Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Динамика функционального состояния миокарда у мужчин молодого возраста в течение первого года после аортокоронарного шунтирования

На правах рукописи

Лукина Ольга Юрьевна

ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА У МУЖЧИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ГОДА ПОСЛЕ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Архангельск, 2004

Работа выполнена в Северном государственном медицинском университете

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Миролюбова Ольга Алексеевна

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Добродеева Лилия Константиновна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Мазур Николай Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Казакевич Елена Владимировна

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт кардиологии имени В.А. Алмазова МЗ РФ

Защита диссертации состоится.

года в

часов

на заседании Диссертационного совета К 208.004.01 при Северном государственном медицинском университете по адресу: 163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Северного государственного медицинского университета.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время большое внимание уделяется изучению иммунологических факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) (Дорофейкин В.В., Кузнецов А.С., 2004). Исследование прогностической ценности факторов «воспаления» (С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, ин-терлейкина-6) и факторов «повреждения» (тропонина-Т, массы креатинкина-зы (КФК) или ее МВ-фракции, фактора некроза опухоли альфа) показало, что они являются независимыми предикторами коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) (Bemelman M. et al., 1996).

Одним из основных медиаторов тканевого повреждения считается фактор некроза опухоли альфа (TNFa), который продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет важную роль в процессах активации и регуляции иммунного ответа (Christman J.W et al., 1995). TNFa — цитокин, который имеет много функций. Через его эффекты на метаболизм липидов, инсулинопотребность и функцию эндотелия TNFa может быть вовлечен в кардиоваскулярную патологию (Dinarello C.A., 1996). Уровни TNFa у больных ИБС, особенно при остром ИМ, были намного выше, чем в контроле. Эти результаты указывают на то, что провоспалительные цитокины могут играть важную роль в патогенезе ИБС (Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003; Fernandez-Botran R. et al., 1996; Ridker P.M. et al., 2000). По данным экспериментальных работ усиленная миокардиальная экспрессия цитокинов и соответствующих им рецепторов на мембранах кардиомиоцитов и лейкоцитов, подтверждает способность провоспалительных цитокинов индуцировать ремоделирование сердечной мышцы, вызывать гипертрофию миокарда и способствовать прогрессирующему снижению его сократимости (Torre-Amione G et al.» 1996; YokoyamaT.etal., 1997;BozkurtBetal., 1998).

Современная концепция патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН) рассматривает эндотелиальную дисфункцию и цитокиновую активацию в качестве основных механизмов, ведущих к прогрессированию данного синдрома. Негативное влияние гиперпродукции провоспалительных цитокинов (TNFa, интерлейкины-6 и 8) усугубляет вазоконстрикцию, усиливает дисфункцию эндотелия, потенцирует аиоптоз кардиомиоцитов, что в совокупности приводит к ремоделированию сердечно-сосудистой системы (Беленков Ю.Н., 2000; Deswal A. etal., 2001).

Реваскуляризация миокарда (РМ) все чаще используется для лечения клинически выраженной ИБС. После РМ у 5—30% больных обнаруживается повышение кардиальных ферментов: КФК или МВ-фракции КФК, и, примерно, с такой же частотой выявляются нарушения на электрокардиограмме (ЭКГ). Большинство осложнений происходит без образования иатологи-

ческого зубца Q; таким образом, ЭКГ не способна достоверно диагностировать их. Повышение КФК и/или МВ-КФК связано с увеличением смертности и повышением риска последующих кардиальных осложнений. Риск неблагоприятных исходов возрастает при любом повышении КФК или МВ-фракции КФК и увеличивается еще больше пропорционально обширности вмешательства. Изменение уровня КФК оказалось существенным независимым фактором прогноза кардиальной смертности или последующего ИМ у оперированных пациентов (Калифф P.M. и соавт., 2000). В доступной литературе мы не обнаружили данных о связях между уровнями кардиоспеци-фичных ферментов и цитокина TNFa и их влиянии на последующее функциональное состояние миокарда мужчин, подвергшихся операции РМ. Выявление динамики этих показателей до и после операции и исследование их прогностической ценности в течение года наблюдения вызывает определенный интерес.

Обозначенная проблема представляется актуальной для поиска новых маркеров, позволяющих прогнозировать исход предстоящего оперативного вмешательства и формировать группы риска больных с неблагоприятным исходом РМ (Гордеев М.Л. и соавт., 2004), у которых можно ожидать развитие ишемической дисфункции миокарда после коронарной хирургии. В некоторых случаях для увеличения сократимости и увеличения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) требуется от 5 недель до 7 месяцев (Galli M. et al., 1994). Продолжительная обратимая дисфункция ЛЖ является на самом деле одной из форм хронической «оглушенности» миокарда (Opie L.H., 1995), механизмы развития которой продолжают активно изучаться. При хронической гибернации миокарда для восстановления сократимости после операции также может потребоваться достаточно много времени, вплоть до года (Borgers M.etal., 1994).

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: комплексная оценка динамики функционального состояния миокарда и маркеров «воспаления» и «повреждения» для поиска предикторов осложнений и раннего возврата стенокардии у мужчин в течение первого года после аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением.

Задачи исследования:

1. Изучить исходные уровни цитокина фактора некроза опухоли альфа, его растворимого рецептора/антагониста, их изменение в различные периоды после аортокоронарного шунтирования и взаимосвязи с клиническими и интраоперационными характеристиками.

2. Изучить связь между содержанием цитокина фактора некроза опухоли альфа и структурно-функциональным состоянием миокарда до операции реваскуляризации миокарда и в раннем послеоперационном периоде.

3. Провести анализ изменений активности креатинкиназы и ее МВ-фрак-ции в разные сроки после коронарного шунтирования и сопоставить эти показатели с функциональным состоянием миокарда.

4. Исследовать содержание С-реактивного белка до операции и в течение трех месяцев наблюдения после реваскуляризации миокарда и оценить его связь с послеоперационными осложнениями.

5. Оценить эффективность аортокоронарного шунтирования через 3 месяца и год после операции и выявить предикторы раннего возврата стенокардии у включенных в исследование больных.

Научная новизна. Впервые определены структурно-функциональные изменения миокарда у мужчин молодого возраста и их связь с динамикой маркеров «воспаления» и «повреждения» в различные сроки после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (ИК) на протяжении первого года наблюдения в Северном регионе России. Показано, что исходный уровень цитокина ТКБа повышен у большинства пациентов и ассоциирован с неблагоприятной наследственностью по кардиоваскулярной патологии. Выявлена связь содержания этого цитокина с ремоделированием миокарда левого желудочка, как до операции, так и после АКШ. Определена динамика растворимого рецептора/антагониста I типа к "ШРа после операции, уровень которого через 48 часов после АКШ был достоверно выше исходного значения и имел связь со временем аноксии миокарда (пережатия аорты) во время операции. Выявлено, что повышенное содержание сывороточного СРБ в течение трех месяцев после операции ассоциируется с появлением новой зоны нарушенной локальной сократимости у 6% пациентов.

Практическая значимость работы. Комплексная оценка изменений маркеров «воспаления» и «повреждения» после аортокоронарного шунтирования выявила информативный предиктор ремоделирования миокарда — повышенный уровень цитокина ЮТа и фактор риска воспалительных осложнений послеоперационного периода — повышенный предоперационный уровень СРБ. Выявление «положительного» СРБ в сыворотке крови течение трех месяцев после операции ассоциируется с увеличением полости правого желудочка через год после АКШ. Анализ динамики активности КФК и МВ-фракции КФК в течение 48 часов после операции позволил выявить информативный критерий диагностики периоиерационного инфаркта миокарда. Показано также, что при повышении ферментов больше 5—10 норм в раннем послеоперационном периоде имеет место увеличение размеров ЛЖ через

год. Определены предикторы раннего возврата стенокардии. Учет данных факторов позволит улучшить прогнозирование исходов операции АКШ и обоснованно проводить профилактику неблагоприятных ее последствий, что направлено на повышение эффективности хирургического лечения ИБС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Уровень цитокина ТКБа повышен у большинства пациентов стабильной стенокардией ПНУ ФК как до операции, так и через 3 месяца после АКШ с ИК и ассоциирован с отягощенной наследственностью по кардиоваскуляр-ной патологии. Через 48 часов после операции концентрация ТКБа имеет связь с активностью МВ-КФК, что предполагает его повреждающее воздействие. Содержание растворимого рецептора 1 типа к ТКБа достоверно увеличивается в этот срок, ассоциировано со временем пережатия аорты и спустя 3 месяца возвращается к предоперационному уровню.

