Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Дифференцированный подход к антитромботической терапии у больных мультифокальным атеросклерозом на госпитальном этапе хирургического лечения ИБС

На правах рукописи

РГБ ОД

18 ФЕЗ 2СЭ2

Иващенко Анна Анатольевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ НА ГОСПИТАЛЬНОМ ЭТАПЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

ИБС

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

(14.00.06 - Кардиология)

Москва - 2001 г.

Диссертационная работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Доктор мед.наук, профессор Ю.И.Бузиашвили

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: Кандидат мед.наук С.Г. Амбатьелло

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Доктор мед. наук, профессор И.В. Мартынов Доктор мед. наук Т.Г. Никитина

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: МОНИКИ им, М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится 200^хода в

« » часов на заседании диссертационного совета Д.001.15.01 при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.II. Бакулева РАМН (117931, Москва, Рублевское шоссе 135). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.

Автореферат разослан «_»_2001 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Д. Ш. Газизова

р Ъь£. а о. о ^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы наблюдаются значительные успехи в области изучения роли гемостаза в патогенезе атеросклероза. Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования, подтверждённая множеством экспериментальных данных, привела к созданию концепции атеротромбоза [J. Loscalzo, 1990; П.В. Авдонин, В.А. Ткачук, 1994; И.Н. Бокарев, 1995; Е.П. Панченко, А.Б. Дорбровольский, 1999].

В сердечно-сосудистой хирургии клинико-лабораторные исследования приобретают особое значение. Лабораторный контроль за изменениями гемостаза и их патогенетическое обоснование лежат в основе профилактики и коррекции тромбогеморрагических осложнений во время и после операции, а также в оценке эффективности проводимой терапии [ Е.В. Ройтман, 1995; Н.Н. Самсонова, 1998; М.Г. Плющ, 1998; Л.Г. Климович, 2000].

Самым распространённым проявлением атеросклероза является ишемическая болезнь сердца. Одним из основных способов лечения ИБС на современном этапе является операция аорто-коронарного шунтирования (АКШ). За последние 35 лет она прочно вошла в арсенал сердечно-сосудистой хирургии. Однако отдалённые результаты коронарного шунтирования часто не удовлетворяют хирургов вследствие развития окклюзии шунтов.

Причиной дисфункции аутовенозных кондуитов в течение 1 месяца после операции, как правило, является тромбоз [J.G. Motwani], Результаты многих клинических исследований [Mayo clinic trial, 1982; VA Cooperative Study, 1988; Antiplatelet Trialist Collaboration, 1994] продемонстрировали эффективность аспирина, тиклопидина и оральных антикоагулянтов в профилактике окклюзии шунтов у пациентов после операции АКШ. Однако вопрос выбора препарата и его дозировки, особенно у больных мультифокальным атеросклерозом, составляющих наиболее тяжёлую категорию пациентов кардио-хирургического профиля, до сих пор остаётся открытым. Массивное атеросклеротическое повреждение артериального русла у этих больных вызывает выраженные нарушения в системе гемостаза и реологии, коррекция которых представляет собой отдельную проблему.

Цель работы - для оптимизации результатов хирургического лечения изучить состояние систем гемостаза и гемореологии у больных мультифокальным атеросклерозом на госпитальном этапе хирургического лечения ИБС и сравнить эффективность различных схем антитромботической терапии в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда.

Задачи исследования.

1. Изучить,-особенности систем гемостаза и гемореологии у больных мультифокальным атеросклерозом исходно.

2. Проследить динамику гемостазиологических и реологических показателей у больных мультифокальным атеросклерозом после операции реваскуляризации миокарда.

3. Сравнить эффективность различных вариантов антитромботической терапии у больных мультфокальным атеросклерозом в ближайшие сроки после хирургического лечения ИБС.

4. Оценить состояние гемостаза у больных мультифокальным атеросклерозом с осложнённым послеоперационным периодом и выявить предикторы тромбогеморрагических осложнений.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение состояния системы гемостаза и гемореологии у больных МФА с одновременным поражением нескольких сосудистых бассейнов. Прослежена динамика изменений гемостазиологических и реологических показателей у обследованных пациентов в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда. Впервые на основе лабораторного мониторинга произведена сравнительная оценка различных вариантов антитромботической терапии, включая клопидогрель, у больных МФА.

Выявлена связь между распространённостью и тяжестью атеросклеротического процесса с выраженностью гемостазиологических и реологических изменений. Показано, что уровень фибриногена и активности антитромбина III являются наиболее информативными параметрами гемостаза, отражающими степень его нарушений.

В результате анализа лабораторных показателей у больных МФА с осложнённым течением послеоперационного периода был выявлен ряд особенностей: у пациентов с пароксизмами мерцательной аритмии, возникшими после операции, на

фоне повышения тромбогенного потенциала крови отмечено достоверное снижение активности протеина С и плазминогеиа, по сравнению с другими больными; у пациентов с геморрагическими осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта обнаружена высокая активность фибринолитической системы крови, достоверно отличающаяся от других больных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 60 больных мультифокальным атеросклерозом с поражением 3-х и более артериальных бассейнов, находившихся на лечении в клинико-диагностическом отделении НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Все пациенты были мужского пола. Средний возраст больных составил 54±6.8 лет. Ведущим клиническим проявлением заболевания явилась ишемическая болезнь сердца. Большинство больных страдали стенокардией напряжения Ш-1У функционального класса по классификации Канадской Ассоциации Кардиологов. У 80% пациентов выявлялся постинфарктный кардиосклероз, у 20% - постинфарктная аневризма левого желудочка, у 28% -серьёзные нарушения ритма сердца, и у 60% больных - недостаточность кровообращения 1-П стадии. Общая фракция выброса левого желудочка в среднем составила 49.6%.

