Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Динамика клинических, функциональных и иммунологических показателей брохолегочного воспаления при внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких под влиянием комплексн

003485В52!

На прав

АСТАФЬЕВ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БРОНХОЛЕГОЧНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПОД ВЛИЯНИЕМ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни

- з ЛРК 2009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2009

003485652

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Совалкин Валерий Иванович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Куимов Андрей Дмитриевич (Новосибирский государственный медицинский университет);

доктор медицинских наук, профессор Викторова Инна Анатольевна (Омская государственная медицинская академия)

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Защита состоится " РЯ&аЛЛ_2009 года в "

_ __ ___ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, Омск, ул. Ленина, 12; тел. (3812)-23-13-32.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии и на сайте www.omsk-osma.ru.

Автореферат разослан « ИЗ .» Ш), Я УИлл 9 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире (Mannino D.M., Buist A.S., 2007; Черняк Б.А., 2008). Как известно, ХОБЛ повышает риск пневмонии. Так, распространенность внебольничной пневмонии (ВП) среди пациентов с ХОБЛ почти в 2 раза выше, чем в общей популяции с учетом возраста (Merino-Sanchez M. et al., 2005), a по данным эпидемиологических исследований ХОБЛ - заболевание, которое наиболее часто ассоциируется с пневмонией (Falguera M., Martin M., Ruiz A. et al., 2005).

Характерной чертой течения ХОБЛ является развитие обострений (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической об-структивной болезни легких, пересмотр 2006 г.), а основной причиной смерти больных ХОБЛ является тяжелое обострение и/или острая дыхательная недостаточность (Zielinski J., Mac Nee W„ Wedzicha J.A. et al., 1997). Примерно в 50% случаев причиной обострений ХОБЛ является бактериальная инфекция (Авдеев С.Н., 2008), в том числе с развитием ВП. Частота смешанных или ко-инфекций (сочетание бактерий и вирусов, типичных и «атипичных» бактериальных возбудителей) составляет около 15% (Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов P.C., 2005). Этиологическая структура пневмонии у больных ХОБЛ изучена недостаточно, а поиск этиологического агента пневмонии у больных с обострением ХОБЛ при помощи кулыуральных методов представляет определенные проблемы (Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Чучалин А.Г., 2006).

Исследования по изучению сочетания ВП с ХОБЛ немногочисленны. Частота развития пневмонии при обострении ХОБЛ составляет около 10% (Lieberman D. et al., 2002). У пациентов с ХОБЛ уже имеются патоморфоло-гические изменения слизистой оболочки бронхов, способствующие колонизации легких потенциально патогенными микроорганизмами, которые могут спровоцировать развитие пневмонии со своеобразным этиологическим спектром и исходами заболевания (Monso Е., Ruiz J., Rosell A. et al., 1995). В последние годы выполнено много исследований, посвященных изучению ВП у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, но данные о ВП у пациентов с сопутствующей ХОБЛ достаточно ограничены (Pifarre R. et al., 2007).

Традиционная оценка состояния больного, основанная только на клини-ко-функциональных параметрах, не дает всесторонней информации. Так, показатели спирометрии, являющиеся ключевыми в постановке диагноза и определении степени тяжести ХОБЛ, не в полной мере соответствуют выраженности респираторных симптомов, нарушению толерантности к физической нагрузке и уровню качества жизни (КЖ) больных ХОБЛ. Кроме того, изолированная характеристика функционального статуса не позволяет опре-

делить степень дезадаптации пациента в целом (Черняк Б.А., Трофименко И.Н., 2008).

Характерной особенностью ХОБЛ является формирование системного воспаления. Этот процесс является малоизученным. У больных с ХОБЛ происходит активация моноцитов крови и, как следствие, увеличение синтеза провоспалительных медиаторов, что характеризует активность воспалительного процесса (Илькович М.М., Кузубова H.A., 2008). А, по мнению Ketlins-kiy S.A. и Маркеловой E.B. с соавторами, высокий уровень цитокинов, прежде всего провоспалительных, является неблагоприятным фактором, отражающим степень активности и тяжести патологического процесса (Ketlinskiy S.A., 1999; Маркелова Е.В. и соавт., 2002). Кроме того, имеется мало данных описывающих воспаление, его биомаркеры, а также различные аспекты генетической предрасположенности и особенности ответа на лечение при ХОБЛ (Croxton Thomas L., 2003), поэтому изучение динамики уровней цитокинов при лечении обострения ХОБЛ является актуальным.

В связи с вышеизложенным, нами сформулирована следующая цель исследования: дать характеристику клинических, функциональных и иммунологических показателей бронхолегочного воспаления при внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких под влиянием комплексной терапии для оценки их прогностического значения. Задачи исследования:

1. У больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ оценить в динамике клинические проявления, характер течения пневмонии, лабораторные и инструментальные показатели, отражающие активность бронхолегочного воспаления;

2. оценить содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ в зависимости от характера течения пневмонии, объема поражения легочной ткани и динамики инфильтративных изменений в легких;

3. выяснить этиологический профиль при внебольничной пневмонии и определить влияние возбудителей на течение пневмонии у больных ХОБЛ;

4. изучить динамику показателей качества жизни у пациентов с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ под влиянием лечения. Научная новизна исследования

В проведенном исследовании у пациентов с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ изучена динамика уровня маркеров системного воспаления (провоспалительных цитокинов и С-РБ). Выявлено стойкое повышение уровня интерлейкина-lß в сыворотке крови. При сохранении инфильтративных изменений в легких у пациентов зарегистрировано увеличение концентрации интерлейкина-lß в сыворотке крови в динамике, несмотря на проводимую терапию, что может служить прогностическим фактором затяжного течения пневмонии. Изучена этиология внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ, и показана роль внутриклеточных возбудителей и вирусно-

бактериальных ассоциаций в формировании затяжного течения пневмонии, что дает возможность более адекватного выбора противомикробного препарата. Изучено качество жизни и его динамика на фоне лечения у пациентов с сочетанием ВП и ХОБЛ. Установлено, что оценку качества жизни наряду со спирометрией можно использовать как один из объективных вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику, что позволило улучшить этиологическую диагностику внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ. Данные о динамике провоспалительных цитокинов и персистенции воспаления у данной категории больных могут быть использованы для дальнейшей разработки антицитокиновой терапии при ХОБЛ. Измерение качества жизни у больных внебольничной пневмонией на фоне ХОБЛ в динамике может быть использовано в качестве одного из объективных дополнительных критериев оценки эффективности лечения.

Внедрение результатов исследования. Полученные в результате проведенного исследования данные используются в работе пульмонологического отделения ГУЗОО ОКБ, обучении студентов на кафедрах госпитальной терапии и факультетской терапии Омской государственной медицинской академии (имеются акты внедрения).

Положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая картина при внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ складывается из сочетания симптомов характерных как для пневмонии, так и для обострения ХОБЛ, и характеризуется, несмотря на полисегментарное поражение легочной ткани, стертостью клинических проявлений, редкой регистрацией лейкоцитоза, а при затяжном течении пневмонии - более выраженной бронхиальной обструкцией, частым выявлением вирусных возбудителей и тенденцией к преобладанию вирусно-бактериальных ассоциаций.

2. При развитии внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ отмечается увеличение концентрации интерлейкина-1р и С-РБ в сыворотке крови. Нарастание концентрации интерлейкина-1р в сыворотке крови в динамике ассоциируется с сохранением инфильтративных изменений в легких.

