Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде

Шапиевский, Борис Михайлович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шапиевский, Борис Михайлович Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде

На правах рукописи

ШАПИЕВСКИЙ БОРИС МИХАЙЛОВИЧ

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ВЫБОР МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ В ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

(14.00.01 - Акушерство и гинекология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2009

2 8 '/А-; 2009

003471636

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, в Центральной клинической больнице Российской Академии наук и ГКБ №50 Департамента здравоохранения г. Москвы

Научный руководитель -

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, зав. гинекологическим отделением ЦКБ РАН, доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Руководитель отделением эндоскопии МОНИИАГ, Попов

доктор медицинских наук, профессор Александр Анатольевич

Профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского

государственного медицинского университета, Каппушева

доктор медицинских наук, профессор Лаура Магомедовна

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический

университет Росздрава

Защита диссертации состоится « »_2009г.

в_часов на заседании совета Д 212.203.01 при Российском

университете дружбы народов по адресу 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо - Маклая, д.6).

Автореферат разослан «_» _2009г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.М. Ордиянц

Духин Армен Олегович

Обшая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

В свете реализации национальных проектов по улучшению демографической ситуации в стране, проводимые в настоящее время в российском обществе социально-экономические реформы диктуют необходимость пристального внимания к улучшению здоровья и качества жизни женщин перименопаузального возраста как наиболее социально активной и значимой категории женского населения. Проблема занимает приоритетное положение в деятельности органов здравоохранения и социальной защиты, так как женщины этой возрастной группы достигают пика расцвета профессиональной и социальной деятельности, однако состояние здоровья далеко не всегда позволяет реализовать эту активность (Сухих Г.Т., 2009).

Гиперпластические процессы эндометрия у женщин в перименопаузе являются наиболее часто встречающейся патологией. ГПЭ представляют собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих в себя изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролифераций желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани (Чепик О.Ф., 2004).

Частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия в структуре гинекологических заболеваний занимает от 10 до 50% и неуклонно растет (Кулаков В.И., 2001; Кузнецова И.В. и соавт., 2005; Гаспарян A.M., 2007; Пушкарев В.А., 2007; Прилепская В.Н., 2009; Schneider H.P.J., 2002; Nezhat F., Yadav J., 2008).

Истинную распространенность ГПЭ оценить очень сложно, в лучшем случае, они касаются тех женщин, которые обратились по различным поводам в гинекологический стационар и, следовательно, в большинстве своем имели нарушения репродуктивного здоровья.

Несмотря на многочисленные исследования (Прилепская В.Н., 2009; Сидорова И.С. и соавт., 2009; Носенко E.H. и соавт., 2009), вопросы

классификации, патогенеза и лечения гиперпластических процессов эндометрия и в настоящее время трактуются неоднозначно.

Исследование молекулярных механизмов гиперпластических процессов и поиск их фармакологической коррекции - одна из самых динамично развивающихся областей современной молекулярной медицины. Понимание базисных основ индукции клеточного роста, особенно в условиях опухолевой трансформации клеток, является неотъемлемой частью грамотного подхода к управлению и мониторированию пролиферативной активности (Киселев В.И., Ляшенко A.A., 2005).

На основании анализа литературы последнего десятилетия можно сделать вывод о том, что диагностика и лечение ГПЭ в периоде перименопаузы относится к актуальным проблемам современной гинекологии. Изучение структурно-функциональных и клеточно-молекулярных детерминант пролиферативных процессов эндометрия в перименопаузе будет способствовать оптимизации лечебно-диагностического процесса у данной категории больных, что позволит значительно улучшить качество и продолжительность жизни женщин.

В связи с вышесказанным нами были поставлены конкретные цель и задачи исследования.

Цель исследования: улучшить исходы лечения ГПЭ в перименопаузе на основании дифференцированного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий (в зависимости от молекулярно-клеточных детерминант).

Задачи:

1. Провести оценку клинико-морфологических особенностей гиперпластических процессов эндометрия.

2. Выявить возможные молекулярные и клеточные патогенетические детерминанты возникновения и развития ГПЭ у женщин перименопаузального периода.

3. Определить ценность иммуногистохимического исследования (маркеров пролиферации и апоптоза, рецепторного статуса эндометрия) в идентификации ГПЭ.

4. Выяснить патогенетическую роль биомолекулярных маркеров (К167, р27, р53 и сусПп Е) в развитии ГПЭ и оценить зависимость между их содержанием и морфологической формой ГПЭ.

5. Разработать и внедрить патогенетически обоснованный выбор лечения ГПЭ в зависимости от установленных особенностей их развития.

Научная новизна:

Впервые на основании комплекса иммуногистохимических исследований изучены структурно-функциональные и молекулярные механизмы гиперпластических процессов у женщин в перименопаузе.

Изучена активность маркеров апоптоза и пролиферативной активности (Кл67, р27, р53 и сусНп Е), рецепторного аппарата ядра клетки и стромы, произведена попытка углубления патогенетических представлений о ГПЭ. Комплексные морфологические и иммуногистохимические исследования позволили разработать лечебно-диагностический алгоритм мероприятий, направленных на улучшение исходов лечения ГПЭ в перименопаузе на основании дифференцированного выбора метода лечения.

Практическая значимость.

Данные иммуногистохимического исследования углубили представление о патогенезе ГПЭ и позволили выдвинуть концепцию развития каждого морфологического варианта ГПЭ и, в соответствии с этим, применить дифференцированную тактику лечения пациенток.

Обнаруженные особенности рецепторного статуса эндометрия при ГПЭ объясняют избирательную эффективность гормональной терапии в зависимости от концентрации рецепторов эстрогена и прогестерона.

На основании полученных данных доказана целесообразность включения иммуногистохимического определения патогномоничных маркеров различных вариантов ГЭ в алгоритм их диагностики.

Полученные результаты позволили разработать и внедрить в практику алгоритм диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток в перименопаузе.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Тактика обследования и лечения пациенток перименопаузального возраста с гиперпластическими процессами эндометрия внедрена в практику гинекологических отделений ГКБ №20 Департамента здравоохранения г. Москвы, ГУЗ родильного дома № 26 УЗ СЗАО г.Москвы, Центральной клинической больницы Российской академии наук.

Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДЫ.

Апробация работы.

Данная работа проведена в рамках основного направления научной работы кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» » (№ гос. регистрации 01.9.70. 007346, шифр темы 317712).

Печатные работы отправлены на 38th Global Congress of Minimally Invasive Gynecology (USA) и 8th Congress of the European Society Gynecology (Italy).

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы, в том числе две работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Комплексное иммуногистохимическое исследование у пациенток с гиперплазией эндометрия в перименопаузе указывает на снижение факторов апоптоза и рост факторов пролиферации, а у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия отмечено снижение числа рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

2. При снижении концентрации рецепторов эстрогена и/или прогестерона в эндометрии у пациенток с ГПЭ в перименопаузе - гормональное лечение не показано, при наличии высокого уровня факторов пролиферации и низкого уровня факторов апоптоза в связи с высоким риском развития рака эндометрия рекомендовано оперативное лечение.

3. Разработанный и внедренный в практику алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, учитывающий особенности развития гиперпластических процессов эндометрия, может быть использован для оптимизации ведения пациенток с гиперпластическими процессами в перименопаузе.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, собственных наблюдений и обсуждения полученных результатов. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы включает 222 источника, из которых 162 на русском и 60 на иностранных языках.

Основное содержание работы. Программа, материал и методы исследования.

Настоящая работа выполнена в 2007-2009 гг. на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов (зав. кафедрой - Заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Е. Радзинский), в Центральной клинической больнице Российской академии наук и Городской клинической больнице №50 Департамента здравоохранения г.Москвы.

Организационно-методический подход к выбору метода лечения пациенток в перименопаузальном периоде с ГПЭ заключался в создании определенной программы обследования. В соответствии с поставленной целью и задачами исследования было обследовано 115 женщин в перименопаузальном возрасте. Все пациентки находились в возрасте от 45 до 55 лет, средний возраст составил 49,9±4,5 лет.

Критерием отбора пациенток и распределения их по группам служила морфологическая форма гиперпластического процесса эндометрия (ГПЭ) согласно МКБ-Х.

Первую группу составили 62 пациентки с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия; вторую группу - 25 пациенток с атипической гиперплазией эндометрия; третью группу - 28 пациенток с железисто-фиброзными и фиброзными полипами эндометрия.

Все пациентки были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, паритету, гинекологической и соматической заболеваемости. Программа обследования, предусматривала клинико-анамнестические и инструментальные методы диагностики (ультразвуковые, эндоскопические); лабораторные (микробиологические, цитологические) исследования. Всем пациенткам проводилось оперативное лечение (гистероскопия и раздельное выскабливание слизистой матки) с последующим морфологическим исследованием соскобов (рис. 1).

Клинико-анамнестический анализ (п=115)

Общеклинические и лабораторные исследования (п=115)

Цитологическое исследование (п=79) Микробиологическое исследование (п=79)

Ультразвуковое исследование органов малого таза (п=115)

Гистероскопия. РДВ п экстренном порядке (п=36)

■Гистероскопия, РДВ в плановом порядке (п=79)

Гистологическое исследование(п=115)

Имму нш на охими чеекое исследование (п=50)

Комплексная оценка и определение лечебной тактики

Статистическая обработка

Рис. 1. Программа исследования

Помимо этого у 50 пациенток с различными типами гиперпластических процессов эндометрия нами были проведены иммуногистохнмические исследования.

