Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Динамика липидного обмена и циркадных ритмов артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией при лечении орлистатом

На правах рукописи

АУШЕВА АЗА КАМБУЛАТОВНА

ДИНАМИКА ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ОЖИРЕНИЕМ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОРЛИСТАТОМ

14.00.05- Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Автандилов Александр Георгиевич. Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Федорова Татьяна Алексеевна. доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Аркадьевич.

Ведущая организация:

Московский Государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится _ и&й_ 2005г. в_часов

на заседании диссертационного Совета Д.208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995 г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Кицак В.Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Ожирение - одна из наиболее важных проблем для сотен миллионов людей и здравоохранения в целом, в связи с высокой распространенностью в большинстве стран мира и ранней инвалидизацией этой категории пациентов.

С избыточным весом отчетливо связано многократное повышение риска и частоты развития артериальной гипертонии, инсулиннезависимого сахарного диабета, атеросклероза, и ишемической болезни сердца.

Доказано, что в основе повышения артериального давления, дислипидемии и инсулинорезистентности, ведущей в дальнейшем к развитию сахарного диабета 2 типа, лежат метаболические нарушения, закономерно наблюдающиеся у больных ожирением.

Исследования показывают, что примерно от 50 до 75 % людей 35-64 лет имеют избыточную массу тела. Вероятность развития артериальной гипертензии у пациентов с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела.

Для определения избыточной массы тела, наибольшее распространение в настоящее время получил индекс массы тела.

Диагностика и лечение ожирения становится приоритетным направлением, так как снижение риска для здоровья пациента реализуется даже при небольшой (5-10%) потере веса. Профилактика и лечение на самых ранних этапах этой болезни являются наиболее эффективным способом терапевтического воздействия. Воздействуя на факторы риска развития заболевания в молодом возрасте, можно предупредить или отодвинуть во времени развитие артериальной гипертензии у взрослых.

Наибольшее распространение среди средств, применяемых при лечении ожирения, получил орлистат, в связи с этим в исследовании изучалась клиническая эффективность орлистата и целесообразность его применения в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (эналаприлом) у пациентов с ожирением и артериальной гипертензией.

Цель исследования:

Изучить динамику липидного спектра и циркадные ритмы артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией при лечении орлистатом и его комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние орлистата на динамику показателей липидного обмена у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

2. Изучить влияние орлистата в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента на динамику показателей липидного спектра, при 12 недельном лечении у больных молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

3. Провести сравнение полученных результатов влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента на динамику липидного обмена у пациентов молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

4. Изучить влияние орлистата и его комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента на циркадные ритмы артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

5. Сравнить полученные результаты влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента на суточные колебания артериального давления у пациентов молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

Научная новизна:

Впервые проведено изучение и дана сравнительная оценка влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента на липидный обмен и циркадные ритмы артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

Практическая значимость:

Полученные результаты влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента на динамику показателей липидного обмена и циркадные ритмы артериального давления позволят определить наиболее приемлемые практические рекомендации по ведению лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

Внедрение результатов исследования.

Положения, разработанные в диссертации, внедрены в практическую работу 8 - терапевтического отделения, 11 - кардиологического отделения, 12 -эндокринологического отделения Городской клинической больницы №81, а также включены в программу лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре терапии и подростковой медицины РМАПО.

Работа выполнена на кафедре терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии последипломного образования, под руководством доктора медицинских наук, профессора А.Г.Автандилова.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры терапии и подростковой медицины РМАПО МЗ РФ при участии сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО, врачей базовых кардиологических, терапевтических и эндокринологического отделений ГКБ №81 8 февраля 2005 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и диаграммами, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты наблюдения и их обсуждение, и заключение), выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 218 работ (90 отечественных и 128 зарубежных авторов).

MA ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Выполненные исследования основаны на результатах клинического изучения 60 пациентов (28 мужчин и 32 женщины) с ожирением (индекс массы тела ИМТ > 30), дислипидемией и артериальной гипертензией I и II ст. Средний возраст составил 32,15±6,0 года. Все пациенты были разделены на две сопоставимые группы. 1-я группа (30 человек) получали орлистат 120 мг 3 раза в день, 2-я группа (30 человек) принимали орлистат в стандартной дозировке с эналаприлом 10-20 мг/сут., на фоне умеренной гипокалорийной диеты.

В ходе наблюдения всем пациентам исходно и через 3 мес терапии проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование.

Проводилась оценка антропометрических параметров: измерение роста, массы тела, объема талии и бедер.

Содержание жировой ткани определялось с помощью анализатора жировых отложений в организме OMRON BF302 методом биоэлектрического сопротивления тканей (сертификат соответствия РОСС JP.ME.20.C00122). Степень ожирения определялась по классификации представленной в руководстве по эксплуатации аппарата BF302, выпущенного японской фирмой «OMRON Healthcare»: (таблица 1)

Таблица 1

СОДЕРЖАНИЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ (%)

мужчина женщина

Недостаток веса < 10% <20%

Нормальный вес 10%-20% 20%-30%

Ожирение 1 ст. 20%-25% 30%-35%

Ожирение 2 ст. 25%-30% 35%-40%

Резко выраженное ожирение >30% >40%

Лабораторные исследования включали в себя: определение уровня общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов

(ТГ). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле Климова Н.А.: ИА=ОХ-ЛПВП/ЛПВП.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24-26 часов с помощью портативного монитора, в период бодрствования и ночью.

