Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Динамика иммунитета на фоне лечения тактивином у детей, больных бронхиальной астмой

2 7 ^ ^97

На правах рукописи

ЗАЙЦЕВА Галина Петровна

ДИНАМИКА ИММУНИТЕТА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ТАКТИВИНОМ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.36 — аллергология и иммунология, 14.00.09 — педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —

10 9 7

Работа выполнена в научно-исследовательском институте физико-химической медицины МЗ РФ и Российском университете дружбы народов.

Научные руководители:

академик РАЕН, доктор биологических наук, профессор В. Я. Арион,

заслуженный деятель науки РФ, доктор мед. наук, профессор Н. А. Тюрин.

Официальные оппонент ы:

академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор А. Н. Чередеев,

доктор медицинских наук, профессор И. И. Балаболкин.

Ведущее учреждена е:

Государственный Научный Центр Минздрава РФ «Институт иммунологии».

Защита диссертации состоится 1997 г.

и ^ час. на заседании диссертационного Совета Д 084.6G.02 в НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ (113054, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ физико-химической медицины МЗ РФ.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Л. Л. Васильева

Актуальность проблемы. Вопросы бронхиальной астмы детского возраста давно привлекают внимание ученых и врачей практических лечебных учреждений. Актуальность данной проблемы обусловлена значительным ростом распространенности этого заболевания среди детского населения (Н.А.Тюрин, 1974; С.Ю.Каганов, 1984; И.й.Балабол-кин, 1985) достигшим в ряде стран 8,3 % (T.G. Morejoa, 1986), нарастанием тяжести течения заболевания, высоким процентом инвалиди-зации, увеличением числа летальных исходов (A.R. Vergara, 1987).

В современных условиях при проведении лечения данного заболевания возникла необходимость изучения действия новых лекарственных средств, в том числе препаратов, направленных на ликвидацию нарушений клеточного и гуморального иммунитета, поскольку при бронхиальной астме выявлены разнообразные сдвиги иммунного статуса, характеризующиеся недостаточностью клеточного иммунитета и дисбалансом гуморального эвена иммунной системы.„ Вместе с тем сведения о характере иммунологических нарушений у детей при этом заболевании противоречивы (Р.В. Петров и соавт., 1980; Р.8.Порядин и соавт., 1980; G. Canónica et al., 1979, 1983 и другяе).

Доминирующее значение в формировании Т-эвена иммунной системы и в поддержании реакций клеточного иммунитета принадлежит вилочко-вой железе. Однако вопрос об участии тимуса в патологических реакциях, развивающихся у детей при бронхиальной астме, изучен недостаточно. Все это создает предпосылки для изучения иммунного статуса и функциональной активности вилочковой келеаы при бронхиальной астме у детей и требует разработки методов иммунокоррекции.

Цэяь л задачи исследования. Целью настоящей работы явилось проведение комплексной оценки состояния клеточного и гуморального иммунитета и функциональной активности вилочковой иелеэы у детей, больных бронхиальной астмой в разные периоды заболевания, и определение возможности применения в патогенетической терапии отечественного иммуномодулятора тактивина.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие конкретные вздачи.

1. Определить состояние клеточного и гумораяыюго иммунитета у детей при различных формах бронхиальной астмы и в разные периоды заболевания.

Z. Оценить функциональную активность вилочковой лелегы у детей в равные периоды бронхиальной астмы по уровню сывороточной ти-

мической активности.

3. Исследовать влияние тактивина на клиническое течение заболевания, клеточный и гуморальный иммунитет и уровень сывороточной тимической активности при различных формах бронхиальной астмы у детей.

4Ч Разработать схему применения тактивина для лечения бронхиальной астмы в детском возрасте с учётом периода и тяжести заболевания.

Научная новизна. В настоящей работе впервые в педиатрии проведено комплексное исследование клеточного и гуморального иммунитета и секреторной функции вилочковой железы у детей 2 - 14 лет, Сольных бронхиальной астмой в различные периоды заболевания, позволившее выявить низкую секреторную активность тимуса и недостаточность клеточного иммунитета у детей данной возрастной группы вне зависимости от-периода болезни.

В данной возрастной группе у детей с бронхиальной астмой установлено ячервые, что сывороточная тимическая активность и показатели Т-звена иммунной системы достигали нормы после лечения отечественным иммуномодулятором тактивином. Иммунокоррекция тактиви-ном способствовала существенному уменьшению частоты возникновения острых респираторных вирусных инфекций и обострения процесса в очагах хронической инфекции, провоцирующих развитие приступов удушья при бронхиальной астме, и приводила к значительному удлинению межприступного периода.

Установлено, что у детей 2-14 лет, больных бронхиальной астмой, иммунологическая недостаточность, документируемая лабораторными тестами, предшествуй клиническому ухудшению. Проведение повторного курса лечения на фоне сниженных показателей Т-звена иммунной системы и низкого уровня сывороточной тимической активности приводило к предупреждению развития приступов удушья.