Атеросклеротическое поражение артерий выявлялось методами ультразвукового исследования и дуплексного сканирования, а также коронароангиографии. Коронарные и брахиоцефальные (б/ц) артерии были поражены у всех пациентов. Причём сужения коронарных артерий у 100% больных были гемодинамически значимыми, что предопределяло ведущую клинику ИБС. Стенозы б/ц артерий были гемодинамически значимыми у 33 больных (55%), у 20 из них это проявлялось клинически в виде хронического нарушения мозгового кровообращения в соответствующем бассейне.

Поражения артерий нижних конечностей выявлялись у 40 пациентов (66.6%), из них у 16 больных (26.6%) они были гемодинамически значимыми, и лишь 6 из них (10%) страдали перемежающейся хромотой. Атеросклеротическое изменение брюшной аорты (атероматоз, сужение просвета) встречалось у 11 больных (18%). 15 пациентов (25%) имели стенозы почечных артерий, 9 из них страдали вазоренальной гипертензией. У одного больного было выявлено бессимптомное поражение чревного ствола.

Для оценки состояния гемостаза обследуемых пациентов мы использовали

следующий комплекс лабораторных методов исследования: коагулометрические (определение фибриногена, фибриногена В, РКФМ, АЧТВ, ТВ и ПТВ), фотометрические (определение активности антитромбина III, протеина С и плазминогена), клинический анализ крови, включая определение уровня гемоглобина, гемотокрита, количества эритроцитов и тромбоцитов, а также изучение агрегационной способности тромбоцитов'и эритроцитов. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовалась АДФ в дозе 5 мкМ.

Исследования проводились исходно до операции, а затем в динамике на 2-е, 5-е, 7-е, 10-е, и 14-е сутки после операции.

В связи с преобладанием в клинической картине больных ишемической болезни

сердца и тяжестью поражения коронарного русла, всем больным первым этапом

хирургического лечения была выполнена операция реваскуляризации миокарда. В 59

случаях это было аорто-коронарное шунтирование (АКШ) от 1 до 4-х артерий, в 1

случае - трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (TMJIP). У 9 больных АКШ .1

сочеталось с резекцией постинфарктной аневризмы левого желудочка, у 7 больных - с TMJIP. Длительность искусственного кровообращения в среднем составила 123±б.9 минут, время пережатия аорты - 69±4.1 минут.

После операции, начиная со 2-х по 5-7-е сутки все больные получали нефракционированный гепарин в суточной дозе 15-20 тысяч ЕД в виде подкожных инъекций. На 3-е сутки После операции к лечению присоединялись антиагреганты.

В зависимости от назначенной антитромботичсской терапии больные были разделены на 3 группы: пациенты I группы в количестве 21 человека получали после операции аспирин в суточной дозе 325 мг; 20 пациентов II группы получали комбинацию 100 мг аспирина и 30 мг фенилина, назначавшегося за 3 дня до отмены гепарина; 18 пациентов III группы получали клопидогрель фирмы "Sanofi" (фирменное название "плавике") в дозе 75 мг в сутки. 1 пациент ни в одну из групп включён не был в связи с развитием острой язвы желудка на 2-ой день после операции. По количеству пораженных бассейнов и выраженности клинической симптоматики группы между собой достоверно не отличались.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состоянуе гемостаза у больных МФА.

Проведённое обследование показало, что у всех больных мульгифокальным атеросклерозом повышен свёртывающий потенциал крови за счёт активации как плазменного, так и клеточного звеньев гемостаза. В пользу этого свидетельствуют выраженная гиперфибриногенемия, укорочение времён свёртывания крови, повышение агрегационной способности тромбоцитов и эритроцитов (табл.1).

Так, уровень фибриногена у обследованных пациентов достоверно на 81% (р<0.001) превышал верхнюю границу нормы (320 мг%), а у 10% больных он был выше 750 мг%. Активированное частичное тромбопластиновое и тромбиновое время у большинства больных были значительно укорочены (на 29% и 8% соответственно), отражая активацию внутреннего пути свёртывания крови и тромбинемию, вызванные атероматозньш повреждением сосудистого эндотелия. Выявление в плазме крови фибриногена В и РКФМ свидетельствует об интенсивном внутрисосудистом фибринообразовании у больных мультифокальным атеросклерозом.

Наряду с усилением тромбогенного потенциала крови у обследованных пациентов нами отмечена активизация естественной антикоагулянтной защиты и её дисбаланс. У половины больных повышение свёртывающей активности крови компенсируется усилением её антикоагулянтного потенциала, в основном, за счёт антитромбина III - активность его у 50% больных была достоверно повышена в среднем на 28.5+3.7%. Однако протрессирование атеросклеротического процесса постепенно приводит к истощению резервов противосвёртывающей системы крови, и активность AT III снижается. Так, у 18% пациентов из обследованной группы активность AT III была снижена в среднем до 80+7.9%. У этих больных выявлялись наиболее выраженные признаки тромбинемии и активации фибринолиза, что опасно в плапе риска развития тромбогсморрагических осложнений.

Активность протеина С оказалась достоверно сниженной у большей части (44%) пациентов МФА в среднем до 74.6+2.9%, что, возможно, вызвано дисфункцией сосудистого эндотелия, на поверхности которого происходит активация протеина С посредством тромбомодулина. Выявление у этих больных пониженной активности плазминогена также указывает на нарушение у них функциональной способности эндотелия, ответственного за высвобождение тканевого активатора плазминогена.

Табл.1. Показатели гемостаза и реологии у больных МФА.

показатели гемостаза и реологии больные МФА норма

фибриноген, мг% 579.3±127 375.0±0.9

АЧТВ, сек. 21.5±0.1 27.5±0.3

ТВ, сек. 18.8±0.1 20.0±0.1

ПТИ, % 96.1 ±9.6 80.0±1.2

фибриноген В 1.85±0.4 отсутствует

РКФМ 4.88±2.2 отсутствуют

ПДФ, мкг/мл 40±8.5 5.5±0.1

активность антитромбиыа III, % 110.7±22.9 100.0±10.0

активность протеина С, % 100.3±30.1 100.0±5.0

активность плазминогена, % 121.1±18.9 100.0±10.0

агрегация тромбоцитов, % 58.9±11.1 58±3.4

уровень гемоглобина, г/л 151.2±14.7 145±1б.О

число эритроцитов, 10и/л 4.97±4.3 4.5±0.5

уровень гематокрята, % 45.6±4.3 41±4

количество тромбоцитов,Ю'/л 267.5±57.1 250±0.8

вязкость крови, сПз, 200 с"1 4.9±0.7 4.5

•100 с1 5.2±0.8 5.0

>20 с' б.9±1.5 7.0

вязкость плазмы, сПз 1.88±0.2 1.7

Подобные изменения в дальнейшем могут послужить причиной тромботических осложнений, что нашло своё отражение у больных с нарушениями ритма, развившимися в послеоперационном периоде.