3. Измерение качества жизни в динамике у больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ позволяет объективно оценить представления пациента о болезни и дополнить функциональные показатели, полученные при спирометрии. Кроме того измерение качества жизни можно использовать как один из вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе одна в журнале, входящем в список рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Областной пульмонологической конференции (г. Омск, 2007 г.), на заседании областного научно-практического общества терапевтов (г. Омск,

2008 г.) и на сессии аспирантов третьего года обучения в Омской государственной медицинской академии (2009 г.).

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 33 рисунками. Библиографический указатель включает 129 источников, из которых 83 - иностранные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы исследования

В проспективном когортном исследовании, которое проводилось в отделении пульмонологии ГУЗОО ОКБ в период с сентября 2006 по февраль

2009 г., приняли участие 71 пациент с ВП нетяжелого течения в сочетании с ХОБЛ. Все больные соответствовали критериям включения: 1) возраст 40 -70 лет; 2) наличие ВП нетяжелого течения в сочетании с ХОБЛ; 3) добровольное информированное согласие на участие в проведении исследования. Критериями исключения были: 1) наличие тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы (сахарный диабет), почек, цирроз печени, наличие эпилепсии; 2) клинические и рентгенологические признаки, требующие дифференциальной диагностики с заболеваниями специфической этиологии (туберкулез), неинфекционными заболеваниями (злокачественные новообразования легкого, метастазы, лимфома, тромбоэмболия легочной артерии, саркоидоз, идиопатический легочный фиброз); 3) беременность и лактация; 4) алкоголизм; 5) отказ пациента от участия в проведении исследования на любом этапе.

Верификация диагноза пневмонии проводилась на основании критериев, разработанных экспертами Российского респираторного общества (Чуча-лин А.Г. с соавт., 2006 г.). Диагностика и стадирование ХОБЛ проводилось на догоспитальном этапе на основании стандартов по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью легких (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, пересмотр 2006 г.). Лечение ВП и ХОБЛ проводилось в соответствии со стандартами Российского респираторного общества (Чуча-лин А.Г. с соавт., 2006 г.; Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, пересмотр 2006 г.).

Терапия ВП у пациентов с ХОБЛ должна быть комплексной и включать компоненты, направленные не только на этиологический фактор пневмонии, но и на патогенетические факторы ХОБЛ (бронхиальная обструкция и гиперсекреция вязкой слизи). С целью лечения ВП нетяжелого течения всем

пациентам назначался парентерально цефалоспорин III поколения (цефтри-аксон 2 грамма в сутки, цефотаксим 3 грамма в сутки или цефоперазон 4 грамма в сутки). В некоторых случаях дополнительно перорально назначался макролид (азитромицин 500 мг в сутки). В качестве препаратов резерва использовались фторхинолоны (левофлоксацин 500 мг в сутки парентерально или перорально, или спарфлоксацин 400 мг в первые сутки, затем по 200 мг в сутки перорально). В качестве бронходилататора всем пациентам назначались ингаляции ипратропиума бромида по 40 капель (500 мкг активного вещества) через небулайзер 3-4 раза в сутки или ингаляции комбинированного препарата «беродуал» (ипратропиума бромид в сочетании с фенотерола гидробромидом) по 20 капель (250 мкг + 500 мкг соответственно) через небулайзер 4 раза в сутки. При наличии вязкой мокроты дополнительно использовали амброксол по 30 мг 2 раза в сутки перорально. Длительность назначения каждого препарата определялась индивидуально с учетом клинической и рентгенологической динамики. Антибактериальная терапия прекращалась при стойкой нормализации температуры тела и отсутствии отрицательной рентгенологической динамики.

В последующем в зависимости от характера течения ВП (затяжное или благоприятное) пациенты были разделены на две группы. В группу I (с затяжным течением ВП) было включено 35 пациентов, а в группу II (с благоприятным течением ВП) - 36 пациентов. Пациентов, у которых на фоне улучшения клинической картины к исходу 4-й недели от начала заболевания не удалось достичь полного рентгенологического разрешения очагово-инфильтративных изменений в легких, мы отбирали в группу с затяжным (медленно разрешающимся) течением заболевания (Menendez R., Perpina М., Torres A., 2003; Чучалин А.Г. и соавт., 2006). При этом началом заболевания мы считали момент появления первых клинических симптомов ВП.

Методы исследований

При сборе анамнеза у всех пациентов выясняли возраст, социально-экономический статус, длительность болезни, стаж курения или работы во вредных производственных условиях. При общеклиническом исследовании и опросе пациента оценивали боль в грудной клетке, кашель и количество отделяемой мокроты по балльной шкале. Выраженность одышки оценивали по шкале Medical Research Council Dyspnea Scale (Mahler D.A., Rosiello R.A., Harver A. et al., 1987). Согласно протоколу исследования клинические симптомы регистрировались при поступлении пациента в стационар, на 10-й день и при выписке.

Всем пациентам наряду с общеклиническими методами исследования (осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация) проводились общий анализ крови, общий анализ мочи, определение С-РБ в сыворотке крови методом латекс-агглютинации, общий анализ мокроты, бактериоскопическое и бактериологическое исследования мокроты с определением чувствительности микрофлоры к антимикробным препаратам, рентгенография органов грудной

клетки (ОГК), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) ОГК, спирометрия, фибробронхоскопия (ФБС), которая, при отсутствии мокроты у больного, дополнялась исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ). Перечисленные исследования выполнялись в клинической, биохимической, изосерологической, бактериологической лабораториях, а также в отделении функциональной диагностики, рентгенологическом и эндоскопическом отделениях ГУЗОО ОКБ.

Иммунологические методы исследования включали определение в сыворотке крови концентрации фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлей-кина-ip (ИЛ-ip) и ИЛ-8 (ИЛ-8) методом твердофазного иммуноферментного анализа (наборы реагентов Pro-Con для ФНОа, ИЛ-ip и «ИЛ-8 - ИФА -БЕСТ» для ИЛ-8), а также определение в сыворотке крови антител к внутриклеточным возбудителям с помощью непрямого иммунофлюоресцентного метода (наборы PNEUMOSLIDE фирмы VIRCELL, Испания). В реакции непрямой иммунофлуюресценции (РИФ) выявляли антитела классов Ig М и G к 9 внутриклеточным возбудителям респираторных инфекций: Legionella pneumophila, серогруппа 1; Mycoplasma pneumoniae; Coxiella burnetii; Chla-mydophila pneumoniae; Adenovirus; Respiratory Syncytial Virus; Influenza A Virus; Influenza В Virus; Parainfluenza Virus, серотипы 1,2,3. Иммунологические методы исследования выполняли в динамике заболевания (до и после лечения) на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской Государственной медицинской Академии (ЦНИЛ ОмГМА, заведующая — д.м.н., профессор Долгих Т.И., заведующая иммунологической лабораторией - д.м.н. Соколова Т.Ф.), обследовано 56 пациентов.

Оценка КЖ проводилась с помощью адаптированной русскоязычной версии вопросника SGRQ в динамике заболевания (до и после лечения), обследовано 56 пациентов.