У детей 2-14 лет, больных бронхиальной астмой, впервые выявлена прямая корреляционная связь между уровнем сыворточной тимической активности и количеством Т-лимфоцитов суммарных и Т-супрес-соров, что позволяет использовать более доступные методики при проведении мониторинга иммунного статуса в межприступном периоде заболевания.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования выявлен минимальный диагностический набор тестов для оценки

иммунного статуса детей с бронхиальной астмой, определены показания для лечения этого контингента больных отчественным иммуномоду-лятором тактивином, разработана схема лечения больных этим препаратом, определены показания для повторных курсов нммунокоррекции и сроки проведения контроля за иммунологическими параметрами у детей 2 - 14 лег в межприступный период заболевания.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы двух терапевтических отделений Моро-зовской детской городской клинической больницы г. Москвы и в учебный процесс на кафедре детских болезней Российского университета дружбы народов.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждались на 1 Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990) и на П Международном симпозиуме "Реабилитация иммунной системы" (Цхалтубо, 1990), на 3 Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,1996). По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Положения, выносимые на защиту.

1. У детей, бальных бронхиальной астмой, с определенной вави-симостьи от формы, периода болезни и течения заболевания имеют место низкая функцяонс тьная активность вилочковой железы и недостаточность клеточного иммунитета.

2. Функциональная активность вилочковой железы и показатели Т-звена иммунной системы у детей, бальных бронхиальной астмой, восстанвливаются после проведения л чения отечественным иммуномо-дулятором тактивином.

3. Эффективность лечения тактивином наиболее высока при ин-фекционно-зависимой бронхиальной астме.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 12^страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 114 источников, в том числе 84 на русском и 30 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 2 схемами, 9 рисунками, выписками из историй болезни.

Работа выполнена в период 1987 - 1995 гг. в Научно-исследовательском институте физико-химической медицины МЗ ГО (директор -академик РАМН Ю.М.Лопухин) в лаборатории молекулярной иммунологии

(зав. - академик РАЕН В.Я.Арион) и Российском университете дружбы народов (ректор - академик В.М.Филиппов) на кафедре детских болезней (зав. - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Н.А.Тюрин) ка базе Морозовской детской городской клинической больницы г.Москвы (глав, врач - засл. врач РФ, профессор М.А.Корнюшин).

Материал и метода исследования

Комплексные клинико-иммунологические исследования проведены у 178 детей в возрасте 2-14 дет, больных бронхиальной астмой (основная группа), и 60 детей того же возраста группы сравнения. В группу сравнения были включены дети, иммунный статус которых исследовался перед плановыми хирургическими вмешательставмй в связи с косоглазием (14 детей), миопией (11 детей), врожденными расщелинами верхней губы и неба (2 ребенка) и в амбулаторных условиях во .время диспансеризации (23 ребенка).

Все дети группы сравнения не имели хронических инфекцион-но-воспали хкьных заболеваний, у них не выявлялось патологических изменений внутренних органов, никогда не регистрировалось ни приступов удушья, ни кратковременных эпизодов затруднения дыхания, и на мбменг обследования, а также в ближайшие Р. месяца перед таковым, они не переносили никаких инфекционных заболеваний и не подвергались вакцинации и ревакцинации.

По возрасту дети основной группы и группы сравнения были разделены на 4 подгруппы: 2-4 года, 5 - 6 лет, 7 - 11 лет, 12 - 14 лет. Такое распределение было обусловлено закономерностями развития и созревания иммунной системы. Количество детей, больных бронхиальной астмой, в каждой из погрупп составляло соответственно 44, 33, 74 и 27, в группе сравнения соответственно 18, 15, 17 и 10. Соотношение мальчиков и девочек в основной группе было 0,9 : 1, в группе сравнения 0,84 : 1.

Диагностика бронхиальной астмы проводилась по критериям, раз-, работать А Д. Ада и П. К.Булатовым, дополненным С.Ю.Кагановым, Н.А.Тюриным, К.М.Сергеевой и одобренными Пленумом Научного совета по педиатрии АМН СССР совместно с Пленумом правления Всесоюзного общества детских врачей-(1981). Во всех наших наблюдениях диагноз бронхиальной астмы верифицировался после тщательного анализа дан-нш анамнеза, проведения клинического и лабораторко-инструментального обследования и наблюдения за течением заболевания.

Все наблюдавшиеся нами больные страдали среднетякелой и тяжелой формой бронхиальной астмы. Лабораторно-инструментальные исследования у больных проводились во время приступа удушья, в послеп-риступном и межприступном периодах. Всего в пристулно. периоде на-на обследовано 109 больных со среднетяжелым течением заболевания (48 - атомической формой, 45 - инфекционно-аллергической, 16 -смешанной формой бронхиальной астмы) и 69 с тяжелим (6 - атопичес-газй формой, 32 - с инфекционно-аллергической, 31 - смешанной формой заболевания).