Применялся стандартный режим мониторирования, рекомендованный научным комитетом специалистов в области СМАД (1990).

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24 часов с помощью портативного монитора "ВР-3400" (РОССИЯ), в период бодрствования и ночью.

Исследование проводилось согласно рекомендациям рабочей группы национальной программы NBREP (США, 1990).

Применялся стандартный режим мониторирования, рекомендованный научным комитетом специалистов в области СМАД (1990).

Программирование регистратора проводили с помощью компьютерной программы "РС-340". Последнее включало информацию о пациенте, установку периодов и интервалов измерения:

1-й период с 7 до 23ч, интервал между измерениями 15 минут;

2-й период с 23 до 7ч, интервал между измерениями 30 минут.

Перед каждым измерением издавался звуковой сигнал. По окончанию измерения на дисплее появлялся результат измерения (САД, ДАД и ЧСС). Всем пациентам, после инициализации регистратора, в соответствии с размером плеча проводили подбор манжеты. Чаще всего использовалась манжета увеличенных размеров длиной 38-50см, шириной 17-25 см. Всем пациентам проводились контрольные (верифицирующие) измерения, с последовательным определением клинического АД регистратором (4 последовательных измерения с интервалом в 2 мин).

Анализировали следующие показатели: средние дневные (д) и ночные (н) значения систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), их вариабельность, суточный индекс САД и ДАД, индекс времени дневной

и ночной систолической и диастолической гипертензии. Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20 % измерений.

Исторически сложилось так, что использование фармакотерапии в снижении веса было проблематичным, применялись неэффективные, несоответствующие и иногда даже небезопасные медикаменты. Эти трудности создали атмосферу настороженности медиков по отношению к препаратам для контроля веса (Flegal К., Carroll M.,1998).

Орлистат, ингибитор панкреатической липазы, был зарегистрирован американским Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) в апреле 1999г.

Орлистат (ксеникал) - препарат из группы ингибиторов желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием.

Всасывание препарата минимально, более чем на 99% он связывается с белками плазмы. Препарат приблизительно на 1/3 блокирует всасывание жиров в пище и практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (<1%). Благодаря структурному сходству «Орлистата» с триглицеридами около 30% их не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий (Zhi J., Melia AT., 1994).

В последние годы, а даже и десятилетия самой популярной группой антигипертензивных средств стали иАПФ. В литературе имеются противоречивые сведения о влиянии иАПФ на липидный обмен. Наряду с гипотензивным эффектом некоторые авторы (ЖДКобалава и др. 1997 г.) установили достоверное снижение атерогенных и повышение антиатерогенных фракций липопротеинов под влиянием иАПФ у больных среднего возраста. Эналаприл - типичный представитель ингибиторов АПФ II класса, т.е. липофильных пролекарств.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью стандартного пакета статистических программ «мастер функций», с определением классических показателей среднего значения интересующего показателя и его стандартного отклонения. Для оценки различий средних между разными группами применяли параметрический непарный ^критерий Стьюдента, для оценки динамики средних на фоне лечения - параметрический парный ^критерий Стьюдента. Для выявления корреляционных взаимоотношений между отдельными параметрами применяли корреляционный анализ по Пирсону. Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬ ТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как показал сравнительный анализ в группах, произошло достоверное снижение всех антропометрических показателей. В 1 группе, на фоне приема препарата орлистат в дозе 120 мг*3 раза в день в сочетании с умеренной гипокалорийной диетой, выявлено достоверное снижение веса (р<0,05) со 102,2 ±2,9 кг до 95,2±2,8 кг через 3 месяца с момента назначенной терапии. Во 2 группе у пациентов, принимающих комбинированную терапию орлистата с эналаприлом 10-20 мг*2 раза в день, также произошло достоверное (р<0,01) снижение веса через 3 месяца со 106,7±2,6кг до 94,4±2,9 кг (рис 1).

108

92--

90--

88 -1-----1-

исходно 1 мес 2 мес 3 мес

Рисунок 1. Динамика массы тела на фоне лечения e I и во II группах

Таблица 2

Динамика антропометрических показателей в обеих группах на фоне лечения

№ №

Пока-зате ли

I группа

П группа

До лечения

Через 1 мес

Через 2 мес

Через 3 мес

Темп

сннже

вня%

До лечения

Через 1 мес

Через 2 мес

Через 3 мес

Темп снижен ия%

Масса тела

102,2±2,9

98,9±2,87

96,6±2,7

95,2±2,8

Р,>0,05 Р2>0,05 Рз<0,05

106,7±2,6

100,8±2,7

98,0±2,8

94,4±2,9

-6.8

Р|>0,05 Р2<0,05 Р3<0,01

-11,5

ИМТ

33,8±0,7

32,8±0,7

32,1±0,7

31,5±0,6

Р,>0,05 Р2Х),05 Р3<0,02

36,5±0,7

34,6±0,7

33,6±0,7

32,4±0,7

-6,8

Р|>0,05 Р2<0,01 Р3<0,01

-11,2

ОТ

110,9±1,4

108,0±1,4

105,2±1,4

103,6±1.3

Р|>0,05 Р2<0,01 Р,<0,01

114,4±2,2

110,7±2,1

107,3±2,2

105,1±2,1

-6,6

Р,>0,05 Р2<0,05 Р3<0,01

-8,1

ОБ

115,5±1,7

113,6*1,5

112,7± 1,7

111,7*1,4

Р,>0,05 Р2Х),05 Р3>0,05

119,0±1,9

116,9±1,9

115,0±1,8

113,4±1,8

-3,3

Р,Х),05 Р,>0,05 Р3<0,05

-4,7

ОТ/ ОБ

0,99*0,02

0,95±0,02

0,93±0,02

0,93±0,01

Р,Х),05 Рг<0,02 Р5<0,01

0,97±0,02

0,95±0,02

0,93±0,01

0,92±0,01

-6,1

Р|>0,05 Р2>0,05 Рз<0,05

-5,2

Р - достоверность различий;