Определяли один из маркеров апоптоза - белок р53 - продукт гена-супрессора, который представляет собой ядерный транскрипторный фактор со многими функциями, включая блокирование прохождения клеток по митотическому циклу и индукцию апоптоза. В норме р53 функционирует как «молекулярный полицейский», осуществляющий защиту генома.

Нарушения процессов апоптоза наступают в том случае, если ген р53 теряет свои функции. Это может произойти в условиях патологии, когда в результате мутации гена р53 образуется его мутантный аналог - mt р53. Мутация р53 приводит к нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла и не дает реализовываться апоптозу, чем способствует опухолевому росту. В качестве маркера пролиферативной активности определялся протеин Ki-67. Гены Ki67, кодирующие ядерный белок и участвующие в митотическом делении клеток, активизируют пролиферативную активность клеток.

Клеточный цикл контролируется изменением активности циклинзависимых киназ (Cdk). Комплекс Cdk2 - cyclin Е - напрямую участвует в регуляции клеточного цикла, появляется в Gi фазу клеточного цикла и достигает максимальной активности на границе GrS фаз, после чего его концентрация резко снижается в S-фазе.

Белок р27 наряду с другими регуляторами участвуют в клеточном цикле: синтез белка р27 стимулируют межклеточные контакты, он осуществляет контактное подавление клеточного роста - задержка в G0 фазе клеточного цикла.

Материал соскобов подвергали стандартной проводке на гистопроцессоре и заливке в парафиновые блоки (Leica Microsystems, Германия). Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуногистохимические реакции проводили в серийных парафиновых срезах пероксидазно-антипероксидазным методом с демаскировкой антигенов в СВЧ-печи.

Использовали мышиные моноклональные антитела к эстрогеновым (ЭР) (клон 1D5 «Dako», США) и прогестероновым (ПР) (клон 1А6 «Dako», США) рецепторам, к фактору пролиферации - белку Ki67 (клон MIB 1 «Dako», США), а также антитела к белкам регулирующим клеточный цикл, в частности активатору перехода клетки из одной фазы в другую cyclin Е и ингибитору этого процесса р27 (клоны - DCS-72.F6 и НЕ12, соответственно, «Diagnoatic BioSystes» США), мышиные моноклональные антитела к р53 (клон DO-7; «Daco», USA). Для визуализации реакции применяли универсальный пероксидазный набор LSAB+kit («Dako», США). Негативные контрольные реакции проводили с мышиной сывороткой (нормальный мышиный иммуноглобулин).

Ядра докрашивали гематоксилином Майера. Интенсивность рецепции к эстрогенам и прогестерону в ядрах клеток эпителия желез и стромы оценивали по методу гистологического счета H-score по формуле - S=la+2b+3c, где а -доля клеток (%) со слабо выраженным ядерным окрашиванием, b - доля (%) клеток с умеренно выраженным ядерным окрашиванием, с - доля (%) клеток с сильно выраженным ядерным окрашиванием.

Система гистохимического счета включает в себя определение интенсивности окраски, оцениваемую от 0 до 3 баллов и долю (%) окрашенных клеток, и представляет собой сумму произведений процентов, отражающих долю клеток с различной интенсивностью окраски на балл, соответствующий интенсивности реакции. Интенсивность иммуногистохимической реакции на белок Ki67 оценивали в процентах (количество окрашенных ядер на 100 клеток). Интенсивность реакции на белки р27 и Cyklin Е оценивали в баллах: 0 баллов - яркое окрашивание отсутствует; 1+ - слабо выраженное ядерное окрашивание, 2+ - умеренно выраженное ядерное окрашивание, 3+ - сильно выраженное ядерное окрашивание и в процентах (количество окрашенных ядер или цитоплазмы на 100 клеток).

Морфологические и иммуногистохимические исследования проводились на базе патологоанатомического отделения ЦКБ РАН (зав. отделением -профессор Самойлов М.В.).

Результаты.

Обследованные нами 115 женщин перименопаузального возраста были ретроспективно разделены на группы в зависимости от морфологической характеристики эндометрия: 62 пациентки с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия; 25 пациенток с атипической гиперплазией эндометрия; 28 пациенток с железисто-фиброзными и фиброзными полипами эндометрия.

Клинико-анамнестический анализ обследованных больных выявил ряд достоверных различий, которые могли повлиять на возникновение того или иного заболевания.

Анализ менструальной функции свидетельствует о том, что для пациенток с атипической гиперплазией эндометрия было характерным позднее наступление менархе: наступление менархе после 16 лет у пациенток этой группы отмечалось в 4,2 и 2,7 раза чаще чем у остальных женщин. Раннее начало половой жизни также чаще отмечали пациентки с атипической гиперплазией эндометрия.

Анализ репродуктивной функции обследованных женщин указывает на достоверно более частое отсутствие беременностей в течение жизни у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия (32,0%). Кроме того, количество самопроизвольных абортов в этой группе пациенток также достоверно выше (56%). Следует также отметить, что у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия беременности, несмотря на большое их количество (у 52,0% 1-2 беременности, у 16,0% - 3 и более), достоверно реже закончились родами, чем в остальных группах.

На фоне низкого уровня применения гормональной контрацепции внутриматочную контрацепцию достоверно чаще (в 1,8 и 2,0 раза)

использовали пациентки с полипами и железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия. Практически половина женщин с атипической гиперплазией эндометрия не применяли контрацепцию.

Клинико-статистическая характеристика обследованных пациенток подтверждает высокую частоту гинекологической и соматической заболеваемости пациенток всех групп, выявляя также особенности, характерные для пролиферативных процессов эндометрия.

Несмотря на то, что заболевания органов репродуктивной системы были выявлены более чем у половины всех обследованных женщин, больные с атипической гиперплазией эндометрия достоверно чаще (в 4,9 раза) страдали заболеваниями молочной железы, чем пациентки с полипами эндометрия. Первичное и вторичное бесплодие среди пациенток этой групп также отмечалось достоверно чаще (32,0%). Более чем две трети пациенток с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия (70,9%) страдали воспалительными заболеваниями гениталий, что достоверно выше, чем в других группах.

Значимо более высокая частота перенесенных гинекологических операций, в частности, тубэктомий (20,0%), аднексэктомий (28,0%), резекций яичника (40,0%) и молочной железы (20,0%) также наблюдался у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия.

Наиболее отягощенным соматический анамнез оказался у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия: заболевания сердечно-сосудистой (52,0%), дыхательной (28,0%), пищеварительной (28,0%), мочевой (32,0%) и эндокринной (28,0%) систем встречались достоверно чаще, чем в других группах. Это объясняет достоверно более высокую частоту оперативных вмешательств на щитовидной железе (24,0%) и холецистэктомий (40,0%) у пациенток этой группы.

Ультразвуковое сканирование органов малого таза выполнялось всем пациенткам. Совпадение данных УЗИ и гистологического исследования эндометрия отмечено в 76,5% случаев при гиперплазии эндометрия и в 93,8%

случаев при полипах эндометрия. Однако методом выбора диагностики внутриматочной патологии у пациенток в период перименопаузы является гистероскопическое исследование.

Раздельное выскабливание слизистой матки под контролем гистероскопии проводилось всем пациенткам, поступившим в стационар, как в плановом, так и в экстренном порядке. Совпадение данных гистероскопии и гистологического заключения отмечено в 84,9%.

Полученный материал из полости матки подвергался гистологическому исследованию.

Среди пациенток с гиперплазией эндометрия у 24 (38,7%) женщин была диагностирована железистая, а у 28 (45,2%) - железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Сочетание обеих форм гиперплазии было отмечено у 10 (16,1%) больных.

Атипическая гиперплазия эндометрия у большинства пациенток была представлена эндометриальной интраэпителиальной неоплазией различной степени тяжести. Причем в подавляющем большинстве случаев выявлялась атипия I (56,0%) и II (36,0%) степени тяжести. Только у 2 (8,0%) пациенток была диагностирована ЭИНIII.

Гистологическая картина у больных с эндометриальными полипами была следующей: 11 (39,3%) пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия, 10 (35,7%) с железистыми и 7 (25,0%) с фиброзными полипами эндометрия.

Иммуногистохимические исследования были проведены у 50 пациенток с различными типами гиперпластических процессов эндометрия.

После проведения комплекса иммуногистохимических исследований мы пришли к заключению, что у пациенток с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия отмечалась умеренная экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону, в то время как при атипической гиперплазии эндометрия выявлена низкая экспрессия рецепторов (рис. 2), что предполагает низкую эффективность гормональной терапии у этой категории больных.

III группа

II группа

1 группа

- .„„,„, —»Л'!") -М»,™.«.

.....

■П

щи

■

П Рецепторы к прогестерону

□ Рецепторы к эстрогенам

1282,5

О 50 100 150 200 250 300

Рис. 2. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам, баллы

Анализ результатов исследования экспрессии проонкогенного белка свидетельствует о высокой пролиферативной активности клеток эндометрия, находящихся в состоянии атипической, железистой и железисто-кистозной гиперплазии (р<0,05), в то время как при полипах эндометрия этот показатель менее выражен (рис. 3).