2. В раннем послеоперационном периоде функциональное состояние ЛЖ зависит от уровня циркулирующего цитокина Через год после АКШ происходит достоверное увеличение эхокардиографических морфометричес-ких показателей у пациентов с повышенным уровнем в то время как у больных с нормальной его концентрацией эти показатели не превышают исходные уровни или снижаются.

3. Время апоксии миокарда (пережатия аорты) сопряжено с уровнем активности МВ-КФК через 8 и 16 часов после РМ, тогда как уровень МВ-КФК более 10-норм через 48 часов отражает развитие периоперационного инфаркта миокарда. У пациентов с 5 — 10 кратным подъемом МВ-КФК в раннем послеоперационном периоде через год после АКШ с ИК происходит увеличение размеров левого желудочка.

4. Выявление повышенного содержания СРБ в сыворотке крови перед операцией служит предиктором воспалительных осложнений. Через 3 месяца после операции уровень СРБ достоверно выше у 6% пациентов с появлением новой зоны нарушенной локальной сократимости, что отражает наличие воспаления и возможность тромботической окклюзии шунта, в то время как у большинства больных в сыворотке крови СРБ в этот срок не определяется.

5. Положительный эффект операции АКШ в течение года наблюдения отмечен у всех пациентов: 84% больных были свободны от стенокардии и у 16% ФК стенокардии снизился до И ФК. Выявлены независимые предикторы раннего рецидива стенокардии после АКШ, что позволяет улучшить качество прогнозирования результатов хирургического лечения ИБС.

Апробация работы и реализация результатов исследования.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 36-ой ежегодной конференции Скандинавского Общества по Изучению Диабета (Осло,

Норвегия, 5-7 мая 2000 г.); на конференции молодых ученых (СГМУ, 22 апреля 2004 г.); на 8-й сессии НЦССХ им. Бакулева (Москва, 18 мая 2004 г.); на 16 ежегодной конференции Средиземноморской ассоциации кардиологов и кардиохирургов (Бодрум, Турция, 26—29 сентября 2004 г.)

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городском кардиологическом центре г. Архангельска (акт внедрения от 01.06.04).

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 01.06.04).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200205142).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 47 источников отечественных и 130 источников зарубежных авторов. Работа изложена на 123 страницах, содержит 43 таблицы и иллюстрирована 9 рисунками. Диссертация имеет приложение на 4 страницах.

Объект и методы исследования. Работа выполнена в Северном государственном медицинском университете (ректор — заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор П. И. Сидоров).

В работу включено 50 пациентов мужского пола, страдающих верифицированной путем коронарографии ИБС, которым в 2000 — 2001 годах была выполнена операция АКШ в условиях ИК в «МУЗ» первая городская клиническая больница г. Архангельска. В дальнейшем в течение года пациенты наблюдались в терапевтическом отделении этого лечебного учреждения.

Критерии включения в исследование

• Наличие показаний к АКШ.

• Возраст—< 65 лет.

• Пол — мужской.

• Житель г. Архангельска или г. Северодвинска.

• Согласие пациента на участие в исследовании.

• Операция АКШ — первичная.

• Отсутствие патологии иммунной системы и/или сопутствующих заболеваний с нарушениями иммунитета.

• Без манифестирующего сахарного диабета.

• Отсутствие тяжелых клинических проявлений застойной сердечной недостаточности и устойчивых нарушений ритма сердца.

• Сохраненная исходная функция ЛЖ (ФВ > 40%).

, Дизайн исследования: больные обследованы по определенной схеме четыре раза: до операции, в раннем послеоперационном периоде (от нескольких часов до 14 дней) и через 3 месяца после ЛКШ. 44 (88%) пациента были обследованы четвертый раз — спустя год после операции.

Схема обследования включала определение в динамике: показателей ЭКГ, ЭхоКГ,толерантности кфизической нагрузке, серийное исследование СРБ,карди-оспецифическихферментов,липидов, общеклиническое обследование. В выборочной группе(п=21) определеныуровни цитокина TNFa ирастворимого рецептора I типа к TNFa (sTNFaR-I) до операции, через 48 часов и 3 месяца после АКШ.

Цитокин фактор некроза опухолей альфа(TNFa) определяли методом «конкурентного» иммуноферментного анализа-CytELISATNFa (ЗАО «БиоХимМак», г. Москва) с использованием набора Humen TNF-a (Cytimmune sciences inc, USA). Растворимый рецептор 1 типа к TNFa(sTNF-Rl) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с уенленной чувствительностью (EASIA), (ЗАО «БиоХимМак», г. Москва) с использованием набора «Biosource» (Europe S.A.) в иммунологической лаборатории (зав. — профессор Добродеева Л.К.).

ЭхоКГ исследование проводилось на аппарате GE «Vingmed Ultrasound», (Норвегия) кардиологическим датчиком с частотой 2,5 МГц в отделении функциональной диагностики МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска. Производилось измерение размеров левого предсердия (ЛП), правого желудочка (ПЖ) и левого желудочка (ЛЖ). Сократительная функция ЛЖ (ФВ) оценивалась по Simpson.

Для определения типа геометрии ЛЖ рассчитывали показатель относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ, массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).

Метод расчета ОТС: ТМЖП+ТЗС ЛЖ/КДР ЛЖ.

Подсчет ММЛЖ проводили по формуле Devereux и Reichek:

ММЛЖ= 1,04 [(ТМЖП + ТЗСЛЖ+КДРЛЖЛ-КДРЛЖ3] — 13,6(г),где

1,04 — коэффициент плотности сердечной мышцы;

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки (см);

ТЗС—толщина задней стенки ЛЖ (см);

КДРЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка (см).

Индекс ММЛЖ—отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (г/м2).

Площадь поверхности тела определяли по формуле: (рост*вес/3600)|/2

По данным ЭхоКГ выделяли пять геометрических типов ЛЖ: нормальная геометрия ЛЖ (ИММЛЖ в норме; ОТС ЛЖ < 0.45), концентрическое ремоде-лирование ЛЖ (ИММЛЖ в норме; ОТС ЛЖ > 0.45), концентрическая гипертрофия ЛЖ (ИММЛЖ > нормы; ОТС ЛЖ > 0.45), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ИММЛЖ > нормы ОТС ЛЖ < 0.45), асимметричная гипертрофия ЛЖ (ИММЛЖ > нормы; увеличение толщины одной из стенок ЛЖ).

Для диагностики ГЛЖ использованы Фрамингемские критерии: ИММЛЖ для мужчин > 134 г/м.2 Распределение ГЛЖ на 3 степени по ИММЛЖ: (J. Gottdiener et al., 1990): легкая степень — ИММЛЖ от 135 до 151 г/м,2 умеренная степень — ИММЛЖ от 152 до 172 г/м,2 тяжелая степень — 173 г/м2 и более. Определяли нарушение локальной сократимости миокарда ЛЖ. Сократимость характеризовали следующим образом: гииеркинезия — 0, нормальная сократимость — 1, гипокинезия — 2, акинезия—3, дискинезия—4.

Методы статистической обработки результатов исследования.

Результаты исследования обработаны статистически с определением средних величин и представлены как средняя арифметическая ± ошибка средней и как медиана и интерквартильные ранги при распределении, отличающемся от нормально1 о. Достоверность различий определяли no t- критерию Стью-дента (с поправкой Бонферрони при множественном сравнении) и критериям непараметрической статиешки: х2, Вилкоксона, Манна-Уитни, Фридмана. Использовались однофакторный дисперсионный анализ ANOVA и анализ повторных измерений. Статистическая достоверность присваивалась при значении р<0,05. Проводились корреляционный анализ, а также линейный и логистический регрессионный анализ. Использовался пакет компьютерной программы SPSS for Windows (версии 11-12).

Характеристика обследованных больных. В исследование согласно критериям включения вошли 50 пациентов мужского пола в возрасте от 33 до 65 лет (рис. 1), средний возраст составил 52,4±0,9 лет.

30-39 лет 40-49 лет 50 59 лет 60-69 лет

Возраст

Рис. 1. Распределение обследованных больных по возрасту.

На период обследования 76% пациентов являлись курильщиками. Сопутствующую избыточную массу тела имели 74% больных. Преобладали пациенты со стабильной стенокардией 111ФК (72%) и IV ФК (20%). Средняя продолжительность ИБС составила 3,7±0,5 года. Состояние большинства больных (80%) было тяжелым и соответствовало III ФК по классификации NYHA. У пациентов имела место умеренная дислипидемия. Отягощенную наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям отметили 62% пациентов. Анамнестические сведения о перенесенном ИМ имелись у 70% мужчин. Сопутствующая артериальная гипертония была диагностирована у 86% больных ИБС. Среди всех больных (п=50) поражение одного сосуда было у 2 больных (4,0%), двух—у 11 (22,0%) и трех—у 37 пациентов (74,0%).