Постоянная активизация гемостаза у пациентов МФА, повышенное тромбо- и фибринообразование стимулируют вторичный фибринолиз. Содержание ПДФ в плазме крови обследованных больных в 8 раз превышало норму, а активность плазминогена была повышена в среднем на 21.1±18.9%. Наибольшее повышение показателей фибринолиза отмечалось, у пациентов со сниженной активностью АТ П1, что подтверждает вторичный характер фибринолитической реакции.

Реологические показатели у больных МФА

Анализ параметров реологического статуса у больных МФА выявил признаки активации клеточного звена гемостаза. Уровень гемоглобина, гсматокрита, число эритроцитов и тромбоцитов у обследованных пациентов были повышены, что, по-видимому, обусловлено недостаточностью кровообращения на фоне снижения сократительной способности сердца.

Увеличение пула клеточных элементов крови приводит к повышению сё вязкости у 59% обследованных больных на всех скоростях сдвига, но более всего - на низкой скорости (20 с"1), отражающей движение крови на уровне микроциркуляции.

Вязкость плазмы у больных мультифокальным атеросклерозом в среднем на 10% превышала верхнюю границу нормы, что обусловлено, в частности, высоким содержанием холестерина, фибриногена и его высокомолекулярных производных в плазме крови.

При статистической обработке изученных показателей по Пирсену мы выявили прямую зависимость между концентрацией холестерина в плазме крови и вязкостью плазмы с г=0.47, р<0.05 (рис.1), что свидетельствует о значительном вкладе гиперхолестеринемии в патогенез реологических нарушений у больных МФА. Связь между уровнем фибриногена и вязкостью плазмы оказалась не столь значимой (г=0.26).

.. » "'С . V; \ ^ ■ 1 * . ■ '

Рнс.1. Связь между концентрацией холестерина и вязкостью плазмы крови.

Агрегация тромбоцитов у большей части больных (66%) находилась в пределах нормы, у 18% пациентов она превышала 70%, а у 15% больных была снижена.

Связь между нарушениями гемостаза и выраженностью атеросклеротического пуоиесса Согласно полученным данным, тяжесть атеросклеротического поражения и

клиническая симптоматика у обследованных пациентов коррелировала с тяжестью

дисрегуляторных изменений в системе гемостаза и нарушениями реологии крови. По

мере распространения атеросклеротического процесса и увеличения числа поражённых

сосудистых бассейнов выраженность внутрисосудистого свёртывания у больных МФА

нарастала. Это проявлялось в повышении концентрации фибриногена и его

высокомолекулярных производных, в увеличении количества и агрегационной

способности тромбоцитов, возрастании вязкости крови и плазмы.

Прогрессирование степени стенозирования повреждённых артерий создаёт

благоприятные условия для локального вшурисосудистого тромбообразования, что

проявляется клиникой ишемии поражённого бассейна в виде стенокардии,

дисциркуляторной энцефалопатии, перемежающейся хромоты или вазореналыюй

гипертензии. Со временем хронически текущее внутрисосудистое свёртывание крови

приводит к коагулопатии потребления, истощению компенсаторных

протнвосвёртывающих механизмов и активации вторичного фибринолиза. В итоге

формируется тенденция к пшокоагуляции: снижается уровень фибриногена,

количество тромбоцитов и их. способность к агрегации, при злом содержание ПДФ

остаётся высоким, отражая усиление вторичной фибринолитической активности крови.

Больные с такими нарушениями в системе гемостаза (18% обследованных пациентов)

были наиболее тяжёлыми по степени поражения артериального русла и выраженности

клинической симптоматики.

При проведённом в настоящем исследовании сопоставлении показателей гемостаза с клиническими данными пациентов уровень фибриногена и активность АТ III оказались наиболее информативными параметрами - они коррелировали между собой с коэффициентом корреляции г=0.44, р<0.01 (рис.2) и тяжестью состояния больных.

У больных с сочетанным поражением нескольких артериальных бассейнов определялась высокая концентрация фибриногена (в среднем 835±24.2 мг%) и активность АТ III (133.3±11.8%).

У пациентов с наиболее выраженной степенью поражения артерий и клинической симптоматикой отмечалось снижение уровня фибриногена ниже 400 мг%

(в среднем до 365±5.8 мг%) и активности АТ III (в среднем до 80±3.2%). Подобные наблюдения приведены и в работе Климович Л.Г. [31].

Рис.2. Корреляция между содержанием фибриногена и активностью AT III.

Нами отмечено, что фибриноген В и РКФМ у больных МФА изученной группы также прямо коррелировали с уровнем фибриногена: г=0.34 и 0.7 соответственно (р<0.05).

Впервые в отечественной литературе в нашем исследовании получены документированные данные о взаимосвязи между AT III и протеином С. Их активность (у больных МФА изученной группы) находилась в обратной зависимости с коэффициентом корреляции г= - 0.32, р<0.05 (рис.3).

VJ Ш»|<">% А1Ш«1>(М9'>. М 111<-№ .

Рис.3. Обратная зависимость между активностью антптромбииа III и протеина С.