Р < 0,01 - 99%, Р < 0,02 - 98%, Р < 0,05 - 95 % различия достоверны

P1>0,05 - различия недостоверны

P1 - достоверность различия через 1 месяц

Р2 — достоверность различия через 2 месяца

Р3 - достоверность различия через 3 месяца

Если рассматривать темп снижения массы тела в двух группах по месяцам (табл. 2), можно заметить, что во II группе происходит более выраженное снижение массы тела с 106,7±2,6кг до 94,4±2,9 кг, а также обращает на себя внимание, что через 2 месяца применения комбинированной терапии отмечается достоверное снижение массы тела с 106,7±2,6кг до 98,0±2,8кг (р<0,05), а через 3 мес вес снизился до 94,4±2,9 кг (р<0,01), тогда как в первой группе, на фоне приема ксеникала темп снижения менее значимый (со 102,2 ±2,9 кг до 96,6±2,7 кг через 2 мес терапии ксеникалом) и достоверное снижение массы тела отмечается только через 3 мес терапии. Масса тела через 3 мес терапии ксеникалом составила 95,2±2,8 кг (р<0,05)(таб.2).

Таким образом, на фоне комбинированной терапии орлистата с эналаприлом отмечается более выраженное снижение массы тела и более значимый показатель темпа снижения.

Как показано в таблице 2, показатель ИМТ также снижается в обеих группах.

Рисунок 2. Динамика ИМТ на фоне лечения в I и во II группах

Однако наиболее выраженный темп снижения отмечается во 2 группе. Достоверное снижение ИМТ в первой группе на фоне терапии ксеникалом было выявлено через 3 мес лечения (р<0,02), тогда как при применении

комбинированной терапии орлистата с эналаприлом достоверное снижение ИМТ отмечалось уже через 2 мес (р<0,01) (табл. 2).

Как видно в представленной таблице 2, уже к концу 3-го месяца лечения ксеникалом отмечалось достоверное уменьшение показателей ОТ (объема талии) как в первой группе со 110,9±1,4см до 103,6±1,Зсм (р<0,01), так и во второй группе со 114,4±2,2 см до 105Д±2Дсм (р<0,01) (рис. 3).

*Р<0,05 **Р<0,01

□До лечения 1 гр 1 До лечения 2 гр И После лечения 1 гр В После лечения 2 гр

ОТ (объем талии)

Рисунок 3. Динамика показателя (Щобъема талии) на фоне лечения в I и во II группах

Величина объема бедер (ОБ) также снижалась у больных обеих групп, однако менее значительно, чем ОТ. В первой группе со 115,5± 1,7см до 111,7±1,4см и лишь во второй группе было достоверное снижение ОБ через 3 мес комбинированной терапии со 119,0.±1,9см до 113,4±1,8см (р<0,05).

Следовательно, статистически значимое уменьшение ОТ у пациентов обеих групп свидетельствует об уменьшении количества абдоминального жира (табл.2).

С помощью анализатора жировых отложений в организме определялось содержание жировой ткани. Как представлено в таблице 4, достоверное снижение процентного содержания висцерального жира наблюдалось в первой группе, как

среди женщин с 32,6± 1,39% до 29,16±0,27% (р<0,05) , так и среди мужчин с 41,18+2,18% до 36,76±2,85% (р<0,05). Однако во второй группе достоверное снижение висцерального жира было выявлено у женщин с 41,8+0,12% до 33,84+1,74%.

Проведенный корреляционный анализ позволяет утверждать, что в I и во II группах существует высокая прямая связь между снижением ИМТ и ОТ (п=0,99) и ИМТ и ОТ/ОБ (п=0,95).

Корреляция показателей ОТ и ИМТ

122 118 114 110 106 102 98

Рисунок 4. Корреляционная связь между показателями ОТ и ИМТ

Таким образом, достоверное улучшение по всем показателям произошло в обеих группах. Причем снижение массы тела в обеих группах коррелировало с уменьшением массы висцеральной жировой ткани (п=0,91). У больных обеих групп до лечения выявлена гиперхолестеринемия. Были отмечены неблагоприятные изменения в липидном спектре в виде повышения ХС ЛПНП, снижения ХС ЛПВП и соответственно повышенным показателем ИА (таб. 3).