I группа II группа III группа

и В железах и В строме Рис. 3. Экспрессия белка Ю 67 в клетках эндометрия

Экспрессия антионкогенного белка р53 в железах и клетках стромы при атипической гиперплазии значительно ниже показателей в биоптатах полипов эндометрия и при железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия.

Причем при железистой и железисто-кистозной гиперплазии отмечена некоторая компенсаторная активация апоптоза, заметно угасавшая при атипической гиперплазии эндометрия (рис. 4).

I группа II группа III группа

иВ железах ШВ строме Рис. 4. Экспрессия белка р 53 в клетках эндометрия

Анализ содержания белков, регулирующих клеточный цикл, указывает на снижение содержания ингибитора цикла р27 на фоне увеличения концентрации сусНп Е, что особенно выражено у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия (рис. 5 - 6).

И Эпителий желез (ядра) И Эпителий желез (цитоплазма)

Ш Клетки стромы (ядра) □ Клетки стромы (цитоплазма)

Рис. 5. Экспрессия белка р 27 в клетках эндометрия, %

95,3 5,5

В Эпителий желез (ядра) И Эпителий желез (цитоплазма)

□ Клетки стромы (ядра) а Клетки стромы (цитоплазма)

Рис. 6. Экспрессия белка сусНп Е в клетках эндометрия, %

Проведенные иммуногистохимические исследования углубили наши представления о патогенезе ГПЭ, в частности, была установлена низкая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам, высокая экспрессия проонкогенных и низкая экспрессия антионкогенных белков у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия. Эти данные подтверждают высокий риск развития онкологической трансформации эндометрия и

нецелесообразность проведения гормональной терапии у этой категории больных.

Выявленные иммуногистохимические маркеры развития гиперпластических процессов эндометрия позволяют прогнозировать развитие неопластических изменений и определяют необходимость проведения данного исследования.

Нами был предложен алгоритм обследования пациенток с гиперпластическими процессами в перименопаузе, в основе которого лежит верификация морфологического диагноза с использованием иммуногистохимических критериев: наличие/отсутствие экспрессии к рецепторам стероидных гормонов, белкам Кл 67, р 53, р 27 и сусНп Е.

С нашей точки зрения, помимо общепризнанных классических патогенетических детерминант развития гиперпластических процессов эндометрия, одной из основных причин можно уверенно считать преобладание процессов пролиферации над апоптозом на фоне измененного рецепторного статуса эндометрия.

Попытка комплексно воздействовать на указанные патофизиологические механизмы, на наш взгляд, позволила существенно повысить эффективность лечения ГПЭ, снизить риск рецидива и прогрессирования процесса.

Нами предложен следующий алгоритм обследования и лечения пациенток с ГПЭ в перименопаузе (рис. 7).

Гиперпластнческие процессы эндометрия

Гистероскопия, раздельное выскабливание слизистой матки

•О-

Морфологическое исследование Иммуногистохимичсское исследование I

Экспрессия | Экспрессия 1 Экспрессия

рецепторов к | белков | белков

стероидным гормонам | Ю 67 и сусНп Е и р53 и р27

Высокая

Низкая

Высокая

Ннжая

Гормональная терапия

Индукторы апоптоза Антиоксиданты Антипролиферативные препараты

Высокий риск рашншн рака зидомс 1 ¡игл

■ ■ ■-■ 11 1 1 ■ I ■ ■

011ЕРЛТ11 вши: ЛЕЧЕ! ШЕ

Рис. 7. Алгоритм обследования и лечения пациенток с ГПЭ

С учетом предложенного алгоритма обследования и лечения пациенток с ГПЭ в перименопаузе была оптимизирована лечебная тактика и предложена схема лечения с использованием, как стандартных препаратов, так и средств, влияющих на поддержание постоянства клеточного состава тканей посредством модуляции эффектов различных факторов роста и цитокинов.

Анализ содержания рецепторов к стероидным гормонам позволил отказаться от назначения гормонотерапии у большинства пациенток с полипами эндометрия. Учитывая низкое содержание рецепторов как к эстрогенам, так и к прогестерону, им было рекомендовано лечение, включавшее в себя прием индукторов апоптоза в течение 3 месяцев, а также антиоксидантных препаратов.

Эффективность лечения оценивали после окончания курса терапии по клинико-анамнестическим данным, результатам контрольного УЗИ.

Рецидив заболевания был отмечен только у одной пациентки, в дальнейшем ей было проведено гистерорезектоскопическое удаление полипа с коагуляцией ножки полипа.

Оценив экспрессию стероидных рецепторов у пациенток с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия, им рекомендовали гормонотерапию в течение 3 мес. Больным с выраженной экспрессией белков Кл67 и сусНп Е, р53 и р27 - назначались индукторы апоптоза и антипролиферативные препараты.

Через три месяца по результатам УЗИ и биопсии эндометрия четырем пациенткам, учитывая рецидивирующий характер заболевания, была проведена гистерорезектоскопическая абляция эндометрия.

Лечебная тактика у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия зависела от морфологической картины атипии и, в частности, от степени эндометриальной интраэпителиальной неоплазии.

Двенадцати пациенткам с ЭИН I был рекомендован прием агонистов ГнРГ в течение 3 месяцев. У 1 пациентки прием препарата был отменен из-за

возникновения выраженных побочных эффектов, ей было рекомендовано оперативное лечение.

После окончания курса терапии проводилась контрольная гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки с морфологическим исследованием соскобов. При отсутствии рецидива заболевания прием агониетов ГнРГ было рекомендовано продолжить еще в течение 3 месяцев. Учитывая выявление рецидива атипической гиперплазии эндометрия у 2 больных, им было рекомендовано оперативное лечение.

Всем пациенткам с ЭИН II,III и двум больным с ЭИН I, в связи с низкой концентрацией рецепторов к эстрогену и прогестерону, и учитывая наличие сопутствующей гинекологической патологии (миома матки, аденомиоз), а, следовательно, возможности взаимного потенцирования заболеваний в связи с общностью звеньев патогенеза, мы сочли целесообразным провести оперативное лечение. Тринадцать пациенток были оперированы в объеме экстирпации матки.

Таким образом, полученные положительные результаты лечения ГПЭ с учетом иммуногистохимических детерминант заболевания свидетельствуют об эффективности предложенного алгоритма лечебной тактики у данной категории больных, что открывает широкие перспективы в лечении и профилактики заболеваний эндометрия.

Обоснованное патогенетическое воздействие на ключевые механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия, применение разработанного нами алгоритма ведения этой категории больных, как нельзя более соответствует современным требованиям к лечебному процессу, позволяет сохранить здоровье и улучшить качество жизни женщин, что, в конечном итоге, способствует решению общегосударственных задач в области демографической политики.

Выводы

1. Гиперпластические процессы в перименопаузе с наибольшей частотой выявляются в форме железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия (54%) и почти поровну в форме железисто-фиброзных и фиброзных полипов эндометрия (24%) и его атипической гиперплазии (22%).

2. Возможными молекулярными и клеточными патогенетическими детерминантами гиперпластических процессов эндометрия могут быть факторы пролиферации и апоптоза, что подтверждается достоверным повышением маркера пролиферации И 67 с 9,3/4,2% (клетки эпителия/стромы) в биоптатах полипов эндометрия до 23,3/11,3% при атипической гиперплазии эндометрия, а также снижением маркера апоптоза р53 с 10,6/13,4% до 4,2/5,8% соответственно.

3. Дифференцированный подход к диагностике гиперпластических процессов эндометрия, основанный на иммуногистохимическом определении биомолекулярных маркеров (Кл67, р27, р53 и сусПп Е), позволяет не только прогнозировать течение гиперпластического процесса, но и оценить эффективность проводимого лечения.

4. Возможная роль регуляторов клеточного цикла в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия подтверждается достоверным увеличением (в 1,4-1,8 раза) активирующего клеточный цикл белка сусНп Е и снижением (в 1,3-4,3 раза) белка ингибитора клеточного цикла р27 в биоптатах пациенток с атипической гиперплазией эндометрия.

5. Разработанный комплекс клинико-лабораторных исследований (включая иммуногистохимические исследования) и лечебно-оздоровительных мероприятий позволяет выделить группы риска рецидивирования гиперпластических процессов и малигнизации эндометрия и своевременно подвергнуть пациенток перименопаузального возраста хирургическому лечению.

Практические рекомендации.

1. Для повышения точности диагностики ГПЭ в перименопаузе морфологическое исследование необходимо дополнять комплексным иммуногистохимическим исследованием.

2. Выбор лечебной тактики при ГПЭ следует решать с учетом морфологической характеристики рецепторного статуса эндометрия, маркеров пролиферации и апоптоза.

3. Предложенный лечебно-диагностической алгоритм (рис. 35) можно использовать для оптимизации ведения и улучшения исходов у этой категории больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Духин А.О., Хачатрян Л.Т., Шапиевский Б.М. Современные представления о гиперпластических процессах эндометрия (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / Вестник Российского Университета Дружбы народов, серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2008. -№5. - С.359-367.*

2. Духин А.О., Хачатрян JI.T., Шапиевский Б.М. Оптимизация лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия / Проблемы репродукции. Материалы III Международного конгресса по Репродуктивной медицине. - спец.выпуск. - 2009. - С.179-180.

3. Духин АХ)., Хачатрян Л.Т., Шапиевский Б.М. Генетические детерминанты гиперпластических процессов эндометрия / Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России - 2008. - С.513.