Математические методы анализа и оценка результатов исследования

Математическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы "Statistica 6,0 for Windows, русифицированная версия". Уровень р < 0,05 был признан приемлемой границей статистической значимости. В связи с малым объемом выборки для определения методов статистической обработки был проведен анализ соответствия вида распределения признаков закону нормального распределения. Выявленные отклонения от нормального (Гауссова) распределения продиктовали необходимость применения непараметрических методов статистики (Петри А., 2003; Реброва О.Ю., 2003). Использовались следующие методы: 1) описательная статистика с определением медианы (Me) и интерквартиль-ного интервала (ИКИ); а для качественных признаков - доли, выраженной в процентах; 2) непараметрические критерии Манна-Уитни, Вилкоксона; критерий х2, X2 с поправкой Йетса (при численных значениях < 10) и точный критерий Фишера (при численных значениях < 5); 3) оценка взаимосвязи

двух признаков проводилась путем корреляционного анализа по Спирмену с построением графиков рассеяния.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно установленному протоколу, участие в исследовании завершил 71 пациент. Из них мужчин было 48 (68%), женщин - 23 (32%). Преобладание мужчин в нашем исследовании согласуется с современными представлениями об эпидемиологии ХОБЛ. Ме возраста составила 50 лет (ИКИ 45; 60 лет). В основном преобладали работающие пациенты, при этом активными курильщиками были 56 (79%) пациентов. Ме индекса курящего человека составила 20 пачек/лет (ИКИ 10; 30). Среди курильщиков было 45 (80%) мужчин и 11 (20%) женщин. Распространенность курения у пациентов в нашем исследовании сопоставима с данными, полученными при проведении эпидемиологических исследований среди всего населения РФ. У остальных больных в анамнезе прослеживалось постоянное длительное воздействие неблагоприятных факторов внешней среды и профессиональных факторов. В нашем исследовании преобладали пациенты с ХОБЛ легкой и среднетяжелой стадии (42 и 49% соответственно), тяжелая стадия была только у 9%. Ме длительности болезни составила 10 лет (ИКИ 5; 15), а продолжительность лечения в стационаре ГУЗОО ОКБ - 14 койко-дней (ИКИ 13; 17).

При оценке клинических симптомов на момент поступления в стационар было выявлено, что большинство больных предъявляли жалобы на кашель со слизисто-гнойной или гнойной мокротой. Одышка была оценена пациентами как средняя в 27 случаях и как тяжелая - в 32 случаях. Значительно реже встречалась легкая и очень тяжелая одышка. У большинства пациентов зарегистрировано повышение температуры тела на момент поступления в стационар, однако у 19 больных температура тела при поступлении была ниже 37,0 градусов С. При аускультации легких менее чем у половины пациентов (46%) были выявлены типичные аускультативные признаки пневмонии, что затрудняло аускультативную диагностику пневмонии. Развитие воспалительной реакции подтверждалось увеличением количества лейкоцитов в периферической крови до 8,7 х 109/л (ИКИ 6,9; 11,3), но лейкоцитоз выявлен менее чем в половине случаев (44%). Сдвиг в лейкоцитарной формуле влево был зарегистрирован только у 18 (25%) больных. Ме СОЭ при поступлении составила 29 мм/ч (ИКИ 20; 41). При МСКТ или рентгенографии ОГК полисегментарное поражение легких было зарегистрировано у 49 (69%) пациентов, вовлечение в процесс двух сегментов - у 6 (8%), моносегментарное - у 16 (23%) пациентов.

В зависимости от характера течения ВП (затяжное или благоприятное) пациенты были разделены на две группы. В группу I (с затяжным течением внебольничной пневмонии) было включено 35 пациентов (49%), а в группу П - 36 пациентов (51%). Группы были сопоставимы по полу (критерий р=0,5), возрасту (критерий Манна-Уитни; р=0,4) и степени тяжести ХОБЛ (критерий х2 и точный критерий Фишера, во всех случаях р > 0,05). Длитель-

ность ХОБЛ у пациентов обеих групп также не отличалась (критерий Манна-Уитни, р=0,64) и составила 10 лет (ИКИ 5; 15).

В группе I Ме койко-дня была 15 дней (ИКИ 14; 21) и статистически значимо (критерий Манна-Уитни, р=0,004) превышала этот показатель в группе II (14 дней; ИКИ 12,5; 15,5). Полученные различия связаны с отсутствием положительной клинико-рентгенологической динамики у пациентов группы I, что способствовало расширению спектра дополнительных исследований, направленных на выявление причины затяжного течения ВП, и требовало продолжения антибактериальной терапии.

Динамика клинических симптомов при ВП у больных ХОБЛ

У пациентов с затяжным течением пневмонии лихорадка (38,0 градусов С и более) в дебюте болезни зарегистрирована в 12, а у пациентов II группы - в 23 случаях (критерий х2, р=0,01). Особенностью течения ВП у пациентов I группы была стертость клинической картины: реже встречались сильный кашель (у 3 пациентов против 10; р=0,04) и типичные аускультативные признаки пневмонии (у 6 больных против 16; р=0,02),. К десятому дню лечения основные клинические симптомы ВП стали менее выраженными, но у пациентов I группы статистически значимо чаще сохранялся умеренно-выраженный кашель со слизисто-гнойной мокротой (в 7 случаях против 1), чаще беспокоили тяжелая одышка (у 10 больных против 2) и слабо выраженный интоксикационный синдром (точный критерий Фишера, р=0,048; р=0,01 и р=0,03 соответственно). Таким образом, ХОБЛ влияет на течение ВП. У таких пациентов нередко развивается затяжная ВП (в 49% случаев). В общей популяции затяжная пневмония развивается реже-у 10-25% больных (Чучалин А.Г. и соавт., 2006).

Динамика лабораторных показателей при ВП у больных ХОБЛ

При поступлении в стационар у пациентов I и II группы Ме уровня лейкоцитов в периферической крови статистически значимо не отличалась (критерий Манна-Уитни, р=0,18) и составила 8,6x10% (ИКИ 6,7; 10,2) и 8,8х109/л (ИКИ 7,1; 12,1) соответственно. Также группы пациентов не отличались и по наличию сдвига в лейкоцитарной формуле влево (критерий р=0,12). Но были выявлены статистически значимые отличия по уровню СОЭ на момент поступления в стационар (критерий Манна-Уитни, р=0,04). Так, у пациентов в группе I уровень СОЭ при поступлении был ниже (Ме 24 мм/ч; ИКИ 12; 35), чем у пациентов второй группы (Ме 32 мм/ч; ИКИ 25; 45), что свидетельствует о более выраженной диспротеинемии у пациентов второй группы.

Динамика спирографических показателей у пациентов с сочетанием ВП и ХОБЛ. В день поступления Ме ОФВ| в I группе составила 65% (ИКИ 53,4; 80,0), а у пациентов II группы - 70,4% (ИКИ 60,0; 85,0), различия между группами статистически значимы (критерий Манна-Уитни, р=0,04). На фоне проведенного лечения у пациентов обеих групп произошло статистически незначимое улучшение показателя ОФВ| с 65% (ИКИ 53,4; 80,0) до

69,5% (ИКИ 58,6; 84,0) в I группе и с 70,4% (ИКИ 60,0; 85,0) до 76,9% (ИКИ 62,0; 88,5) во II группе. При этом следует отметить, что группы не отличались по показателям ФЖЕЛ и ПСВ как на момент поступления, так и при выписке из стационара. Отсутствие статистически значимого улучшения таких скоростных показателей спирометрии как ОФВ|, ФЖЕЛ и ПСВ на фоне лечения согласуется с современными представлениями о ХОБЛ. Из полученных данных можно сделать вывод, что у пациентов с затяжным течением пневмонии скоростные показатели спирограммы (в частности ОФВО были ниже, чем у пациентов II группы, что свидетельствует о более выраженной бронхиальной обструкции. По мнению Сильвестрова В.П. (1986), нарушения бронхиальной проходимости различной степени отмечают у большинства больных пневмонией, принявшей затяжное течение, что связано как с вяло текущим воспалительным процессом в бронхах, так и с бронхоспазмом. Вследствие нарушения бронхиальной проходимости страдают дренажная функция легких, вентиляция альвеол, а также легочная гемодинамика, что, в целом, является причиной замедленного рассасывания воспалительного очага в легких.