Методом случайного отбора у 21 пациента из включенных в исследование мужчин определили уровни сывороточных TNFa и sTNFaR-I трижды: до операции и через 48 часов и 3 месяца после операции (группа с определением TNFcc). По всем клиническим и ангиографическим характеристикам эти пациенты были сопоставимы с основной группой включенных в исследование больных: возраст—52,6± 1,5 года (от 41 года до 65 лет), ИМТ—27,2±0,8 кг/м2, продолжительность ИБС — 4,1+1,1 года. В прошлом перенесли ИМ 16 пациентов (76,2%), у 18 больных (85,7%) наблюдалась артериальная гипертония. Больные в этой группе страдали стабильной стенокардией III—IV ФК, (III ФК был у 16 пациентов и IV ФК — у 4), только у одного больного был II ФК стенокардии. Поражение одного сосуда было у одного больного (4,8%), двух — у 7 (33,3%) итрех—у 13 пациентов (61,9%).

Все 50 больных согласно критериям включения имели показания к операции АКШ и были оперированы в 2001-2002 г.г. в условиях ИК одной кардиохи-рургической бригадой по единой методике. Интраоперационные характеристики (табл.1), как и исходные клинические данные, в группе пациентов с определением TNFa не имели достоверных отличий от подобных показателей, определенных для всех включенных в исследование больных ИБС.

Таблица 1

Интраоперациониые характеристики оперированных больных

Показатель Mean ± S.E.

Все больные (п=50) Группа с определением TNF6(n=21)

Количество шунтов 3,60+0,13 3,86±0,22

Полнота реваскуляризации 1,31 ±0.04 1,32±0,06

Время пережатия аорты (мин.) 43,88±1,51 45,80+1,99

Время ИК (мин.) 72,29±2,25 74,40±2,41

Результаты исследования и их обсуждение. До операции исходные уровни циркулирующего TNF-a определены у 21 пациента ИБС и имели существенную вариабельность: у 7 мужчин (33,3%) <50 пг/мл, у 12 (57,2%) больных — от 50 до 500 пг/мл и у 2 человек (9,5%) — более 500 пг/мл. Медиана— 115,4 пг/мл (квартили — 43,6 пг/мл; 358,3 пг/мл). По данным нашего исследования предоперационный уровень TNFa у больных с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям был достоверно выше, чем у пациентов без неблагоприятного наследственного анамнеза (р=0,048). В экспериментальных работах показано, что аллель TNF-a -308А ассоциируется с увеличенной спонтанной и стимулированной выработкой TNF-a в живом организме (Louis E. и соавт., 1998). Таким образом, выявленная нами связь между уровнем TNFa и отягощенным наследственным анамнезом по кардиоваскулярной патологии представляет несомненный интерес.

Следует обратить внимание, что у включенных в исследование мужчин предоперационный уровень атерогенных фракций липидов был повышен — общий ХС составил 6,5±0,4 ммоль/л и ХС ЛПНП — 4,7±0,3 ммоль/л. Нами выявлена отрицательная корреляция между ХС ЛПНП и исходной концентрацией sTNFaR-I (г= -0,471, р=0,031). Обнаружена также значимая отрицательная корреляционная связь между уровнем рецептора/антагониста sTNFaR-I и выраженностью стеноза передней нисходящей артерии (г Спирмена=-0,50; р=0,021). Эти взаимосвязи могут косвенно свидетельствовать об антиатеро-генном влиянии sTNFaR-I. Возможно, что тяжесть поражения коронарного русла у обследованных больных обусловлена активным воспалительным процессом и недостаточностью противовоспалительного компонента иммунной защиты.

Через 48 часов после операции снижение концентраций TNFa по сравнению с исходными показателями наблюдали у 12 оперированных пациентов и повышение — у 9 больных. Нами обнаружено, что у большинства больных со стабильной стенокардией IH-IV ФК содержание в сыворотке крови TNFa было повышено как до операции, так и через 48 часов (у 71,4%) и 3 месяца (у 76,2%) после операции АКШ в условиях ИК. Уровни TNFa через 48 часов и 3 месяца имели тесную корреляционную зависимость (г=0,75; р=0,0001).

Достоверных изменений циркулирующего цитокина TNF-a в исследуемые сроки после АКШ по сравнению с исходным уровнем не выявлено (табл.2). Концентрация sTNFaR-I через 48 часов после операции достоверно повысилась (3,64±О,36 нг/мл против 2,49±0,13 нг/мл до операции, р<0,003) и возвратилась к исходному уровню через 3 месяца, составив 2,38±0,12 нг/мл.

Таблица 2

Изменение уровней TNF-б и sTNF6R-I после операции ЛКШ

Показатель До операции После операции •

Через 48 час. Через 3 мес.

TNF-a (пг/мл) 115,4 (43,6 — 358,3) 75,7 (38,2 — 361,7) 245,6 (48,7 — 319,3)

sTNFaR-I (пг/мл) 2630 (2005 — 2905) 3245 (2073 — 4350) 2450 (2120 — 2620)***

*** = Р<0,001 согласно Friedman test, сравнивая вес состояния. Результаты представлены как медиана и в скобках квартили.

Выявлена положительная корреляция между предоперационным уровнем TNFa и уровнем sTNFaR-I через 48 часов после АКШ (0,47; р=О,ОЗЗ). Взаимосвязи между растворимым рецептором и его лигандом (цитокином) отражают защитную роль антивоспалительного рецептора/антагониста, блокирующего биологические эффекты цитокина. В литературе есть сведения, что воспалительные цитокины являются главными индукторами повышения регуляции их собственных растворимых рецепторов/антагонистов (Fermndez-Botran К et э1., 1996; Fiotti N. et Э1., 1999).

Обнаружена статистически значимая корреляция между уровнем sTNFctR-I через 48 часов после операции и временем аноксии миокарда (0,45; р=0,046), а также линейная корреляция между уровнем TNFa через 48 часов после АКШ и активностью МВ-КФК через 48 часов (г=0,48; р=0,026). Пошаговый регрессионный анализ выявил зависимость активности МВ-КФК от содержания цитокина TNFa через 48 часов после АКШ (R2=O,234; B±S.E. — 0,105±0,044; р=0,026), что отражает его повреждающее воздействие на миокард. В экспериментальных работах доказано, что TNFa обусловливает деструкцию ткани за счет цитотоксичности, усиления продукции и секреции реактивных кислородных радикалов фагоцитами (Bemelman M. et в!, 1996).

Во время большинства операций на сердце, выполняемых с использованием ИК, миокард подвергается кратковременному воздействию ишемии. В некоторых случаях для восстановления сократимости и увеличения ФВ ЛЖ требуется от 5 недель до 7 месяцев (GaШ M. et в1., 1994). В связи с этим, мы изучили динамику функционального состояния миокарда данным ЭхоКГ в разные сроки после операции АКШ в течение первого года.

До операции АКШ все средние значения эхокардиографических показателей не превышали общепринятой нормы. В ранний период после операции (через 2 недели) достоверно увеличился только размер ЛП. Через год после операции произошло достоверное снижение ФВ ЛЖ и увеличение показателей КДР и КСР ЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ (табл. 3) по сравнению с исходными

Таблица 3

Динамика функционального состоянии миокарда данным ЭхоКГ (М+8Е) в разные сроки после операции АКШ (п=50)

Показатель До операции После операции

Через 2 нед Через 3 мес Через год

КДР ЛЖ, см 5,41+0,07 5,54±0,07* 5,46±0,10 5,69+0.09**

КСР ЛЖ, см 3,72±0,09 3,82±0,Ю 3,90±0,11* 3,99±0,11**

ТМЖП, см 0,92+0,02 0,92±0,02 0,90±0,02 0,94±0,02

ТЗС ЛЖ, см 1,03±0,02 - 1,00+0,02* 1,06±0,02

ФВ ЛЖ, %. 61,38+1,42 59,60±1,40 59,38±1,16 56,16±1,45***

ФС ЛЖ,% 28,52±0,95 - 27,68±0,87 27,77±0,95

ЛП, см 3,74±0,05 3,85±0,06* 3,85±0,06 3,86+0,08

ПЖ, см 1,96±0,06 1,88±0,05 1,90+0,06 1,95+0,06

ОТС, усл.ед. 0,37±0,01 - 0,36±0,01 0,36+0,01

ММЛЖ, г 239,01 ±7,23 - 232,71 ±6,61* 269,86±9,27***

ИММЛЖ, г/м2 124,32±3,55 - 121,00±3,22* 140,24±4,59***

р <0,05; ** — р<0,01; ***р<0,001 в сравнении с исходным состоянием.

