенетическое излучение. М.: .Госмедиздат, 1932.-271 с.
9. Качество жизни у больных бронхиальной астмой й хронической, обструктивной болезнью лёгких. / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2004. - 256 с;
10. Ю.Коган А.Х. и др. Резистентность ишемизированных тканей к инициированию перекисью водорода свободно-радикального окисления4 / Свободно-радикальное окисление липидов в норме и патологии.- М.: Наука, 1976. С.76-78.
11. Кулинский В. И., Колесниченко Л. С. // Успехи современной биологии. 1993 -113(1). С. 107-122.
12. Мещерякова Н.М. Качество жизни — важнейший интегральный показатель состояния здоровья // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. - № 2. - С. 37-40.
13. Н.Овчаренко С.И. Клиническая картина хронической обструктивною болезни легких // Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Атмосфера, 2008. - С. 264-288:
14. Петри А. Наглядная статистика в медицине. — М:: ГОЭТАР-МЕД, 2003. -144 с.
15. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии- (По материалам Международного конгресса ИНТЕРАСТМА-98 и 8-го Национального конгресса по болезням органов дыхания) // Терапевтический архив. - 2000. - № 72(3). — 36. -С. 41.
16. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких // Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 1999.-С. 171-191.
17. Сенкевич Н.Ю., Ханова Ф.М., Сафрыгин К.В. Четыре* вопроса о качестве жизни // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2002. № 4(7). - С. 26-28.
18. Скулачев В. П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал. — 1996. — № 3. — С. 4-10.
19. Соодаева С.К., Климанов И.А. Нарушения окислительного метаболизма при заболеваниях респираторного тракта исовременные подходы к антиоксидантной: терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2009. — № 1. — С. 34-38.
20. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Юіиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.
21. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода. — В кн.:.Свободные радикалы в биологии / Под ред. У. Прайор: Пер. с англ. М., 1979.- С. 272-314.
22. Чучалин А.Г. Белая книга // Пульмонология. 2004. — С. 7-34.
23. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких: М.: Бином, 1998.-510 с.
24. Шмелева Е.И., Шмелев Н.М., Дидковский 1-І.А. и др. Изменение качества жизни у больных хроническим обструктивным бронхитом под влиянием сальметерола // Пульмонология. — 2000. № 4 — С. 78-82.
25. Adcock I.M., Ito К., Barnes PJ. Histone deacetylation: an important mechanism in inflammatory lung diseases // COPD. 2005. - 2(4). - P. 445-455.
26. Agusti A.G.N. COPD, a multicomponent disease: implications for management // Respir. Med. 2005. - 99. - P. 670-682.
27. Anthonisen N.Connet J., Kiley J:, et al; Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: the Eung Health Study // JAMA. 1994. - 272. - P. 1497-1505.
28. Babior B.M. Oxidants from phagocytes: agents of defence and desttruction//Blood: 1984; — 64 (5).-P: 959-966.
29. Barnes P:J. Chronic obstructive pulmonary disease //N. Engl. J. Med. — 2000. 343(4). - P. 269-280.
30. Bast A. Oxidants and antioxidants in the lung. / COPD diagnosis and treatment; Eds. C.L.A. van Herwaarden., et al. Exceipta Medica, 1996. -P. 33-39.
31. Beeh K.M, Beier J., Koppenhoefer N., et al. Increased glutathione disulfide and nitrosothiols in sputum supernatant of patients with stable COPD // Chest. 2004. - 126(4). - P. 1116-1122.
32. Bergstrand H., Bjornson A., Eklund A. et al. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar makrophages from smokers: modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo // J. Free Radie. Biol. Med. -1986. 2. - P. 119-127.
33. Boman G., Backer U., Larsson S., et al. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate1 in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases // Eur. J. Respir. Dis. — 1983. — 64(6).-P. 405-415.