Этнология внебольннчной пневмоннн у больных ХОБЛ

При посеве мокроты и БАЛЖ возбудители пневмонии были идентифицированы только у 27 (38%) больных. За счет использования РИФ с сывороткой крови удалось дополнительно выявить возбудитель у 14 (52%) пациентов из 27, обследованных с помощью этого метода. А в общей когорте больных с помощью РИФ возбудитель был идентифицирован дополнительно в 20% случаев (у 14 из 71 пациента), что позволило улучшить этиологическую диагностику ВП. Основным преимуществом РИФ является возможность одновременного исследования сыворотки крови на наличие антител к 9 внутриклеточным возбудителям. Внедрение РИФ позволило нам выявлять внутриклеточных бактериальных возбудителей ВП (моно- и микст-инфекции), вирусных возбудителей, а также - вирусно-бактериальные ассоциации.

Бактериальная моно-инфекция была выявлена у 18 пациентов. Среди грам-положительных микроорганизмов наиболее часто встречались представители рода Streptococcus и Enterococcus: Streptococcus species у 3 больных, Streptococcus pyogenes - у 2, Enterococcus faecium - у 2, Enterococcus faecalis -у 1, Streptococcus pneumoniae - у 1. Среди грам-отрицательных микроорганизмов были выделены: Enterobacter cloacae - у 2, Pseudomonas aeruginosa -у 1 больного. За счет использования РИФ были выявлены антитела к внутриклеточным возбудителям: к Chlamydia pneumoniae - у 3 пациентов, к Mycoplasma pneumoniae - у 2.

Микст-инфекция (бактериальная или бактериально-грибковая) выявлена у 6 пациентов: Streptococcus species + Candida albicans в 1 случае, Streptococcus pneumoniae + Candida albicans в 1 случае, Streptococcus pneumoniae + Mycoplasma pneumoniae у 1 пациента, Enterobacter cloacae + Candida albicans -

у 1 больного, Staphylococcus aureus + Candida albicans - в 1 случае, Aerococ-cus viridans + Candida albicans — у 1 пациента.

Вирусно-бактериапьные ассоциации выявлены у 10 пациентов. Наиболее часто в составе этих ассоциаций были представлены респираторно-синцитиальный вирус и аденовирус. Изолированная вирусная инфекция была представлена респираторно-синцитиальным вирусом и выявлена у 7 пациентов.

Таким образом, в нашем исследовании ведущим возбудителем ВП у больных ХОБЛ была грам-положительная микрофлора {Streptococcus spp. и Enterococcus spp.), а также нередко встречались вирусно-бактериальные ассоциации. В последнее время появляется все больше данных о роли вирусов (респираторно-синцитиального вируса, аденовируса, вирусов гриппа и парагриппа), и «атипичных» возбудителей (Mycoplasma и Chlamydia pneumoniae) в обострении ХОБЛ и развитии внебольничной бронхопневмонии (Beckham J., Cadena A., Lin J. et al., 2005; Fishman J. A., 2008; Greene R. E„ 2008; Martinez F. J., Curtis J. L., 2008). У большинства пациентов в нашем исследовании была выявлена легкая и среднетяжелая ХОБЛ, что, вероятно, и повлияло на преобладание грам-положительной микрофлоры в этиологической структуре ВП.

Следует отметить, что согласно современным представлениям вирусные респираторные инфекции, безусловно, являются основным фактором риска воспаления легких. Однако вызываемые вирусами патологические изменения в легочной ткани называть пневмонией не следует. Собственно бактериальная пневмония качественно отличается от вирусного (чаще всего интер-стициального) поражения легких (Синопальников А.И., 2007).

Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей. Так, R. Pifarre et al. (2007), изучая этиологическую структуру ВП у больных ХОБЛ, выявили преобладание грам-положительной микрофлоры {Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae). Грам-отрицательные возбудители выделены из мокроты у 11% пациентов, в том числе Pseudomonas aeruginosa (у 5%). Причем грам-отрицательная микрофлора чаще встречалась у пациентов с тяжелой стадией ХОБЛ, которые получали длительное лечение пероральными глюкокортикостероидами. Среди внутриклеточных возбудителей ВП Mycoplasma pneumoniae была зарегистрирована в 6% случаев, Chlamydia pneumoniae в 8% случаев, а вирусы - в 4% случаев. При изучении этиологии в группах I и II, с учетом данных полученных с помощью РИФ, было выявлено, что у пациентов с затяжным течением ВП достоверно чаще встречались вирусные возбудители (в 6 случаях против 1; критерий Фишера, р=0,049) и отмечена тенденция к преобладанию вирусно-бактериальных ассоциаций (у 7 больных против 3).

Уровни и динамика цитокинов ИЛ-1 ß, ФНОа, ИЛ-8 в сыворотке крови при ВП у больных ХОБЛ под влиянием комплексной терапии

При определении концентрации цитокинов в сыворотке крови пациентов с сочетанием ВП и ХОБЛ были выявлены следующие изменения (таблица 1).

Таблица 1

Содержание цитокинов в сыворотке крови при ВПу пациентов с ХОБЛ

Группы пациентов ИЛ-1(3, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНОа, пг/мл

1 2 1 2 1 2

Основная группа (ВП у пациентов с ХОБЛ), п=56 110,5 (30,8; 230,8) 160,3 (35,4; 294,9) 16,2 (3,5; 40,2) 12,9 (4,5; 130,4) 6,8 (2,0; 16,6) 9,5 (3,6; 18,2)

Контрольная группа (здоровые доноры), п=35 28,2 ±2,4 34,2 ±1,2 4,2 ± 0,3

Значение р для критерия Манна-Уитни 0,008 0,006 0,02 0,1 0,15 . 0,07

Примечание: количественные данные представлены в виде Ме, в скобках указан ИКИ, для контрольной группы - в виде М ± 8; 1 - концентрация цитокина в сыворотке крови при поступлении в стационар; 2 - концентрация цитокина в сыворотке крови к моменту выписки из стационара.

Из таблицы 1 видно, что при поступлении в стационар у всех пациентов зарегистрирована повышенная по сравнению с контрольной группой концентрация ИЛ-1Р в сыворотке крови. На фоне антибактериальной терапии и лечения бронходилататорами отмечена тенденция к повышению концентрации ИЛ-1Р в сыворотке крови, но это повышение не было статистически значимым (критерий Вилкоксона, р=0,11). Таким образом, у пациентов с ВП на фоне ХОБЛ, несмотря на проводимую терапию, сохранялась гиперцитоки-немия за счет ИЛ-1р. Вероятно, имеющаяся ХОБЛ способствует персистен-ции воспаления у пациентов с ВП, что сопровождается продолжающимся выбросом ИЛ-1р в кровоток. Выявленная гиперцитокинемия может быть одним из патогенетических факторов персистенции хронического воспаления при ХОБЛ. При сравнении концентрации цитокинов ИЛ-8 и ФНОа в сыворотке крови у наших пациентов с показателями контрольной группы не было выявлено статистически значимого повышения этих провоспапительных факторов (таблица 1).

Динамика концентрации провоспалительных цитокинов Ш1-1р, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови при ВП у пациентов с ХОБЛ в зависимости от особенностей течения пневмонии

В нашем исследовании у пациентов I и II групп к моменту поступления в стационар было зарегистрировано статистически значимое повышение уровня ИЛ-ф в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Уровень ФНОа, ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов обеих групп не превышал показателей контрольной группы (таблицы 2 и 3).