значениями. Эта динамика отражает процессы ремодслирования миокарда ЛЖ после АКШ в условиях ИК. Размер ПЖ остается без изменений.

Проведен анализ сократительной функции ЛЖ у оперированных больных через 3 месяца после АКШ: у 56% больных ФВ ЛЖ снизилась (-8,1+1,2%) и у 44% пациентов увеличилась (5,8+0,9%). Динамика этого показателя в группе с определением ЮТсс была сходной (табл.4).

Таблица 4

Динамика ФВ ЛЖ через 3 месяца после операции АКШ у больных ИБС

ФВ ЛЖ через 3 мес. Все больные Группа с определением ПчТб

после АКШ Число % Число %

больных больных

Снизилась 28 56 10 47,6

Степень снижения -8,1 ±1,2% -7,8+2,1%

Увеличилась 20 40 10 47,6

Не изменилась 2 4 1 4,8

Степспь повышения +5,8±0,9 +6,3±1,4

По изменению систолической функции ЛЖ через 3 месяца после операции АКШ больные, у которых определялся ТТЧРа, разделились на 2 группы: у 10 пациентов ФВ снизилась в среднем на 7,8+2,1% (группа 1) и у 11 больных ФВ увеличилась в среднем на 6,3+1,4% (группа 2). До операции уровни ТКБ-а в

этих группах достоверных различий не имели (246,5+85,5 пг/мл и 221,1 ±88,4 пг/мл, соответственно). Через 48 часов и 3 месяца после АКШ уровни Т№"-сс были выше в группе 1 по сравнению с группой 2 (268,8+63,3 иг/мл против 115,9±37,5пг/мл,р=0,047и195,0±47,7 пг/мл против 132,9+40,1 пг/мл,р=О,221). Корреляционные связи содержания ТКБсе сразмером ЛП (0,57;р=0,018) и ФВ (-0,61; р=0,01) спустя 3 месяца после операции отражают ухудшение систолической функцииЛЖпри повышении уровня циркулирующего цитокина ТКБа. Анализ повторных измерений показал (п=44), что через год ФВ ЛЖ была достоверно ниже по сравнению с исходным состоянием (56,2+1,5% против 61,5± 1,6% до операции, рЧ),003; 95% ДИ для разницы 2,5, 8,1). Втечениегода наблюдения у 15 (34,1 %) пациентов ФВ ЛЖ повысилась или осталась без изменений и составила до операции 51,3±2,1%, через год после операции — 60,5±5,9%, напротив, у 29 больных (65,9%) ФВ ЛЖ снизилась с исходного значения 64,2±1,5% до 53,9± 1,5% через год после АКШ

27»-, 2В5-280253-^ 25.-

£

240-2Э$-230-

229

Примечание: *** — р=0,000

Рис 2. Изменение показателей ММЛЖ и ИММЛЖ через год после ЛКШ.

Мы изучили динамику морфометрических показателей по данным ЭхоКГ в разные сроки после операции РМ в течение первого года наблюдения. После операции РМ, через год наблюдается достоверное увеличение ММЛЖ и

11ММЛЖ Прирост ММЛЖ через год после операции АКШ составил в среднем 29,4±6,7 г (95% ДИ 43,0—15,9 г). Увеличение ИММЛЖ через год после операции АКШ составило в среднем 15,3±3,5 г/м2 (95% ДИ 22,3 — 8,2 г/м2) (рис. 2). При повторных исследованиях клинически значимыми считали изменения ММЛЖ на 25,8 г и больше (Askinboboye О. и соавт., 1996), а ИММЛЖ не менее чем на 10 г/м2 (Devereux R. и соавт., 1996). Поэтому полученные результаты являются клинически значимыми, можно констатировать факт увеличения ММЛЖ и ИММЛЖ у больных ИБС после АКШ с ИК в течение первого года наблюдения.

Исходно у пациентов с нормальным типом геометрии ЛЖ предоперационный уровень цитокина TNFa оказался достоверно ниже, чем у больных с признаками ГЛЖ: 174,7+40,6 против 509,4+248,1 пг/мл, р=0,028.

Составлена однофакторная регрессионная модель зависимости типа геометрии ЛЖотуровня TNFa(B+S.E.—2,067Е-03+0,001; R=O,474; Rsquare0,225; F=5,503; p=0,03). Методом логистической регрессии установлено, что цито-кин TNFa(Score 5,203; р=0,023) ^длительность ИБС^соге 4,104;р=0,043) являются предикторами формирования эксцентрической ГЛЖ (Score 10,590; р=0,005 для двух факторов). Нами выявлена корреляционная связь между степенью выраженности ГЛЖ и продолжительностью заболевания ИБС (0,29; р=0,041). Методом пошагового регрессионного анализа были установлены 2 независимых фактора, влияющих на величину ИММЛЖ: продолжительность ИБС и число пораженных коронарных артерий (R=0,502; R square 0,252; F=7,925; р=0,001). Таким образом, степень выраженности ГЛЖ у обследованных больных ассоциирована с тяжестью и продолжительностью коронарной болезни сердца. Можно полагать, что в ремоделировании миокарда, формировании ГЛЖ участвует цитокин TNFa.

Произошло достоверное изменение частоты различных типов геометрии ЛЖ через год после АКШ (рис. 3) по сравнению с исходной структурой (р=0,001).

Выявлено увеличение частоты эксцентрической ГЛЖ через год после операции АКШ с ИК с 24% до 54,5%. Достоверного изменения ОТС не произош-ло(0,37+0,01 до операции и 0,3 6+0,01 —после, р=0,681), таким образом можно говорить о формировании адаптивного ремоделирования ЛЖ.

Иконц ремодел □ кон.ц, ГПЖ пэксцентр. ГЛЖ пнорма

Рис. 3 .Типы геометрии левого желудочка до операции и через год после операции

АКШ в условиях ИК.

Представляло интерес сравнение эхокардиогрфических показателей, определенных через год после операции РМ с ИК у пациентов с нормальным (<50 пг/мл) и повышенным содержанием TNFa через 3 месяца. Оказалось, что у лиц с уровнем TNFa до 50 пг/мл ИММЛЖ не изменился (110,9+ 13,3 до операции против 109,3 ± 14,8 г/м2 после, р>0,05), а у лиц с уровнем более 50 иг/ мл — достоверно увеличился (120,9 + 6,4 против 151,7 + 8,1 г/м2, р<0,05). Эта же тенденция сохраняется и в отношении ММЛЖ.

Экспериментальные данные согласуются с полученными нами фактами о связи цитокина TNFa с развитием ГЛЖ и о его влиянии на сократительную функцию миокарда. Так, обратимое кардиодепрессивное действие TNFa и интерлейкина-1 р, проявляющееся в первую очередь нарушениями сократительной способности сердечной мышцы, продемонстрировано «in vivo» при введении их интактным животным (Pagani F.D. с соавт., 1992; Murray D.R., Freeman G.L., 1996). Показано, что оба цитокина обладают способностью индуцировать гипертрофию миокарда (Yokoyama Т. с соавт., 1997).

Исследование активности КФК и ее МВ-фракции проводилось всем 50 больным до операции, через 2, 8, 16 и 48 часов после операции и затем — спустя 3 месяца. У оперированных больных через 2 часа после операции АКШ отмечено достоверное повышение активности кардиоспецифических ферментов (КФК и МВ-КФК), которое сохранялось не менее 48 часов (табл.6).

Таблица б

Динамика активности КФК и МВ-КФК в различные сроки после операции

АКШ(п=50)

Срок измерения КФКМЕ/л (M+S.E.) Р МВ-КФК МЕ/л (M±S.E) Р

1 До операции 137,3±18,3 F=51,6* р=0,0001 10,2±0,9 F=42,6* р=0,0001

2 Через 2 час 537,1±35,9 61,2±3,9

3 Через 8 час 752,8±58,3 56,9±4,2

4 Через 16 час 800,9±70,1 57,4±6,1

5 Через 48 час 577,4±62,4 34,9±4,3

6 Через 3 мес 114,6±8,7 18,6±1,2

•Согласно дисперсионному анализу повторных измерений.

Повышение МВ-КФК через 8-16 часов сопряжено со временем пережатия аорты, о чем свидетельствует выявленная прямая корреляционная связь Спир-мена между временем аноксии миокарда (пережатия аорты) и уровнем активности МВ-КФК через 8 часов (0,35; р=0,014) и 16 часов после операции (0,37; р=0,009). Эти связи, возможно, отражают интраоперационное повреждение миокарда. Представляет интерес наличие корреляционных связей между наличием и степенью выраженности исходных нарушений локальной сократимости и уровнем активности МВ-КФК через 2 часа (0,33; р=0,021) и 8 часов (0,43; р=0,003) после АКШ.