34. Borg G. Psychophysical bases of perceived exertion // Med. Sei. Sport. Exerc. 1982. - 14 — P. 436-447.
35. Borja G.C., Loukia T., Kazuhiro I., et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages // J. Exp. Med. 2004. - 200. - P. 689-95.
36. Boueri F.M., Bucher-Bartelson B.L., Glenn'K. A., et'al. Quality of life measured with a generic instrument (Short Form-36) improves following pulmonary reha-bilitation in patients with COPD // Chest. 2001. - 119. -P. 77-84.
37. Bridgeman M.M., Marsden M., MacNee W., et al. Cysteine and glutathione concentrations in plasma and bronchoalveolar lavage fluid after treatment with N-acetylcysteine // Thorax. 1991. - 46. - P. 3942.
38. Bridgemen M.M., Marsden M., Selby C., et al. Effect of N-acetyl cysteine on the concentrations of thiols in plasma, bronchoalveolar lavage fluid, and lining tissue // Thorax. 1994. - 49. - P. 670-675.
39. British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction // Thorax. 1985. - 40(11). - P. 832-835.
40. Britton, J.R., Pavord I.D., Richards, K.A., et al. Dietary antioxidant vitamin intake and lung function in the general population // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - 151. - P. 1383-1387.
41. Broocks R. with the EuroqoL Group. Euroqol: the current state of the play // Health Policy. 1996. - 37. - P. 53-72.
42. Casanova C., Cote C.G., Marin J.M. et al. The 6-min walking distance: long-term follow up in patients with COPD // Eur. Respir. J. — 2007. — 29.-P. 535-540.
43. Celli B.R. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper// Eur. Respir. J. — 2004. -23(6). P. 932- 946.
44. Celli B.R., Cote C.G;, Marin J. et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in-chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med: 2004: - 350(10). - P. 10051012.
45. Chan-Yeung M:, Earn S., Koener S. Clinical features and natural history of occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata) // Am. J. Med. 1982. - 72(3). - P. 411-415.
46. Chapman K. R., Mannino Dl M., Soriano J. B., et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2006. -27.-P. 188-207.
47. Chung K.F., Marwick J.A. Molecular mechanisms of oxidative stress in airways and lungs with reference to asthma and chronic obstructive pulmonary disease. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. - 1203. - P. 85-91.
48. Church D.F., Pryor W.A. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications // Environ. Health. Perspect. 1985. — 64. -P. 111-126.
49. Clausen J. The influence of antioxidants on the enhanced respiratory burst reaction in smokers // Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. 1991. - 629. -P. 337-341. ,
50. Corradi M, Rubinstein I., Andreoli R., et al. Aldehydes in exhaled breath condensate: of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med: 2003.-167(10). - P. 1380-1386.
51. Corradi M., Montuschi P., Donnelly L.E., et all Increased nitrosothiols in exhaled! breath condensate in: inflammatory airway diseases; // Am; J; Respir. Crit. Care Med. 2001. 163. - P. 854-858.
52. Cosio B.G., Tsaprouni L., Ito, K., et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages // J. Exp. Med. 2004. - 200. - P. 689-695.
53. Cotgreave I.A. N-acetylcysteine: pharmacological considerations and experimental and clinical applications // Adv. Pharmacol. - 1997. - 38. — P. 205-227.
54. Cross C.E., O'Neill GA., Reznick A.Z., et al. Cigarette smoke:oxidation of human plasma constituents // Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. 1993. -686.-P. 72-90.
55. Cross C.E., O'Neill V., Louie C.A., et L. Oxidants, antioxidants, and respiratory tract lining fluids // Environ. Health Perspect. — 1994. — 102 (Suppl. 10).-P. 185- 191.
56. Dahlen I., Janson C. Anxiety and depression are related to the outcome of emergency treatment in patients with obstructive pulmonary disease // Chest. 2002. - 122. - P. 1633-1637.
57. De Backer W., van Overveld F., Vandekerckhove K. Sputum ECP levels in COPD patients decrease after treatment with N-acetylcysteine (NAC) // Eur. Respir. J. 1997. - 12 - P. 225s.