В поолеприступном и межприступном периодах заболевания нами обследовались те же больше, однако в послеприступном периоде под наблюдением находилось всего 111 сольных (43 с атопической формой, из них 6 с тяжелым течением заболевания; 44 с инфекционно-аллергической формой, из них Ш о тяжелым течением; 24 со смешанной формой, из них 9 с тяжелым течением процесса4.

Длительность заболевания у 47,9 Z детей составила. 1-3 года, , у 21,4 X - 3 - 5 лет, у 30,7 % - более 5 лет.

Программа исследования включала в себя анализ данных анаше-за, клинического обследования, общегаинических лабораторных методов (общий анализ кро^и, биохимический анализ крови с определением уровня сывороточного белка и его фракций, электролитов, кислотно-щелочного равновесия, бактериологического исследования мокроты), инструментальных методов (рентгенография грудной клетки, электрокардиография, пневмотахометршг). Все дети были консультро-ваны оториноларингологом, по показаниям - невропатологом и другими специалистами.

В целях выявления причиннозначимого аллергена проводились кожные пробы с различными сериями домашней пыли, пыльцевыми, эпи • дермальными, пищевыми и инфекционными аллергенами.

В программу специального исследования включ гшсь оценка состояния клеточного и гуморального иммунитета. Количество суммарных Т-лимфоцитов, их субпопуляций (Т-хелперов и Т-супрессоров) и В-лимфоцитов определялось методом непрямой реакции поверхностной кммунсфлгаоресценцш с ШАГ серии ЙКО во взвеси клеток. Параллельно проводилось определение суммарных Т-лимфоцитов и их активной субпопуляции методом Е-розеткообразованмя.

Функциональная активность Т-л1шФоцйтоб оценивалась в реакции властной трансфсркэтли дкифвщггсэ (РВТЛ) с митогеком ФГД (П.В.Глал

и др., 1971), функциональная активность В-ввена - по уровню сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, , Q методом радиальной иммунной диффузии по G.Manclnl с использованием сывороток ИЭМ им. И.Ф.Гамалеи. У ряда больных проводилось определение общего IgE им-муносорбентным твердофазным методом ELISA в лаборатории клеточной иммунопатологии (аав. - проф. Б.Б.Фукс) НИИ Морфологии человека АМН СССР. '

Функциональное состояние вклочковой железы, определяемое по уровню сывороточной тимической активности (СТА), оценивалась по способности iвосстанавливать чувствительность розеткообразующих спленоцитов гимэктомираванных мышей к азатиаприну (M.Dardenne, J.Bach, 1973,1975). Уровень СТА вычислялся по формуле СТА - log2N, где N - анаменатель разведения 1/N, в котором количество Р0К<50 X РОК в контроле. В случаях, когда в разведении 1/4 РОК >50% РОК в контроле СТА принималась за 1.

Иммунный статус у больных бронхиальной астмой исследовался в приступном послеприступиом (на 3 - 5 день после купирования приступа удушья) и межприступном периодах заболевания.

' Лечение больных бронхиальной астмой проводилось в зависимости от периода и тяжести течения заболевания с учетом предшествующей терапии, наличия неспецифического воспалительного процесса в тра-хеобронхиальном дереве и хронических очагов инфекции.

В приступном периоде заболевания все больные получали комплексную медикаментозную терапию, направленную на купирование приступа удушья, включая эуфиллин (внутрь или парентерально), ингаляции астыопента, сальбутамола, беротеда; дети принимали ыуполитические препараты типа сальвина, бромгексина.

Доза, пути и кратность введения эуфиллина назначались с учетом состояния больного, исходя иа разработки кафедры детских болезней Российского университета дружбы народов. При тяжелом состоянии больных эуфиллин вводился внутривенно. В состоянии астматического статуса (8 больных) дети получали преднизолон. Антибактериальная терапия назначалась по показаниям с учетом переносимости ее больными и чувствительности к препаратам, патогенной микрофлоры. Все больные получали гипоаллергенную диету, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры.

В межприступном периоде бронхиальной астмы 14 больных получили специфическую гипосенсибилизацию, 18 - курс иглорефлексотера-

пии, 48 - различные виды дыхательной гимнастики, 19 - санаторно-курортное лечение.

Иммуноксрригирующую терапию отечественным иммуномодулятором тактивином получили 75 детей, больных разными формами бронхиальной астмы:14 атопической, 36 - инфекционно-аллергической, 25 - смешанной. Препфат вводился на фоне традиционной комплексной терапии во время приступа удушья (у 14. больных, в том числе у 8 на фоне астматического статуса), на 7 - 10-й день после приступа (у 61 ребенка) и в межприступный период заболевания.