Хирургическое лечение больных ИБС нередко сопряжено с возникновением периоперационных осложнений, наиболее значимым из которых является периоперационный инфаркт миокарда (ИМ), имеющий высокий риск ранней и отдаленной летальности (Татевосян К.В., Голухова Е.З., Бокерия Л.А., 2004; Force Т. и соавт 1990). Представляет интерес динамика кардиоспецифических ферментов у больных с периоперационным ИМ. По данным ЭКГ (согласно общепринятым критериям) периоперационный ИМ диагностирован у 2 больных, что составило 4%. У этих больных был положительный тропони-новый тест. Динамика повышения активности кардиоспецифических ферментов у них отличалась от пациентов, у которых не было периоперационного ИМ. Так, выявлено достоверное различие в уровне активности кардиоспеци-фических ферментов в 4-й точке измерения (через 16 час) и в 5-й (через 48

час): показатели КФК и МВ-КФК были выше у пациентов с периоиерацион-ным ИМ, причем МВ-КФК с индексом >10.

Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что продолжительность аноксии миокарда (пережатия аорты) сопряжена с уровнем активности МВ-КФК через 8 и 16 часов после хирургического вмешательства, а развитие периоперационного ИМ в большей степени отражает сохраняющийся высокий уровень МВ-КФК через 48 часов.

Разработан диагностический критерий периоперационного ИМ.

Определена «точка разделения» МВ-КФК через 48 часов. Для этого определен референтный интервал, который охватывает 95% величин МВ-КФК48 час у пациентов без периоперационного ИМ (2,5—97,5перцентили в качестве пределов). Референтный интервал составил 1,1 — 108,9 МЕ/л.За «точку разделения» принят верхний предел -109 МЕ/л. Проведена оценка надежности критерия: чувствительность —50%; специфичность—98 %; прогностичность положительного результата—50%; прогностичность отрицательного результата—98%.

Отношение правдоподобиядля положительного результата=0,5/(1-0,98)= 25. Высокое отношение правдоподобиядля положительногорезультата предполагает, что этот критерий дает полезную информацию. Изменение «точки разделения» со 109 на 100 МЕ/л не изменяет надежность критерия.

У пациентов с подъемом МВ-КФК более 5 норм в раннем послеоперационном периоде размеры ЛЖ (КДР и КСР) были достоверно больше как до операции (5,6О±О,О9 против 5,24+0,09см,р=0,007; 3,95±О,13 против 3,52±0,11см, р=0,014),так и через год после ЛКШ (5,93+0,12 против 5,48+0,12 см, р=0,016; 4,26+0,13 против 3,75+0,16 см,р=0,018, соответственно) но сравнению с больными с меньшей активностью фермента.

Нами обнаружено достоверное повышение уровня СРБ после АКШ, которое сохраняется не менее двух недель после операции у 86% больных. Через 3 месяца после операции только у 10% пациентов определяется повышенный уровень СРБ > 12 мг/л, у большинства больных (90%) в этот период СРБ в сыворотке крови перестает определяться. Воспалительные осложнения в раннем послеоперационном периоде наблюдались у 7 больных: у 5 — послеоперационный перикардит, у 2 — раневая инфекция. Методом логистической регрессии установлено, что предопредоперационный уровень СРБ (score — 7,449; р=0,006) и повышенное era содержание через 3 месяца после ЛКШ являются предикторами воспалительных и инфекционных осложнений. Наши результаты согласуются с литературными данными, в которых показано, что такая динамика СРБ характерна для различных типов хирургического вмешательства, а количественные изменения важны для диагностики инфекционных осложнений (Бокерия JI.A. и соавт., 2003).

После операции АКШ через 3 месяца произошла следующая динамика нарушений локальной сократимости миокарда ЛЖ:

1. исчезновение зоны нарушенной локальной сократимости—у 11 пациентов (22%);

2 появление новой зоны гипокинезии—у 3 больных (6%);

3. отсутствие зоны гипокинезии, как до операции, так и через 3 месяца после АКШ—у 13 мужчин (26%);

4. наличие нарушений локальной сократимости до и после операции (без динамики)—у 23 больных (46%).

Таким образом, произошло заметное улучшение локальной сократимости в раннем послеоперационном периоде: так, если до операции только 16 (32%) больных не имели нарушений локальной сократимости, то через 3 месяца после операции их число увеличилось до 24 человек (48%).

Представляет интерес, что содержание СРБ через 3 месяца после операции было достоверно выше у пациентов с появлением новой зоны нарушенной локальной сократимости (группа 2) по сравнению со всеми остальными группами больных с отсутствием и различной динамикой нарушений локальной сократимости (р 2 ,=0,005; р 2 3=0,004; р 2Л=0,001). Таким образом, СРБ является предиктором воспалительных послеоперационных осложнений и ассоциирован с возникновением новых зон нарушенной локальной сократимости (у 6% больных) в течение первых трех месяцев после АКШ.

У 10% пациентов сохранялся повышенный уровень СРБ через 3 месяца. Мы посмотрели, как влияет этот факт на структурно-функциональное состояние миокарда. Оказалось, что у этих 10% больных наблюдается достоверное увеличение размеров ПЖ через год после операции (2,4+0,1 см против 1,9+0,1 см, р=0,008). Возможно, это связано с системной воспалительной реакцией после ИК и аутоиммунными послеоперационными перикардитами.

Положительный эффект операции АКШ в течение года наблюдения отмечен у всех 50 пациентов. 84% больных были свободны от стенокардии и у 16% больных ФК стенокардии снизился с Ш-1Удо I-II.

Методом логистической регрессии установлено, что наличие и выраженность сердечной недостаточности (СН) перед операцией АКШ (Score 7,025; р=0,008), а также наличие ихарактер нарушений локальной сократимости до операции (Score 6,560; р=0,01) являются предикторами раннего возврата стенокардии в течение трех месяцев после операции. Уровни активности МВ-КФК до операции и через 16 часов после АКШ оказались выше у пациентов с ранней послеоперационной стенокардией (14,4+3,6 против 9,4+0,8 МЕ/мл, р=0,048; 85,5i29,3 против 52,1+4,6 МЕ/мл, р=0,045, соответственно) и также являются факторами риска стенокардии. Кроме того, с появлением ранней стенокардии после АКШ ассоциированы маленькие размеры тела и, соответственно, ММЛЖ (меньше 200 г). Пошаговый регрессионный анализ выявил четыре независимых предиктора раннего рецидива стенокардии после АКШ: ФК СН до РМ, ММЛЖдо операции, тип нарушений локальной сократимости ЛЖ, активность МВ-КФК через 16 час после АКШ.

Через год после операции ЛКШ в условиях ПК стенокардия ФК11 зарегистрирована у 8 (16%) пациентов, исходно стенокардия была III — IV ФК. ЭхоКГ исследование удалось провести 44 больным (36 — без стенокардии и 8 больным — со стенокардией). У всех больных с ранним рецидивом стенокардии после РМ выявлено ремоделирование ЛЖ и достоверный прирост ММЛЖ и ИММЛЖ. ГЛЖ до операции была только у одного из 8 больных, через год после операции — определялась у всех восьми. У больных свободных от стенокардии через год после операции прирост ММЛЖ и ИММЛЖ был достоверно меньше. Среди этих пациентов у 11 (30,6%) произошло снижение ММЛЖ и ИММЛЖ, у одного больного (2,7%) эти показатели остались без изменения, у остальных 24 (66,7%)—увеличились.

Предикторами появления стенокардии через год после АКШ являются: повышенная активность МВ КФК до АКШ, подъем КФК более 10 норм через 8 часов после операции, высокая концентрация СРБ в течение 2-х недель после АКШ, наличие артериальной гипертонии. Построена регрессионная модель прогноза, которая может быть использована в клинической практике.

Таким образом, комплексная оценка маркеров «воспаления» и «повреждения» у больных ИБС после РМ позволила определить информативный предиктор ремоделирования миокарда, а именно цитокин ТКБа, фактор риска воспалительных осложнений — «положительный» СРБ до операции и предикторы раннего возврата стенокардии, среди которых маркер повреждения миокарда—МВ-КФК.