В настоящем исследовании отмечено, что активность протеина С и плазминогена прямо коррелировали между собой (г=0.61, р<0.05, рис.4). Оба эти показателя косвенно свидетельствуют о функциональной полноценности эндотелиальных клеток сосудистой стенки. Согласно полученным данным, у 44% пациентов с гипофункцией протеина С определялась наименьшая по группе активность плазминогена и наибольшая активность АТ III. По-видимому, повышение активности АТ III здесь носит компенсаторный характер, восполняя уже развившуюся функциональную недостаточность протеина С.

Рис.4. Корреляция между активностью протеина С и плазминогена.

Таким образом, при изучении состояния гемостаза у всех больных МФА отмечено хроническое течение внутрисосудистого свёртывания крови, коррелирующее с тяжестью атеросклеротического повреждения сосудистого русла, что подтверждает современную концепций атеротромбоза.

Хроническое .. внутрисосудистое свёртывание крови сопровождается постепенным развитием дисфункциональных изменений в системе противосвёртывания и фибринолиза. В нашем исследовании признаки декомпенсации противосвёртывающей системы крови и фибринолиза выявлены у 18 % больных.

Изменение показателей гемостаза и реологии у больных МФА после операции реваскуляризаигш миокарда.

При сочетанном поражении коронарных и периферических артерий реконструкция одного из них имеет значительный риск послеоперационных осложнений со стороны остальных бассейнов [Бураковский В.И. и др., 1987г.]. Поэтому динамическое наблюдение за показателями гемостаза и реологии во время и после кардиохирургических вмешательств особенно необходимо у пациентов МФА для своевременного выявления и коррекции их нарушений.

Мы выполнили • комплекс лабораторных исследований у 60 больных МФА, обследованных исходно при поступлении, па 2-3-е, 5-е, 7-е, 10-е и 14-е сутки после операции реваскуляризации миокарда. Анализ полученных результатов выявил единую тенденцию динамики гемостазиологических и реологических параметров после операции у всех пациентов.

В первые три дня послеоперационного периода, в результате кровопотери и гемодилюции на фоне проводимой инфузионной терапии, в системе гемостаза преобладают признаки гипокоагуляции: содержание фибриногена, гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов и их агрегационная способность, а также вязкость крови снижается па 20-30% относительно исходных значений, повышаются показатели фибринолитической активности, удлиняются времена свёртывания крови. Наряду с этим, значительно снижается активность естественных антикоагулянтов -антитромбина III и протеина С. Их интенсивное потребление обусловлено активным поступлением в кровоток тромбопластических веществ, образующихся при травматизации тканей и клеток во время операции и использования искусственного кровообращения.

К 5-ым суткам после операции активность свёртывающей системы крови восстанавливается, и появляется тенденция к гиперкоагуляции. Этому способствуют, с одной стороны, рост фибриногена, обусловленный, в частности, реакцией воспаления, а с другой стороны - истощение компонентов противосвсртывающей активности крови, особенно выраженное после хирургического вмешательства с использованием экстракорпорального кровообращения. Проводимая на этом этапе аптикоагулянтная терапия несколько сдерживает указанный процесс, однако анализ полученных результатов показал, что половина пациентов остаётся к ней резистентной.

Рис.5. Динамика показателей гемостаза и реологии у больных МФА в динамике nocj

операции.

Так, на 5-е сутки после операции и на 4-й день с момента начала гепаринотерапии у значительной части больных (46.7% и 36.7% соответственно) АЧТВ и ТВ были укорочены в среднем на 25+0.1% и 11 ± 0.05% относительно нормальных показателей. В ряде 'случаев это можно объяснить резистентностью к гепарину, обусловленной дефицитом антитромбина III, развившимся после операции. На 5-е сутки после операции у половины пациентов активность АТ III оставалась сниженной в среднем на 22.1±16.7Vo: Но нельзя исключить и неадекватную дозировку гепарина -назначение его по привычной схеме (2500-5000 ЕД х 4 раза в сутки подкожно) без учёта массы тела и времён свертывания крови. И то и другое диктует необходимость разработки метода индивидуального подбора аитикоагулянтной терапии для каждого пациента с учётом его клинического состояния, а также показателей свёртывающей и противосвёртывающей- активности крови. Особенно это актуально для больных мультифокальным атеросклерозом, так как у них исходно снижена чувствительность к антитромботическим препаратам [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1998].

После отмены гепарина на 1-е сутки после операции у больных мультифокальным атеросклерозом выявляются чёткие признаки гиперкоагуляции: выраженная гиперфибриногенемия (рис.5), обусловленная операционной травмой и развитием послеоперационных осложнений, укорочение времён свёртывания крови. Кроме того, у значительной части пациентов остаётся сниженной активность естественных антнкоагулянтов: протеина С (у 65% больных) и АТ III (у 30% больных). Однако степень активации внутреннего пути свёртывания крови и тромбинемии у обследованной группы пациентов выражены меньше, чем до операции, что

свидетельствует о благоприятном влиянии реваскуляризации коронарного бассейна на состояние гемостаза больных мультифокшгьным атеросклерозом.

Анализ динамики гемостазиологических показателей в послеоперационном периоде показал, что промежуток между 5-ми и 10-ми сутками послеоперационного периода является наиболее опасным в отношении риска развития тромботических осложнений. Наибольший пик повышения уровня фибриногена приходился на 5-е и 10-е сутки после операции (рис.5). В этот же период нарастала концентрация фибриногена В и растворимых комплексов фибрин-мономеров. Выраженное укорочение времён свёртывания крови (АЧТВ и ТВ) произошло на 7-е сутки после операции. Усиление тромбогенного потенциала крови проявляется и на клиническом состоянии пациентов: пароксизмы мерцательной аритмии, осложнившие послеоперационный период 8 больных, у 5 из них возникли на 5-е сутки после хирургического вмешательства.

Анализ показателей гемостаза у пациентов МФА с осложнённым послеоперационным периодом выявил у них интересные изменения. У больных с пароксизмами мерцательной аритмии, развившимися после операции, определялись явные признаки гиперкоагуляции: выраженное укорочение АЧТВ и, особенно, ТВ на 25-27%, высокое содержание РКФМ и повышенную степень агрегации тромбоцитов, достоверно отличающиеся от нормальных значений и показателей других пациентов. Кроме того, эти больные обладали низким антикоагулянтным потенциалом крови, о чём свидетельствует выявление у них пониженной активности протеина С и плазминогеыа как до,- так и после операции (рис.6). Возможно, это связано с нарушением синтетической функции сосудистого эндотелия, повреждённого атероматозным процессом.