Тактивин вводили с учетом суточного ритма продукции комплекса полипептйдов, находящихся в циркулирующей крови (после 16 часов), в стандартной дозе из расчета 40 мкг на 1 м2 поверхности тела больного (или 1,3 - 1,6 мкг на 1 кг массы тела) "одкожно или внут-рикожно в среднюю треть сгибательной поверхности предплечья в течение 5 дней ежедневно. Обоснованность использования данного препарата у всех наблюдавшихся детей подтверждалась высокой чувствительностью их Т-лимфоцитов и Еа-РОК к действию г ктивна in vitro.

Контрольную группу составляли 50 детей в возрасте 2-14 дет с атопической, инфекционно-аллергической и смешанной формой бронхиальной астмы, которым тактивин не вводился. Течение бронхиальной астмы у детей основной группы и в контроле было аналогичным. Определение показателей иммунного статуса в контрольной группе произведено у 40 больных.

Исследование показателей иммунного статуса у детей основной группы проводилось до инъекции препарата, через 1 день, 1 месяц, 3 и 6 месяцев после одного проведенного курса лечения тактивином. У детей контрольной группы исследование иммунного статуса проводилось перед выпиской из стационара и через 1, 3 и б месяцев после выписки

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стыодента, корреляционного анализа и непараметрического метода Зилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты исследования н ия сбсущенш

Превде, чем анализировать показатели иммунного статуса детей с бронхиальной астмой, нами были изучены показатели детей группы сравнения (табл. 1).

Результаты исследования, приведенные в табл.1, указывают на

- 10 -

_ Таблица 1

Значения показателей (X ± 5) иммунного статуса у детей группы сравнения

Показатель иммунного статуса Единицы измерения Возраст детей, годы

2-4 5-6 7-11 12 - 14

Т-лимфоциты суммарные, 109/л 2,2 ± 0,9 (п-18) 1,7 ± 0.6 (П-Ю) 1,7 ± 0,5 (П-1Б) 1,3 ± 0,5 (п-10)

Еа-РОК, 109/л 0.9 ± 0,3 (п-13) 0,9 ± 0,2 (П-Ю) 0,8 ± 0.3 (п-135 0,4 ± 0,2 (п-7)

Т-хеллеры, Ю9/л 0,9 ± 0,3 (п-13) 0,7 ± 0,2 (п-10) 0,7 ± 0,3 (П-135 0,5 ± 0,2 (п-10)

Т-супрессоры, 109/л 0,4 ± 0.1 (п-13) 0,3 ± 0,1 (П-10) 0,3 ± 0,1 (П-13) 0,2 ± ОД (п-10)

РБТЛ, £ 59,0 ± 3,0 (п-в)

В-лимфоциты, 109/д 0,6 ±0,15 (П-18) 0,4 ±0,04 (п-1б) 0,4 ±0,06 (п-17) 0,3 ± 0,1 (П-10)

г/л 1,4 ± 0,5 (П-18) 1,5 ± 0,4 1,4 ± 0,3 (П-17) 1,7 ± 0,4 (П-10)

г/л 1,2 ± 0.2 (п-18) 1,2 ± 0,1 (П-15) 1,25± 0,2 (П-17) 1.7 ± 0.4 (п-10)

г/л 14,1± 4,6 (П-185 16,5± 5,0 (П-15) 16,4±5,0 (П-1*) 16,2±3.0 (П-10)

1КЕ, . КЕ/Л 81 ±34 (П - 21)

СТА 5,7 ± 0,7 (П - 26)

Примечание: в скобках указано количество обследованных детей, N - разведение сыворотки крови.

- И -

зависимость уровня Т-лимфоцитов суммарных, их субпопуляций, а также В-лимфоцитов от возраста: по мере увеличения возраста количество клеточных элементов уменьшалось. Вместе с тем функциональная активность В-лимфоцитов возрастала, поскшы^у на фоне уменьшения иммуноглобулинпродуцирующих клеток в сыворотке крови увеличивалась концентрагш 1д;А и ¡дБ. Уровень 1д;Е и функциональная активность вилочковой железы- от возраста ребенка не зависели.

Клиническая характеристика детей основной группы отличалась высокой семейной отягощенностыо по аллергическим заболеваниям (ре-гистровались более, чем в 70 X семей), большой частотой (61,0 X) возникновения сопутствующих аллергических заболеваний в виде ато-пического дерматита, вааомоторно! о ринита, отека Квинке у самих больных, высокой склонностью их к инфекционным заболеваниям (46,ЗХ перенесли высококонтагшзные детские инфекции, 68,6% - часто бо-дели ОРВИ, 26,8 X перенесли острую пневмрцкю,половина из них болела повторными пневмониями, у 63,71 имелись очаги хронической инфекции). Более чем у 1/4 больных бронхиальной астмой наблюдалось отставание в физическом развитии: все они страдали данным заболеванием более 3 лет, и заболевание имело тяжелое течение.