ВЫВОДЫ

1. У большинства больных со стенокардией III—IV функционального класса содержание в сыворотке крови цитокина фактора некроза опухоли альфа повышено (более 50 пг/мл) как до операции (у 66,7%), так и через 48 часов (у 71,4%) и 3 месяца (у 76,2%) после аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Предоперационный уровень фактора некроза опухоли альфа достоверно выше у больных с отягощенной наследственностью но сердечно-сосудистым заболеваниям, чем у пациентов без неблагоприятного наследственного анамнеза. Зависимость активности МВ-фракции креатинкиназы от содержания фактора некроза опухоли альфа через 48 часов после аортокоронарного шунтирования (Я2=0,234; р=10,026) предполагает повреждающее действие этого цитокина.

2. Концентрация растворимого рецептора первого типа к фактору некроза опухоли альфа через 48 часов после операции достоверно повышается относительно предоперационного уровня (3,64А0,36 нг/мл против 2,49+0,13 нг/мл) и ассоциирована с продолжительностью аноксии миокарда во время операции, что отражает защитную роль растворимого рецептора/антагониста, который блокирует биологические эффекты выделившегося цитокина. Через 3

месяца после операции содержание растворимого рецептора первого типа (2,38±0,12 нг/мл) не имеет различий с исходным уровнем.

3. К факторам, влияющим на формирование эксцентрической гипертрофии левого желудочка, относятся цитокин фактор некроза опухоли альфа и длительность ишемической болезни. Через год после коронарного шунтирования наблюдается достоверное увеличение эхокардиохрафических структурных показателей у пациентов с повышенным его содержанием, в то время как у больных с нормальной концентрацией цитокина эти показатели не превышают исходные значения. Зависимость фракции выброса левого желудочка (г=-0,61; р=0,01) и размера левого предсердия (г=0,57; р=0,018) от уровня циркулирующего фактора некроза опухоли альфа спустя 3 месяца после операции отражают ухудшение функции левого желудочка при повышенной концентрации этого цитокина.

4. Продолжительность пережатия аорты во время коронарного шунтирования с искусственным кровообращением сопряжена с активностью креа-тинкиназы-МВ через 8 и 16 часов после операции. Развитие же периопераци-ошюго инфаркта миокарда, частота которого составила 4%, в большей степени отражает сохраняющийся высокий уровень МВ-фракции через 48 часов, достоверно превышающий этот показатель у пациентов без данного осложнения. У 60% больных с более чем 5-кратным подъемом креатинкиназы-МВ в 2-3 серийных измерениях на протяжении 48 часов после операции через год происходит достоверно большая дилатация левого желудочка, чем у пациентов с меньшим повышением фермента.

5. До операции С-реактивный белок определялся в сыворотке крови у 8% больных и явился предиктором воспалительных осложнений, в первую очередь — перикардитов. Содержание С-реактивного протеина через 3 месяца после аортокоронарного шунтирования достоверно выше у 6% пациентов с появлением новых зон нарушенной локальной сократимости по сравнению с больными, у которых нет нарушений локальной сократимости или сохраняются предшествующие операции нарушения, что отражает наличие воспаления и возможность тромботической окклюзии шунта и мик-роэмболий.

"6. Положительный эффект аортокоронарного шунтирования в течение 312 месяцев наблюдался у всех пациентов: 84% больных были свободны от стенокардии и у 16% функциональный класс стенокардии снизился с Ш-1У до 1-Й. Повысить эффективность прогноза раннего рецидива стенокардии после реваскуляризации миокарда позволяют выявленные независимые предикторы: функциональный класс сердечной недостаточности, наличие и тин нарушений локальной сократимости и величина массы миокарда левого желудочка до операции, а также активность креатинкиназы-МВ через 16 час после операции. Предикторами возврата стенокардии через год являются: артери-

альная гипертония, предоперационный уровень МВ-фракции и активность креатинкиназы через 8 часов после операции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. После операции АКШ в условиях ИК устойчивое повышение содержания циркулирующего цитокина ТКБа более 50 пг/мл у больных ИБС с отягощенной наследственностью по кардиоваскулярной патологии позволяет прогнозировать последующее ремоделирование миокарда левого желудочка.

2. В связи с трудностями диагностики периоперационного инфаркта миокарда рекомендуем использовать разработанный критерий для диагностики этого осложнения: сохраняющийся высокий уровень активности МВ-КФК (более 100 МЕ/л) через 48 часов после РМ. Чувствительность — 50%, специфичность — 98%, отношение правдоподобия положительного результата те ста—25.

3.5—10 кратное повышение МВ-КФК в 2-3 серийных измерениях в раннем послеоперационном периоде после АКШ в условиях ИК позволяет прогнозировать дилатацию ЛЖ в течение первого года наблюдения, что важно учитывать при составлении программы ведения пациентов после РМ.

4.Повышенное содержание СРБ в сыворотке крови перед операцией служит предиктором воспалительных осложнений, в первую очередь — перикардитов. Исследование СРБ в раннем послеоперационном периоде позволит прогнозировать дилатацию ПЖ. Повышенное содержание СРБ в крови через 3 месяца после АКШ ассоциируется с появлением новых зон нарушенной локальной сократимости и возможным тромбозом шунтов. СРБ входит в регрессионную модель как предиктор раннего возврата стенокардии.

5. С целью повышения эффективности хирургического лечения ИБС использовать разработанные регрессионные модели для прогнозирования исходов реваскуляризации миокарда, что позволит выделить группу риска ранних рецидивов стенокардии среди оперированных больных.

Для оценки прогноза результатов хирургического лечения ИБС в ранний период (через 8-12 недель) рекомендуется учитывать:

1. ФК сердечной недостаточности до операции;

2. ММЛЖ меньше 200 г является риском тромбозов шунтов в течение 3 месяцев после АКШ. Это может быть ассоциировано с малым диаметром коронарных артерий и возможными техническими сложностями во время операции.

3. Наличие и тип нарушений локальной сократимости левого желудочка перед операцией.

4. Актизность МВ-КФК через 16 часов после АКШ выше 80 МЕ/л.

Для оценки прогноза результата АКШ через год рекомендуется учитывать:

1. Наличие и тяжесть артериальной гипертонии.

2. Активность КФК через 8 часов после АКШ более 10-норм.

3.Активность МВ-КФК перед операцией АКШ более 5% общей КФК (особенно выше 15 МЕ/л).

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Лукина О.Ю. Функциональное состояние миокарда и динамика активности кардиоспецифических ферментов у больных после аортокоронарного шунтирования / О.Ю. Лукина, О.А. Миролюбова, М.Ю. Голубев //Материалы 5-го Рос. Науч. форума «Кардиология» 2003: Тез. докл.—Москва, 2003. — С. 109.

2. Лукина О.Ю. Взаимосвязи между активностью МВ-фракции креатин-киназы после операции АКШ и дооперационными показателями функции миокарда левого желудочка /О.Ю. Лукина, И.И. Чернов, А. Н. Шонбин и др. / /Рос. Нац. Конгр. кардиологов: Тез. докл. —Москва, 2003. — С. 193.

3. Лукина О.Ю. Уровни иммуноглобулина Е и цитокина фактора некроза опухолей альфа до и после реваскуляризации миокарда у больных ИБС / О.Ю. Лукина, Н.Н. Петреня, Л.К. Добродеева и др. // Материалы 6-го Рос. Науч. форума «Кардиология» 2004: Тез. докл.—Москва, 2004.—С. 57—58.

4. Лукина О.Ю. Уровни провоспалительного цитокина TNFa у пациентов с тяжелым поражением коронарных артерий / О.Ю. Лукина, Л.В. Сенькова // Бюл. Арханг. гос. мед. университета.—2003.—№2.—С. 136—137.

5. Лукина О.Ю. Динамика факторов «воспаления» и «повреждения» и функционального состояния миокарда после аортокоронарного шунтирования / О.Ю. Лукина, О.А. Миролюбова, Л.К. Добродеева // Бюл. Арханг. гос. мед. университета.—2004.—№ 1.—С. 140-142.

6. Лукина О.Ю. Взаимосвязь между функцией миокарда левого желудочка и уровнями цитокина фактора некроза опухоли альфа после аортокоронарного шунтирования / О.Ю. Лукина, О.А. Миролюбова, Л.К. Добродеева и др. // 8 ежегодная сес. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Тез. докл.—Москва, —2004.—С. 78.

7. Добродеева Л.К. Изменение уровней цитокина фактора некроза опухолей альфа и его растворимого рецептора/антагониста после аортокоронар-ного шунтирования / Л.К. Добродеева, О.А. Миролюбова, О.Ю. Лукина и др. // Мед. иммунология. — 2004.—№6.