ИМТ

Таблица 3

Динамика липидного обмена в обеих группах на фоне лечения

№ № Показатели I группа II группа

До лечения Через 3 мес Р Темп сниже НИЙ% До лечения Через 3 мес Р Темп свиже ния%

1 ОХ ммоль/л 6,12 ±0,09 5,54±0,11 Р< 0,01 -9,48 6,013±0,0 4 5,29+0,05 Р<0,01 -12,02

2 ТГ 1,95±0,12 1,41±0,08 Р<0,01 -27,7 2,46±0,13 1,48±0,11 Р<0,01 -39,8

3 ъ-лп 60,33±2,2 52,8±2,03 Р <0,02 -12,5 70,3±2,7 56,2±2,12 Р<0,01 -20,0

4 хс-лпвп 1,16±0,05 1,45±0,06 Р <0,01 +25 1,10+0,03 1,57±0,08 Р<0,01 +50,8

5 хс-лпнп 3,97±0,45 3,06±1,19 Р <0,01 -22,9 3,8±0,09 3,12±0,13 Р<0,01 -18,0

6 ИА 4,53±0,28 3,41±0,26 Р<0,01 -24,7 4,56±0,17 2,92+0,22 Р<0,01

Р - достоверность различий,

Р < 0,01 - 99%, Р < 0,02 - 98%,Р < 0,05 - 95 % различия достоверны Р>0,05 - различия недостоверны

На фоне терапии наблюдалось достоверное снижение общего холестерина (ОХ) в 1 группе от 6,1 до 5,5 ммоль/л (р<0,01), во 2 группе также получены достоверно улучшенные показатели ОХ от 6,0 до 5,2ммоль/л (р<0,001). Так, в первой группе, на фоне приема ксеникала темп снижения ОХ составил -9,48%, во второй группе, на фоне применения комбинированной терапии ксеникала с эналаприлом темп снижения составляет -36,0%.

ОХ (общий холестерин)

Рисунок 5. Динамика ОХ (общего холестерина)прилечении в I и во II группах

На фоне лечения орлистатом в первой группе пациентов с ожирением и артериальной гипертензией отмечалось достоверное снижение показателя индекса атерогенности (ИА) от 4,5 до лечения и до 3,4ммоль/л на фоне терапии (р<0,01). Также достоверное снижение показателя было выявлено при комбинированной терапии орлистата с эналаприлом. Исходно показатель ИА во второй группе составил 4,5, через 3 месяца комбинированной терапии снизился до 2,9 (р<0,01) (рис. 6).

ИА (индекс атерогенности)

Рисунок 6. Динамика показателя ИА на фоне лечения в I и во II группах

Следует отметить, что темп снижения показателей ОХ, ТГ и ИА более выражено во второй группе (таблица 3).

В данном исследовании также было отмечено изменение показателя ХС ЛПНП. Исходно ХС ЛПНП в первой группе пациентов с ожирением и артериальной гипертензией составил 3,9 ммоль/л, через 3 месяца монотерапии орлистатом уровень ХС ЛПНП достоверно снизился до 3,06 ммоль/л (р<0,05) На фоне комбинированной терапии орлистата с эналаприлом во второй группе пациентов также отмечено снижение ХС ЛПНП от 3,8 ммоль/л исходно до 3,1 ммоль/л после лечения, с наиболее выраженной достоверностью (р<0,01).

□До лечения 1 гр ■До лечения 2 гр □ После лечения 1 гр В После лечения 2 гр

*Р<0,05 "Р<0,01

Рисунок 7. Динамика показателя ХС ЛПНП на фоне лечения в! и во II группах

Сравнительный анализ липидного спектра у пациентов двух групп показал, что на фоне снижения массы тела, во 2-й группе наблюдается более выраженная динамика снижения показателей ОХ, ТГ, ИА, что свидетельствует о синергичном влиянии ксеникала и эналаприла на липидный спектр.

Темп прироста показателя ХС ЛПВП во второй группе повышается по сравнению с первой группой в 2 раза. Так, ХС ЛПВП в 1 группе исходно составил 1,16±0,05, после монотерапии ксеникалом 1,45±0,06 (р<0,01), во второй группе ХС ЛПВП до лечения составил 1,1±0,03, на фоне комбинированной терапии 1,57±0,08 (р<0,01).

Рисунок 8. Динамика показателя ХС ЛПВП на фоне лечения в I и во II группах

Темп прироста в первой группе составил +25, в то время как на фоне комбинированной терапии +50,8, соответственно. Это свидетельствует также о благоприятном влиянии комбинации орлистата с эналаприлом, так как ХС ЛПВП имеет важнейшее значение в определении ИА, являясь «антиатерогенной» фракцией.

Проведенный корреляционный анализ позволяет утверждать, что в I и во II группах имеет место полная прямая связь между снижением ИМТ и снижением показателей липидного обмена (ОХ, ХС-ЛПНП, ИА) г = 1,0, с высокой степенью достоверности; и статистически значимая сильная обратная связь между снижением ИМТ и показателем ХС-ЛПВП (п=- 0,99 в I группе; г = -1,0 во II группе) (рис. 9).

Корреляция показателей ХС ЛПВП и ИМТ

28 30 32 34 36 38 40 42 ИМТ

Рисунок 9. Корреляционная связь между показателями ХС ЛПВП и ИМТ

В целом, при анализе динамики липидного спектра обращает на себя внимание достижение достоверного, клинически значимого результата по всем показателям. Уменьшение массы тела сопровождалось достоверным снижением уровня общего холестерина, ХС ЛПНП и повышением уровня ХС ЛПВП.

Согласно результатам СМАД исходный средний уровень артериального давления в исследуемых группах пациентов соответствовал I и II ст. артериальной гипертензии и составлял: в первой группе систолическое артериальное давление (день) САД(д) 143±3,14, диастолическое артериальное давление ДАД(д) 92,87±1,56ммрт.ст., во второй группе САД(д) 144,3±1,77 и ДАД(д) 92,97±0,98 мм.рт.ст.