В мокроте больны инфекционно-вависимой формой бронхиальной астмы в большом количестве выявлялись нейтрофилы, а бактериологическое исследование мокроты и промывных вод бронхов (11 больных) выявляло разнообразную флору, однако наблюдалось доминирование стрептококка.

При попытке выявления причиннозначимого аллергена у 80 X больных с атопической и у 18 % больных инфекционно-Ш'чергической формой бронхиальной астмы имелась аллергия к домашней пыли; у 17 X больных выявлялась аллергия к пыльце растений, у 15 % к шерсти животных; у 47 % выявлена пищевая, у 31 % лекарственная аллергия. Практически у всех детей основной группы выявлялась поливалентная аллергия, что создавало большие трудности в проведении как злиш-нанионной герапии, так и специфической гипосенсибилзации.

Динамичное клиническое наблюдение за 178 детьми в возрасте 2-14 лет с разными формами бронхиальной астмы при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания с регулярным иммунологическим контролем, проводимым у одних и тех же больных в приступном, послеп-ркступнсм и межприступноы периодах, и сопоставление иммунологических показателей этих детей с аналогичными показателями детей труп-

пы сравнения позволило выявить у больных бронхиальной астмой существенные нарушения .в системе иммунитета. Последние были наиболее ярко выражены в приступком и послеприступном периодах.

Среди этих нарушений, прежде всего, обратило внимание снижение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций. Количественный дефицит -был настолько глубок (особенно в приступном и послеприступ-ном периодах), что исчезала зависимость показателей от возраста •детей. Данное состояние зарегистрировано как при атопической, так и при инфекционно-зависимой (инфекционно-аллергической и смешанной) бронхиальной астме.

Отсутствие взаимосвязи между количеством Т-лимфоцитов (и их субпопуляций) и возрастом детей, а также между количеством клеточных элементов и формой ааболевания дало право разделить всех детей в -возраоте от 2 до 14 лет вне зависимости от возраста и формы .бронхиадьной астмы ла две группы с учетом тяжести течения процесоа и периода ааболевания (табл. 2).

При сравнении количественных показателей иммунной системы в разные периоды заболевания обратила на себя внимание глубокая депрессия Т-звена в послеприступном периоде при среднетижелом течении бронхиальной астмы,, что привело к исчезновению различий с тяжелым течением болезни. В межприотупном периоде, по сравнению с приступ-ным и послеприступным периодами, достоверно увеличивалось количество Т-лимфоцитов суммарных (р < 0,05), Т-хелперов (при средне-тяжелом течении р < 0,01, при тяжелом р < 0,05) и Т-супрессоров (при среднетяжелом течении р < 0,001, при тяжелом - р < 0,01), однако их уровень не достигал значений соответствующих показателей детей группы сравнения.

В приступном и послеприступном периоде ааболевания наОлюда-,лось не только уменьшение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций, но й резкое снижение функциональной активности:РБТЛ с митоге-ном ФГА в приступном периоде заболевания (8 больных) колебалась от 4 до 12 X Св среднем 7 ± Б ■ 6,6 ± 3,4 (X)], в послеприступном (12 больных) - О'Г 20 до 56 X (в среднем X ± Б - 38,0 ± 11,01.

Недостаточное количество Т-лимфоцитов, ,их субпопуляций и ниа-кая функциональная активность Т-клеток у детей, больных бронхиальной астмой, вероятнее всего, связана со сниженной функциональной активностью вилочковой железы. Как окзалось, при определении функции тимуса по показателю СТА, последняя была ниже, чем у детей

Таблица 2

Количество (X ± 5) Т-лимфоцитов и их субпопуляций у детей в разные периоды бронхиальной астмы при среднетяжелом и тяжелом

ее течении

Показатели Т-авена ИММУННОЙ системы, Течение бронхиальной астк*ы Уровень значимости различия результатов, р*

среднетяжелое тяжелое

п X ± 3 п . К ± 3

Приступны й период

Т-лимфоциты суммарные, 54 0,9 ± 0,4 39 0,6 ± 0,2 < 0,01

Еа-РОК, 64 0,65 ± 0,3 39 0,4 ± 0,15 < 0,01

Т-хелперы, 21 0,3 ± 0,1 7 0,2 ± 0,05 < 0,05

Т-супроссоры 16 0,1 ± 0,05 7 0,05 ± 0,02 < 0,05

Т-лимфоциты суммарные, После прис туп Н ы й п е Р И 0 Д

19 0,9 ± 0,35 16 0,8 ± 0,25 > 0,05

Еа-РОК, 16 0,5 * 0,25 15 0,454 0,17 > 0,05

Т-хелперы, 12 0,2 t 0,1 9 0,2 ± 0,06 > 0,05

Т-супрессоры 12 0,08 t 0,04 9 0,09 ± 0,02 > 0,05

М е д п р и с г у п н ы й п е 3 и 0 Д

Т-лимфоциты суммарные, 32 1..3 ± 0,5 12 0,9 ± 0,2 < 0,05

Еа-РОК, 32 0,55 ± 0,26 И 0,3 ± 0,16 < 0,05

Т-хелперы, 32 0,6 ± 0,3 9 0,3 ± 0,07 < 0,01

Т-супрессоры 30 0,2 ± 0,07 9 0,16 ± 0,05 > 0,05

ПРИМЕЧАНИЕ: *Р - уровень значимости различия результатов между группами детей со среднетяделым и тяжелым те -чением бронхиальной астмы.