4. Духин А.О., Хачатрян JI.T., Шапиевский Б.М. Современные аспекты лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия / Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России. - 2008. -С.520.

Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде

Шапиевский Борис Михайлович

Автором проведена оценка клинико-морфологических особенностей гиперпластических процессов эндометрия у пациенток в перименопаузе и выявлены молекулярные и клеточные патогенетические детерминанты возникновения заболевания. Представлена оценка эффективности иммуногистохимического исследования биомолекулярных маркеров пролиферации и апоптоза (Ki67, р27, р53 и cyclin Е), а также рецепторного статуса эндометрия. Выявлена зависимость между содержанием маркеров и морфологической формой гиперпластического процесса.

В результате проведенного исследования разработан и внедрен в практику патогенетически обоснованный алгоритм обследования и лечения больных перименопаузального возраста с гиперпластическими процессами эндометрия в зависимости от установленных особенностей их развития. Оценена и обоснована эффективность рекомендуемой методики для восстановления здоровья и улучшения качества жизни у данной категории больных.

Differentiated choice of treatment mode of hyperplastic processes in endometrium during perimenopausal period Shapievsky В. M.

The author analyzed clinic morphological peculiarities of hyperplastic processes in endometrium of patients during menopausal period and educed molecular and cellular nosotropic determinants of illness; presented evaluation of efficiency of immunihistochemistry of biomolecular markers of proliferation and apoptosis (Ki67, p27, p53 и cyclin E), and also receptor status of endometrium. The author detected relationship between the contents of markers and morphological form of hyperplastic process.

As a result of the research there was worked out and applied to practice a nosotropically substantiated algorithm of examination and treatment of patients of perimenopausal age with hyperplastic processes in endometrium depending on the determined peculiarities of development thereof. The author evaluated and

substantiated efficiency of recommended methods for health resumption and improvement of quality of life of the said category of patients.

Отпечатано ЗАО «Копи Центр» Подписано в печать 19.05.2009. 125047,2-ая Тверская-Ямская ул., 16

Заказ № 118 Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Шапиевский, Борис Михайлович :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ

Обзор литературы).

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Современные представления о патогенезе и диагностике гиперпластических процессов эндометрия.

ГЛАВА II. ПРОГРАММА, КОНТИНГЕНТ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. КОНТИНГЕНТ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА У. ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОГО МЕТОДА 97 ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ И ОЦЕНКА ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ.

5.1. ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ОЗДОРОВИТЕЛЬНЫХ МЕРПРОИЯТИЙ.

5.2. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ОЗДОРОВИТЕЛЬНЫХ МЕРПРОИЯТИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шапиевский, Борис Михайлович, автореферат

Реализация Национальных проектов в сфере здравоохранения по улучшению демографической ситуации в стране, проводимые в настоящее время в российском обществе социально-экономические реформы диктуют необходимость усилить пристальное внимание к улучшению здоровья и качества жизни женщин перименопаузального возраста как наиболее социально активной и значимой категории женского населения. Проблема занимает приоритетное положение в деятельности органов здравоохранения и социальной защиты, так как женщины этой возрастной группы достигают расцвета профессиональной и социальной деятельности, однако состояние здоровья далеко не всегда позволяет реализовать эту активность.

В частности, по данным Г.Е. Чернухи (1999), железистая гиперплазия эндометрия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется у 6,1%, а аденоматозная гиперплазия -у 6,6% пациенток. Согласно данным И.В. Кузнецовой (2007), распространенность сложной гиперплазии эндометрия в перименопаузе сохраняется на уровне таковой для женщин репродуктивного возраста (6,5%), а простой гиперплазии без атипии возрастает до 17,0%.

Несмотря на многочисленные исследования (Прилепская В.Н., 2009; Сидорова И.С. и соавт., 2009; Носенко Е.Н. и соавт., 2009), вопросы классификации, патогенеза и лечения гиперпластических процессов эндометрия и в настоящее время трактуются неоднозначно.

На основании анализа литературы последнего десятилетия можно сделать вывод о том, что диагностика и лечение ГПЭ в периоде перименопаузы относятся к актуальным проблемам современной гинекологии. Изучение молекулярных детерминант пролиферативных процессов эндометрия в перименопаузе будет способствовать оптимизации лечебно-диагностического процесса у данной категории больных и позволит значительно улучшить качество и продолжительность жизни женщин.

В связи с вышесказанным нами были поставлены конкретные цель и задачи исследования.

Задачи:

1. Провести оценку клинико-морфологических особенностей гиперпластических процессов эндометрия.

2. Выявить возможные молекулярные и клеточные патогенетические детерминанты возникновения и развития ГПЭ у женщин в перименопаузальном периоде.

4. Выяснить патогенетическую роль биомолекулярных маркеров (Ki67, р27, р53 и cyclin Е) в развитии ГПЭ и оценить зависимость между их содержанием и морфологической формой ГПЭ.

Научная новизна:

На основании изучения активности маркеров апоптоза и пролиферативной активности (Ki67, р27, р53 и cyclin Е), рецепторного аппарата ядра клетки и стромы произведена попытка углубить патогенетические представления о ГПЭ. Комплексное морфологическое и иммуногистохимическое исследования позволили разработать лечебно-диагностический алгоритм мероприятий, направленных на улучшение исходов лечения ГПЭ в перименопаузе на основании дифференцированного выбора метода лечения.

Практическая значимость

Данные иммуногистохимического исследования углубили представление о патогенезе ГПЭ, о развитии каждого морфологического варианта ГПЭ и, в соответствии с этим, позволили применить дифференцированную тактику лечения пациенток с ГПЭ.

Апробация работы

Материалы исследования представлены и обсуждены на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, а также IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008). Печатные работы отправлены на 38th Global Congress of Minimally Invasive Gynecology (USA) и 8th Congress of the European Society Gynecology (Italy). По теме диссертации опубликованы четыре печатные работы, в том числе две работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту

2. При снижении концентрации рецепторов эстрогена и/или прогестерона в эндометрии у пациенток с ГПЭ в перименопаузе гормональное лечение не показано, а при наличии высокого уровня факторов пролиферации и низкого уровня факторов апоптоза в связи с высоким риском развития рака эндометрия рекомендовано оперативное лечение.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде"

122 Выводы

1. Гиперпластические процессы в перименопаузе с наибольшей частотой выявляются в форме железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия (54%) и почти поровну - в форме железисто-фиброзных и фиброзных полипов эндометрия (24%) и его атипической гиперплазии (22%).

2. Возможными молекулярными и клеточными патогенетическими детерминантами гиперпластических процессов эндометрия могут быть факторы пролиферации и апоптоза, что подтверждается достоверным повышением маркера пролиферации Ki67 — с 9,3/4,2% (клетки эпителия/стромы) в биоптатах полипов эндометрия до 23,3/11,3% при атипической гиперплазии эндометрия, а также снижением маркера апоптоза р53 с 10,6/13,4% до 4,2/5,8% соответственно.

3. Дифференцированный подход к диагностике гиперпластических процессов эндометрия, основанный на иммуногистохимическом определении биомолекулярных маркеров (Ki67, р27, р53 и cyclin Е), позволяет не только прогнозировать течение гиперпластического процесса, но и оценитьэффективность проводимого лечения.

4. Возможная роль регуляторов клеточного цикла в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия подтверждается достоверным увеличением (в 1,4-1,8 раза) активирующего клеточный цикл белка cyclin Е и снижением (в 1,3-4,3 раза) белка ингибитора клеточного цикла р27 в биоптатах пациенток с атипической гиперплазией эндометрия.

Практические рекомендации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шапиевский, Борис Михайлович

1. Адамян JI.B., Андреева Е.Н. Гиперплазия эндометрия: принципыхирургического и гормонального лечения. // Научное издание: Лапароскопия и гистероскопия в гин. и акуш. / Под ред. проф. В.И. Кулакова и проф. JI.B. Адамян, М„ 2002. - С. 402 - 413.

2. Айламазян Э.К., Баранов B.C. Молекулярная медицина новоенаправление в акушерстве и гинекологии / Акуш. и гин. , 2002. №4. -С.9-14.

3. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практ.руководство для врачей / Э.К. Айломазян М.: МЕДпресс-ирформ, 2004. - 448с.

4. Акмурадова Г.Р. Роль иммунологических и генетических детерминант ввозникновении гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин // Дисс. . канд. мед. наук. М. - 2005. - 18с.

5. Акмурадова Г.Р., Шишкина Ж.В., Белозерова Т. А. Генетическиедетерминанты возникновения гиперпластических заболеваний репродуктивной системы женщин // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя» М. - 2004. - С.277-278.

6. Акуленко В.И. О наследственном раке молочной железы, яичников иэндометрия (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. 2004. -Т. 10 - №6. - С. 20-27.

7. Ампилогова Э.Р. Оптимизация неинвазивной диагностикигиперпластических процессов эндометрия // Дисс. . канд. мед. наук — М. 2007. - С.245.

8. Ампилологова Э., Солопова А., Макацариа А. // Врач. 2007. - №4. - С.45

9. Анисимов В.Н. Старение и канцероненез: роль генетических иканцерогенных факторов / Вопр. онкологии. 2005. - Т.51 - №1. - С.4-5.

10. Артымук Н.В., Хоботкова Е.П., Мелюкова О. Ю. Эхографическиеособенности гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе

11. Тезисы 5 съезда РАСУДМ Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии. 2007.