58. De Benedetto F., Aceto A., Dragani B., et al. Long-term treatment oral N-actylcysteine (NAC) reduces exhaled hydrogen peroxide in stable COPD // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. - 18. - P. 41-47.
59. De Boer W., Yao H., Rahman I. Future antioxidant and anti-cytokine therapy in COPD // International Journal of COPD. 2007. - 2(3). - P. 205-228.
60. De Flora S., Grassi C., Carati L. Attenuation of influenza symptomatology and improvement of immunological parameters due to long-term treatment with N-acetylcysteine // Eur. Respir. J. 1997. - 10. -P. 1535-1541.
61. Dekhuijzen P.N., Aben K.K., Dekker I., et al. Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stable and unstable chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - 154(3 Pt 1).-P. 813-816.
62. Dekhuijzen P.N.R. Antioxidant properties of N-acety Icy steine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2004. - 23. - P. 629-636.
63. Delen F.M., Sippel J.M., Osborne M.L., et al. Increased exhaled nitric oxide in chronic bronchitis: comparison with asthma and COPD // Chest. -2000.-117.-P. 695-701.
64. Dormandy T.L. Free radicals pathology and medicine // J. Coll. Physcians. Lond. 1989. - 23 (Suppl. 4). - P. 221-227.
65. Douset J.C., Tronith H., Foglieri M.J. // Clin. Chim. Acta. 1983. - 129. -P. 319-322.
66. Drost E., Lannan S., Bridgeman M., et al. Lack of effect of N-acetylcysteine on the release of oxygen radicals from neutrophils and alveolar macrophages // Eur. Respir. J. 1991. - 4. - P. 723-729.
67. Drost E.M., Skwarski K.M., Sauleda J., et all Oxidative stress and airway inflammation in severe exacerbations of COPD // Thorax. -2005.-60(4).-P. 293-300.
68. Engstrom C.P., Persson L.O., Larsson S. et al. Health-related quality of life in COPD: why both disease-specific and generic measures should be used // Eur. Respiir J. 2001. - 18. - P. 69-76.
69. Enright P.L, Sherill D.L. Reference equations for-the six-minute walk in healthy adults // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - 158. - P. 13841387.
70. Feenstra T.L., van Genügten M.L., Hoogenveen R.T., et al. The impact of ageing and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease: a model analysis in the Netherlands // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - 164. - P. 590-596.
71. Ferguson G.T. The' ins and outs of breathing: an overview of lung mechanics // Eur Respir. Rev. 2004. - 13(89). - P. 30-34.
72. Ferrer M;, Alonso J., Morera J. et al. Chronic obstructive pulmonary disease stage and; health-related quality of life // Annals of Internal Medicine. 1997.- 127(12).-P. 1072-1079.
73. Grandjean: E.M:, Berthet P., Ruffmann-. R., etc alt Efficacy of oral. longterm N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a metaanalysis of published double-blind; placebo-controlled clinical trials // Clin. Ther. 2000: - 22. - P. 209-221.
74. Guerin J.C., Eeophonte V., Lebas F.X. et al. Oxidative stress in bronchopulmonary .disease: contribution of N-acetylcysteine (NAC) // Rev. Pneumol. Clin. 2005. - 61(1 Pt 1). - P. 16-21.
75. Gutteridge J.M.: Biological origin of free radicals,. and mechanisms of antioxidant protection // Chem. Biol; Interact. 1994. - 91 (2-3). - P. 133-140.
76. Gutteridge JiMtC^. Lipid peroxidation: and: antioxidants as biomarkers of tissue damage// Clin. Chem. 1995.-41.-P. 1819-1828.
77. Hajiro T., NishimuraK., Tsukino M. et al. Stages of disease severity and factors that affect the health status of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 2000. - 94(9). - P: 841-846.