У пациентов с геморрагическими осложнениями желудочно-кишечного тракта, развившимися посЛе операции, были выявлены признаки активизации фибринолитической системы крови: активность плазминогена и концентрация ПДФ у них были достоверно повышены, по сравнению с основной массой больных. Кроме того, у этих больных оказалась значительно снижена степень агрегации тромбоцитов (рис.7).

< * > г-"': ■ '-'.Р'-^О 03; ■ \

Рис.6. Активность протеина С и плазмшюгепа у больных с пароксизмами

МА.

ллязмшП)1;ен,-.% ^ :ЦДФ, мкг/м.

тр(»мГ)<шнтав.'/а '

ВнеослОлн.

£3<ч шак'/КК!

Рис.7. Показатели гемостаза у больных с геморрагическими осложнениями со стороны ЖКТ.

Оценка эффективности различных вариантов антитпомботической терапии у больных МФА в ближайшие сроки после операции реваскуляризаиии миокарда Наиболее известным направлением оптимизации результатов хирургического лечения является противотромботическая терапия, включающая антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты.

Результаты многих клинических исследований продемонстрировали эффективность аспирина, тиклопидина и оральных антикоагулянтов в профилактике окклюзии шунтов у пациентов после операции АКШ [Israel D.H. et ah, 1991, Antiplatelet Trialist' Collaboration, 1994]. Однако вопрос выбора препарата и его дозировки, особенно у больных мультифокальным атеросклерозом, до сих пор остаётся открытым. Кроме того, мы не встретили в литературе работ по применению у больных после АКШ клопидогреля, чья высокая эффективность продемонстрирована в мультицентровом исследовании CARRIE (1996г.) у пациентов с атеросклерозом коронарных, церебральных артерий и сосудов нижних конечностей.

Поэтому третьей задачей нашего исследования явилась оценка эффективности различных вариантов антитромботической терапии у больных МФА в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда.

До 1998 года в нашем центре были приняты в основном 2 схемы антитромботической терапии у пациентов после операции АКШ: 1) комбинация 100 мг аспирина и 30 мг феншшна в день и 2) монотерапия аспирином в суточной дозе 100125 мг. Опираясь на лабораторный мониторинг показателей гемокоагуляции и реологии, мы решили, оценить эффективность этих схем лечения, только в случае монотерапии аспирином мы назначали препарат в дозе 325 мг в сутки, как рекомендуют в настоящее время большинство исследователей. В качестве третьего варианта антитромботической терапии мы выбрали клопидогрель в суточной дозе 75 мг.

Таким образом, в зависимости от назначенной после операции реваскуляризации миокарда антитромботической терапии обследованные больные были разделены на 3 группы: пациенты I группы в количестве 21 человека получали после операции аспирин в суточной дозе 325 мг; 20 пациентов II группы получали комбинацию 100 мг аспирина и 30 мг феншшна в день, присоединявшегося на 4-5-е сутки после операции за 3 дня до отмены гепарина; 18 пациентов III группы получали клопидогрель фирмы "Sanofi" (фирменное название "плавике") в дозе 75 мг в сутки.

Анализ полученных данных показал, что показатели гемостаза у больных с различными вариантами антитромботической терапии после операции реваскуляризации миокарда в целом подвержены сходным изменениям. Однако, в течение первой недели послеоперационного периода признаки гиперкоагуляции и интенсивного фибринообразования преобладали в I группе пациентов, принимавших

325 мг аспирина в сутки: здесь определялось наиболее высокое содержание фибриногена, фибриногена В и РКФМ (рис.8), а также более выраженное укорочение АЧТВ и ТВ. В течение второй недели, начиная с 7-ых суток после операции, эти явления преобладали в III группе больных, получавших клопидо1-рель. На 14-е сутки после операции у пациентов этой группы оказался наибольший уровень фибриногена, фибриногена В и РКФМ (р<0.01), а наименьший уровень этих показателей отмечался в I группе больных.

MI %

е}Т)Ш Ябс.Н'<и№рзаи>| .

Рис.8. Содержание фибриногена и РКФМ у больных I, II н III групп в динамике после операции.

ältrtl'pOMf.fH! IU

upr>lii;ii С

Рис.9. Показатели противосвёртывающен активности крови у больных I, II и III групп на 14-е сутки после операции.

Наиболее высокая активность антитромбина III, достоверно превышающая показатели других групп, на протяжении всего послеоперационного периода определялась в III группе пациентов. Будучи повышенной здесь исходно, она

достоверно выросла к 14-ым суткам после операции на 13.8% (р<0.05), отражая

компенсаторную реакцию противосвёртывающей системы крови на гиперкоагуляцию *

(рис.9).

Наиболее низкая активность протеина С, достоверно отличающаяся от показателей других групп, отмечалась у больных III группы на протяжении всего периода наблюдения. В этой же группе пациентов наиболее часто встречались после операции пароксизмы мерцательной артимии, что указывает на наличие у них дефекта антикоагулянтного звена.

Анализ показателей реологии у больных мультифокальным атеросклерозом с различными вариантами ангитромботической терапии показал, что они также подвержены сходным изменениям. В результате операционной кровопотери и разрушения клеток в ходе экстракорпорального кровообращения количество эритроцитов и тромбоцитов, а также гемоглобин, гематокрит и вязкость крови снижаются в первые дни после операции и, затем, медленно восстанавливаются, оставаясь пониженными у большинства пациентов к моменту выписки (рис.8). Наименьшие показатели гемоглобина, гематокрита, числа эритроцитов и вязкости крови на протяжении ■ всего послеоперационного периода определялись в III группе пациентов.

