Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Динамическая оценка эритропоэза новорожденных

РГБ ОЯ

На правах рукописи л г ..

О и

БАБАК ОЛЬГА АЛЕКСЕЕВНА

ДИНАМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭРИТРОПОЭЗА НОВОРОЖДЕННЫХ

14.00.09 - педиатрия 14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 1999

Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ и отдела молекулярной гематологии НИИ детской гематологии МЗ РФ.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Доктор медицинских, наук, профессор Н.Н. Володин Заслуженный деятель науки России,

доктор медицинских наук, профессор Е.Б. Владимирская

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Л.А. Жеребцов

Доктор медицинских наук, профессор P.P. Шиляев

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ.

Защита состоится «_»_1999 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д.084.64.01 при НИИ детской гематологии МЗ Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117)

Автореферат разослан «_»_1999 года.

Учёный секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор СГ.Осипов

fHf V

Актуальность проблемы.

С бурным развитием неонатологии, обусловленным четким осознанием ведущей роли перинатальных факторов в этиологии и патогенезе многих болезней человека, процент выживаемости новорожденных прогрессивно увеличивается, особенно это касается недоношенных детей. Так, перинатальная смертность снизилась с 17,4%о в 1993 г. до 15,8%о в 1997, а ранняя неонатальная смертность - с 9,6%о в 1993 г. до 7,7%о в 1997 (Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ в 1997 г.). Несмотря на высокие репаративные возможности в раннем постнатальном онтогенезе, многие патологические процессы приводят к диспропорциям роста, приобретенным порокам развития, являясь основой для формирования хронической патологии у детей (Шабалов Н.П., 1995).

Неонатальный период - время адаптации ребёнка к изменившимся условиям существования - чрезвычайно важен для формирования всего организма. Система красной крови активно участвует в механизмах адаптации новорожденного к родовому стрессу и изменившемуся типу дыхания. Особенно это касается эритрона, осуществляющего функцию тканевого дыхания - основного звена адаптации.

Показатели «красной крови» и динамика их изменений у новорожденных детей хорошо изучены и стали уже частью референтных данных этого возрастного периода. Однако до сих пор нет чёткого понимания, как влияют на эти процессы патология беременности, особенности течения перинатального и неонатального периодов, как реагирует система эритрона на патологическое течение периода новорожденное™. Многие вопросы остаются нерешёнными в становлении эритропоэза у детей, родившихся преждевременно. Неясно, является ли этог процесс, простым повторением этапов антенатального развития кроветворной системы или развивается по своим, отличным от плода и доношенного новорожденного законам.

Данные, характеризующие обмена железа у новорожденных, весьма противоречивы. В доступной нам литературе недостаточно отражены динамические изменения показателей транспортного и запасного фондов железа в течении неонатального периода, особенно у недоношенных детей. Существуют различные точки зрения относительно роли анемии беременных в формировании эритрона плода и

новорожденного. До конца неясно, способствует ли ЖДА матери развитию железодефицита у ребёнка (Сергеева А.Й., 1991; MacPhail А.Р., 1980; 1993).

В настоящее время состояние репродуктивного здоровья женщин не улучшается. По данным государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 1997 г. число нормальных родов снизилось с 45,3% в 1993 г., до 31,8% в 1997, удельный вес преждевременных родов в 1997 г. составил 3,8%. Частота анемий беременных выросла с 25,5% в 1993 г. до 37,8% в 1997. Всё это имеет огромное значение для развитая кроветворной системы будущего ребёнка. По-видимому, характеристика состояния эритрона новорожденных детей, становление которого в настоящее время происходит под влиянием изменившихся социальных и экологических условий, может отличаться от имеющихся референтных данных. А между тем, такая информация необходима для полноценной экспертной оценки состояния здоровья новорожденных и прогнозирования формирования патологии в последующем.

Цель настоящей работы: установить закономерности изменений показателей эритропоэза в периоде новорожденности, степень и характер влияния на эти процессы патологии беременности и перинатального периода. Задачи исследования:

1. Установить характер динамических изменений показателей эритрона у доношенных и недоношенных новорожденных.

2. Изучить особенности обмена железа в период новорожденности у доношенных и недоношенных детей, установить связь этих процессов с формированием эритрона в этот период.

3. Определить степень и характер влияния патологии беременности на формирование эритрона у новорожденных.

4. Изучить влияние преждевременных родов на формирование эритрона недоношенных новорожденных.

5. Определить степень и характер влияния патологического течения неонатального периода на систему эритрона новорожденных.

Научная новизна. Впервые показано, что эритрон является стабильной, хорошо защищенной системой, развитие которой, по-видимому, генетически детерминировано,

и не зависит от течения беременности, наличия дефицита железа у матери. Были выявлены закономерности регуляции эритропоэза в периоде новорожденное™: так, интенсивность эритропоэза у доношенных детей имеет обратную корреляционную связь с уровнем гемоглобина. Напротив, у недоношенных младенцев эта связь имеет прямую зависимость, что предполагает существование иных регуляторных механизмов в эритроне.