В первой группе ВарСАД (д) составляла 14,17±0,83, ВарДАД (д) 10,76±0,56, во второй группе ВарСАД (д) составила 14,68±0,93 ВарДАД (д) - 10,59±0,92 соответственно. ВарСАД (н) в 1 группе исходно составила 11,37±0,84, во второй группе 15,67±1,66, ВарДАД (н) 9,84±0,35 в первой группе и 11,73±0,98 во второй группе соответственно.

Снижение избыточной массы тела сопровождалось нормализацией средних величин САД (д) в первой группе на фоне ксеникала со 143,5±3,14 до 127,5±1,54 мм.рт.ст, ДАД(д) от 92,87±1,56 до 85,2±0,98, в то время как во второй группе наблюдалось более выраженное снижение показателей САД(д) от 144,3±1,77 до 129,9±1,12мм рт.ст., ДАД(д) от 92,97±0,98 снизилось до 79,83±1,14 мм.рт ст. (рис. 10).

*Р<0,05 "Р<0,01

□До лечения 1 гр 3 До лечения 2 гр □ После лечения 1 гр ■ После лечения 2 гр

САД (день) САД (ночь)

Рисунок 10. Динамика показателей САД (д) и САД (н) на фоне лечения в I и во II группах

Следует отметить, что на фоне лечения Орлистатом у пациентов первой группы наблюдается достоверное снижение таких показателей, как САД (д) p<0,01; ДАД (д) р<0,01; САД(н) р<0,01; ДАД(н) р<0,01.

Во второй группе, на фоне комбинированной терапии также отмечено достоверное снижение показателей САД (д) р<0,01; ДАД (д) р<0,01; САД (н) р<0,01;ДАД(н)р<0,01.

Таким образом, в первой и во второй группе отмечается достоверное снижение показателей САД и ДАД как в ночные часы, так и в дневные. Однако темп снижения во второй группе наиболее выражен, особенно это касается ДАД (д) -14,1, в то время как в 1 группе - 8,3 соответственно. Более выраженное снижение АД во 2-й группе связано не только с уменьшением объема жировой ткани и степени ожирения, но и прямым антигипертензивным влиянием эналаприла.

Для оценки прогноза АГ важен анализ нагрузки давлением, прежде всего индекса времени гипертензии (ИВ).

Индекс времени для систолического и диастолического АД за все периоды суток был достоверно выше соответствующего параметра как в первой, так и во второй группах. До лечения во все периоды исследования индекс времени гипертензии превышал нормальные значения.

В первой группе индекс времени САД (ИВ САД) исходно составлял 52,51 ±6,04, на фоне терапии орлистатом, через 3 месяца ИВ САД (д) снизился до нормальных значений и составил 15,45±4,01, (р<0,01). Во второй группе также отмечено достоверное снижение ИВ САД (д) от 61,05±5,03 до 20,47±2,6 соответственно (р<0,01). Также достоверное снижение ИВ ДАД (д) отмечено как в первой группе от 60,71±4,92 до 36,9±4,09 (р<0,01), так и во второй группе от 61,37±3,35 и до 23,86±1,61 (р<0,01)(рис. И).

При исследовании индекса времени в ночные часы было также выявлено достоверное снижение ИВ САД (н) от 53,1±7,39 до 26,22±5,47 (р<0,02) в первой группе и от 73,3±6,4 до 46,86±5,56 (р<0,01) во второй группе соответственно.

ИВ ДАД (н) исходно составил 50,43±5,03 и на фоне приема орлистата снизился до 20,17±4,3 (р<0,01).

ИВ ДАД (н) во второй группе до лечения составлял 35,36±4,76, на фоне комбинированной терапии орлистата с эналаприлом отмечалось достоверное снижение до 12,59±2,52 (р<0,01).

Лечение ксеникалом, на фоне снижения массы тела, нормализует липидный профиль и улучшает циркадные ритмы артериального давления. Однако, более выраженный терапевтический эффект наблюдается при комбинированной терапии ксеникала с иАПФ, а в частности с эналаприлом.

Выводы:

1. У пациентов молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией наблюдается нарушение липидного обмена, в виде повышения уровня холестерина, триглицеридов, снижение ХС ЛПВП, а также повышения показателя индекса атерогенности.

2. Лечение орлистатом на фоне гипокалорийной диеты, как при монотерапии, так и в сочетании с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента приводит к снижению массы тела с нормализацией показателей липидного спектра плазмы крови, в виде снижения общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, индекса атерогенности и повышения липопротеидов высокой плотности.

3. Комбинация орлистата с эналаприлом сопровождается более интенсивной положительной динамикой липидного спектра плазмы крови, с их нормализацией, в виде снижения общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, индекса атерогенности и повышения липопротеидов высокой плотности.

4. Как при лечении орлистатом, так и при его комбинации с эналаприлом наблюдается достоверное снижение систолического артериального давления и диастолического артериального давления в дневные и ночные часы, более выраженное при комбинации орлистата с эналаприлом.

5. Снижение суточной вариабельности артериального давления, было более выражено у больных, получавших комбинированную терапию орлистата с эналаприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лицам молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией целесообразно проводить исследование липидного спектра и суточное мониторирование артериального давления.

2. Применение орлистата у больных с ожирением позволяет не только снизить массу тела, но и улучшить показатели липидного обмена и артериальное давление.