Вязкость плазмы оставалась повышенной у больных всех групп в течение всего периода наблюдения, отражая высокое содержание фибриногена и его высокомолекулярных соединений в плазме крови. На 14-е сутки после операции наибольшая вязкость плазмы отмечалась у больных III группы. Здесь же выявлялось наиболее высокое количество тромбоцитов.

Наибольший антиагрегационный эффект зафиксирован в III группе пациентов, получавших клопидогрель (рис.10). Уже на 3-е сутки после операции почти у всех больных этой группы отмечалось выраженное угнетение агрегационной способности тромбоцитов. Причём такой эффект препарата сохранялся на протяжении всего дальнейшего наблюдения (табл.2).

У больных I группы, принимавших аспирин в суточной дозе 325 мг, адекватный дезагрегантный эффект ;через 2 дня с момента начала терапии проявился лишь у половины пациентов (табл.2). К 14-ым суткам после операции достоверное угнетение агрегационной способности тромбоцитов произошло уже 16 больных (76.2%), у 1 пациента она снизилась не достоверно, а у 4-х больных - не снизилась вовсе.

Рис.10. Агрегация тромбоцитов у больных I, II и III групп в динамике после

операции.

Во II группе пациентов, получавших комбинацию 100 мг аспирина и 30 мг фенилина в день, адекватное аитиагрегантное действие аспирина проявилось только у б больных (30%). У 5 пациентов (25%) степень агрегации тромбоцитов снизилась не достоверно, а 9 больных (45%) остались устойчивыми к терапии (табл.2).

За время наблюдения расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались у 8 пациентов (табл.3), при этом наибольшая частота геморрагических осложнений (15%) наблюдалась во II группе пациентов.

Табл.2. Антиагрегантный эффект у больных МФА с различными вариантам« противотромботпческой терапии.

Группы больпых I гр. Аспирин 325 мг Игр. Аспирин 100 мг + фенилин 30 мг III гр. Клопидогрель 75 мг

достоверный антиагрегантный эффект 16 (76.2%) 6 (30%) 18 (100%)

недостоверный антиагрегантный эффект 1 (4.8%) 5 (25%) -

резистентность к терапии 4 (19%) 9 (72%) -

Табл.3. Геморрагические осложнения со стороны ЖКТ у больных МФА с различными вариантами антнтромботнческой терапии.

Группы больных 1гр. аспирин 325 мг/сутки Игр. аспирин 100 мг + фепилин 30 мг III гр. клопидогрель 75 мг/сутки

острая язва желудка и 12-перствой кишки 1

обострения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки 1 2 2

геморроидальное кровотечение 1

Всего 2 (9.5%) 3 (15%) 2 (11.1%)

ВЫВОДЫ

1. В результате проведённого комплекса лабораторных методов исследования у всех больных МФА обнаружены признаки хронического внутрисосудистого свёртывания крови, ухудшения её реологических свойств, а также дисфункции противосвёртывающей системы крови и фибринолиза.

2. Степень выявленных нарушений коррелирует с распространённостью и тяжестью атеросхлеротического поражения сосудистого русла. При этом уровень фибриногена и антшромбина III являются наиболее информативными показателями гемостаза, отражающими выраженность его изменений. У пациентов с тяжёлым поражением нескольких артериальных бассейнов и выраженной клинической картиной МФА отмечается снижение активности антитромбина III и концентрации фибриногена.

3. У больных МФА обнаружена корреляция между протеином С и плазминогеном. Снижение активности протеина С и плазминогена является фактором риска развития тромботических осложнений и нарушений ритма, как до, так и после хирургического вмешательства.

4. Анализ динамики параметров гемостаза в послеоперационном периоде показал, что промежуток между 5-ми и 10-ми сутками после операции является наиболее опасным в отношении риска развития тромботических осложнений и должен сопровождаться поддерживающей противотромботической терапией.

5. Наибольшей антиагрегационной способностью у больных МФА в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда обладает клопидогрель. Однако ингибирующее влияние препарата на тромбоциты сопровождается достоверным повышением содержания фибриногена и его производных, количества тромбоцитов, активности антитромбина III и угнетением активности протеина С.

6. Аспирин в суточной дозе 325 мг также обладает выраженным дезагрегантным эффектом у больных МФА, при этом другие показатели гемостаза изменяются в меньшей степени, чем'при лечении клопидогрслем. Однако 25% пациентов остаются устойчивыми к терапии. "Назначение аспирина в дозе 100 мг в сутки у больных МФА является недостаточно эффективным.

7. Сочетание аспирина с фенилином сопровождается желудочно-кишечными расстройствами у 15% пациентов. Другими предикторами геморрагических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде являются язвенный анамнез, выраженное повышение показателей фибринолитической активности крови и значительное угнетение агрегационной способности тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Для оценки степени нарушений в системе гемостаза и гемореологии у больных МФА в комплекс лабораторной диагностики, наряду с определением концентрации фибриногена и времен свёртывания крови (АЧТВ, ТВ и ПТВ), должны быть включены исследования активности естественных антикоагулянтов (антитромбина III и протеина С), показателей фибринолитической системы крови (ПДФ, Д-димера, плазминогена, тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена), а также агрегационной способности тромбоцитов и вязкости крови и плазмы.

2) Для профилактики тромбогеморрагических в послеоперационном периоде осложнений указанный комплекс лабораторных методов исследования необходимо выполнять больным МФА и после хирургического вмешательства на 2-е, 5-е и 10-е сутки после операции.

3) Схема антигромботической терапии после операции реваскуляризации миокарда у больных МФА должна подбираться индивидуально для каждого пациента с учётом тяжести его клинического состояния и выраженности гемостазиологических и

реологических нарушений. Начинать лечение следует как можно раньше (на 1-2-е сутки после операции) при отсутствии геморрагического синдрома.

4) Из антиагрегантных препаратов больным МФА после операции АКШ предпочтительнее назначать аспирин в суточной дозе 325 мг. Контроль терапии должен осуществляться путём исследования агрегации тромбоцитов. При неэффективности аспирина, его следует заменить препаратом из группы тиенопиридинов (тиклопидин, клопидогрель).