группы сравнения (рис. 1): она составила (Я ± S) во время приступа астмы (п»39) 2,3 ± 0,5, в послеприступном периоде (п-бб) 2,7 i 0,6 в межлриступном периоде (п«22) 3,1 ± 0,7

нарушения в системе В-звена иммунитета при бронхиальной астме у детей были выражены менее ярко. При сопоставлении с показателями детей группы сравнения, они характеризовались тенденцией к снижению количества В-лимфоцитов в присупном и послеприступном периоде, снижению уровня IgG (табл. 3) и повышению в крови концентрации IgE преимущественно в послеприступный период (спустя 5 дней после окончания приступа удушья). В межприступный период все указанные показатели имели четкую тенденцию к нормализации.

Недостаточная функциональная активность вилочковой келеаы, и, как следствие итого, угнетение Т-звена иммунной системы во все периоды бронхиальной астмы послужили основанием для включения в комплекс терапии данного заболевания биологически активного, хорошо очищенного низкомодекулярного полипептида, полученного из тимуса теленка - тактивина.

Использование данного препарата в лечении детей о бронхиальной астмой оказало положительный эффект: существенно улучшались показатели иммунного статуса, уменьшалась частота острых респираторных вирусных инфекций и обострений хронических интеркуррентных заболеваний, снижались частота и тяжесть приступов бронхиальной астмы. Динамическое наблюдение за клинико-лабораторными показателями у детей с бронхиальной астмой показали, что тактивин у этих больных наиболее целесообразно применять в кг чце приступного или в межприступный период заболевания.

Эффективность лечения бронхиальной астмы тактивином оценивалась нами в течение определенного отрезка времени: у всех больных в течение 3 месяцев, у 58 (33 ребенка основной группы и 25 - контрольной) в течение 1 года, у 1 детей основной группы в течение 2 дет. При оценке эффективности терапии нами использовались градации по категориям: значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение.

Под "значительным улучшением" подразумевали исчезновение приступов бронхиальной астмы в сочетании с нормализацией показателей иммунного статуса; под "улучшением" - быструю нормализация состояния ребенка после курса лечения тактивином, отчетливое уменьиение количества приступов и степени их тяжести при улучшении

2г

СТА,

7 6 б 4 3

г: 1

чтщхн.

• +

• »«»»4м

+

12 3 4 Периоды

болезни

Рис. 1. Индивидуальные показатели сывороточной химической активности у детей с бронхиальной астмой до включения а комплекс лечения тактивина и у детей группы сравнения

Примечание. Цифры 1,2,3 - периоды болезни: 1 - преступный, 2-послеприступный, 3 - межприступный. Цифра 4 - показатели детей группы сравнения. Точка (О обозначает уровень сывороточной тими-ческой активности у одного ребенка;

+ - среднее значение СТА в группе.

Таблица 3

Концонтарция основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови (г/л) у детей разного возраста в послеприступном и межприступном периодах бронхиальной астмы, д± Б

Воа -раст детей, годы Классы иммуно-глобу -линсв Контингент детей

Группа сравнения Больные бронхиальной астмой

в послеприступ -ном периоде в межприступком периоде

А 1,4 + 0,5 (п-18) 1,1 ± 0.4 (п-14) 1,1 ± 0,5 (п-4)

2 - 4 М 1,2 ± 0,2 (П-18) 1.3 * 0.4 (п-14) 1.0 * 0.3 (П-4)

0 14,1 ± 4.6 (П-18) 7,4 ± 1.6 (П-14) 10,4 ± 3.9 С »-4)

А 1,5 ± 0,4 (п-15) 1,4 ± 0,4 (п-9) 0,9 * 0,3 (П-4)

6 - 6 М 1,2 ± 0,1 (1>1Б) 1.3 ± 0.2 (П-9) 0,9 ± 0,2 (П-4)

0 16,5 ± 5,0 'П-15) 8.9 ± 2.5 (п-9) 12,0 * 4.2 (П-4)

А М *'о.з (п-17) 1,6 ± 0.6 (П-19) 1,4 ± 0.3 (п-10)

7-11 М 1,25 ± 0,2 1.3 4 0.4 (П-19) 1,1 ± 0.2 (п-105

6 16,4 1 5.0 (П-17) 9,8 ± 2,2 (п-19) 15.5 ± 5.5 (п-10)