3. При лечении больных с ожирением и артериальной гипертензией рекомендуется комбинация орлистата с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, так как комбинированная терапия оказывает более выраженное позитивное влияние на липидный спектр плазмы крови и цифры артериального давления, на фоне снижения массы тела.

СПИСОК.ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Автандилов А.Г., Аметов А.С., Аушева А.К., Болотцева А.К. Влияние ксеникала и его комбинации с ингибиторами АПФ на динамику липидного обмена у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией // Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, -2004г.- С.56-57.

2. Аушева А.К., Болотцева А.К. Изменение липидного профиля и уровня артериального давления у больных с ожирением и артериальной гипертензией при лечении ксеникалом и его комбинации с ингибиторами АПФ. // Материалы III Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. Тула,-2004г.-С. 10-11.

3. Аметов А.С., Аушева А.К., Болотцева А.К., Автандилов А.Г. Возможности ксеникала и его комбинации с ингибиторами АПФ в нормализации липидного спектра плазмы крови у пациентов молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией. // Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. Томск, -2004г.- С.24.

4. Аушева А.К., Автандилов А.Г., Аметов А.С., Пухаева А.А. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с ожирением и артериальной гипертензией при лечении ксеникалом и его комбинации с ингибиторами АПФ. // Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. Томск, -2004г.- С.34-35.

5. Автандилов А.Г., Аметов А.С., Аушева А.К., Болотцева А К. Влияние ксеникала и его комбинации с ингибиторами АПФ на липидный спектр и циркадные ритмы артериального давления у больных с ожирением и артериальной гипертензией. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2005г.-№1,С.78-82.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

Вар. ДАД вариабельность диастолического давления

Вар. САД вариабельность систолического давления

ГЛ гиперлипидемия

ДАД диастолическое артериальное давление

ДЛ дислипидемия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИМТ индекс массы тела

КЭОж конституционально-экзогенное ожирение

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ОБ объем бедер

ОТ объем талии

ОХС общий холестерин

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД сахарный диабет

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

САД систолическое артериальное давление

ССС сердечно-сосудистая система

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СИ сердечный индекс

СИ САД суточный индекс САД

СИДАД суточный индекс ДАД

ТГ триглицериды

ЧСС частота сердечных сокращений

Заказ № 341. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

19 МАЙ 2005

зол

«/ « I/

Актуальность проблемы

Ожирение одна из наиболее важных проблем для сотен миллионов людей и здравоохранения в целом, в связи с высокой распространенностью в большинстве стран мира и ранней инвалидизацией этой категории пациентов. С избыточным весом отчетливо связано многократное повышение риска и частоты развития артериальной гипертонии, инсулиннезависимого сахарного диабета, атеросклероза, и ишемической болезни сердца. [27,28,29,129].

Причем связь эта носит причинный характер. Доказано, что в основе повышения артериального давления, дислипидемии и инсулинорезистентности, ведущей в дальнейшем к развитию сахарного диабета 2 типа, лежат метаболические нарушения, закономерно наблюдающиеся у больных ожирением [28].

Актуальность проблемы ожирения заключается еще и в том, что количество лиц, имеющих избыточный вес, прогрессивно увеличивается. Этот рост составляет 10 % от их прежнего количества за каждые 10 лет.

По последним данным в России ожирением страдают 54% населения, в Великобритании-51%, в Германии - 50%[34].

Согласно докладу комитета по ожирению ВОЗ, «избыточная масса тела и ожирение в настоящее время столь распространены, что влияют на здоровье населения больше, чем традиционные проблемы здравоохранения, в частности, голодание и инфекционные заболевания».

Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в структуре неинфекционной патологии человека, являясь одной из основных причин нарушения качества жизни [72] и смертности в различные возрастные периоды [23,56,91].

Сочетание артериальной гипертензии и ожирения является важнейшей медицинской и социальной проблемой.

По оценкам популяционных исследований, как минимум 75% случаев артериальной гипертензии ассоциируется с ожирением. Артериальное давление растет с прибавкой веса и снижается при его потере. Ожирение оказывает влияние и на метаболизм липопротеинов. Прибавка веса приводит к увеличению уровней триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, и снижению уровня липопротеинов высокой плотности [83].

Установлено, что при снижении массы тела замедляется прогрессирование атеросклероза, нормализуется или снижается артериальное давление, улучшается контроль сахарного диабета.

Указанные исследования проводились у больных ожирением среднего возраста [155, 156].

Как правило, медикаментозная терапия показана при ИМТ более 30 кг/м , при недостаточной эффективности изменения образа жизни на протяжении минимум 12 недель, при наличии факторов риска (диабет, гипертензия, дислипидемия).

Варианты медикаментозной терапии-воздействие на центры голода и насыщения, блокирование всасывания пищевого жира, как источника наибольшего количества калорий, усиление липолиза [83].

Очень важно, чтобы препарат для лечения ожирения, применяемый в кардиологии, был не только эффективен, но и максимально безопасен в отношении сердечно-сосудистой системы.

Все известные в настоящее время аноректики обладают системным действием и могут негативно влиять на сердечно-сосудистую систему, повышать системное артериальное давление и давление в легочной артерии.

В связи с этим в кардиологической практике, т.е. у больных с наличием или высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых осложнений, предпочтением должны пользоваться препараты периферического действия.

Таким препаратом является орлистат, обладающий высокой селективностью, и действие которого ограничивается желудочно-кишечным трактом.