5) Больным МФА с высоким риском тромботических осложнений показано назначение после операции клопвдогреля в суточной дозе 75 мг. Через 1 месяц после хирургического вмешательства, при стабилизации состояния, можно перейти на аспирин в дозе 100-300 мг в сутки под контролем исследования агрегационной способности тромбоцитов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1) Ключников И.В., Плющ М.Г., Джанджгава Н.Т., Иващенко A.A. "Влияние препарата Wobenzym на гемостаз и гемореологию у больных ИБС после коронарного шунтирования". Третья ежегодная сессия Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых,- Стендовые доклады - Москва - 1999-С.107.

2) Климович Л.Г., Самсонова H.H., Иващенко A.A. "Функциональная полноценность тромбоцитов и контроль дезагрегантной терапии у больных ИБС, оперированных по поводу ИБС". Четвертая ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. 14-16 мая 2000г, Москва - Доклады - с. 107.

3) Иващенко A.A. "Эффективность антитромботической терапии у больных мультифокальным атеросклерозом после операции АКШ". Шестой Всероссийский Съезд Сердечно-сосудистых Хирургов. 5-8 декабря 2000г. - Москва -Тезисы - с.342.

4) Иващенко A.A., Тугеева Э.Ф. "Показатели гемостаза при различных вариантах антитромботической терапии у больных мультифокальным атеросклерозом после операции АКШ". Пятая ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. 13-15 мая 2001г. - Москва-Доклады -с.224.

5) Бузиашвили Ю.И., Климович Л.Г., Иващенко A.A., Самсонова H.H., Амбатьелло С.Г., Ключников И.В., Тугеева Э.Ф. "Показатели гемостаза при различных вариантах антитромботической терапии у больных мультифокальным атеросклерозом после операции АКШ". Тромбоз, гемостаз и реология, 2001, №3 )7), стр.28-32.

6) Бузиашвили Ю.И., Климович Л.Г., Иващенко A.A., Самсонова H.H., Сигаев И.Ю., Амбатьелло С.Г., Ключников И.В., Тугеева Э.Ф. "Противотромботическая терапия у больных мультифокальным атеросклерозом в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда". Грудная и сердечнососудистая хирургия, 2001, №6.

В начале XXI века атеросклероз, по-прежнему, остаётся одной из наиболее важных проблем человечества. Заболевание год от года молодеет и, несмотря на поступательное развитие медицинской науки, ставит всё больше и больше вопросов, многие из которых остаются без ответа.

Как системное заболевание, атеросклероз часто поражает несколько сосудистых бассейнов одновременно, с развитием в них соответствующих клинических проявлений или с преимущественной манифестацией в одном из этих бассейнов при бессимптомном, латентном течении в других. Такие больные, с мультифокальным атеросклерозом, являются наиболее сложной категорией пациентов, как по выбору адекватного хирургического и консервативного лечения, так и в отношении результатов лечебной тактики.

Важную роль в патогенезе, прогрессировании и развитии осложнений атеросклероза играют изменения в системе реологии и гемостаза. Исследования последних лет показали, что главной опасностью для жизни человека является не сам атеросклероз, а наслаивающийся на него тромбоз артерий, приводящий к ишемии жизненно важных органов (Бокарев И.Н., 2001). В результате проведённых морфологических и клинико-ангиографических исследований доказана тромботическая природа острых коронарных синдромов [114].

Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования, подтверждённая множеством экспериментальных данных, привела к созданию концепции атеротромбоза с целью объединения усилий врачей в лечении и профилактике атеросклероза и его тромботических осложнений. В связи с этим роль изучения гемостазиологических и реологических нарушений при атеросклерозе значительно возросла.

В сердечно-сосудистой хирургии клинико-лабораторные исследования приобретают особое значение. Лабораторный контроль за изменениями гомеостаза и их патогенетическое обоснование лежат в основе профилактики и коррекции тромбогеморрагических осложнений во время и после операции, а также в оценке эффективности проводимой терапии [31, 51, 59, 62].

Самым распространённым проявлением атеросклероза является ишемическая болезнь сердца. Летальность от проявлений ИБС, прежде всего, от инфаркта миокарда продолжает занимать первое место в мире, значительно опережая этот показатель при онкологических заболеваниях и при инсульте [9, 11, 13, 132, 149].

Одним из основных способов решения проблемы ИБС на современном этапе является операция аорто-коронарного шунтирования (АКШ). За последние 35 лет она прочно вошла в арсенал сердечно-сосудистой хирургии. Однако отдалённые результаты коронарного шунтирования часто не удовлетворяют хирургов вследствие развития окклюзии шунтов.

Причиной дисфункции аутовенозных кондуитов в течение 1 месяца после операции, как правило, является тромбоз [151]. По данным повторных ангиографических исследований у пациентов, не получающих анти-тромботическую терапию, в течение 1 месяца после операции окклюзируются около 10% шунтов [89, 97, 111], а к 1 году после операции общая частота окклюзии достигает 16-26% [89, 94].

Проведённые клинические исследования (Mayo clinic trial, VA Cooperative Study, Baur et al., Lorenz et al., Mayer et al., Limet et al., Gohlke H. et al., Rothlin et al., Pfisterer et al.) наглядно показали, что использование антитромботической терапии у больных, перенёсших аорто-коронарное шунтирование, сохраняет через 1 год после операции 92-96% шунтов проходимыми.

Результаты многих клинических исследований продемонстрировали эффективность аспирина, тиклопидина и оральных антикоагулянтов в профилактике окклюзии шунтов у пациентов после операции АКШ [66, 129]. Однако вопрос выбора препарата и его дозировки, особенно у больных мультифокальным атеросклерозом, составляющих наиболее тяжёлую категорию пациентов кардио-хирургического профиля, до сих пор остаётся открытым.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования явилось изучение состояния систем гемостаза и гемореологии у больных мультифокальным атеросклерозом и сравнительная оценка эффективности различных вариантов антитромботической терапии в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда для оптимизации результатов хирургического лечения.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Определить особенности систем гемостаза и гемореологии у больных мультифокальным атеросклерозом исходно.