8. Mirolyubova О. Immune response following cardiac surgery and clinical outcomes data of prospective 5-years study / O.Mirolyubova, L.Dobrodeeva ,0. Lukina et al. // European Journal of Heart Failure.—2002.—Suppl. 1, abstract P362.

Подписано в печать 15 09 2004 Формат 60х84/|6 Уел -печ л 1 Тираж 100 экз Заказ № 930

Издательский центр СГМУ

г Архангельск, пр Троицкий, 51, каб 330 Телефон (8182) 20-61-90

Актуальность темы. В настоящее время большое внимание уделяется изучению иммунологических факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) [12]. Исследование прогностической ценности факторов «воспаления» (С-реактивный протеин, фибриноген, интерлейкин-6) и факторов «повреждения» (тропонин-Т, масса креатинфосфокиназы (КФК) или ее МВ-фракции, фактор некроза опухоли альфа) показало, что они являются независимыми предикторами коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) [54].

Повышение концентрации острофазовых показателей, таких как С-реактивный белок (СРБ) и фибриноген, найдено у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и предсказывает риск развития ИБС у кажущихся здоровыми людей [45].

Одним из основных медиаторов тканевого повреждения считается фактор некроза опухоли альфа (TNFa), который продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет важную роль в процессах активации и регуляции иммунного ответа [60]. TNFa - цитокин, который имеет много функций. Через его эффекты на метаболизм липидов, инсулинопотребность и функцию эндотелия, TNFa может быть вовлечен в кардиоваскулярную патологию [78]. Уровни TNFa у больных ИБС, особенно при остром ИМ, были намного выше, чем в контроле, а интерлейкин-6 (IL-6) повышался только при ИМ. Эти результаты указывают на то, что провоспалительные цитокины могут играть важную роль в патогенезе ИБС [34,87]. Уровни TNFa у больных ИБС, особенно при остром ИМ, были намного выше, чем в контроле. Эти результаты указывают на то, что провоспалительные цитокины могут играть важную роль в патогенезе ИБС [34,62,87]. По данным экспериментальных работ усиленная миокардиаль-ная экспрессия цитокинов и соответствующих им рецепторов на мембранах кардиомиоцитов и лейкоцитов, подтверждает способность провоспалительных цитокинов индуцировать ремоделирование сердечной мышцы, вызывать гипертрофию миокарда и способствовать прогрессирующему снижению его сократимости [129,133,172].

Современная концепция патогенеза хронической сердечной недостаточности рассматривает эндотелиальную дисфункцию и цитокиновую активацию в качестве основных механизмов, ведущих к прогрессированию данного синдрома. Негативное влияние гиперпродукции провоспалительных цигокинов (TNFa, IL-6, IL-8) усугубляет вазоконстрикцию, усиливает дисфункцию эндотелия, потенцирует апоптоз кардиомиоцитов, что в совокупности приводит к ремодели-рованию сердечно-сосудистой системы [2,151].

Реваскуляризация миокарда (РМ) все чаще используется для лечения клинически выраженной ИБС. После РМ у 5 - 30% больных обнаруживается повышение кардиальных ферментов: КФК или МВ-фракции КФК, и, примерно, с такой же частотой выявляются нарушения на электрокардиограмме (ЭКГ). Большинство осложнений происходит без образования патологического зубца Q; таким образом, с помощью ЭКГ не всегда возможно достоверно диагностировать их. Повышение КФК и/или МВ-КФК связано с увеличением смертности и повышением риска последующих кардиальных осложнений. Риск неблагоприятных исходов возрастает при любом повышении КФК или МВ-фракции КФК и увеличивается еще больше пропорционально обширности вмешательства. Изменение уровня КФК оказалось существенным независимым фактором прогноза кардиальной смертности или последующего ИМ у оперированных пациентов [28]. В доступной литературе мы не обнаружили данных о связях между уровнями кардиоспецифичных ферментов и цитокина TNFa и их влиянии на последующее функциональное состояние миокарда мужчин, подвергшихся операции РМ. Выявление динамики этих показателей до и после операции и исследование их прогностической ценности в течение года наблюдения вызывает определенный интерес. В доступной литературе, мы не обнаружили данных о связях между уровнями кардиоспецифичных ферментов и цитокина TNFa и их влиянии на последующее функциональное состояние миокарда пациентов, подвергшихся операции РМ. Выявление динамики этих показателей до и после операции и исследование их прогностической ценности в течение года наблюдения вызывает определенный интерес.

Обозначенная проблема представляется актуальной для поиска новых маркеров, позволяющих прогнозировать исход предстоящего оперативного вмешательства и формировать группы риска больных с неблагоприятным исходом РМ [10], у которых можно ожидать развитие ишемической дисфункции миокарда после коронарной хирургии. В некоторых случаях для увеличения сократимости и фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) требуется от 5 недель до 7 месяцев [80]. Продолжительная обратимая дисфункция ЛЖ является на самом деле одной из форм хронической «оглушенности» миокарда [129]., механизмы развития которой продолжают активно изучаться. При хронической гибернации миокарда для восстановления сократимости после операции также может потребоваться достаточно много времени, вплоть до года [157].

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования

Цель работы: комплексная оценка динамики функционального состояния миокарда и маркеров «воспаления» и «повреждения» для поиска предикторов осложнений и раннего возврата стенокардии у мужчин в течение первого года после аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением.

Задачи исследования

1. Изучить исходные уровни цитокина фактора некроза опухоли альфа, его растворимого рецептора/антагониста, их изменение в различные периоды после аортокоронарного шунтирования и взаимосвязи с клиническими и интраоперационными характристиками.

2. Изучить связь между содержанием цитокина фактора некроза опухоли альфа и структурно-функциональным состоянием миокарда до операции реваскуляризации миокарда и в раннем послеоперационном периоде.

3. Провести анализ изменений активности креатинфосфокиназы и ее МВ-фракции в разные сроки после коронарного шунтирования и сопоставить эти показатели с функциональным состоянием миокарда.

4. Исследовать содержание С-реактивного белка до операции и в течение трех месяцев наблюдения после реваскуляризации миокарда и оценить его связь с послеоперационными осложнениями.

5. Оценить эффективность аортокоронарного шунтирования через 3 месяца и год после операции и выявить предикторы раннего возврата стенокардии у включенных в исследование больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень цитокина TNFa повышен у большинства пациентов стабильной стенокардией III-IV ФК как до операции, так и через 3 месяца после АКШ с ИК и ассоциирован с отягощенной наследственностью по кардиоваскулярной патологии. Через 48 часов после операции концентрация TNFa имеет связь с активностью МВ-КФК, что предполагает его повреждающее воздействие. Содержание растворимого рецептора 1 типа к TNFa достоверно увеличивается в этот срок, ассоциировано со временем пережатия аорты и спустя 3 месяца после операции не отличается от предоперационного уровня.

2. В раннем послеоперационном периоде функциональное состояние ЛЖ зависит от уровня циркулирующего цитокина TNFa. Через год после АКШ происходит достоверное увеличение эхокардиографических морфометрических показателей у пациентов с повышенным уровнем TNFa, в то время как у больных с нормальной его концентрацией эти показатели не превышают исходные уровни или снижаются.

3. Время аноксии миокарда (пережатия аорты) сопряжено с уровнем активности МВ-КФК через 8 и 16 часов после РМ, тогда как уровень МВ-КФК более 10-норм через 48 часов отражает развитие периоперационного инфаркта миокарда. У пациентов с 5 - 10 кратным подъемом МВ-КФК в раннем послеоперационном периоде через год после АКШ с ИК происходит увеличение размеров левого желудочка.

4. Выявление повышенного содержания СРБ в сыворотке крови перед операцией служит предиктором воспалительных осложнений. Через 3 месяца после операции уровень СРБ достоверно выше у 6% пациентов с появлением новой зоны нарушенной локальной сократимости, что возможно связано с тромботической окклюзией шунта, в то время как у подавляющего большинства больных в сыворотке крови СРБ в этот срок не определяется.

5. Положительный эффект операции АКШ в течение года наблюдения отмечен у всех пациентов: 84% больных были свободны от стенокардии и у 16% ФК стенокардии снизился до I-II ФК. Выявлены независимые предикторы раннего рецидива стенокардии после АКШ, что позволяет улучшить качество прогнозирования результатов хирургического лечения ИБС.