Практическое значение работы состоит в разработке критериев для экспертной оценки состояния новорожденных и прогноза развития железодефицитных состояний и анемии недоношенных. Полученные показатели эритрона и обмена железа могут быть использованы в качестве референтных даных.

Апробация диссертации. Материалы работы доложены на XIV Конференции Международного общества гематологов (г.Стокголъ, Швеция) в августе 1997г. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции при участии сотрудников кафедры неонатологии ФУВ РГМУ и НИИ ДГ МЗ РФ.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа выполнена на 98 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 25 рисунками, выписками из историй родов и развития новорожденных, историй болезни. Библиография включает 55 источников отечественной и 105 источников иностранной литературы.

Работа выполнена на базе кафедры неонатологии ФУВ РГМУ (заведующий -доктор медицинских наук, профессор Н. Н. Володин) и отдела молекулярной гематологии НИИ ДГ МЗ РФ (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е. Б. Владимирская). Комплексное исследование обмена железа осуществлялось в лаборатории патологии эритрона и обмена железа НИИ ДГ (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Ю.Н.Токарев). Клиническая часть работы проводилась на базе ГБ № 8 г. Москвы (главный врач Т.А.Семёнова), родильного дома № 3 г. Москвы (главный врач Г.И.Михайличенко), отделения патологии новорожденных ДКБ № 13 им.

Н.Ф.Филатова (главный врач Г.ИЛукин) и Тушинской ДКБ № 7 (главный врач В.Ф.Смирнов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалом исследования служила пуповинная кровь и венозная кровь 49 детей в возрасте 3 суток, 6 суток, 3 недель и 6 недель жизни. Первую группу детей составили 14 доношенных новорожденных, обследованных в раннем неонатальном периоде. Оценка по шкале Ангар на 1 мин. составила 7,8±0,11, на 5 мин- 8,4±0,13 . Все дети были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Вторую группу исследования - 9 доношенных новорожденных в возрасте 3-4 недель жизни, составили дети, находившиеся в отделении патологии. Оценка по шкале Апгар на 1 мин. составила 6,6±0,8 баллов, на 5 мин - 8 баллов. В ИВ Л с первых минут жизни нуждался только один ребёнок с синдромом аспирации мекония, тяжесть состояния остальных детей на момент рождения была обусловлена неврологической симптоматикой.

Третью группу составили 21 недоношенный ребёнок, обследованные с момента рождения. Трое детей погибло в течение первых 3 дней, один умер в возрасте 2 недель жизни. Домой было выписано 7 детей на второй неделе жизни. Двое детей до 3 суток жизни переведены в хирургический стационар с диагнозом: порок развития ЖКТ. На II этапе выхаживания до конца неонатального периода из группы исследования находилось 8 детей. Оценка по шкале Апгар у детей в этой группе на 1 мин. составила б,78±0,14, на 5 мин.- 7,7±0,13 баллов. Тяжесть состояния на момент рождения у всех детей была обусловлена гипоксически-ишемическим поражением ЦНС различной степени тяжести, у 15 (71,4%) детей это сочеталось с острой дыхательной недостаточностью. Однако проведения ИВЛ из них потребовали только 4 ребёнка, что составило 26,7%. Четвёртую группу составили 5 недоношенных новорожденных, обследовашшх в возрасте 6 недель жизни, находившихся в отделении патологии новорожденных. Оценка по шкале Апгар на 1 мин. составила 4±0,4, на 5 мин- 6,5+0,3 баллов. Все дети с 1 суток жизни находились на ИВЛ, тяжесть состояния была обусловлена дыхательной недостаточностью и неврологической симптоматикой.

Анализ историй родов показал, что течение настоящей беременности во всех группах было отягощено одним иди более фактором (токсикоз I и II половины, угроза прерывания, гестационный пиелонефрит и анемия беременных). Сочетанная патология беременности у доношенных новорожденных составила 78,6%, а у недоношенных -95%.

На всех этапах исследования оценивалось общее состояние новорожденных, неврологический статус, состояние всех органов и систем; наряду с клиническим наблюдением проводилось лабораторное и инструментальное обследование детей.

Проведено 111 исследований морфологического состава венозной крови на автоматическом анализаторе Argos Cobos 5 Diff; 105 исследований крови в свето-оптическом микроскопе с подсчётом количества нормобластов; 111 исследований уровня фетального гемоглобина (HbF); 39 исследований уровня гемоглобина А2; 97 исследований уровня сывороточного железа (Fe); 47 исследований общей железосвязьшающей способности сыворотки (ОЖСС); 88 исследований уровня сывороточного ферритина (Fer). Всего проведено 598 исследований.