Орлистат блокирует всасывание жира в кишечнике, конкурируя с кишечными липазами. Отсутствие системного эффекта сводит к минимуму количество противопоказаний.

Международные исследования, в которых участвовало более 3000 больных, продемонстрировали четкую зависимость снижения веса при лечении орлистатом, сопровождающуюся нормализацией гликемии, липидного профиля и артериального давления (АД).

Орлистат является первым препаратом, который снижает всасывание холестерина пищи [108, 130, 153].

В трех крупных рандомизированных двойных слепых плацебо -контролируемых исследованиях продемонстрировали достоверное снижение веса в группах получающих орлистат, по сравнению с плацебо.

Также было выявлено достоверное уменьшение ассоциированных с ожирением факторов риска, таких как артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперхолестеринемия (отмечалось достоверное снижение уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности) на фоне лечения орлистатом [83].

В последние годы самой популярной группой антигипертензивных средств стали иАПФ (Ф.Г.Агеев 1999г.). В литературе имеются противоречивые сведения о влиянии иАПФ на липидный обмен.

Наряду с гипотензивным эффектом некоторые авторы (Ж.Д.Кобалава и др. 1997 г.) установили достоверное снижение атерогенных и повышение антиатерогенных фракций липопротеинов под влиянием иАПФ у больных среднего возраста [42, 43, 71].

Однако, результаты крупнейшего многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS ( United Kingdom Prospective D iabetes S tudy 1998), при наблюдении за 3776 больными в течение 7,5 лет с сахарным диабетом и артериальной гипертензией молодого и среднего возраста продемонстрировали нейтральное действие иАПФ (каптоприла) на углеводный и липидный обмен (Ю.А.Карпов,2002г).

В клинических исследованиях показано, что иАПФ непосредственно не влияют на уровень липидов и липопротеинов в крови, а их воздействие на факторы атерогенеза опосредовано через улучшение функции эндотелия (Johnston C.I.1994, Luscher 1995, Gibbons G.H.I997).

Таким образом, лечение ожирения является сложной и еще окончательно не решенной проблемой.

Остается малоизученным вопрос о сравнительном влиянии орлистата и его комбинации с иАПФ на динамику липидного обмена, суточные колебания артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

Данное исследование позволит не только расширить представление о влиянии орлистата на массу тела, липидный спектр и артериальное давление, но и оценить возможности применения комбинированной терапии орлистата и иАПФ, при ожирении и артериальной гипертензии. Решению данных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель исследования:

Изучить динамику липидного спектра и циркадные ритмы артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией при лечении орлистатом и его комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние орлистата на динамику показателей липидного обмена у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

2. Изучить влияние орлистата в комбинации с ингибиторами АПФ на динамику показателей липидного спектра, при 8-12 недельном лечении у больных молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

3. Провести сравнение полученных результатов влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами АПФ на динамику липидного обмена у пациентов молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

4. Изучить влияние орлистата и его комбинации с ингибиторами АПФ на циркадные ритмы артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

5. Сравнить полученные результаты влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами АПФ на суточные колебания артериального давления у пациентов молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

Научная новизна:

Впервые проведено изучение и дана сравнительная оценка влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами АПФ на липидный обмен и циркадные ритмы артериального давления у лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

Практическая значимость:

Полученные результаты влияния орлистата и его комбинации с ингибиторами АПФ на динамику показателей липидного обмена и циркадные ритмы артериального давления позволят определить наиболее приемлемые практические рекомендации по ведению лиц молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией.

Апробация диссертации состоялась 8 февраля 2005 года на совместной конференции кафедры терапии и подростковой медицины РМАПО, при участии сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО, врачей кардиологического, эндокринологического и терапевтического отделений ГКБ №81.

Внедрение. Положения, разработанные в диссертации, внедрены в практическую работу 8 - терапевтического отделения, 11 - кардиологического отделения, 12 - эндокринологического отделения Городской клинической больницы №81, а также включены в программу лекций на циклах усовершенствования врачей на кафедре терапии и подростковой медицины РМАПО.

Работа выполнена на кафедре терапии и подростковой медицины Российской медицинской академии последипломного образования, под руководством доктора медицинских наук, профессора А.Г.Автандилова.

Выводы:

1. У пациентов молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией наблюдается нарушение липидного обмена, в виде повышения уровня холестерина, триглицеридов, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности, а также повышения показателя индекса атерогенности.

2. Лечение орлистатом на фоне гипокалорийной диеты, как при монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента приводит к снижению массы тела с нормализацией показателей липидного спектра плазмы крови, в виде снижения общего холестерина, триглицеридов, холестерин липопротеидов низкой плотности, индекса атерогенности и повышения уровня холестерин липопротеиды высокой плотности.

3. Комбинация орлистата с эналаприлом сопровождается более интенсивной положительной динамикой липидного спектра плазмы крови, с их нормализацией, в виде снижения общего холестерина, триглицеридов, холестерин липопротеидов низкой плотности, индекса атерогенности и повышения уровня холестерин липопротеиды высокой плотности.

4. Как при лечении орлистатом, так и при его комбинации с эналаприлом наблюдается достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления в дневные и ночные часы, более выраженное при комбинации орлистата с эналаприлом.

5. Снижение суточной вариабельности артериального давления, было более выражено у больных, получавших комбинированную терапию орлистата с эналаприлом.