Новизна исследования

Впервые определены структурно-функциональные изменения миокарда у мужчин молодого возраста и их связь с динамикой маркеров «воспаления» и «повреждения» в различные сроки после коронарного шунтирования в условиях ИК на протяжении первого года наблюдения в Северном регионе России. Показано, что исходный уровень цитокина TNFa повышен у большинства пациентов и ассоциирован с неблагоприятной наследственностью по кардиова-скулярной патологии. Выявлена связь содержания этого цитокина с ремодели-рованием миокарда левого желудочка, как до операции, так и после АКШ. Определена динамика растворимого рецептора/антагониста к TNFa после операции, уровень которого через 48 часов после АКШ был достоверно выше исходного значения и имел связь со временем аноксии миокарда (пережатия аорты). Выявлено, что повышенное содержание сывороточного СРБ в течение трех месяцев после операции ассоциируется с появлением новой зоны нарушенной локальной сократимости у 6% пациентов.

Научно-практическая значимость работы Комплексная оценка изменений маркеров «воспаления» и «повреждения» после аортокоронарного шунтирования выявила информативный предиктор ремоделирования миокарда - повышенный уровень цитокина TNFa и фактор риска воспалительных осложнений послеоперационного периода - повышенный предоперационный уровень СРБ. Выявление «положительного» СРБ в течение трех месяцев после операции ассоциируется с увеличением полости правого желудочка через год после АКШ. Анализ динамики активности КФК и МВ-фракции КФК в течение 48 часов после операции позволил выявить информативный критерий диагностики периоперационного инфаркта миокарда. Показано также, что при повышении ферментов больше 5-10 норм в раннем послеоперационном периоде имеет место увеличение размеров ЛЖ через год. Определены предикторы раннего возврата стенокардии. Учет данных факторов позволит улучшить прогнозирование исходов операции АКШ и обоснованно проводить профилактику неблагоприятных ее последствий, что направлено на повышение эффективности хирургического лечения ИБС.

Апробация работы и публикации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 36-ой ежегодной конференции Скандинавского Общества по Изучению Диабета (Осло, Норвегия, 5-7 мая 2000 г.); на конференции молодых ученых (СГМУ, 22 апреля 2004 г.); на 8-й сессии НЦССХ им. Бакулева (Москва, 18 мая 2004 г.); на 16 ежегодной конференции Средиземноморской ассоциации кардиологов и кардиохирургов (Бодрум, Турция, 26 - 29 сентября 2004 г.)

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городском кардиологическом центре г. Архангельска (акт внедрения от 01.06.04). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 01.06.04).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200205142).

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 47 источников отечественных и 130 зарубежных авторов. Работа изложена на 123 страницах, содержит 43 таблицы и иллюстрирована 9 рисунками. Диссертация имеет приложение на 4 страницах.

выводы

1. У большинства больных со стенокардией III - IV функционального класса содержание в сыворотке крови цитокина фактора некроза опухоли альфа повышено (более 50 пг/мл) как до операции (у 66,7%), так и через 48 часов (у 71,4%) иЗ месяца (у 76,2%) после аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Предоперационный уровень фактора некроза опухоли альфа достоверно выше у больных с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистым заболеваниям, чем у пациентов без неблагоприятного наследственного анамнеза. Зависимость активности МВ-фракции креатинкина-зы от содержания фактора некроза опухоли альфа через 48 часов после аорто-коронарного шунтирования (R =0,234; р=0,026) предполагает повреждающее действие этого цитокина.

2. Концентрация растворимого рецептора первого типа к фактору некроза опухоли альфа через 48 часов после операции достоверно повышается относительно предоперационного уровня (3,64±0,36 нг/мл против 2,49±0,13 нг/мл) и ассоциирована с продолжительностью аноксии миокарда во время операции, что отражает защитную роль растворимого рецептора/антагониста, который блокирует биологические эффекты выделившегося цитокина. Через 3 месяца после операции содержание растворимого рецептора первого типа (2,38±0,12 нг/мл) не имеет различий с исходным уровнем.

3. К факторам, влияющим на формирование эксцентрической гипертрофии левого желудочка, относятся цитокин фактора некроза опухоли альфа и длительность ишемической болезни. Через год после коронарного шунтирования наблюдается достоверное увеличение эхокардиографических структурных показателей у пациентов с повышенным его содержанием, в то время как у больных с нормальной концентрацией цитокина эти показатели не превышают исходные значения. Зависимость фракции выброса левого желудочка (г=-0,61; р=0,01) и размера левого предсердия (г=0,57; р=0,018) от уровня циркулирующего фактора некроза опухоли альфа спустя 3 месяца после операции отражает ухудшение функции левого желудочка при повышении концентрации этого цитокина.

4. Продолжительность пережатия аорты во время коронарного шунтирования с искусственным кровообращением сопряжена с активностью креатинки-назы-МВ через 8 и 16 часов после операции. Развитие же периоперационного инфаркта миокарда, частота которого составила 4%, в большей степени отражает сохраняющийся высокий уровень МВ-фракции через 48 часов, достоверно превышающий этот показатель у пациентов без данного осложнения. У 60% больных с более чем 5-кратным подъемом креатинкиназы-МВ в 2-3 серийных измерениях на протяжении 48 часов после операции через год происходит достоверно большая дилатация левого желудочка, чем у пациентов с меньшим повышением фермента.

5. До операции С-реактивный белок определялся в сыворотке крови у 8% больных и явился предиктором воспалительных осложнений, в первую очередь - перикардитов. Содержание С-реактивного протеина через 3 месяца после аор-токоронарного шунтирования достоверно выше у 6% пациентов с появлением новых зон нарушенной локальной сократимости по сравнению с больными, у которых нет нарушений локальной сократимости или сохраняются предшествующие операции нарушения, что отражает наличие воспаления и возможность тромботической окклюзии шунта и микроэмболий.

6. Положительный эффект аортокоронарного шунтирования в течение 312 месяцев наблюдался у всех пациентов: 84% больных были свободны от стенокардии и у 16% функциональный класс стенокардии снизился с III-IV до 1-Й. Повысить эффективность прогноза раннего рецидива стенокардии после реваскуляризации миокарда позволяют выявленные независимые предикторы: функциональный класс сердечной недостаточности, наличие и тип нарушений локальной сократимости и величина массы миокарда левого желудочка до операции, а также активность креатинкиназы-МВ через 16 час после операции. Предикторами возврата стенокардии через год являются: артериальная гипертония, предоперационный уровень МВ-фракции и активность общей креатин-киназы через 8 часов после операции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. После операции АКШ в условиях ИК устойчивое повышение содержания циркулирующего цитокина TNFa более 50 пг/мл у больных ИБС с отягощенной наследственностью по кардиоваскулярной патологии позволяет прогнозировать последующее ремоделирование миокарда левого желудочка.

2. В связи с трудностями диагностики периоперационного инфаркта миокарда рекомендуем использовать разработанный критерий для диагностики этого осложнения: сохраняющийся высокий уровень активности МВ-КФК (более 100 МЕ/л) через 48 часов после РМ. Чувствительность - 50%, специфичность - 98%, отношение правдоподобия положительного результата теста - 25.

3. 5 - 10 кратное повышение МВ-КФК в 2-3 серийных измерениях в раннем послеоперационном периоде после АКШ в условиях ИК позволяет прогнозировать дилатацию ЛЖ в течение первого года наблюдения, что важно учитывать при составлении программы ведения пациентов после РМ.

4. «Положительный» СРБ перед операцией служит предиктором воспалительных осложнений, в первую очередь - перикардитов. Исследование СРБ в раннем послеоперационном периоде позволит прогнозировать дилатацию ПЖ. Повышенное содержание СРБ в сыворотке крови через 3 месяца после АКШ ассоциируется с появлением новых зон нарушенной локальной сократимости и возможным тромбозом шунтов. СРБ входит в регрессионную модель как предиктор раннего возврата стенокардии.

5. С целью повышения эффективности хирургического лечения ИБС использовать разработанные регрессионные модели для прогнозирования исходов реваскуляризации миокарда, что позволит выделить группу риска ранних рецидивов стенокардии среди оперированных больных.

Для оценки прогноза результатов хирургического лечения ИБС в ранний период (через 8-12 недель) рекомендуется учитывать:

1. ФК сердечной недостаточности до операции;

2. ММЛЖ меньше 200 г является риском тромбозов шунтов в течение 3 месяцев после АКШ. Это может быть ассоциировано с малым диаметром коронарных артерий и техническими сложностями во время операции.

3. Наличие и тип нарушений локальной сократимости левого желудочка перед операцией.

4. Активность МВ-КФК через 16 часов после АКШ выше 80 МЕ/л.

Для оценки прогноза результата АКШ через год рекомендуется учитывать: 1. Наличие и тяжесть артериальной гипертонии.

2. Активность КФК через 8 часов после АКШ более 10-норм.

3.Активность МВ-КФК перед операцией АКШ более 5% общей КФК (особенно выше 15 МЕ/л).