Определение Fe и ОЖСС осуществлялось методом атомно-абсорбционной спекгрофотометрии на анализаторе фирмы «Abbot», используя наборы реактивов БИО-LACHEMA-TECT. Уровень Fer определялся на аппарате «Мультискан» с использованием тест - системы ИФА-ФР, метод основан на принципе твердофазного иммуноферментного анализа. Насыщение трансферрина железом рассчитывали по формуле:

%НТЖ = Fe (jxmol/1) / ОЖСС (pmol/l) х 100

Определение уровня HbF проводили методом щелочной денатурации с последующим спектрофотометрическим анализом. Определение уровня 1!ЬА2 проводили методом хроматографии в колонке с диэтиламиноэтил-целлюлозой.

Для оценки интенсивности эритропоэза нами был использован индекс кругооборота железа плазмы предложенный W.S.Beck в 1991г - PIT (plasma iron turnover). Этот показатель представляет собой количество железа, покидающее плазму в единицу времени, а т. к. реальным его источником, по мнению автора, являются разрушающиеся

эритроциты, PIT отражает интенсивность этого процесса Расчет осуществляется по формуле:

PIT (mg/dl/244) = Fe (ng/dl) x (100 - HCT) x 60 мин x 24ч / Т1Я x 100 x 1000

Ti/2=90min; 1000 - пересчёт pg в mg; (100 -HCT)/100 -объём плазмы.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы «Биостатистшса» (Windows 95) с использованием описательных критериев, критерия Стьюдента и корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Для достижения цели и решения задач, поставленных в данной работе, мы сравнили полученные на автоматическом анализаторе значения показателей «красной крови» доношенных новорожденных с референтными данными. Несмотря на отягощенное течение беременности и наличие ЖДА у матерей (71,4%) в группе исследования, достоверных различий в показателях эритрона выявлено не было.

Это позволило предположить, что полученные данные могут быть представлены как физиологические изменения, характерные для эритрона в период новорожденное™.

Количество RBC, уровень HGB и НСТ на 3 сутки выше, чем в ПК, это связано с уменьшением объема эритроцитарной массы венозной крови, по сравнению с периферической, за счёт увеличенного объема плазмы в ПК. В дальнейшем для периода новорожденное™ характерно статистически достоверное снижение этих показателей. Значения MCV и МСН остаются стабильными на первой неделе жизни, снижаясь к концу периода новорожденности, значение же МСНС не изменяется в течение всего периода наблюдения. Показатель анизоцитоза (RDW), соответствуя норме, постепенно нарастает к 3 неделе жизни.

Для характеристики процессов, происходящих в системе эритрона в неонатальном периоде, был изучен обмена железа у новорожденных детей (табл.1). В доступной нам литературе нормативные данные весьма разрознены, противоречивы и не отражают динамику показателей обмена железа в период новорожденности (Дубенецкая И.А., Сергеева А.И., Saarien, U. M. и Siimes, M. А ).

Таблица 1. Динамика показателей обмена железа и интенсивности эритропоэза у

новорожденных детей.

Показатели ПК Зсут. жизни бсут. жизни 3-4нед. жиз.

Fe (цтоМ) M±m 34,2±2,5 15,7±1,1 20,8±1,97 27,2±1,5

колебания 20,6-52,7 11,1 -21,1 11,5-37,5 20,9-32,4

n 13 10 12 7

Fer M±m 303,3+72,4 963,8+110 817,5±112, 1 815±122,6

колебания 115-1100 690- 1200 480 - 1500 480 -1200

n 13 4 8 7

PIT mg/dl/24't M+m 1,6±0,13 0,59±0,04 0,86±0,06 1,3±0,09

Колебан. 1,02 - 2,45 0,39-0,72 0,5 - 1,25 0,96- 1,67

n 13 10 12 8

HGB e/di M+m 16,7±0,3 19,6±0,6 18,5±0,5 14,5±0,9

Колебан. 15 - 18,4 16,4-23,6 15,5-22,7 11,8- 18,6

n 14 14 14 8

Транспортный фонд железа (Fe, ОЖСС и НТЖ) характеризуется уменьшением значений его показателей к 3 неделе жизни. При этом наиболее выраженные изменения отмечаются в динамике показателей Fe. Достоверное снижение его уровня к 3 сукам жизни (р<0,001), сменяется статистически значимым нарастанием к 3 неделе (р<0,001). Изменения ОЖСС и НТЖ менее выражены и недостоверны. Показатель запасов железа (Fer сыворотки) имеет обратную динамику: к 3 суткам значение Fer достоверно выше (р<0,001), чем в ПК, к 6 суткам он незначительно снижается, оставаясь на этом уровне до конца периода новорожденности.

Поскольку в период новорожденности поступление железа в организм ребёнка с пищей незначительно, единственным реальным источником его являются сами эритроциты. Исходя из этого, мы использовали показатель PIT для характеристики интенсивности эритропоэза (табл. 1).

При анализе динамики показателя PIT в неонатальном периоде отмечается его резкое снижение к 3 суткам жизни (р<0,001) с достоверным повышением к концу первой недели (р = 0,002). Эта тенденция сохраняется до конца периода новорожденности и РГГ достигает значений, близких к показателям в ПК (достоверных различий нет). Таким

образом, интенсивность эритропоэза к 3 суткам снижается, потребность в железе падает, и оно накапливается в тканях. При дальнейшем нарастании интенсивности эритропоэза происходит расходование запасного фонда железа (см. табл. 1).

Взаимосвязь PIT с HGB подчиняется законам линейной регрессии с коэффициентом корреляции г = - 0,51 (р< 0,001). Менее выраженная корреляционная связь с PIT отмечается для значений RBC (г = - 0,299, р = 0,048). Наличие такой зависимости (рис. 1) говорит о том, что интенсивность эритропоэза находится в обратной корреляционной связи с величиной гемоглобина и является, по-видимому, компенсаторной реакцией на повышенное физиологическое разрушение эритроцитов в неонатальном периоде.

Рисунок 1. Корреляционная связь между уровнем HGB и PIT.

Correlation: г =-0.51; р = 0.001

НвВ

Учитывая существование различных точек зрения относительно влияния ЖДА беременных на становление эритропоэза в фетогенезе и дальнейшее его развитие в постнатальном периоде, представлялось важным проанализировать состояние эритрона в динамике раннего неонатального периода у доношенных новорожденных в зависимости от наличия ЖДА у матери.

Выраженных изменений числа эритроцитов и уровня гемоглобина в группах сравнения не отмечается. Все показатели соответствуют референтным данным. В ПК

новорожденных от матерей с ЖДА отмечалось достоверное снижение МСУ (р=0,046) и МСН (р=0,034). Однако эти различия в динамике первой недели жизни не сохранялись (рис.2). Снижение этих показателей в ПК можно рассматривать в качестве маркёра прелатентной или латентной сидеро пении.

Рисунки 2. Показатели МСУ и МСН у доношенных новорожденных в зависимости от наличия ЖДА у матери в динамике раннего неонатального периода.

120 -г- -

Это нашло подтверждение и при анализе состояния транспортного фонда железа и его запасов в динамике раннего неонатального периода (рис.3).

Рисунок 3. Изменение уровня Fe и Fer у доношенных новорожденных в динамике. раннего неонаталыюго периода в зависимости от ЖДА у матери.

ПК 3 сут 6 сут

Анализ не выявил статистически достоверных различий между показателями обмена железа в группах сравнения. При этом отмечается четкая тенденция к уменьшению содержания железа в сыворотке в течение всего периода наблюдения у детей от женщин с ЖДА. Однако, ферригин во все сроки наблюдения имеет тенденцию к увеличению. Такое увеличение содержания ферритина при снижении показателей сывороточного железа может свидетельствовать о'незрелости транспортных функций трансферрина, возможно, связанной с недостаточностью рецепторного аппарата. Отсутствие изменений со стороны PIT, а также уровней RBC и HGB свидетельствует о

том, что имеющиеся изменения в обмене железа не влияют на уровень эритропоэза у новорожденных.

Учитывая высокие показатели запасов железа в организме: новорожденных, развивавшихся в эмбрио - и фетогенезе на фоне анемии у матери, представляет интерес влияние ферротерапии на формирование системы эритрона.

Анализ показателей «красной крови» и обмена железа в, группах сравнения достоверных различий не выявил. Чёткая тенденция к увеличению уровня железа у детей, матери которых получали лечение, на показатели эритрона не влияет. Вопрос о необходимости ферротерапии при анемии беременных требует дальнейшего, более детального изучения.

При изучении влияния патологического течения неонатального периода на систему эритрона обнаружено, что у доношенных детей, имевших те или иные' проявления инфекции, несмотря на наличие анизоцитоза анемия не развивается, показатели транспортного фонда железа не меняются, а увеличение его запасов характерно для инфекционного процесса.

Для понимания процессов, происходящих в кроветворной системе недоношенных новорожденных в течение неонатального периода, мы сравнили динамику показателей эритрона доношенных и недоношенных младенцев (табл.2).

Достоверных различий показателей «красной крови» в ПК и "на 3 неделе жизни в группах сравнения не выявлено. Исключение составляет уровень КЯВС, который достоверно выше у недоношенных (р=0,024) и эта особенность сохраняется весь период наблюдения. В динамике раннего неонатального периода (3 и 6 сутки жизни) отмечаются достоверно более низкие показатели ЯВС, НОВ и НСТ в группе недоношенных.

Кровь недоношенных младенцев сохраняет черты ПК в течение I недели жизни, так как уровень ЛВС, 1ЮВ и НСТ практически не меняется. В дальнейшем отмечается статистически достоверное снижение этих показателей к 3 неделе жизни с вероятностью, равной Р(нов)=0,011, р(НСГ)=0,015 и Р(мзсг0,047. Динамика показателей эритроцита (МСУ, МСН, МСНС) подчиняется тем же закономерностям, что и у доношенных: значения МС V и МСН достоверно снижаются к 3 неделе (соответственно р=0,005 и

Таблица 2. Динамика морфологических показателей крови недоношенных новорожденных

в сравнении с доношенными детьми.

Показатели Пуповинная кровь 3 сутки жизни 6 сутки жизни 3 неделя жизни

недоношенные доношенные недоношенные доношенные недоношенные доношенные недоношенные доношенные

ВВС (1012Л) 4,27±0,1 4,4+0,09 4,4±0,2 5,2±0,15 4,06+0,2 4,98±0,13 3,6±0,1 4,1±0,25

Р=0,004 Р<0,001

ЕГСВ (в/«и) 15,9+0,4 1б,7±0,3 16,2 ±0,8 19,6+0,62 14,7±0,7 18,5±0,5 12,0±0,3 14,6±1,14

Р=0,002 Р<0,001 Р=0,067

нет (%) 47,2±1,4 47,9±0,9 48,3 ±2,4 56,0±1,5 42,7±2,4 52,9±1,3 36,1+0,6 41,4±2,9

Р=0,013 Р<0,001

МСУ (А) 111+1,5 109,2±0,9 109,1+1,5 107,6+1,2 105±2,4 106,4±0,8 100,2±1,7 99,7±1,3

мен (Р8) 37,3±0,6 38,0±0,3 Зб,6±0,5 37,5±0,5 36,1+0,6 37,3±0,5 ■ 33,2+0,7 34,8±0,3

Р=0,046

мснс (Е/<Н) 33,8±0,6 34,8±0,14 33,6±0,5 34,9±0,2 34,6±0,95 35,0±0,3 33,2±1,0 35,0±0,3

13,8±0,2 14,0+0,2 14,0+0,2 14,2±0,2 14,2+0,3 13,9+0,3 15,2+0,5 14,8±0,3

кивс /(пил3) 1162±238 470,8±79 542±229 38,6±17,9 83,1±60,4 0 19,8±19,8 0

р=0,007), значение МСНС остаётся постоянным весь период наблюдения. Изменения показателя анизоцитоза (RDW) аналогичны в обеих группах.

Была предпринята попытка проанализировать зависимость показателей эритрона недоношенных новорожденных от гестадионного возраста. Оказалось, что взаимосвязь уровня HGB со сроком гестации подчиняется законам линейной регрессии ( рис.4) с коэффициентом корреляции г = 0,4 (р = 0,0025). Однако с течением времени эта связь ослабевает и к 6 неделям жизни коэффициент корреляции (г) равен 0,32 (р = 0,013). Не отмечалось корреляционной связи между уровнем RBC и гестационным возрастом.

Рисунок 4. Корреляционная связь между уровнем HGB и гестационным возрастом.

Correlation: г = 0.4; р = 0.0025

гестационный возраст (нед.)

В нашей серии исследований к концу неонатального периода показатели эритрона недоношенных детей различных гестационных групп, сравнимы с таковыми у доношенных новорожденных. Это позволило нам предположить, что к этому времени система эритрона приходит в некое стабильное состояние, характеризующее окончание первого этапа лостнатальиого становления эритропоэза.

В литературе существует мнение, что переключение синтеза НЬР на синтез НЪА не зависит от времени рождения, а связано с постконцептуальным возрастом. Нам не удалось выявить корреляционной зависимости между гестацаонным возрастом и уровнем

НЬБ. Однако дета, родившиеся преждевременно, имели достоверно более высокий его уровень в течение всего периода новорожденное™ (табл.3).

Таблица 3. Динамика HbF у доношенных и недоношенных новорожденных в течение неонатального периода.

% HbF(M±m) ПК 3 суток 6 суток 3-4 недель 6 недель

Доношенные (колебания) 51,7 ±1,4 41,3-61,8 52,6 ±1,7 43,9-65,2 51,8 ±1,6 44,1-66,3 45,3 ±2,04 35,1-52,8 нет данных

Недоношенные , (колебания) 63,4 ±1,8 48,5-79,9 60,0 ±1,8 43,4-74,6 58,5 ±2,4 45,2-69,1 55,3 ±1,3 46,7-57,9. 37,3 ±7,3 19-59,3

По Bermen. нет данных 63-92 65-88 55-85 31-35

В динамике, статистически достоверное снижение HbF в группе недоношенных новорожденных, отмечается к 3 неделе жизни (р=0,014). В возрасте 1,5 месяцев его уровень сопоставим с таковым у доношенных детей в конце неонатального периода (Р=0,2).

Нарастание уровня НЬА2 в динамике неонатального периода у недоношенных младенцев становится значимым только к 3 неделе жизни (р=0,031), а к 1,5 месяцам он увеличивается в 2 раза. Таким образом, наши данные подтверждают зависимость смены типов гемоглобина от постконцепгуального возраста.

Изменение показателя кругооборота железа в плазме в течение неонатального периода у недоношенных новорожденных имело ряд особенностей (рис.5): выявлено достоверное снижение уровня PIT в ПК (р=0,024), различия данного показателя на 3 и 6 сутки жизни в группах сравнения не достоверны. Однако, отмечается тенденция к более высоким значениям PIT у недоношенных новорождённых. К 1,5 месяцам у недоношенных детей значение PIT соответствует его уровню в ПК. У доношенных это соответствие достигается к концу неонатального периода.

Таким образом, интенсивность эритропоэза у недоношенных новорожденных в течение неонатального периода подвержена меньшим колебаниям, чем у доношенных и достигает значений характерных для ПК только к 6 неделе жизни.

Рисунок 5. Динамика показателя PIT в леоиаталыюм периоде у доношенных и недоношенных новорожденных.

Взаимосвязь PIT и HGB у недоношенных новорожденных подчиняется законам линейной регрессии весь неонатальный период (рис.6) с коэффициентом корреляции г =0,42 (р=0,008), к б неделе эта связь отсутствует (г=0,2; р—0,17).

Рисунок 6. Корреляционная связь между уровнем HGB и PIT у недоношенных.

Correlation: г=0,42; р=0,008

10

12

.18

20

14 16

HGBg/dl

У доношенных детей связь PIT и HGB имела обратное направление (г = - 0,51; р< 0,001) и интерпретировалась нами как компенсаторное усиление эритропоэза в ответ на

физиологическое снижение гемоглобина. Интенсивность эритропоэза у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде находится в прямой зависимости от уровня гемоглобина, не носит компенсаторного характера и подчиняется, по-видимому, другим, отличным от доношенных детей, регутторным механизмам.

Важным фактором эритропоэа, обеспечивающим его эффективность, является положительный баланс железа в организме ребенка. Рассмотрим особенности его обмена у недоношенных новорожденных (табл.4). Таблица 4. Динамика показателей обмена железа и интенсивности эритропоэза у

недоношенных детей.

показатели ПК 3 суток бсугок 3 недели 6 недель

Ие М±т 26,0+3,1 15,4+2,1 20,5±2,2 17,0+3,4 17,7+3,1

(цшо1/1) колебан. 3,5-36,5 3,4-30,9 12,2-31,3 9,5-26,3 7,5-26,3

п 20 14 8 4 5

Рег М±т 206+34,5 512±83,8 387±57,2 529±93,8 793+86,3

колебан. 30-654 168-1200 186-639 258-810 690-1050

п 21 13 9 6 4

Р1Т М+т 1,17±0,12 0,7±0,09 1,1+0,12 0,93«),3 1,1 ±0,2

(т^сН/ колебан. 0,19-2,2 0,17-1,15 0,62-1,58 0,57 - 0,69 0,49 -1,75

/24ч) п 19 10 7 3 5

НОВ М±т 15,910,4 15,8±0,8 14,7±0,7 12,1+0,3 9,3±0,8

т) колебан. 13,1-19,8 10,3-22,6 13,1-20,6 10,6-12,8 8,3 -12,4

п 21 17 11 6 5

Данные литературы, характеризующие обмен железа у недоношенных новорожденных, ещё более разноречивы. Мы рассматривали в качестве контрольной, собственную группу доношенных новорожденных.

При сравнении показателей обмена железа доношенных и недоношенных новорожденных, выявлены некоторые различия. Уровень Ре в ПК, несмотря на тенденцию к более низким значениям у недоношенных младенцев, достоверных различий не имеет (р=0,066). В динамике раннего неонатального периода показатели Ре в группах сравнения не отличались. В возрасте 3 недель жизни уровень сывороточного железа у недоношенных достоверно ниже (р=0,011) и в 1,5 месяца, несмотря на некоторое увеличение, остаётся таковым (р=0,013). Другие показатели транспортного фонда железа удалось сравнить только в ПК. Оказалось, чго показатель ОЖСС у

недоношенных новорожденных достоверно ниже (р< 0,001). Уровень Fer имеет обратную тенденцию: при отсутствии различий в ПК и на 3 неделе жизни, в возрасте 3 и 6 суток у недоношенных детей отмечается достоверное его снижение относительно доношенных (рз = 0,015 и ре = 0,003). Графически эти различия представлены на рисунках 7 и 8. Рисунок 7. Динамика изменения уровня Fe н Fer в неонаталыюм периоде у доношенных и недоношенных новорожденных.

Рисунок 8. Показатели ОЖСС и НТЖ в ПК у доношенных и недоношенных

новорожденных.

. Из сказанного следует, что, несмотря на достаточно высокий уровень Бе у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде, его антенатальные запасы снижены. К концу периода новорожденносга они сравнимы с таковыми у доношенных и в возрасте 1,5 месяцев достигают значений, характерных для детей, родившихся в срок, на 3 - 4 неделе жизни. Уровень Ре при этом достоверно снижается. Вероятно, это связано с недостаточным количеством трансферрина, о чём говорит низкий уровень ОЖСС у недоношенных новорожденных.

Зависимость уровня ОЖСС ПК от гестационного возраста (рис.9) подчиняется законам линейной регрессии с коэффициентом корреляции г = 0,48 (р=0,04). К 3 неделе эта связь остаётся достоверной (г = 0,41; р = 0,047).

Рисунок 9. Корреляционная связь между уровнем ОЖСС и гестационным

возрастом.

Согге! аН оп: г=0,48; р=0,04

гесгационнык возраст (нед.)

Поскольку такой зависимости между сроком гестации и другими показателями обмен! железа не отмечалось, можно предполагать, что особенностью баланса железа 1

эрганизме недоношенного новорожденного является снижение уровня трансферрина, эолее вьфаженное у детей с меньшим гестационным возрастом.

Анализе влияния ЖДА беременных на состоягае эритрона в группе недоношенных цетей выявил достоверное увеличение значения РШ\У в ПК у новорожденных, матери которых имели ЖДА в анамнезе (р=0,009). При рассмотрении индивидуальных показателей в группах сравнения, в большинстве случаев отмечается некоторое ;нижение уровня НОВ, НСТ и 1ШС у детей, родившихся от женщин с ЖДА. Показатель шизоцитоза в этой группе выше. Однако к 3 неделе жизни эти особенности нивелируются.

Все женщины, страдавшие ЖДА во время беременности, получали препараты железа, однако к моменту родов лабораторные признаки анемии сохранялись. Тем эолыпий интерес представляет собой характеристика обмена железа у новорожденных, развитие которых протекало в условиях сидеропении.

В результате проведённого анализа достоверных различий в группах исследования не выявлено. При рассмотрении индивидуальных показателей обмена железа отмечается высокая вариабельность значений Ре в обеих группах. Однако, на 6 сутки жизни уровень железа у детей, рождённых от матерей, имевших в анамнезе ЖДА, несколько ниже. К 3 неделе эти различия стираются (рис. 10).

Рисунок 10. Динамика уровня Ре у недоношенных новорожденных в зависимости от

ЖДА у матери.

45

40

35

0

а

I

ПК

3 сут 6 сут

6 сут

3 нед

[ИЖДА Пбезанемии

Из 6 детей, матери которых имели ЖДА, четверо родились в сроке 30- 32 недели гестации и низкие значения Fe в этой группе объясняются более выраженным недостатком транспортной функции белков сыворотки крови.

При изучении историй развития новорожденных, у которых отмечались лабораторные признаки анемии, выявлены следующие особенности, характеризующие состояние обмена железа: начиная с конца раннего неонатального периода, отмечается выраженное снижение ОЖСС и увеличение НТЖ в сочетании с достаточным уровнем Fe и Fer. Всё выше сказанное позволяет предполагать, что одной из наиболее ярких особенностей эритропоэза недоношенных новорожденных, является низкий уровень трансферрина, ещё большее снижение которого, ведёт к развитию анемии в неонатальном периоде.

При изучении показателей эригрона и обмена железа у детей, умерших в раннем неонатальном периоде отмечался значительно более низкий уровень нормобластов в ПК, а у ребенка погибшего в возрасте 1,5 суток - значение NRBC (110/(mm3)) минимальное в группе исследования. К 3 суткам у этих детей уровень NRBC нарастает до максимальных значений в группе. У детей с благоприятным течением периода адаптации уровень нормобластов в ПК был достоверно высоким и к 3 суткам жизни отмечалось его снижение.

Низкий уровень нормобластов в ПК свидетельствует об ингибирующем действии тяжёлой интранатальвдй гипоксии на процессы регуляции эритропоэза. У погибших детей оценка по шкале Ангар на 1 мин. составила 5,6 баллов против 6,9 в группе выживших. Однако уровень оценки по шкале Апгар не соответствует истиной тяжести гипоксии перенесённой детьми. Таким образом, количество нормобластов в ПК может быть маркёром тяжести кнтранатальной гипоксии и низкий их уровень является неблагоприятным прогностическим критерием.

При изучении влияния патологического течения неонатального периода на систему эригрона обнаружено, что у недоношенных детей,' имевших те или иные проявления инфекции, анемия носит микроцитарный характер (MCV - 89,2±2,3) с выраженным анизоцитозом (RDW - 18,0±1,5). Несмотря на высокий уровень сывороточного

ферритина (793,0±86,3), железо сьгаоротки снижено (17,7±3,0б). Показатель ИТ свидетельствует о высокой интенсивности эрнтропоэза (табл.5).

Таблица 5. Показатели эритроиа и обмена железа у детей, перенёсших инфекционные заболевания в неонатальном периоде.

Показатели RBC HGB MCV RDW PIT Fe Fer

1012Л g/dl а mg/dl/24 цгпоШ HS/1

Доношенные (п=9) 4,1+ 14,6± 99,7+ 14,8± 1,3+ 27,2± 815,0+

4 нед. жизни 0,25 1,14 1,3 0,3 0,09 1,5 122,6

Недоношенные (п=5) 3,09+ 9,3+ 89,2+ 18,0± 1,1± 17,7± 793,0±

6 нед. жизни 0,2 0,8 2,3 1,5 0,2 3,06 86,3

Таким образом, у недоношенных новорожденных, с тяжёлым течением неонатального периода, анемия носит инфекционный характер. Поскольку лабораторные признаки анемии развиваются на фоне высокой интенсивности эрнтропоэза (Р1Т=1,1±0,2 mg/dl/244), можно думать о неэффективности последнего.