12. Атабекова Л.А., Арутюнов А.Т., Виноградова Н.М., Шарапова Е.И.

13. Возможности эхографии в комплексной диагностике гиперпластических процессов эндометрия в амбулаторных условиях // Тезисы 5 съезда РАСУДМ Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии 2007.

14. Атабекова Л.А., Виноградова Н.М., Шарапова Е.И., Бурков С.Г. Значениеэхографии в комплексной диагностике гиперпластических процессов эндометрия в условиях поликлиники // Медицинский журнал "SonoAce-International" №14. - 2006.

15. Ахметова Е.С., Белокриницкая Т.Е., Чарторижская Н.Н. Роль инфекций ихронического воспаления в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С. 167168.

16. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Моцкобили Т.А., Чазова Н.Л., Альбицкий

17. И.А. Гистероскопия в определении гиперпластических процессов у пациенток в постменопаузе на фоне приема Тамоксифена // Вестник Российского Научного Центра рентгенорадиологии МЗ РФ. 2003. -№3.

18. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Огрызкова В.Л., Бабаева Н.А. и др.

19. Современные принципы первичной и уточняющей диагностики рака эндометрия // Практическая онкология. 2004. - Т.5. - №1. - С. 16-24.

20. Ашхаб М.Х. Молекулярные основы анапластических изменений эпителияв эндометрии // Автореф. канд. мед. наук. М., - 2003. - 28с.

21. Баранов B.C. Экологическая генетика, репродуктивное здоровье ипредективная медицина / B.C. Баранов, Э.К. Айламазян // Журн.акуш. и жен. Болезней. 2005. - №1. - С. 14-19.

22. Белоусов М.А., Озерская И.А., Гаврилов А.В., Зайцев П.В. Трехмернаяэхография полости матки // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2003. - №1. - С. 36-40.

23. Березовская Т.П., Дьячков А. А., В алькова В.Н. Магнитно-резонанснаятомография при опухолях матки и придатков / Архангельск. 2002. -111с.

24. Большакова О.В. Роль аллельной принадлежности по генам GPIIIa ввозникновении и развитии гиперпластических процессов эндометирия у женщин с метаболическим синдромом // Дис. канд. мед. наук. М., I2007.-136с.

25. Бессмертная B.C., Самойлов М.В., Серебренникова К.Г., Бабиченко И.И.

26. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия у женщин с первичным и вторичным бесплодием // Архив патологии.2008. т.70. - №4. - с.31-34.

27. Берштейн JI.M. Эпидемиология патогенез и пути профилактики ракаэндометрия: стабильность или эволюция? // Журн. практ. Онкология. — 2004. №1. - С.1-7.

28. Борейко С.Б., Еремеева Е.Г. Сравнение возможностей эхографии игистологических методов исследования в оценке состояния гиперплазии эндометрия // Тезисы 5 съезда РАСУДМ Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии 2007.

29. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Спб: Фолиант. 2002.

30. Бочков Н.П. Практическая генетика // 2-издание. М., - ГЕОТАР-МЕД2002.-448с.

31. Бреусенко В.Г. Патология эндометрия в период постменопаузыпатогенез, клиника, диагностика, терапия) // Автореф. дисс.док. мед. наук. М. - 1988. - 50с.

32. Бреусенко В.Г., Голова Ю.М. и др. Эффективность внутри маточнойтерапии у больных с гиперпластическими процессами эндометрия впериод постменопаузы // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний 2007. - С. 319-321.

33. Бутова Е.А., Марьенко А.С., Чернышева Н.П. Гиперпластическиепроцессы матки в перименопаузальном периоде / Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний: Матер, междунар. конгресса. М. - 2003. - С.44.

34. Васильева Е., Андреева С., Грома В., Лидака Л. Гиперплазия эндометрия:изучение клинических, иммуногистохимических и ультразвуковых характеристик / Проблемы репродукции. 2008. — специальный выпуск.- С.188-189.

35. Вдовенко И.А. Клинико-морфологическое обоснование комплексноголечения доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе // Дисс. . канд. мед. наук. Оренбург. 2006.

36. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии // М. 2002.765с.

37. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и опухоли женскихполовых органов. Минск: Вышейшая школа. - 2002. - 416с.

38. Войташевский К.В. Генетические аспекты гиперпластических процессовэндометрия у женщин в постменопаузе // Дисс. . канд. мед. наук. М.,- 2005. 127с.

39. Володин Б.Ю., Петров С.С., Куликов Е.П. и др. Внутренняя картинаболезни и особенности психотерапевтической коррекции у больных раком молочной железы и эндометрия // Рос.онкол. журнал. 2006. — №1. - С.38-40.

40. Гадаева И.В. Клиническое значение маркеров апоптоза и пролиферации убольных наружным генитальным эндометриозом. // Дисс. . канд. мед. наук. М., - 2001. - С.25.

41. Гажанова В.Е., Курганская Т.С., Сокольская Е.В. Трехмерная эхография вдиагностике внутриматочной патологии у женщин с маточными кровотечениями // Ультразвук, диагностика. 2002. - №4. - С.40-46.

42. Гаспарян A.M. Прогнозирование гиперпластических заболеваний уженщин перименопаузального возраста // Дисс. . канд. мед. наук. М., 2007. - 128с.

43. Гаспарян Н.Д., Кареева Е.Н. и др. Отдаленные результатыпротиворецедивной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2007. - С. 259-360.

44. Гаспарян Н.Д. Современные представления о патогенезегиперпластических процессов эндометрия / Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Кареева // Рос. вестн. акушеров- гинекологов. 2004. - №1. - С. 27-30.

45. Гаспарян С.А., Подина Н.В., Гондаренко О.А. Современные методылечения гиперпластических процессов эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С. 173.

46. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. Опухоли гормональнозависимых игормонопродуцирующих органов / М., Медпресс-информ., - 2004. -455с.

47. Гинтер Е.К. Медицинская генетика . М., - Медицина, - 2003. - 448с.

48. Горбачева Т.И. Гидросонография в гинекологии. AW. - 2002. - №5.

49. Горбунова Е.Е., Прокопьева Т.А. Преморбидный фон у больных позднегорепродуктивного и перименопаузального периодов с простой гиперплазией эндометрия без атипии // Проблемы репродукции. Спец. выпуск.-2009.-С. 175.

50. Грома В.В. Андреева С.В., Скуя С. Ультрапструктурные признакиизменения эпителия при гиперплазии эндометрия в пременопаузе // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С. 176.

51. Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГв 2002г. М., - 2004. - 196с.

52. Давыдов А.И., Чекветадзе Л., Крижановская О.В. Основные аспектыдиагностики и гормональной терапии железистой гиперплазии эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С. 177178.

53. Дамиров М.М. Аденомиоз. М. - 2004. - 320с.

54. Дементьева М.М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластическихпроцессах и раке эндометрия / Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., .1999.-23с.

55. Демидов В.Н., Гус А.И. Патология полости матки и эндометрия. ВМК.1. М.- 2001. -С. 5-15.

56. Джемилова Е.Н., Коломиец Л.А. Величко С.А. и др. Клинические,ультразвуковые и морфологические корреляции гиперпластических процессов эндометрия / Современные технологии в онкологии: Матер. IV Всерос. Съезда онкологов. М. - 2005. - Т.1. - С. 167-168.

57. Дикарева Л.В. Пути усовершенствования диагностики гиперпластическихпроцессов и рака эндометрия у женщин из групп риска / Материалы IV Российского форума Мать и дитя. М. - 2004. - С.339-340.

58. Дуда В.И. и соавт. Гинекология. Киев: Интерпрессервис. - 2002.1. С.421-441.

59. Духин А.О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургическоголечения гинекологических заболеваний / Дисс. . док. мед. наук., 2005. -335с.

60. Елгина С.Н., Голиков Г.Я., Богданова Н.Л. Роль гистероскопии вдиагностике гиперпластических процессов эндометрия / Охрана здоровья матери и ребенка // Матер. IV Рос. науч. форума. М. - 2002. -С.120-121.

61. Ерофеева Е.В., Плотко Е.Э., Храмушина Е.А. К вопросу обультразвуковой диагностике патологии эндометрия // Тезисы 5 съезда

62. РАСУДМ Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии 2007.

63. Зайдиева Я.З. Гормонотерапия в климактерии: риск развития гипер- инеопластических процессов эндометрия // Медицинский вестник. -2007.- №21. С.9-10.

64. Залуцкий И.В., Вишневская Е.Е., Курьян JI.M. Методические иорганизационные принципы селективного скрининга рака шейки матки, тела матки и яичников / Вопр. онкологии. 2006. - Т.52 - №1. - С.74-77.

65. Зыкин Б.И. Стандартизация допплерографических исследований вонкогинекологии // Дисс. . доктора мед. наук. Москва. 2001. - 275с.

66. Иванов В.И., Киселев JI.JI. «Геномика медицине». - М: Академкнига.2005. 392с.

67. Игнатченко О.Ю., Озолиня JI.A., Финковская А.В. и др. Перспективыранней диагностики рака эндометрия // Материалы VII Российского форума Мать и дитя., М. - 2005. - С.384.

68. Ищенко И.А., Станоевич И.В. Молекулярно-биологические аспектыгиперпластических процессов и рака эндометрия // Вопр. гин., акуш. и перинатологии. 2006. - Т.5, №3. - С.47-50.