Возможно, что при ВП у пациентов с ХОБЛ отмечается преимущественно местная продукция ФНОа, ИЛ-8, и не происходит выброса указанных молекул в системный кровоток. Так Е.А. Варюшина и соавторы (1998) изу-

чали концентрацию ИЛ-1р, ФНОа и ИЛ-8 в сыворотке крови и БАЛЖ больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких. В БАЛЖ у таких пациентов были выявлены высокие концентрации указанных цитокинов, а в сыворотке крови у этих больных определялось менее значимое нарастание концентраций только Ш1-1р и ФНОа. Кроме того, в недавнем исследовании, проведенном отечественными авторами, также получены данные о преимущественно локальном действии ИЛ-8 при ВП. Этот цитокин практически не попадает в системную циркуляцию и действует локально. Исследователи отмечают, что происходит значительное увеличение концентрации ИЛ-8 в БАЛЖ у таких пациентов, а в сыворотке крови концентрация данного про-воспалительного цитокина практически не отличается от нормальных значений (Панёва М.А., Совалкин В.И., Соколова Т.Ф., 2008).

Таблица 2

Содержание цитокинов в сыворотке крови

у пациентов с затяжным течением ВП в сочетании с ХОБЛ

Группы пациентов ИЛ-1 3, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНОа, пг/мл

1 2 1 2 1 2

Группа I (затяжное течение ВП), п=29 106,6 (32,7; 208,2) 107,0 (34,9; 240,9) 15,8 (3,6; 21,9) 8,6 (4,4; 114,6) 5,6 (1,7; 10,9) 5,9 (2,0; 10,8)

Контрольная группа (здоровые доноры), п=35 28,2 ± 2,4 34,2± 1,2 4,2 ±0,3

Значение р для критерия Манна-Уитни 0,01 0,009 0,04 0,03 0,32 0,41

Таблица 3 Содержание цитокинов в сыворотке крови у пациентов с благоприятным течением ВП в сочетании с ХОБЛ

Группы пациентов ИЛ-1 3, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ФНОа, пг/мл

1 2 1 2 1 2

Группа II (незатяжное течение ВП), п=27 114,3 (12,3; 269,1) 173,3 (49,6; 299,2) 19,6 (3,1; 47,5) 25,6 (4,9; 256,7) 7,4 (3,6; 18,2) 14,8 (7,0; 20,3)

Контрольная группа (здоровые доноры), п=35 28,2 ± 2,4 34,2 ±1,2 4,2 ± 0,3

Значение р для критерия Манна-Уитни 0,008 0,005 0,04 0,07 0,07 0,06

Примечание для таблиц 2 и 3: количественные данные представлены в виде Ме, в скобках указан ИКИ, для контрольной группы - в виде М ± 5; 1 - концентрация цитокина в сыворотке крови при поступлении в стационар; 2 - концентрация цитокина в сыворотке крови к моменту выписки из стационара.

К моменту выписки из стационара, несмотря на проводимое лечение, уровень ИЛ-1р в сыворотке крови сохранялся повышенным по сравнению с показателями контрольной группы. Концентрация ФНОа, ИЛ-8 также как и при поступлении не превышала показателей контрольной группы. Сохраняющаяся за счет ИЛ-lp гиперцитокинемия у пациентов с ВП на фоне ХОБЛ свидетельствует о псрсистенции воспаления, несмотря на проведенное лечение. А, по мнению Ketlinskiy S.A (1999) и Маркеловой Е.В. с соавторами (2002), высокий уровень цитокинов, прежде всего провоспалительных, является неблагоприятным фактором, отражающим степень активности и тяжести патологического процесса.

Gon Y., Hashimoto S. и соавторы (1996) исследовали уровни цитокинов в сыворотке крови молодых и пожилых пациентов с внебольничной пневмонией в острую фазу болезни и после выздоровления и показали, что в дебюте вне-больничной пневмонии в сыворотке крови повышаются уровни ИЛ-lp, ФНОа, ИЛ-8 и других молекул, а в период разрешения болезни их уровни снижаются, чего не произошло у наших пациентов. Кроме того, имеются экспериментальные данные о кинетике секреции цитокинов моноцитами периферической крови здоровых людей. Так, Arva Е. и Andersson В. (1999) воздействовали на моноциты периферической крови здоровых людей убитыми бактериями Str. pneumoniae (ведущего возбудителя ВП) и установили, что уровни ИЛ-1р, ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-10 достигали максимума через 24 часа, а в последующем снижались не позднее, чем через 1 неделю. При ВП у пациентов с ХОБЛ в нашем исследовании даже через 14 дней от начала лечения Me уровня ИЛ-ip в сыворотке крови статистически значимо превышала показатель контрольной группы. Из полученных данных можно сделать вывод, что у пациентов с ВП за счет имеющейся ХОБЛ создаются условия для персистенции воспаления.

В нашем исследовании не было найдено статистически значимых различий по уровню цитокинов между группами пациентов с затяжным течением пневмонии и без таковой, (для определения различий между группами использовался критерий Манна-Уитни, во всех случаях р>0,05). Похожие данные были получены Gon Y., Hashimoto S. с соавторами (1996). В их исследовании не выявлена взаимосвязь между концентрацией цитокинов в сыворотке крови и исходом заболевания.

Содержание провоспалительных цитокинов при ВП у пациентов с ХОБЛ в зависимости от объема поражения легочной ткани и динамики ннфильтративных изменений в легких

У пациентов на протяжении всего срока лечения регистрировалась гиперцитокинемия за счет ИЛ-ip. Учитывая эти данные, нами был проведен анализ концентрации ИЛ-ip в зависимости от динамики ннфильтративных изменений в легких при ВП у больных ХОБЛ.

Несмотря на положительные эффекты ИЛ-lp и ФНОа, которые способствуют накоплению клеток в очаге воспаления и стимулируют антимикробную активность нейтрофилов, дисбаланс между про- и противовоспалительными цито-

кинами в легочной ткани может приводить к ремоделированию дыхательных путей и фиброзу мелких воздухоносных путей (Rupp J., Kothe Н., Mueller А. et al., 2003). Дисбаланс в соотношении провоспалительных и противовоспалительных цитокинов может быть одним из патогенетических факторов персистенции хронического воспаления при ХОБЛ. Синтез факторов роста, активация которых происходит в результате протекающего хронического воспаления, способствует клеточной пролиферации и индукции фиброза. Увеличение числа макрофагов в очаге воспаления приводит к значительному нарастанию содержания металло-протеиназ, что способствует образованию активной формы трансформирующего фактора роста (TGF-ß) и, следовательно, усилению процессов фиброзирования в легочной ткани (Илькович М.М., Кузубова H.A., 2008).

Вероятно, гиперпродукция ИЛ-lß, а значит и факторов роста, может способствовать длительному сохранению инфильтрата в легочной ткани и формированию фиброзных изменений при ВП у пациентов с ХОБЛ. Для оценки этой гипотезы была проанализирована связь между гиперпродукцией ИЛ-lß и динамикой инфильтративных изменений в легких при ВП у больных ХОБЛ. В зависимости от динамики инфильтративных изменений в легких больные были разделены на 3 группы: 1) пациенты, у которых при контрольном рентгенологическом исследовании инфильтрация в легочной ткани полностью разрешилась (п = 15); 2) пациенты, у которых при контрольном рентгенологическом исследовании инфильтрация в легочной ткани разрешилась и выявлен пневмофиброз (п = 22); 3) пациенты, у которых при контрольном рентгенологическом исследовании инфильтрация в легочной ткани сохранялась или уменьшилась (п = 19).