78. Halliwell Bi, Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. / Clarendron press. Oxford, 1989. P. 58-188, 366-494.
79. Hansen N.C., Skriver A., Brorsen-Riis L. et al. Orally administered N-acetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis // Respir. Med. 1994. - 88(7). - P. 531-535.
80. Hill A.T., Bayley D., Stockley R.A. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis // Am. J.
81. Respir. Crit. Care Med: 1999. - 160(3). - P.893-898.
82. Hirano T., Yamagata T., Gohda M., et al. Inhibition of reactive nitrogen species production in COPD airways: comparison of inhaled corticosteroid and'oral theophylline // Thorax. — 2006. 61. - Pi 761766.
83. Hogg J.C. Pathophysiology of airflow lomotation' in chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 20041 - 3641 - P. 709-721.
84. Hoshino-E., ShariffR., Vans Gossum A., et al. Vitamin E suppresses increased lipid peroxidation in cigarette smokers // JPEN J. Parenter. Enter. Nutr. 1990. - 40. - P. 300-305.
85. Ichinose M., Sugiura H, Yamagata S., et all Increase in reactive,nitrogen species production in chronic obstructive pulmonary disease airways // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - 162. - P. 701-706.
86. Ito*K., Ito M., Elliott W.M., et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. -2005.-352.-P. 1967-1976.
87. Jankowska R., Passowicz-Muszynska E., Medrala W., et al. The influence of N-acetylcysteine on chemiluminescence of granulocytes in peripheral blood of patients with chronic bronchitis // Pneumonol. Alergol. Pol. 1993. - 61. - P. 586-591.
88. Jeffery P.K. The pathology of COPD and exacerbations // Eur. Respir. Rev. 2002. - P. 122-124.
89. Jeffery P.K., Rogers D.F., Ayers M.M. Effect of oral acetylcysteine on tobacco smoke-induced secretory cellf hyperplasia // Eur. J. Respir. Dis. 1985. - 66 (Suppl. 139): - P. 117-122.
90. Jemal A., Ward E., Hao Y. et al. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002 // JAMA. 2005. - 294(10). -P.1255-1259.
91. Jones P.W. St George's Respiratory Questionnaire: development, interpretation and use // Eur. Respir. Rev. 2002. - 12(83). - P. 63-64.
92. Jones P.W., Quirk F.H., Baveystock C.M. The' St George's Respiratory Questionnaire // Respir. Med. 1991. - 85< (Suppl. B.) - P. 25-31.
93. Jones P.W., Wijkstra P.J. Quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. Mon. 2006. - 38. — P. 375-386.
94. Kaplan R.M., Ries A.L. Quality of life as an outcome measure in pulmonary diseases // J. Cardiopulm. Rehabil. 2005. - 25(6). - P. 321331.
95. Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents. / Ed. C. M. Maclead. Columbia University Press, USA. 1947. - P. 67-82.
96. Kasielski M., Nowak D. Long-term administration of N-acetylcysteine decreases hydrogen peroxide exhalation in subjects with chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 2001. - 95. — P. 448-456.
97. Koechlin C., Gouillard A., Simar D., et al. Does Oxidative Stress Alter Quadriceps Endurance in Chronic Obstructive Pulmonary Disease? // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - 169. - P. 1022-1027.
98. Linden M., Wieslander E., Eklund A., et al. Effects of oral N-acetylcysteine on cell content and macrophage function in bronchoalveolar lavage from healthy smokers // Eur. Respir. J. 1988. -l.-P. 645-650.
99. Mannino D.M., Biiist A.S. Global burden of COPD: risk, factors, prevalence, and future trends // Lancet 2007. -370.- P. 765-773.
100. Màrrades RIM;, Roca J., Barbera J., et al; Nebulized; glutathione induces bronchoconstriction in patients with mild asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - 156; -P; 425-430;
101. Màziak W., Loukides S., Culpitt S., et al- Exhaled*;nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease // Am; J! Respir. Cfitt Care Med. 1998: - 157. - P. 998-1002.