2. Проследить динамику гемостазиологических и реологических показателей у больных мультифокальным атеросклерозом после хирургического лечения ИБС.

3. На основе лабораторного мониторинга сравнить эффективность различных вариантов антитромботической терапии у больных мультфокальным атеросклерозом в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда.

4. Оценить состояние гемостаза у больных мультифокальным атеросклерозом с осложнённым послеоперационным периодом и выявить предикторы тромбогеморрагических осложнений.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение состояния системы гемостаза и гемореологии у больных мультифокальным атеросклерозом с одновременным поражением нескольких сосудистых бассейнов. Прослежена динамика изменений гемостазиологических и реологических показателей у обследованных пациентов в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда. Впервые на основе лабораторного мониторинга представлена сравнительная оценка различных вариантов антитромботической терапии, включая клопидогрель, у больных мультифокальным атеросклерозом.

Выявлена связь между распространённостью и тяжестью атеросклеротического процесса с выраженностью гемостазиологических и реологических изменений. Показано, что уровень фибриногена и активности антитромбина III являются наиболее информативными параметрами гемостаза, отражающими степень его нарушений.

В результате анализа лабораторных показателей у больных мультифокальным атеросклерозом с осложнённым течением послеоперационного периода был выявлен ряд особенностей: у пациентов с пароксизмами мерцательной аритмии, возникшими после операции, на фоне повышения тромбогенного потенциала крови отмечено достоверное снижение активности протеина С и плазминогена, по сравнению с другими больными; у пациентов с геморрагическими осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта обнаружена высокая активность фибринолитической системы крови, достоверно отличающаяся от других больных.

ВЫВОДЫ

1)В результате проведённого комплекса лабораторных методов исследования у всех больных МФА обнаружены признаки хронического внутрисосудистого свёртывания крови, ухудшения её реологических свойств, а также дисфункции противосвёртывающей системы крови и фибринолиза.

2) Степень выявленных нарушений коррелирует с распространённостью и тяжестью атеросклеротического поражения сосудистого русла. При этом уровень фибриногена и антитромбина III являются наиболее информативными показателями гемостаза, отражающими выраженность его изменений. У пациентов с тяжёлым поражением нескольких артериальных бассейнов и выраженной клинической картиной МФА отмечается снижение активности антитромбина III и концентрации фибриногена.

3) У больных МФА обнаружена корреляция между протеином С и плазминогеном. Снижение активности протеина С и плазминогена является фактором риска развития тромботических осложнений и нарушений ритма, как до, так и после хирургического вмешательства.

4) Анализ динамики параметров гемостаза в послеоперационном периоде показал, что промежуток между 5-ми и 10-ми сутками после операции является наиболее опасным в отношении риска развития тромботических осложнений и должен сопровождаться поддерживающей противотромботической терапией. Учитывая возможность резистентности больных МФА к антитромботической терапии (у 40% пациентов), её необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента с учётом тяжести его клинического состояния и нарушений в системе гемостаза и проводить под тщательным контролем лабораторного мониторинга.

5) Наибольшей антиагрегационной способностью у больных МФА в ближайшие сроки после операции реваскуляризации миокарда обладает клопидогрель. Однако ингибирующее влияние препарата на тромбоциты сопровождается достоверным повышением содержания фибриногена и его производных, количества тромбоцитов, активности антитромбина III и угнетением активности протеина С.

6) Аспирин в суточной дозе 325 мг также обладает выраженным дезагрегантным эффектом у больных МФА, при этом другие показатели гемостаза изменяются в меньшей степени, чем при лечении клопидогрелем. Однако 25% пациентов остаются устойчивыми к терапии, что диктует необходимость её контроля путём исследования агрегации тромбоцитов. Назначение аспирина в дозе 100 мг в сутки у больных МФА является недостаточно эффективным.

7) Сочетание аспирина с фенилином сопровождается желудочно-кишечными расстройствами у 15% пациентов. Другими предикторами геморрагических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта в послеоперационном периоде являются язвенный анамнез, выраженное повышение показателей фибринолитической активности крови и значительное угнетение агрегационной способности тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Для оценки степени нарушений в системе гемостаза и гемореологии у больных МФА в комплекс лабораторной диагностики, наряду с определением концентрации фибриногена и времен свёртывания крови (АЧТВ, ТВ и ПТВ), должны быть включены исследования активности естественных антикоагулянтов (антитромбина III и протеина С), показателей фибринолитической системы крови (ПДФ, Д-димера, плазминогена, тканевого активатора плазминогена и ингибитора тканевого активатора плазминогена), а также агрегационной способности тромбоцитов и вязкости крови и плазмы.

2) Для профилактики тромбогеморрагических в послеоперационном периоде осложнений указанный комплекс лабораторных методов исследования необходимо выполнять больным МФА и после хирургического вмешательства на 2-е, 5-е и 10-е сутки после операции.

3) Схема антитромботической терапии после операции реваскуляризации миокарда у больных МФА должна подбираться индивидуально для каждого пациента с учётом тяжести его клинического состояния и выраженности гемостазиологических и реологических нарушений. Начинать лечение следует как можно раньше (на 1-2-е сутки после операции) при отсутствии геморрагического синдрома.

4) Из антиагрегантных препаратов больным МФА после операции АКШ предпочтительнее назначать аспирин в суточной дозе 325 мг. Контроль терапии должен \ ществляться путём исследования агрегации тромбоцитов. При неэффек!шшости аспирина, его следует заменить препаратом из группы таен01 in ,ов (тиклопидин, клопидогрель).

5) вольным МФА с высоким риском тромботических осложнений показано назначение после операции клопидогреля в суточной дозе 75 мг. Чеоез 1 месяц после хирургического вмешательства, при стабилизации состояния, можно перейти на аспирин в дозе 100-300 мг в сутки под контролем исследования агрегационной способности тромбоцитов.