А 1.7 ± 0.4 (п-10) 2.1 ± 0.6 (п=8) 1.6 ±'0,7 (п-4)

12 - 14 М 1,3 ± 0,1 1,5 ± 0.4 (П-8) 1,4 ± 0,3 (П=4)

Э 16,2 ± 3,0 (п-10) 11,2 ± 0,3 (п-8) 16,6 ± 7,0 (п-4)

ПРИМЕЧАНИЕ: в скобках указано количество обследованных детей

показателей иммунограммы; под "ухудшением" понималось возникновение приступов бронхиальной астмы на фоне лечения или сразу после окончания лечения тактивином или учащением приступов удушья и их тяжести по оданчакии курса лечения данным препаратом при отсутствии положительной динамики в иммунном статусе. Сведения о результатах лечения детей, больных разными формами бронхиальной астмы, преде-, гавлены на рис.2.

Показатели иммунного статуса после воздействия на организм эебенка с бронхиальной астмой тактивина существенно улучшались уже шрез 1 день после введения препарата: в 1,5 раза и более увеличилось количетсво Т-лимфоцитов суммарных, Т-хелперов и Т-супрессо-юв и уровень СТА и все эти показатели продолжали сохраняться на 1Ысоком уровне практически на протяжении первого месяца после тоэнчакия лечения (рис. 3).

При лечении тактивином детей, больных бронхиальной астмой, ни одном случае не наблюдалось тяжелых реакций или осложнений, и ни одного ребенка на фоне лечения этим препаратом не возникало риступов удушья. У 5 из 75 детей с бронхиальной астмой в месте нъекции тактивина появлялась небольшая гиперемия и инфильтрация, 9 превышающие 10 мм в диаметре.

Клинико-иммунологическое наблюдение за детьми, больными брон-1альной астмой, выявило прямую пропорциональную зависимость между зстотой и тяжестью приступов и уровнем сывороточной тимической стивностй. Поддержание последней на нормальном (или субнормаль->м) уровне с помощью заместительной терапии препаратом тимуса «тивином обеспечило успех в лечении инфекционно-зависимой брон-альной астмы в детском возрасте.

Положительное воздействие на состояние детей с бронхиальной тмой связано именно с эффектом действия препарата тактивна: в нтрольной группе детей, страдаЕ :ими сходными формами и течением онхиальной астмы, но не получавшими тактивин., клинике»-иммуноло-ческого эффекта, подобного полученному после лечения тактивином, было.

Динамическое исследование уровня сыворточной тимической ак-зности у детей, больных бронхиальной астмой, позволило устано-'ь длительность действия препарата после проведения одного пя-;невного курса: она составляла не менее 4 недель. Вместе с тем ¡тояние, которое можно назвать клинико-иммунологической ремисси-

0ЙШ, • ' ' •

Рио. 2. Эффективность лечения тактивином детей, больных бронхиальной астмой

Примечание. Цифрами обозначены формы бронхиальной астмы 1 - атоническая, 2 - инфекционно-аллергическа 3 - смешанная.

Эффективность лечения:

си:

- значительное улучшение,

- улучшение,

- беа эффекта

Рис. 3. Динамика показателей Т-аввна иммунной системы в течение 3 месяцев после лечения тактивином

На окружности находятся значения показателей Т-ввека до начала лечения тактивином. Показатели Т-эвена после окончания • одного

курса лечения тактивином: __ - через 1 день, ------ - через

1 месяц....... - через 3 месяца.

ей после одного 5-дневного курса лечения тактивином у 2/3 детей продолжалось 6 месяцев, а у 11 из 76 от 1 до 2 лет.

Неоднородность полученных результатов диктует проведение систематического контроля за уровнем сыворточной тимической активности, поскольку снижение ее уровня предшествует ухудшению в течение бронхиапьной астмы. Регулярность проведения такого контроля должна проводиться в следующие сроки после окончания введения тактивина: через 1 день, 1 месяц и 3 месяца; последующая кратность исследования 1 раз в 3 месяца.

С учетом экономической целесообразности проведения рандомизированного контроля аа состоянием иммунной системы у детей о бронхиальной астмой после окончания лечения тактивином нами проведен корреляционный анализ с изучением зависимости между уровнем сывороточной тимической активности и количеством Т-лимфоцитов суммарных, Ба-РОК, Т-хелперов и Т-супрессоров.

В результате проделанной работы была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем сыворточной тимической активности и количеством Т~лимфоцитов суммарных (г - 0,63 , а также между уровнем сыороточной тимической активности и количеством Т-супрессоров (г -0,64). Корреляционные связи между уровнем тимической сывороточной активности и количеством Еа-РОК и сывороточной тимической активностью и Т-хелперами были выражены слабо.