Практические рекомендации

1. Лицам молодого возраста с ожирением и артериальной гипертензией целесообразно проводить исследование липидного спектра и суточное мониторирование артериального давления.

2. Применение орлистата у больных с ожирением позволяет не только снизить массу тела, но и улучшить показатели липидного обмена и артериальное давление.

3. При лечении больных с ожирением и артериальной гипертензией рекомендуется комбинация Орлистата с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, так как комбинированная терапия оказывает более выраженное позитивное влияние на липидный спектр плазмы крови и цифры артериального давления, на фоне снижения массы тела.

Клинический пример №1

Больная Е. 28 лет, жительница г. Москвы, имеет высшее образование, обратилась с жалобами на головную боль, повышенную утомляемость, одышку при физической нагрузке, и повышение артериального давления до цифр 160/95 мм.рт.ст.

Из анамнеза: избыточный вес с 22 лет. Повышенное артериальное давление в течении последних 5 лет. Наследственность не отягощена. Объективно: рост - 164 см, вес - 95 кг, ОТ - 116см, ОБ - 113см, ОТ/ОБ - 1,03, ИМТ- 35,3 кг/м . Содержание жира - 32%, 34,2кг.

Общий ХС- 5,9 ммоль/л, ХС ЛПНП- 4; ХС ЛПВП - 1,1; ИА - 4,3 ТГ - 1,9.

Данные суточного мониторирования артериального давления: САД (д) 142 мм.рт.ст., ДАД (д) 91 мм.рт.ст., ИВ САД (д) 54,8%, ИВ ДАД (д) 51,6%;

САД (н) 128 мм.рт.ст., ДАД (н) 87мм.рт.ст., ИВ САД (н) 50,2%, ИВ ДАД (н)

43,8%.

Лечение.

Рекомендовано соблюдение умеренно гипокалорийной диеты: 1500 ккал/сут. (750 ккал - углеводы, 450 ккал - жиры, 300 ккал - белки).

Орлистат по 120 мг хЗ раза в день в течении 3 мес, с основными приемами пищи.

Через 3 месяца терапии жалоб пациентка не предъявляет. Вес - 83 кг, ИМТ 30,9, ОТ - 105см, ОБ - 118см, ОТ/ОБ - 0,89. Содержание жира 29,4%, 28,4 кг. Общий ХС- 5,6 ммоль/л, ХС ЛПНП- 3,8; ХС ЛПВП - 1,4; ИА - 3, ТГ - 1,0. Данные суточного мониторирования артериального давления: САД (д) 125 мм.рт.ст., ДАД (д) 84 мм.рт.ст., ИВ САД (д) 14,2, ИВ ДАД (д) 23%; САД (н) 98 мм.рт.ст., ДАД (н) 67мм.рт.ст., ИВ САД (н) 9,7%, ИВ ДАД (н) 18%. В результате проведенного лечения пациентка снизила вес на 12 кг, отмечается тенденция к нормализации показателей липидного обмена и цифр артериального давления.

Клинический пример №2

Больной Б., 38 лет, житель г. Москвы, имеет высшее образование, обратился с жалобами на одышку при физической нагрузке, головную боль и повышение артериального давления до цифр 180/90 мм.рт.ст. Из анамнеза: избыточный вес с 24 лет. Повышенное артериальное давление в течении последних 6 лет. Наследственность не отягощена. Объективно: рост - 176 см, вес - 127 кг, ОТ - 135см, ОБ - 123см, ОТ/ОБ - 1,09, ИМТ- 40,9 кг/м2. Содержание жира - 38%, 48,3кг.

Общий ХС- 6,2 ммоль/л, ХС ЛПНП- 4,14; ХС ЛПВП - 1,2; ИА - 4,1 ТГ - 1,9.

Данные суточного мониторирования артериального давления: САД (д) 145 мм.рт.ст., ДАД (д) 95мм.рт.ст., ИВ САД (д) 64%, ИВ ДАД (д) 62,7%;

САД (н) 144 мм.рт.ст., ДАД (н) 91 мм.рт.ст., ИВ САД (н) 61,2%, ИВ ДАД (н)

66,3%.

Лечение.

Рекомендовано соблюдение умеренно гипокалорийной диеты: 1500 ккал/сут. (750 ккал - углеводы, 450 ккал - жиры, 300 ккал - белки).

Орлистат по 120 мг хЗ раза в день в течении 3 мес. С основными приемами пищи. Эналаприл 5 мг х 2 раза в день.

Через 3 месяца терапии жалоб пациент не предъявляет. Вес - 112 кг, ИМТ 36,1,

ОТ - 120см, ОБ - 122см, ОТ/ОБ -0,97. Содержание жира 31,5%, 35,4 кг.

Общий ХС- 5,5 ммоль/л, ХС ЛПНП- 3,8; ХС ЛПВП - 1,4; ИА - 3, ТГ - 0,9.

Данные суточного мониторирования артериального давления: САД (д) 128 мм.рт.ст., ДАД (д) 90 мм.рт.ст., ИВ САД (д) 26,9, ИВ ДАД (д) 30%;

САД (н) 117 мм.рт.ст., ДАД (н) 79мм.рт.ст., ИВ САД (н) 29,2%, ИВ ДАД (н)

30%.

В результате проведенного лечения пациент снизил вес на 15 кг, достигнута нормализация показателей липидного обмена и цифр артериального давления.