102. Morrison D., Rahman I., Lannan S., et- aU Epithelial permeability, . inflammation, and oxidant stress in the air spaces of smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - 159(2). - P. 473-479.
103. Morrow J.D., Roberts L.J:. The isoprostanes: unique bioactive products of lipidiperoxidátion?// Prog. Lipid Res. — 1997.,- 36; P: 1— 2i. :■•:•.'• '. ' ■ ', ■. -", ■"■':'/.'■ .
104. Pacht E.R., Kaseki H., Mohammed J.R., et al; Deficiency of vitamin-E in the alveolar fluid of cigarette smokers influence on alveolar macrophage cytotoxicity // J. Clin. Invest: 1988. 77. - P. 789-796.
105. Paredi P., Kharitonov S.A., Leak D., et al: Exhaled ethane, a marker of lipid peroxidation, is elevated in chronic obstructive145pulmonary disease II Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. 162. - P. 369-373.
106. Pela R., Calcagni A.M., Subiaco S. et al. N-acetylcysteine reduces the exacerbation rate in patients with moderate to severe COPD // Respiration. 1999. - 66. - P.495-500.
107. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V., et al. Interpretative strategies for lung function tests // Eur. Respir. J. 2005. - 26(5)- P. 948-9681.
108. Poole P J., Black P.N. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review // Br. Med. J: -2001.-322.-P. 1271-1274.
109. Pratico D., Basiii S., Vieri M., et al. Chronic obstructive pulmonary disease associated with an increase in urinary levels of isoprostane F2a-III, an index of oxidant stress III Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - 158. - P. 1709-1714.
110. Pryor W.A., Stone K. Oxidants in cigarette smoke. Radicals, hydrogen peroxide, peroxynitrate, and peroxynitrite // Ann. N. Y. Acad. Sei.-1993.-686.-P. 12-27.
111. Rahman I., MacNee W. Role of oxidants/antioxidants in. smoking induced lung diseases // Free Radic. Biol. Med. 1996. - 21. - P. 669681.
112. Rahman I., Skwarska E., MacNee W. Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1997. - 52. - P. 565568.
113. Rahman I., van Schadewijk AA, Crowther AJ, et al. 4-Hydroxy-2-nonenal, a specific lipid' peroxidation product, is elevated in ■ lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - 166(4). - P. 490^95.
114. Rasmussen J.B:, Glennow C. Reduction in days of illness after long-term treatment with N-acetylcysteine controlled-release tablets in patients with chronic bronchitis // Eur. Respir. J. — 1988—1(4).-P.351-355.
115. Rautalahti M., Virtamo J., Haukka J., et al. The effect of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on COPD symptoms, // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - 156: -P.1447-1452.
116. Redelmeier D.A., Bayoumi A.M., Goldstein R.S. et al. Interpreting^ small differences in functional status: the six minute walk test in, chronic lung disease patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.-155.-P. 1278-1282.
117. Repine J.E., Bast A., Lankhorst Ii Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. 15 (2 Pt l)j.- P. 341-357.
118. Richards G.A., Theron A.J., Van der Merwe' C.A., et al. Spirometrie abnormalities in young smokers correlate increased chemiluminescence responses of activated blood'phagocytes // Am. Rev. Respir. Dis.-1989.-139(1).-P. 181-187.
119. Riise G.C., Qvarfordt I., Larsson S., et al. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to humanf oropharyngeal epithelial cells in vitro // Respiration. 2000. - 67. - P. 552-558.
120. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation // Chest. 2000. - 117. - P: 398S-401S.
121. Ross D., Norbeck K., Moldeus P. The generation and subsequent fate of gluthionyl radicals in biological systems // J. Biol. Chem. 1985. -260 (28).-P. 15028-15032.
122. Rutgers S.R., van der Mark T.W., Coers W., et al. Markers ofnitric oxide metabolism in sputum and exhaled air are not increased in147chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. - 54. - P. 576-580.