Полученные данные позволяют использовать в качестве тест-контроля за состоякием системы иммунитета у детей, больных бронхиальной астмой, для решения вопроса о необходимости проведения повторных курсов лечения тактивином не количество только СТА, как показателя активности вилочковой железы, ко и количество Т-лимфоцитов суммарных и (или) количество Т-супрессоров.

В целом показаниями для включения в комплекс лечения детей о бронхиальной астмой иммуномодулчтора тактивина являются:

1) отсутствие положительной динамики иммунологических показателей в приступном и послепристуином периоде бронхиальной астмы на фоне (или после) комплексной терапии заболевания,

2) выраженное снижение показателей Т-ввена иммунной системы (преимущественно Т-лимфоцитов суммарных и Т-супрессоров) и секреторной функции тимуса (СТА).

Показанием к проведению дополнительных курсов лечения тактив-ном является нестойкость иммунологической ремиссии.

вывода

1. При среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы у детей 2 - 14 лет зне зависимости от периода заболевания имеет место недостаточность клеточного иммунитета и низкая секреторная активность вилочковой железы.

2. Показатели Г-звена иммунитета и сывосюгочная тимическая активность у детей, больных бронхиальной астмой, восстанавливались после лечения иммуномодулятором тактивином. Эффективность лечения тактивином была более высокой при инфекционной зависимости заболевания.

3. Показаниями для включения в терапию бронхиально», астмы у детей 2-14 лет иммуномодулятора тактивина являются выраженное снижение параметров Т-клеточного звена иммунитета, уменьшение секреторной активности вилочковой железы и отсутствие положительной динамики иммунологических показателей под влиянием обычного комплексного лечения данного заболевания.

4. Количество Т-лимфоцитов суммарных, Т-супрессоров и уровень сывороточной тимической активности, отражая состояние иммунологической реактивности Т-звена, могут использоваться в качестве маркеров готовности детей с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой к манифестации приступов удушья.

Б. В связи с неодинаковой продолжительностью у разных детей межприступного периода бронхиальной астмы после курса лечения тактивином, необходим мониторинг иммунного статуса с определением указанных выше показателей.

6. Появление через определенный интервал времени после проведения курса лечения тактивином сниженных показателей сывороточной тимической активности, Т-лимфоцитов суммарных и Т-супрессоров у детей с инфекционно-зависимой бро хиальной астмой требует проведения повторных курсов лечения тактивином.

7. Иммунологический мониторинг за детьми, получившими в кдап-лесе терапии бронхиальной астмы 5-дневный курс тактивина, целесообразно проводить после окнчания лечения через 1 день, 1 месяц, 3 месяца и далее с кратностью 1 раз в 3 месяца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве критерия оценки иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой возможно использование минимального набора

тестов:уровень сыворточной тимичеокой активности й (или) количество Т-лимфоцитов суммарных и Т-супрессоров.

2. Комплексное лечение с включением иммуномодулятора тактивина показано прежде всего детям при бронхиальной астме, в которой триггером может явиться инфекционный агент.

3. Лечение тактивином с целью профилактики приступов бронхиальной астмы целесообразно проводить в поздние сроки послеприступ-ного периода или в межприступном периоде заболевания.

4. В повторных курсах лечения тактивином нуждаются дети о бронхиальной астмой, у которых показатель сыворточной тимической активности снижается до уровня lo£2N » 3 и ниже и (или) количество Т-лимфоцитов суммарных и Т-супрессоров снижается более,чем на 101, по сравнению со средними возрастными значениями.

6. Иммунологическое наблюдение за детьми, получившими в комплексе терапии бронхиальной астмы 5-дненный курс тактивина, целесообразно проводить после окончания лечения через 1 день, 1 месяц, 3 месяца и далее с кратностью 1 раз в 3 месяца.

Список работ, опубликованию по *ене дагссартацка

1. Тюрин H.A., Зайцева Г.П., Пушко Л.В. Динамика клеточного иммунитета у д«тей с бронхиальной астмой под влиянием тактивина //I Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. - Киев, 1990.

2. Зайцева Г.П., Зимина И.В., Пуико Л.В., Муравьев A.A. Применение тактивина в комплексном лечении бронхиальной аотмы у детей // Реабилитация иммунной сскстемы: II Международный симпозиум. Цхаитубо, 1990.- С. 337. *

3. Тюрин H.A., Муравьев A.A., Зайцева Г.П. и др. Примененение тактивина при бронхиальной астме у детей //Современные методы иммунотерапии при бронхолегочной патологии. - Ленинград, 1990. -С.92 - 95.

4. Тюрин H.A., Пушко Л.В., Кузьменко Л.Г., Зайцева Г.П. и др. Тактивин в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой //Педиатрия. - 199В. - N 4. - С. 46 - 48.

'¿1.04.97г.__0бъ(,м It25n. л. Тип. 100 Зак. 260

Tin.' ЭДН, 0ШГ;шииккдзй, 3