69. Капанадзе Н.М. Гиперпластические процессы эндометрия вперименопаузе и состояние молочных желез // Дисс. . канд. мед. наук., Москва. 2008. - 156с.

70. Каппушева JI.M. Комарова С.В., Ибрагимова З.А., Коган О.М.

71. Современные подходы к лечению больных с маточными кровотечениями в перименопаузе // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - №4(3). - С.54-6.

72. Каппушева JI.M., Комарова С.В., Ибрагимова З.А. Выбор метода терапиигиперплазии эндометрия в перименопаузе / Акуш. и гин. 2005. - №6. -С.37-42.

73. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляциигиперпластических процессов // М., 2005.

74. Клинышкова Т.В., Фролова Н.Б. Особенности пролиферативнойактивности и апоптоза при гиперпластических процессах эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С.190-191.

75. Кобозева Л.Н. Прогнозирование возникновения и особенности теченияклимактерического синдрома у женщин в перименопаузальном периоде // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул. - 2003. - 22с.

76. Ковалевский А.Ю., Зимарина Т.С., Имянитов Е.Н. и др.

77. Гормоноассоциированные генетические полиморфизмы при раке эндометрия // Рос.онкол. журнал. 2005. - №3. - С.26-30.

78. Ковальчук Г.В., Рязанов В.В., Мостовая О.Т. Ультразвуковая диагностикаполипов полости матки с использованием допплеровского исследования / Материалы VII Российского форума Мать и дитя. М. - 2005. - С.384.

79. Ковязин В.А. Щелокова Е.Е. и соавт. Архив патологии №3. - 2007.с.23-27.

80. Ковязин В.А. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных,гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии женщин. Дис. канд.мед.наук., М. - 2005. - 147с.

81. Козаченко В.П. Гиперпластические процессы в эндометрии / В.П.

82. Козаченко // Справочник врача общей практики. 2005.

83. Козаченко В.П. Клиническая онкогинеколгия // М. Медицина. - 2005.374с.

84. Коломиец Л.А. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия // Томск. Изд-во ИТЛ. - 2003. - 116с.

85. Кондриков Н.И., Могиревская О.А., Завлишина Л.Э. Гиперпластическиепроцессы эндометрия: иммуногистохимическое исследование /

86. Материалы IV Российского форума Мать и дитя., М. - 2004. - С.380-381.

87. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н. Рецепция половыхстероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста / Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. - Т.5, №2. - С.7-9.

88. Кузнецова И.В. Гиперплазия эндометрия // Вопросы гинекологии,акушерства и перинатологии. 2007. - Т.6. - №5. - С.68-77.

89. Кузнецова И.В., Вельхиева Р.А., Могиревская О.А. Структура ираспространенность гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе / Материалы VII Российского форума Мать и дитя. — М. -2005.-С.414.

90. Кузьменко Е.А. Казаков Б.А. Истероскопическая абляция в лечениигиперпластических процессов эндометрия / Мать и дитя: Матер. III Рос. форума. М. - 2002. - С.374-375.

91. Кулавский В.А. О роли гистероскопии в оптимизации диагностики илечения гиперпластических процессов эндометрия / В. А. Кулавская, Н. И. Насырова // Эндоскопическая хирургия. 2006. - Т. 12 - № 2. - С. 6970.

92. Кулавский В.А., Пушкарев Е.В. Физиология и патология эндометрия //

93. Уфа: Информреклама. 2003. - 194с.

94. Кулагина Н.В., Семенова Е.А., Попова С.С. Комплексное лечениегиперпластических процессов в эндометрии у женщин с миомой матки // Российский вестник акушера-гинеколога. — Т.6 — №1. 2006. - С.41-44.

95. Кулаков В.И. Практическая гинекология // В.И. Кулаков, В.П.

96. Прилепская. М., - 2001. - 720с.

97. Кулаков В.И., Серебренникова К.Г. «Совершенствование лечебнопрофилактической помощи женщинам старшего возраста». М. - 2004. - 104с.

98. Кулова Ф.Т., Торчинов A.M., Умаханова М.М. Пролиферативнаяактивность интерфазных ядер слизистой матки у больных с железистой гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки и аденомиозом // Актуальные вопросы практической медицины Москва. — 2000.

99. Ландеховский Ю.Д. Возможности эхогистерографии вдиагностике внутреннего эндометриоза / Ю.Д. Ландеховский, М.С. Шнайдерман, Н.Н. Зарипова, А.И. Парменов // Вестн. Рос. Ассоциации акушеров и гинекологов. 2000. - № 3. - С. 92-94.

100. Лейтис Н.А. Возможности использования эхографии и допплерометрии вкачестве скрининговых методов исследования при патологии эндометрия у женщин в менопаузе / Дисс. канд. мед. наук. -Кросноярск. 2005. - 140с.

101. Липман А.Д. Диагностика и комплексное лечение больныхгормонозависимыми заболеваниями матки с использованием эхографического мониторинга // Дисс.докт. мед. наук. М. - 2000. -293с.

102. Литвинова Т.М., Залуцкий И.В., Прудывус И.С. Эпидемиологическиеаспекты рака эндометрия / Вопр. организации и информатизации здравоохранения 2005. - №3. - С. 10-13.

103. Лобачевская О.С., Гуляева Л.С., Сасина О.В. и др. Современные методыдиагностики гиперпластических процессов эндометрия / Мед. панорама. 2005. - №8. - С.24-25.

104. Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В и др. Иммуногистохимическиеисследования экспрессии рецепторов к стероидным гормона при гиперпластических процессах эндометрия / Архив патологии. 2004. 1. Т.66 №2. - С.7-10.

105. Лысенко О.Н., Стрижова Н.В. Показатели клеточного иммунитета убольных железистой и аденоматозной гиперплазией эндометрия в перименопаузальном периоде / Бюл.эксперим. биологии и медицины. -2003. Т.135— №1. - С.90-94.

106. Лютая Е.Д. Возможности допплерографии в оценке особенностейваскуляризации миоматозных узлов // Эхография. 2000. - Т.1 - N.1. -С.64-65.

107. Макаркина Л.Г., Марьенко А.С., Заводова Ю.В. Гиперплазия эндометрия.

108. Возрастные аспекты, диагностика, тактика // Актуальные вопросы акуш. и гин. Омск. - 2002. - С.60-61.

109. Макаров О.В., Сергеев В.П., Карева Е.Н. Гиперпластичсекие процессыэндометрия: Диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия // Акуш и гин. -2003. №3. - С.32-36.

110. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Ибрагимова М.И.

111. Фотодинамическая терапия при патологии эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С.224-225.

112. Мамедалиева Н.М., Шангараева А.А. Метаболический синдром у пациенток с гиперпластическими процессамиэндометрия и патологией щитовидной железы // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. -С.197-198.

113. Медведев В.М., Чекалова М.А., Терегулова Л.Е. Рак эндометрия // В книге: Допплерография в гинекологии. Под редакцией Зыкина Б.И., Медведева М.В. 1-е издание. - М. - РАВУЗДПГ Реальное время. -2000. - С. 145-149.

114. Мельник Н.Н. Молекулярно-генетические маркеры рака эндометрия //

115. Здоровье женщины. 2005. - Т. 22 - №2. - С.139-142.

116. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипическойгиперплазии эндометрия // Современные технологии в онкологии: Матер. IV Всерос. Съезда онкологов. М. - 2005. - Т.1. - С. 198.

117. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Первый опыт примененияаблации эндометрия в онкогинекологии // Современные технологии в онкологии: Матер. IV Всерос. Съезда онкологов. М., 2005. - Т.1. -С.201.

118. Носенко Е.Н., Малова Ю.А., Дорошенко В.Э. Лечение гиперплазииэндометрия у пациенток репродуктивного возраста // Проблемы репродукции. — Спец. выпуск. 2009. - С.224-225.

119. Пестрикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Беликов В.А. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия // Акуш. и гин. 2003. - №3. - С.36-40.

120. Пожарисский К.М., Самсонова Е.А. Иммуногистохимический профильэндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение / Архив патологии. 2005. - Т.67 - №2. -С.13-17.

121. Прилепская В.Н. Перименопауза и гормоны // Проблемы репродукции. -Спец. выпуск. 2009. - С.209-210.

122. Пронин С.М. Гистерорезектоскопическая аблация в лечении предрака иначальных стадий рака эндометрия // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М. 2003. - 23с.

123. Проскурякова О.В. Возможности эхографии и допплерографии вдиагностике внутриматочной патологии у бессимптомных женщин постменопаузального периода // Эхография: Рос. ультразвуковой журн. 2001. Т.2 - N.2. - С.130-139.

124. Проскурякова О.В., Лелюк С.Э. Ультразвуковое исследование венозных сосудов неизмененных внутренних половых органов женщины // Эхография. 2000. - Т.1 -№1.-С.115- 121.

125. Пугач Н.А. Клинико-иммунологическая характеристика больных сгиперпластическими процессами эндометрия / Дисс.канд. мед. наук., Челябинск. 2006. - 21с.

126. Пугач Н.А., Медведев Б.И. Гиперпластические процессы эндометрия:диагностические возможности эхогистероскопии / Эхография. 2004. -Т.5 - №3. - С.283.

127. Пугач Н.А., Медведев Б.И. Теплова С.Н. Маркеры клеточнойпролиферации и цитокинов при гиперпластических процессах эндометрия / Материалы VII Российского форума Мать и дитя., М. -2005. С.490-491.