123. Sadowska A.M., Manuel Y.K., De,Backer W.A. Antioxidant and antiinflammatory efficacy of NAC in the treatment of COPD: Discordant in vitro and in vivo dose-effects: A review // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2000.-20.-P. 9-22.
124. Sadowska A.M., Verbraecken J., Darquennes K. et al: Role of N-acetylcysteine in the management of COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006. - 1 (4). - P.425-434.
125. Saetta M. Airway inflammation in-'chronic obstructive pulmonary disease // Ami J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - 160t- S. 17-20.
126. Saetta, M:, Turato, G., Maestrelli, et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease // Am: J. Respir. Crit. Care Med. -2001. 163. -P. 1304- 1309.
127. Schermer T., Chavannes N., Dekhuijzen R. et al: Fluticasone and N-acetylcysteine in primary care patients with COPD or chronic bronchitis // Respir. Med. 2009: - 103(4). - P. 542-551.
128. Schols A.M., Soeters P.B., Dingemans A.M., et al. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with, stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. -147(5).-P. 1151-1156.
129. Schwartz J:, Weiss S.T. Relationship between dietary vitamin C intake and pulmonary function in the first, national health and nutrition examination<survey (NHANEST) // Am. J. Clin. Nutr. 1994. - 59. - P. 110- 114.
130. Sheffner A.L. et al. The in vitro reduction in viscosity of human tracheobronchial secretions by acetylcysteine III Am. Rev. Resp. Dis. — 1964.-90.-P. 721-729.
131. Stahl E., Lindberg A., Jansson S-A. et al. Health-related quality of life is re-lated to GOPD disease severity // Health Qual. Life Outcomes. -2005.-3.
132. Stey C., Steurer J., Bachmann S., et al. The effect of oral Nacetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review // Eur. Respir. J. 2000. - 16. - P. 253-262.
133. Sugiura H., Ichinose M., Yamagata S., et al. Correlation between change in pulmonary function and suppression' of reactive nitrogen species production following steroid treatment in COPD // Thorax. -2003.-58(4).-P 299-305.
134. Sutherland E.R., Crapo, J.D., Bowler R.P. N-Acetylcysteine and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // COPD. — 2006.-3.-P. 195-202..
135. The WHOQOL Group. What Quality of Life? // World Health Forum. 1996. - 17(4). - P. 354-356.
136. The World Health Organization, World health report, 2000.
137. Tsukagoshi, H., Shimizu, Y., Iwamae, S., et al. Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline // Respir. Med. 2000. - 94. - P. 584-588.
138. Van Herwaarden C.L.A., Bast A., Dekhuljzen P.N.R. The role of N-acetylcysteine in the treatment of COPD // Netherlands. 1995. - 47. -P. 45-48.
139. Van Manen J.G., Bindels P.J.E., Dekker F.W., et al. The influence of COPD on health-related quality of life independent of the influence of comorbidity II J. Clinical Epidimioilgy. 2003. - 56. - P. 1177-1184.
140. Van Overveld F.J., Vermeire P.A., De Backer W.A. Induced sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) contains adhesion-promoting, therapy-sensitive factors // Inflamm. Res. -2000.-49.-P. 8-13.
141. Voisin C., Aerts C., Wallaert B. Prevention of in vitro oxidantmediated alveolar macrophage injury by cellular glutathione and precursors // Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1987. - 23. - P. 309-313.
142. Ware J.E., Kosinski M., Keller S.D. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User's Manual // The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass. 1994.
143. Wedzicha J.A., Bestall J.C., Garrod R. Randomized controlled trial of pulmonary rehabilitation in severe chronic obstructive pulmonary disease patients, stratified with the MRC dyspnea scale // Eur. Respir. J. 1999.-12.-P. 363-369.
144. Zuin R., Palamidese A., Negrin R., et al. High-dose N-acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Clinical Drug. Investigation. — 2005. — 25 (6). -P.401-408.