Таблица 4

Содержание ИЛ-lß в сыворотке крови в зависимости от динамики

Концентрация цитокина в сыворотке крови, пг/мл Рентгенологическая динамика ВП у пациентов с ХОБЛ

Инфильтрация разрешилась Инфильтрация разрешилась + фиброз Инфильтрация сохраняется или уменьшилась

ИЛ-1Р_до лечения, Ме (ИКИ) 123,2 (59,7; 266,5) 117,6 (29,8; 223,1) 98,2 (26,3; 167,4)

ИЛ-1Р_после лечения, Ме (ИКИ) 64,8 (34,0; 94,7) 188,9 (30,0; 407,7) 131,6 (32,1; 216,5)

Значение р для критерия Вил-коксона 0,02 0,12 0,008

Из приведенной выше таблицы 4 видно, что полное разрешение инфильтрации в легочной ткани ассоциировалось со снижением концентрации

ИЛ-1 р в процессе лечения. В случае же сохранения инфильтративных изменений в легочной ткани у пациентов регистрировалось увеличение концентрации ИЛ-1р в динамике, несмотря на проводимую терапию. У больных с выявленными фиброзными изменениями в легочной ткани также обнаружена тенденция к росту концентрации ИЛ-1(3 в динамике, но это увеличение не является статистически значимым. Таким образом, нарастание концентрации интерлейкина-ip в сыворотке крови в динамике ассоциируется с сохранением инфильтративных изменений в легких и может быть использовано в качестве прогностического фактора затяжного течения пневмонии (чувствительность - 79%, специфичность - 65%).

Учитывая наличие гиперцитокинемии за счет ИЛ-1(3 при ВП у пациентов с ХОБЛ, нами проведено изучение концентрации этого цитокина в сыворотке крови в зависимости от объема поражения легочной ткани. У пациентов с полисегментарной пневмонией Me ИЛ-1(3 на момент поступления в стационар составила 139,9 пг/мл (ИКИ 29,8; 240,8), а у пациентов с меньшим объемом поражения легочной ткани медиана ИЛ-Ip была 98,2 пг/мл (ИКИ 32,7; 148,8). Таким образом, полисегментарное поражение характеризовалось тенденцией к повышению ИЛ-ip в сыворотке крови (критерий Манна-Уитни, р = 0,3). Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют, что в случаях адекватного иммунного ответа при инфицировании легочной ткани происходит своеобразная компартментализация, то есть ограничение распространения воспалительного процесса, в связи с чем пневмония в абсолютном большинстве случаев имеет одностороннюю локализацию, а инфекционный процесс не выходит за рамки пораженного легкого, то есть в контралатеральное легкое или системный кровоток (Синопальников А.И., 2007).

Динамика концентрации С-реактивного белка при ВП у пациентов с ХОБЛ под влиянием комплексной терапии

В недавно проведенных исследованиях было установлено увеличение содержания провоспалительных медиаторов и острофазных белков (в частности С-РБ и фибриногена) в плазме крови больных ХОБЛ. Повышение уровня острофазных белков может быть следствием активации синтеза провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНОа, ИЛ-6 и ИЛ-ip в крови и усиления транскрипции нуклеарного фактора NF-kappaB (М.М. Илькович, Н.А. Кузубова, 2008).

Me С-РБ у больных при поступлении составила 12 мг/мл (ИКИ 6; 24), что превышало нормативные значения в 2 раза. На фоне проведенного лечения уровень С-РБ нормализовался. При выписке из стационара Me уровня С-РБ была 6 мг/мл (ИКИ 6; 7). Различия между показателями на момент поступления и при выписке статистически значимы (критерий Вилкоксона, р = 0,00002). В недавних исследованиях было показано, что повышение концентрации С-РБ в период реконвалесценции является предиктором недостаточно полного разрешения симптомов и повторного обострения ХОБЛ (Регега W.R., Hurst J.R., Wilkinson Т.М., Sapsford R.J., Mullerova H., Donaldson G.C., Wedzicha J.A., 2007;

Wouters Emiel F. M., Groenewegen Karin H., Dentener Mieke A. et al„ 2007). У пациентов в нашем исследовании уровень С-РБ в сыворотке крови нормализовался к моменту выписки из стационара, что подтверждало эффективность проведенного лечения. При изучении концентрации С-РБ в I и II группах до и после лечения не было выявлено статистически значимых различий (значение р для критерия Манна-Уитни 0,13 и 0,97 соответственно).

Динамика качества жизни у пациентов с сочетанием ВП и ХОБЛ

У большинства обследованных пациентов (81%) КЖ улучшилось на 4 балла и более, что является диагностически значимым изменением для вопросника SGRQ. У 7 пациентов (13%) улучшение КЖ было менее 4 баллов, и только у 3 пациентов (6%) КЖ незначительно ухудшилось на 1-2 балла. Отсутствие улучшения КЖ у части пациентов в нашем исследовании связано со значительной индивидуальной вариабельностью этого показателя у больных. Возможно, что это обусловлено многофакторностью влияний на КЖ. О похожей вариабельности показателей КЖ сообщают многие авторы (Ferrer М., Alonso J., Morera J. и соавт. 1997; Шмелев Е.И., Беда М.В., Jones P.W. и со-авт., 1998). Из таблицы 5 видно, что в день поступления Ме КЖ по шкале «итоговый показатель», а также по шкалам «симптомы», «активность» и «влияние» были статистически значимо ниже, чем в общей популяции, что говорит об исходном низком уровне КЖ у пациентов с ВП на фоне ХОБЛ.

Таблица 5

Сравнительная таблица баллов КЖу пациентов с ВП на фоне ХОБЛ

_и в общей популяции__

Шкала вопросника КЖ Шкала «итоговый показатель» Шкала «симптомы» Шкала «активность» Шкала «влияние»

Ме балла у пациентов с ВП на фоне ХОБЛ в день поступления (95% ДИ) 27 (26,5-34)* 54 (36-64)* 13 (12-25)* 23 (19,5; 31)*

Ме балла у пациентов с ВП на фоне ХОБЛ после окончания лечения (95% ДИ) 18 (11-36)* 38 (26-46)* 12(11-13) 19 (12-26)*

Значение балла в популяции, среднее значение (95% ДИ) 6(5-7) 12(9-15) 9 (7-12) 2(1-3)

Примечание: * - различия между основной группой и популяционными показателями статистически значимы.

Наибольшие изменения были зарегистрированы по шкалам «симптомы» и «влияние». В день поступления у многих пациентов были максимально выражены респираторные симптомы, которые постепенно регрессировали на фоне лечения, что и было субъективно зарегистрировано пациентами при заполнении вопросника и, соответственно, повлияло на значение шкалы «симптомы» SGRQ. Так Ме балла по шкале «симптомы» снизилась с 54 до 38, то есть на 16 баллов, что отражает улучшение КЖ. А Ме балла по шкале «влияние» к моменту выписки из стационара снизилась с 23 до 19, что связано с уменьшением выраженности психологических и социальных проблем в результате заболевания. Таким образом, улучшение итогового показателя КЖ удалось достичь за счет уменьшения выраженности респираторных симптомов (кашель и одышка) и улучшения общего состояние пациентов на фоне лечения. Показатели шкалы «активность» SGRQ изменились слабо, что говорит о небольшом влиянии ВП нетяжелого течения на повседневную активность у больных ХОБЛ.

При сопоставлении тяжести ХОБЛ и уровней КЖ по всем шкалам вопросника SGRQ было выявлено, что более тяжелое течение болезни сопровождается увеличивающимся отрицательным влиянием на КЖ. Чем тяжелее протекает болезнь, тем в большей степени снижается уровень КЖ пациента. Сопоставимые результаты были получены и при многоцентровом исследовании КЖ у больных ХОБЛ в России (Чучалин А.Г., Белевский A.C., Черняк Б .А. и соавт., 2005; Трофименко И.Н., Черняк Б.А., 2008).

Таким образом, на основании комплексной оценки клинических функциональных и иммунологических показателей при ВП у больных ХОБЛ нами были выделены факторы риска затяжного течения пневмонии: 1) стертость клинической картины и отсутствие лейкоцитоза на момент поступления в стационар, несмотря на полисегментарный характер поражения легочной ткани; 2) выраженная бронхиальная обструкция на момент развития пневмонии; 3) нарастающая концентрация ИЛ-lß в сыворотке крови в динамике болезни.

Измерение КЖ позволило нам объективно оценить представления пациента о болезни и дополнить функциональные показатели, полученные при спирометрии. Кроме того, измерение КЖ можно использовать как один из вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

выводы

1. Внебольничная пневмония у больных ХОБЛ характеризуется стертостью клинической картины, редкой регистрацией лейкоцитоза в общем анализе крови (в 44%), полисегментарным поражением легочной ткани (в 69%), частым развитием затяжной пневмонии (в 49% случаев), которая сопровождается более выраженной бронхиальной обструкцией.

2. При развитии внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ отмечается увеличение концентрации ИЛ-1р и белков острой фазы воспаления (С-РБ) в сыворотке крови. Несмотря на проводимое комплексное лечение гиперцитокинемия за счет ИЛ-1Р сохраняется, что отражает перси-стенцию хронического воспаления при ХОБЛ.

3. При сохранении инфильтративных изменений в легких у пациентов с сочетанием ВП и ХОБЛ регистрируется увеличение концентрации ИЛ-1р в сыворотке крови в динамике, несмотря на проводимую терапию.

4. Наиболее частыми возбудителями внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ являются грамположительные микроорганизмы (в 22% случаев). У пациентов с затяжным течением внебольничной пневмонии достоверно чаще встречаются вирусные возбудители (респираторно-синцитиальный вирус и аденовирус) и отмечена тенденция к преобладанию вирусно-бактериальных ассоциаций, что может способствовать затяжному течению пневмонии.

5. Измерение качества жизни в динамике у больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ наряду со спирометрией можно использовать как один из вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения этиологической диагностики и дифференцированного выбора противомикробной терапии при затяжном течении внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ рекомендуется применение тест-систем для выявления внутриклеточных возбудителей.

2. Наряду с клинико-рентгенологическими методами диагностики у больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ целесообразно определять содержания интерлейкина-1Р в сыворотке крови в динамике, что позволяет оценить характер течения пневмоний.

3. В план обследования при внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ наряду со спирометрией необходимо включать измерение качества жизни, как один из интегральных вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Астафьев A.B. Пневмонии у больных с хронической обструктивной болезнью легких / A.B. Астафьев, В.И. Совалкин // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Том 88, №5. - С. 190-194.

2. Динамика качества жизни у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на фоне лечения / A.B. Астафьев, В.И. Совалкин, Е.А. Стырт, Т.С. Погудина, С.П. Бочкарева // Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. -2007, Казань. - С. 250.

3. IL-6, IL-8, TNFa при пневмонии / A.B. Астафьев, И.В. Меньшикова,

B.И. Совалкин, Т.И. Долгих, Е.А. Стырт // Сборник трудов XIV Национального конгресса «Человек и лекарство». - 2007, Москва. - С. 565.

4. Астафьев A.B. Динамика уровня цитокинов у больных с внебольничной пневмонией на фоне ХОБЛ / A.B. Астафьев, В.И. Совалкин, Е.А. Стырт // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Том 2 (11), №2-3 -

C. 242.

5. Маркеры системного воспаления при внебольничной пневмонии на фоне хронической обструктивной болезни легких / A.B. Астафьев, В.И. Совалкин, Е.А. Стырт, Т.Ф. Соколова // Сибирский медицинский журнал. - 2008.-№3.-С. 81.

6. Астафьев A.B. Этиология внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ / A.B. Астафьев // Уральский медицинский журнал. Приложение (сборник трудов XVIII Национального конгресса по болезням органов дыхания). - 2008. - №13. - С. 105.

7. Астафьев A.B. Динамика уровня цитокинов и качества жизни у больных внебольничной пневмонией на фоне хронической обструктивной болезни легких / A.B. Астафьев, В.И. Совалкин // Омский научный вестник. -2009. -№1 (84).-С. 56-60.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

95% ДИ - 95-процентный доверительный интервал

БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость

ВП - внебольничная пневмония

ГУЗОО ОКБ - Государственное учреждение здравоохранения Омской

области областная клиническая больница ИКИ - интерквартильный интервал

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

КЖ - качество жизни

Me — медиана

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

ОГК - органы грудной клетки

ОФВ, - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПСВ - пиковая скорость выдоха

РИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции

РФ - Российская Федерация

ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦНИЛ ОмГМА - Центральная научно-исследовательская лаборатория

Омской Государственной медицинской академии С-РБ - С-реактивный белок

Ig - иммуноглобулин

M - среднее значение

б - среднее квадратическое отклонение

NF-kappaB - нуклеарный фактор каппа-Б (запускает транскрипцию

генов провоспалительных цитокинов в ядре клетки) SGRQ - St. George's Respiratory Questionnaire (адаптированная

русскоязычная версия респираторного вопросника госпиталя Святого Георгия)

На правах рукописи

АСТАФЬЕВ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БРОНХОЛЕГОЧНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПОД ВЛИЯНИЕМ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2009

Подписано в печать 17.11.2009 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире (Mannino D.M., Buist A.S., 2007; Черняк Б.А., 2008). В России зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ, а данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их число может составлять около 16 млн. человек (Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов P.C., 2005). Как известно, ХОБЛ повышает риск пневмонии. Так, распространенность внебольничной пневмонии (ВП) среди пациентов с ХОБЛ почти в 2 раза выше, чем в общей популяции с учетом возраста (Merino-Sanchez М. et al., 2005).

Характерной чертой течения ХОБЛ является развитие обострений (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, пересмотр 2006 г.), а основной причиной смерти больных ХОБЛ является тяжелое обострение и/или острая дыхательная недостаточность (Zielinski J., Mac Nee W., Wedzicha J.A. et al., 1997). Примерно в 50% случаев причиной обострений ХОБЛ является бактериальная инфекция (Авдеев С.Н., 2008), в том числе с развитием ВП. Частота смешанных или ко-инфекций (сочетание бактерий и вирусов, типичных и «атипичных» бактериальных возбудителей) составляет около 15% (Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов P.C., 2005). Этиологическая структура пневмонии у больных ХОБЛ изучена недостаточно, а поиск этиологического агента пневмонии у больных с обострением ХОБЛ при помощи культуральных методов представляет определенные проблемы, поскольку по данным микробиологических методов исследования нельзя отличить бактериальное обострение ХОБЛ от пневмонии (Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А., Чучалин А.Г., 2006).

Исследования по изучению сочетания ВП с ХОБЛ немногочисленны. Пациенты с пневмонией при обострении ХОБЛ имеют худший прогноз и большую смертность, чем пациенты с обострением ХОБЛ без пневмонии. Частота развития пневмонии при обострении ХОБЛ составляет около 10% (Lieberman D. et al., 2002). Эпидемиологические исследования показывают, что ХОБЛ - заболевание, которое наиболее часто ассоциируется с пневмонией (Falguera M., Martin M., Ruiz A. et al., 2005). У пациентов с ХОБЛ уже имеются патоморфологические изменения слизистой оболочки бронхов, способствующие колонизации легких потенциально патогенными микроорганизмами, которые могут спровоцировать развитие пневмонии со своеобразным этиологическим спектром и исходами заболевания (Monso Е., Ruiz J., Rosell A. et al., 1995). В последние годы выполнено много исследований, посвященных изучению ВП у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, нейтропения, ВИЧ-инфекция). Тем не менее, данные о ВП у пациентов с сопутствующей ХОБЛ достаточно ограничены (Pifarre R. et al., 2007).

Традиционная оценка состояния больного, основанная только на клинико-функциональных параметрах, не дает всесторонней информации. Так, например, показатели спирометрии, являющиеся ключевыми в постановке диагноза и определении степени тяжести ХОБЛ, не в полной мере соответствуют выраженности респираторных симптомов, нарушению толерантности к физической нагрузке и уровню качества жизни (КЖ) больных ХОБЛ. Кроме того, изолированная характеристика функционального статуса не отражает влияния болезни на другие аспекты жизни больного человека (эмоциональный, психологический, социальный), не позволяет определить степень дезадаптации пациента в целом. Уровень КЖ является одним из важных и самостоятельных параметров, который в практике ведения больных ХОБЛ необходимо оценивать наряду с функциональными показателями (Черняк Б.А., Трофименко И.Н., 2008).

Имеется мало данных описывающих воспаление, его биомаркеры, а также различные аспекты генетической предрасположенности и особенности ответа на лечение при ХОБЛ (Croxton Thomas L., 2003), поэтому изучение динамики уровней цитокинов при лечении обострения ХОБЛ и сочетания ВП с ХОБЛ является актуальным. Характерной особенностью ХОБЛ является формирование системного воспаления. Этот процесс является малоизученным. У больных с этой патологией происходит активация моноцитов крови, усиление транскрипции нуклеарного фактора NF-kappaB и, как следствие, увеличение синтеза провоспалительных медиаторов, что характеризует активность воспалительного процесса при ХОБЛ (Илькович М.М., Кузубова H.A., 2008). Исследования последних лет установили увеличение содержания не только провоспалительных медиаторов, но и острофазных белков в плазме крови больных ХОБЛ, в частности С-реактивного белка (С-РБ) и фибриногена. Повышение уровня острофазных белков может быть следствием активации синтеза провоспалительных цитокинов в крови (фактор некроза опухоли а, интерлейкин-6, интерлейкин-1 ß), усиления транскрипции нуклеарного фактора NF-kappaB (Wouters Emiel F. M., 2005; Agusti A., 2007; Илькович M.M., Кузубова H.A., 2008).

В связи с вышеизложенным, нами сформулирована следующая цель исследования: дать характеристику клинических, функциональных и иммунологических показателей бронхолегочного воспаления при внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких под влиянием комплексной терапии для оценки их прогностического значения.

Задачи исследования:

1. У больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ оценить в динамике клинические проявления, характер течения пневмонии, лабораторные и инструментальные показатели, отражающие активность бронхолегочного воспаления;

2. оценить содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ в зависимости от характера течения пневмонии, объема поражения легочной ткани и динамики инфильтративных изменений в легких;

3. выяснить этиологический профиль при внебольничной пневмонии и определить влияние возбудителей на течение пневмонии у больных ХОБЛ;

4. изучить динамику показателей качества жизни у пациентов с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ под влиянием лечения.

Научная новизна.

В проведенном исследовании у пациентов с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ изучена динамика уровня маркеров системного воспаления (провоспалительных цитокинов и С-РБ). Выявлено стойкое повышение уровня интерлейкина-1(3 в сыворотке крови. При сохранении инфильтративных изменений в легких у пациентов зарегистрировано увеличение концентрации интерлсйкина-1 (3 в сыворотке крови в динамике, несмотря на проводимую терапию, что может служить прогностическим фактором затяжного течения пневмонии.

Изучена этиология внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ, и показана роль внутриклеточных возбудителей и вирусно-бактериальных ассоциаций в формировании затяжного течения пневмонии, что дает возможность более адекватного выбора противомикробного препарата.

Изучено КЖ и его динамика на фоне лечения у пациентов с сочетанием ВП и ХОБЛ. Установлено, что оценку КЖ наряду со спирометрией можно использовать как один из объективных вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

Научно-практическая значимость.

Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику, что позволило улучшить этиологическую диагностику ВП у пациентов с ХОБЛ. Данные о динамике провоспалительных цитокинов и персистенции воспаления у данной категории больных могут быть использованы для дальнейшей разработки антицитокиновой терапии при ХОБЛ. Измерение качества жизни у больных с сочетанием ВП и ХОБЛ в динамике может быть использовано в качестве одного из объективных дополнительных критериев оценки эффективности лечения.

Полученные в результате проведенного исследования данные используются в работе пульмонологического отделения ГУЗОО ОКБ, обучении студентов на кафедрах госпитальной терапии и факультетской терапии Омской государственной медицинской академии (имеются акты внедрения).

Положения, выносимые на защиту.

1. Клиническая картина при внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ складывается из сочетания симптомов характерных как для пневмонии, так и для обострения ХОБЛ, и характеризуется, несмотря на полисегментарное поражение легочной ткани, стертостью клинических проявлений, редкой регистрацией лейкоцитоза, а при затяжном течении пневмонии - более выраженной бронхиальной обструкцией, частым выявлением вирусных возбудителей и тенденцией к преобладанию вирусно-бактериальных ассоциаций.

2. При развитии внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ отмечается увеличение концентрации интерлейкина-1 (3 и С-РБ в сыворотке крови. Нарастание концентрации интерлейкина-1 (3 в сыворотке крови в динамике ассоциируется с сохранением инфильтративных изменений в легких.

3. Измерение качества жизни в динамике у больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ позволяет объективно оценить представления пациента о болезни и дополнить функциональные показатели, полученные при спирометрии. Кроме того измерение качества жизни можно использовать как один из вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе одна в журнале, входящем в список рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.

Апробация результатов работы.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Областной пульмонологической конференции (г. Омск, 2007 г.), на заседании Омского областного научно-практического общества терапевтов (2008 г.) и на сессии аспирантов третьего года обучения в Омской государственной медицинской академии (2009 г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами

140 Выводы

1. Внебольничная пневмония у больных ХОБЛ характеризуется стертостью клинической картины, редкой регистрацией лейкоцитоза в общем анализе крови (в 44%), полисегментарным поражением легочной ткани (в 69%), частым развитием затяжной пневмонии (в 49% случаев), которая сопровождается более выраженной бронхиальной обструкцией.

2. При развитии внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ отмечается увеличение концентрации ИЛ-1(3 и белков острой фазы воспаления (С-РБ) в сыворотке крови. Несмотря на проводимое комплексное лечение гиперцитокинемия за счет ИЛ-1(3 сохраняется, что отражает персистенцию хронического воспаления при ХОБЛ.

3. При сохранении инфильтративных изменений в легких у пациентов с сочетанием ВП и ХОБЛ регистрируется увеличение концентрации ИЛ-1(3 в сыворотке крови в динамике, несмотря на проводимую терапию.

4. Наиболее частыми возбудителями внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ являются грамположительные микроорганизмы (в 22% случаев). У пациентов с затяжным течением внебольничной пневмонии достоверно чаще встречаются вирусные возбудители (респираторно-синцитиальный вирус и аденовирус) и отмечена тенденция к преобладанию вирусно-бактериальных ассоциаций, что может способствовать затяжному течению пневмонии.

5. Измерение качества жизни в динамике у больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ наряду со спирометрией можно использовать как один из вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

Практические рекомендации

1. Для улучшения этиологической диагностики и дифференцированного выбора противомикробной терапии при затяжном течении внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ рекомендуется применение тест-систем для выявления внутриклеточных возбудителей.

2. Наряду с клинико-рентгенологическими методами диагностики у больных с сочетанием внебольничной пневмонии и ХОБЛ целесообразно определять содержания интерлейкина-1(3 в сыворотке крови в динамике, что позволяет оценить характер течения пневмонии.

3. В план обследования при внебольничной пневмонии у пациентов с ХОБЛ наряду со спирометрией необходимо включать измерение качества жизни, как один из интегральных вспомогательных критериев оценки эффективности лечения.

142