128. Путкарадзе М.Ш., Чомахашвилли З.Д. Патогистологические изменения,характерные для железистой гиперплазии эндометрия // Georg. Med. News. 2005. - №5. - С.43-45.

129. Пушкарев В.А. Гиперпластические процессы и рак эндометрия (клиника,диагностика, лечение) // Дис. .докт. мед.наук Уфа. - 2007. - 290с.

130. Райхлин Р.Е., Райхлин А.Н. Апоптоз основные механизмы развития и роль в онкологической практике / под ред С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Казань. - 2000. - С.250-256.

131. Савельева Г.М., Серов В.Н. Предрак эндометрия М. - «Медицина».1980. 167с.

132. Самойлова Ф.И., Кострова Е.В. Особенности примененияфункциональных и морфологических методов диагностикигиперпластических процессов эндометрия / Проблемы репродукции. -Спец. выпуск. 2006. - С.46.

133. Сидоров А.Д., Ларюхин А.А., Самойлова А.В. Диагностическое ипрогностическое значение гистероскопии // Материалы XV Международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» Чебоксары. - 2005.

134. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Леваков С.А., Гуриев Т.Д.,

135. Макаров И.О. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии аденомиоза // Проблемы репродукции. 2006. - Спец. Выпуск. - С.86-87.

136. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. и др. Аденомиз в сочетании спатологическими процессами эндометрия: клинико-патогенетические особенности // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С.213-214.

137. Сметник В.П. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей. // В.П.

138. Сметник, Л.Г. Тумилович М:МИА. - 2005. - 629с.

139. Совейко Е.Е., Марьенко А.С. Использование доплеровских методик приобследовании пациенток с различными формами гиперплазии матки // Ультразвук. Диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. -2000. №3. - С.174-176.

140. Станоевич И.В. Дифференцированный подход к диагностике и лечениюгиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста // Дис. .канд.мед .наук. М. -2007. -156с.

141. Станоевич И.В., Ищенко А.И., Кудрина Е.А. и др. Патогенетическиеособенности различных морфологических вариантов гиперплазии эндометрия // Проблемы репродукции. 2008. - Специальный выпуск. -С.311-312.

142. Станоевич И.В., Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Коган Е. Эффективностьгормонотерапии и таргетных медикаментозных средств при гиперплазии эндометрия // Врач. 2008. - №7. - С. 1-4.

143. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекциипо акушерству и гинекологии // Ростов-на Дону: Феникс. 2000. -С.286-294.

144. Стрижова Н.В., Сухих Г.Т., Соболева Г.М., Ибрагимов А.И., Холодова

145. Ж.Л., Рейснер Е.А. Оценка протеолитической активности ферментов при различных видах гиперпластических процессов эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С.215-216.

146. Сумина Т.В, Боровкова Л.В. Классификация гиперпластическихпроцессов эндометрия: уточнения и дополнения // Нижегородский медицинский журнал. 2007. - С. 122-125.

147. Сухих Г.Т., Адамян Л.В. Состояние и перспективы репродуктивногоздоровья населения России // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний 2007. - С.5-19.

148. Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Пролиферативная активность иапоптоз в гиперплазированном эндометрии // Акуш. и гин. 2005. - №5.- С.25-29.

149. Сухих Г.Т., Жданов А.В., Давыдова М.П. и др. Нарушения в экспрессиигенов-цитокинов при гиперплазии эндометрия и эффект гормональной терапии // Бюл.эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 139 - №2. -С.204-207.

150. Сухих Г.Т. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивнойсистемы / Г.Т. Сухих, М.М. Дементьева, В.Н. Серов и др. //Акушерство игинекология. 1999. - №3. - С.12-14.

151. Табакман Ю.Ю. Современные возможности улучшения диагностики ракаи предрака эндометрия // Матер. II Росс, форума "Мать и дитя". М. -2000. - С.306-308.

152. Табакман Ю.Ю., Костин А.Ю., Бутенко Г.Р., Солопова А.Г. Первичнаядиагностика рака эндометрия в амбулаторных условиях // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» 2008. - С.530-531.

153. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Могилевский Д.М. // Здоровье женщины.2004. № 4(20). - С. 94-98.

154. Терегулова JI.E. Трансвагинальная эхография и допплерография вдиагностике патологии эндометрия в постменопаузальном периоде // Автореф.дис. .канд.мед.наук. Казань. - 2000. - 17с.

155. Терская И.В., Полякова Ю.В. Трансвагинальная эхография при выявлениипатологии эндометрия при ежегодном скрининговом обследовании // Кремлевская медицина. 2000. - N3. - С.29-32.

156. Ткаченко Э.Р., Адамян JI.B. Современные подходы к хирургическому лечению внутриматочной патологии // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. 2007. - С.335-336.

157. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапиягиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом // Автореф. . канд. мед.наук. М. - 2002. - 21с.

158. Торчинов A.M., Умаханова М.М., Фидарова Т.В., Габараева М.Р. Пролиферативная активность железистого эпителия полипов эндометрия в период пери- и постменопаузы // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» 2007. - С.540-541.

159. Турлак Е.В. Клинико-морфологическая оценка эффективностигормональной терапии ГПЭ в перименопаузе // Дис. . канд. мед.наук. -СПб.-2006.- 155с.

160. Федина Е.В. Алгоритм обследования женщин репродуктивного периода сподозрением на гиперпластические процессы эндометрия // Естест. и технические науки. 2006. - №3. - С.85-90.

161. Фролова И.И., Ковязин В.А., Бабиченко И.И. Изучение экспрессиирецепторов к стероидным гормонам при различных вариантах течения простой гиперплазии эндометрия // Проблемы репродукции. 2008. -специальный выпуск. - С.241-242.

162. Хачатрян JI.T. Структурно-функциональные согбенности эндометрия в постменопаузе // Автореф. . канд. мед.наук. М. - 2008. - 24с

163. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностиказаболеваний шейки и тела матки // СПб.: SOTIS 2000.

164. Цхай В.Б., Панов А.И., Дыхно Ю.А. Роль допплерометрии в дифференциальной диагностике патологических процессов эндометрия / Сиб. мед. обозрение. 2002. - №4. - С. 18-25.

165. Чаусова Н.А., Попов А.А. и др. Аблация эндометрия в лечениигиперпластических процессов эндометрия // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний 2007. - С.339-340.

166. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия. // Практическая онкология 2004. - №1(5). - С.9-15.

167. Чернышева H.JL, Коломиец JI.A, Крицкая Н.Г. Прогностические критериионкологического риска при полиферативных процессах эндометрия // Рос. онкол. журнал. 2005. - №3. - С.22-25.

168. Шангараева А.А. Мамедалиева Н.М., Хабибуллина Д.А. Состояниемолочных желез при гиперпластических процессах эндометрия // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С.318.

169. Шнайдерман М.С. Современные подходы к диагностике внутреннего эндометриоза// Дис. канд. мед. наук. М. - 2001. - 136с.

170. Щеглова Е.А., Озерская И.А., Белоусов М.А., Агеева М.А.

171. Гиперпластические процессы эндометрия в позднем репродуктивном и постменопаузальном периодах: особенности эхоструктуры эндометрия // Тезисы 5 съезда РАСУДМ Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии 2007.

172. Якокутова М.В. Ведение женщин группы риска по развитию гиперплазииэндометрия в климактерии / Дисс. .канд. мед. наук. М. - 2008. - 159с.

173. Akhmedkhanov A., Zelenuch-Jaquotte A., Toniolo P. Role of exogenous andendogenous hormones in endometrial cancer / Ann. of the New York Acad. Of Sci. 2001. - V.943. - P.296-315.

174. Ambros R.A. Простая гиперплазия эндометрия. Оценка пролиферативнойактивности по уровню Ki-67 // bit J Gyn Path 2000. - №19. - P.206-211.

175. Anastasiadis P.G., Skaphida P.G., Koutlaki N.G. et al. Descriptiveepidemiology of endometrial hyperplasia in patients with abnormal uterine bleeding / Eur. J. Gynecol. Oncol. 2000. - V.21. - №2. - P. 131-134.

176. Baak J.P. EIN and WHO 94 // J. Klin. Pathol. 2005. - Vol.58. - №1. - P.l-6.

177. Bergeron C., Fox H. Low incidence of endometrial hyperplasia with acceptablebleeding patterns in women taking sequential hormone replacement therapy with dydrogesterone // Gynecol Endocrinol 2000. - №14. - P.275-81.

178. Bircan S., Ensari A., Ozturk S., et al. Immunohistochemical analysis of c-Myc, c-Jun and estrogen receptor in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium. // Pathol Oncol Res. 2005. - №11(1). - P.32-9.

179. Bremond A., Bataillard A., Thomas L., at al. Cancer of the endometrium // Br. J. Cancer. 2001. - V.84. -№2. - P.31-36.

180. Dahmoun M. et al. Apoptosis, proliferation, and sex steroid receptors inpostmenopausal endometrium before and during HRT // Maturitas. 2004. -49. -P.114-116.

181. Dijkhuizen F.P. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis / F.P. Dijkhuizen, B.W. Mol, H.A. Broimann, A.P. Heintz // Cancer. 2000. -Vol.89. - №8. - P.1765-1772.