Настоящее исследование позволило проанализировать динамику показателей эритрона и обмена железа у доношенных и недоношенных новорожденных в течение неонатального периода. Выявленные закономерности у доношенных новорожденных носят адаптационный характер, у недоношенных отмечается отставание во времени установления физиологоческих характеристик эритрона и обнаружено нарушение некоторых механизмов адаптации. Анемия беременных не способствует развитию железодефицита у ребёнка.

ВЫВОДЫ.

1. В неонатальном периоде у доношенных новорожденных изменения показателей эритрона носят стабильный характер и не зависят от особенностей течения беременности. Динамика этих изменений подчиняется следующим закономерностям: уровень HGB, HCT и RBC, повышаясь к 3 суткам жизни, в дальнейшем снижается к концу периода новорожденности. Значения MCV и МСН оставаясь стабильными на первой неделе жизни, снижаются к концу неонатального периода, при этом

показатель МСНС остается неизменным, а показатель анизоцитоза (RDW) постепенно нарастает к 3 неделе жизни.

2. У недоношенных новорожденных показатели эритрона остаются стабильными в течение раннего неонатального периода, в дальнейшем динамика их. изменений подчиняется тем же закономерностям, что и у доношенных детей.

3. Различия в регуляторных механизмах эрнтропоэза в неонатальном периоде у доношенных и недоношенных новорожденных обусловлены задержкой смены типов гемоглобина у детей, родившихся преждевременно; интенсивность эригропоэза у доношенных детей имеет обратную корреляционную связь с уровнем HGB, у недоношенных такая связь отсутствует.

4. Динамика показателей обмена железа в неонатальном периоде у доношенных новорожденных характеризуется снижением уровеня Fe к 3 суткам жизни с последующим нарастанием его к концу периода новорожденности; содержание Fer имеет обратную динамику. У недоношенных новорожденных, несмотря на присутствие тех же закономерностей на первой неделе жизни, уровень Fe снижется к концу неонатального периода, а динамика Fer отстаёт во времени от таковой у доношенных детей.

5. Снижение транспорта железа в сыворотке крови у новорожденных находится в прямой корреляционной зависимости от гестационного возраста и является одним из важнейших звеньев сидеропении в неонатальном периоде у недоношенных детей.

6. Наличие ЖДА у матери не влияет на характеристики обмена железа у доношенных и недоношенных новорожденных. Достоверное снижение MCV и МСН в ПК доношенных детей может служить маркёром прелатентной сидеропении, связанной с недостаточностью рецепторного аппарата траисферрина. Показатели эрнтропоэза при этом не изменяются.

7. Инфекционные заболевания, перенесённые в неонатальном периоде, доношенным» новорожденными не приводят к развитию анемии. Анемия недоношенных младенцев с тяжёлым течением неонатального периода, обусловленным наличие» инфекционного процесса, носит инфекционный характер и развивается к 1,5 месяца»

- жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Включение МСУ и МСН, как маркёров прелатентной сидеропении, в перечень необходимых исследований пуповинной крови новорожденных позволит выделить группу риска по развитию железодефицитных состояний среди детей, родившихся от женщин с ЖДА.

2. Определение количества нормобластов в пуповинной крови у недоношенных новорожденных позволит оценить глубину нарушении адаптационных механизмов, низкий их уровень является неблагоприятным прогностическим критерием.

5. Полученные в результате настоящего исследования показатели эритрона и обмена железа, характерные для неонатального периода, могут быть использованы в качестве референтных данных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

I. Патогенетические аспекты ранней анемии недоношенных. /Новые технологии в гинекологии и перинатологии: сб.науч.тр. Тезисы докладов науч.-прак. Конференции "Современная перинатальная медицина", - Сургут-Москва, 1998. - с. 90-94./ (соавт. М.В.Ремизов, Н.Н.Володин). I. Эритроцитарные параметры пуповинной крови новорожденных разных сроков гестацни./Гематология и трансфузиология, 1998, т.43, №2 - с. 16 - 18./ (соавт. Н.В.Замараева, Е.Б.Владимирская, М.В.Волынец, А.Г.Румянцев и др.). 3. Стволовые кроветворные клетки в гемопоэтических органах плода человека./Броппора, Москва 1998./ (соавт. Н.В.Замараева, Е.Б.Владимирская, М.В.Волынец, Е.Ю.Осипова, К.С. Казначеев, А.Г.Румянцев и др.).

ПК !ЧЯВС КВС НОВ

нет МСУ мен мснс

Р1Т

Ее

Рег

ожее нтж

ЖДА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

пуповинная кровь уровень иормобластов количество эритроцитов уровень гемоглобина гематокрит

средний объём эритроцита

среднее содержание гемоглобина в эритроците

средняя концентрация гемоглобина в одном эритроците

ширина распределения эритроцитов по объёму

количество железа, покидающего плазму в единицу времени

железо сыворотки

ферритин сыворотки

общая железосвязывающая способность сыворотки коэффициент насыщения трансферрина железом железодефицитная анемия