182. Esinler I., Aktas D., Alikasifoglu M., Tuncbilek E., Ayhan A. CYP1A1 gene polymorphism and risk of endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma // Int J Gynecol Cancer. 2006. - 16 (3). - P. 1407-1411.

183. Gerber В., Muller H., Kulz Т., et al. Simple ovarian cysts in premenopausalpatients. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1997. - V.57 - № 1. - P.49-55.

184. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistic / Cancer J

185. Clin. 2000. - V.50. - P7-33.

186. Groenman F.A., Peters L.W. Embolism of air and gas in hysteroscopicprocedures: pathophysiology and implication for daily practice // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. March/April. - 2008. - Vol.15 - N2. -P.241-247.

187. Gull В., Karlsson В., Milsom I., et al. Transvaginal sonography of theendometrium in a representative sample of postmenopausal women. // Ultr. Obstet. Gynec. 1996. - V.7 - № 5. - P.322-328.

188. Hann L.E. // A J Roentgenol. 2002. - Aug; 177(2). - P.337-42.

189. Hermann P.G. Schneider. HRT and cancer risks // Maturitas. 2002. - 43.1. Suppl. l.-P. 35-52.

190. Hileeto D., Fadare O., Martel M., Zheng W. Age dependent association of endometrial polyps with increased risk of cancer involvement // World J Surg Oncol. 2005. - 3 (1).-P. 8.

191. Ни K., Zhong G., He F. Expression of estrogen receptors ERalpha and ERbetain endometrial hyperplasia and adenocarcinoma // Int. J. Gynecol. Cancer. -2005. Vol.15 - №3. - P.537-541.

192. Ioachin E. Immunohistochemical tumour markers in endometrial carcinoma /

193. Eur J Gynaecol Oncol. 2005. - №26(4). - P.363-71.

194. Kaeoket K. The sow endometrium at different stages of the oestrous cycle: studies on morphological changes and infiltration by cells of the immune system / K. Kaeoket, E. Persson, A.M. Dalin // Anim. Reprod. Sci. -2001. Vol.65 - №1-2. - P.95-114.

195. Kato N., Watanabe J., Jobo Т., Nishimura Y., Fujisawa Т., Kamata Y.,

196. Kuramoto H. Immunohistochemical expression of cyclin E in endometrial adenocarcinoma (endometrioid type) and its clinicopathological significance // J Cancer Res Clin Oncol. 2003. - Apr; 129(4). - P.222-6.

197. Kenemans P., Van Unnik G.A., Mijatovic V., Van der Mooren M.J. Perspectives in hormone replacement therapy // Maturitas. 2001 - 38. -P.41-48.

198. Kokawa K., Shikone T. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 inhyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium // Hum. Reprod. 2005. -Vol.16. - № 10. - P.2211-2218.

199. Kurman R.J., Norris H.J. Endometrium. In: The pathology of incipientneoplasia. Philadelphia. - 1986. - W.B.Saunders. - P.265-277.

200. Laifer-Narin S.et al // Am J Roentgenol 2002. - Jan;178(l). - P.129-33.

201. Lecce G., Meduri G., Ancelin M. et al. Presence of estrogen receptors beta inthe human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells // Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol.86 - №3. - P. 1379-1386.

202. Lethaby A., Vollenhoven В., Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids. // The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001. - Issue 2. Art. No.: CD000547.

203. Lethaby A., Suckling J., Barlow D., Farquhar C., Jepson R., Roberts H. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding // Cochrane Database Syst Rev. — 2004. -P.3.

204. Lopes RG, Baracat EC, de Albuquerque Neto LC, Ramos JF, Yatabe S, Depesr

205. DB, Lippi UG. Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps // J Minim Invasive Gynecol. 2007. - May-Jun; 14(3). -P.300-3.

206. Loverro G., Bettocchi S., Cormio G., et al. Transvaginal sonography an' hysteroscopy in postmenopausal uterine bleeding // Maturitas. 1999. - V.33. -№2. -P.139-144.

207. Morsi H.M., Leers M.P., Radespiel-Troger M., Bjorklund V., Kabarity H.E.,

208. Nap M., et al. Apoptosis, bcl-2 expression, and proliferation in benign and malignant endometrial epithelium: an approach using multiparameter flow cytometry. //Gynecol Oncol. 2000. - 77 (1). - P. 11-17.

209. Mundt A.J., Waggoner S., Yamada D. et al. Age as a prognostic factor forrecurrence in patients with endometrial carcinoma / Gynecol. Oncol. 2000. -V.79. - №1 - P.79-85.

210. Muramatsu M., Inoue S. Estrogen receptors: how do they control reproductive and nonreproductive function? // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. -vol. 270.-P.1-10.

211. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order inchaos ? // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 76. - P. 287-290.

212. Mutter G.L. Histopathology of genetically defined endometrial precancer // Int.

213. J. Gynecol. Pathol. 2000. - Vol. 19. - P. 3011309.

214. Mutter G.L., Baak J.P., Crum C.P. et al. Endometrial precancer diagnosis byhistopathology clonal analysis and computerized morphometry // J. Pathol. -2001. Vol. 190. - P. 462-469.

215. Mutter G.L., Ince T.A., Baak J.P., Kust G.A. Molecular identification of latentprecancers in histologically normal endometrium // Cancer Res. 2001. -Vol. 61.-P. 4311-4314.

216. Nezhat F., Yadav J. Analysis of survival after laparoscopic management ofendometrial cancer // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. March/April. 2008. - Vol. 15 - N2. - P.181-187.

217. Nishioka Y., Kobayashi K., Sagae S., Ishioka S. et al. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter in endometrial carcinomas. // Jpn J Cancer Res. 2000. - 91(6). - P. 612-615.

218. Odeh M., Vainerovsky I., Grinin V., Kais M., Ophir E., Bornstein J. Threedimensional endometrial volume and 3-dimensional power Doppler analysis in predicting endometrial carcinoma and hyperplasia // Gynecol Oncol. -2007. Aug;106(2). - P.348-53.

219. Ozkara S.K., Corakci A. Significantly decreased P27 expression in endometrialcarcinoma compared to complex hyperplasia with atypia (correlation with p53 expression) / Pathol Oncol Res. 2004;10(2):89-97. Epub 2004 Jun 9.

220. Purdie D.M., Green A.C. Epidemiological of endometrial cancer // Best. Pract.

221. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2001. - V.15. - №3. - P.341-354.

222. Regnard C., Nosbush M. Cesarean section scar evaluation by saline contrast sonohysterography // Ultrasound Obstet Gynecol. 2004; 23. - P.289-292.

223. Rice L.V., Stone R.L. Biologic targets for therapeutic intervention inendometrioid endometrial adenocarcinoma and malignant mixed mullerian tumors // Am. J. Obstet Gynecol 2006. - Vol.194 - N4. - P. 1119-26.

224. Ryan A.J., Susil В., Jobling T.W., Oehler M.K. Endometrial cancer // Cell

225. Tissue Res 2005. - №322. - P.53-61.

226. Russu M.C. Endometrial immunohistochemistry on HRT // Climacteric.2002.-V.5.-Sup. 1.-P.67.

227. Savelli L., De Iaco P., Santini D. et al. Histopathologic features and risk factorsfor benignity, hyperplasia, and cancer in endometrial polyps // Am J Obstet Gynecol. 2003. - 188. - P. 927-31.

228. Schneider H.P.J. Menopause. The state of art. 2002. 520p.

229. Sherman M.E Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinaryapproach // Mod. Pathol. 2000. - V.13. - P.295-308.

230. Sivridis E. Endometrial adenocarcinoma: an apostasy from early views //

231. Gynecol. Oncol. 2004. - Vol.95 - №3. - P.772-773.

232. Spritzer P.M., Wender M.C. Hormone therapy in menopause: when not to use //

233. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007. - Oct;51(7). - P. 1058-63.

234. Thurn M.J., Calle E.E., Rogrigues C., Wingo R.A. Epidemiological research atthe american cancer society / Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2000. -V.9. - P.861-868.

235. Van de Bosch Т., Van Schoubroeck D., Ameye L., De Brabanter J., Van Huffel

236. S., Timmerman D. Ultrasound assessment of endometrial thickness and endometrial polyps in women on hormonal replacement therapy. //Am J Obstet Gynecol. 2003. - 188. - P. 1249-1253.

237. Wataba K., Saito Т., Fukunaka K., Ashihara K., Nishimura M., Kudo R. Overexpression of heat shock proteins in carcinogenic endometrium // Int J Cancer. 2001. - Feb 15; 91(4). - P.448-56.

238. Watanabe J., Kamata Y., Seo N., Okayasu I., Kuramoto H. Stimulatory effect of estrogen on the growth of endometrial cancer cells is regulated by cell-cycle regulators // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007. - Nov-Dec;107(3-5). -P.163-71.

239. WHO classification of tumors: pathology and genetics, tumors of the breast andfemale genital organs // Tavassoli F.A., Stratton M.R. eds. Lyon. - 2002. IARC Press.

240. Zagorianakou N., Ioachim E., Mitselou A., Kitsou E., Zagorianakou P.,

241. Zawislak W., Semczuk A., Miturski R. Assessment of the PCNA and P53 proteins expression in the proliferative, hyperplastic and neoplastic human endometrium / Ginekol Pol. 2001. - Dec; 72(12A). - P. 1549-54.

Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде

Оглавление диссертации Шапиевский, Борис Михайлович :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шапиевский, Борис Михайлович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шапиевский, Борис Михайлович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций