Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Дифференцированный подход к антибактериальной терапии у новорожденных высокого риска

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Российский Гоо^йрстееппыйМелитгнскнн Умдепснтет

ОД

На пргпах рукописи УДК 616.24-053.3-089:615.171.3

КАСИХИНА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

"ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ВЫСОКОГО РИСКА

14.00.09.-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1996

Работа выполнена в РосснйскомГос^дарсхЕенном Медицина Университете

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор H.H. Володин доктор медицинских наук Н.В. Белобородова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.А. Самсыгина доктор медицинских наук, профессор Г.В.Яцык Ведущее учреждение

Российский Госздарственный Медшщнскнй Университет

Защита состошся "_"_1996г.

на заседании специализированного совета И 7 (К 0841403) РГМ по адресу (117437 Москва, ул. Островитянова 1)

Автореферат разослан " "_1996г.

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке инстю] Ученый секретарь

специализированного совета доцент JI.B. Сапелки

Поиск эффективных методов профилактики, диагностики и :ечення бактериальных инфекций у новорожденных детей в раннем [еонатальном периоде остается одним га значимых направлений геднцннскон науки н практики всех стран мира.

Широкое использование антибиотиков в клинической практике последние десятилетне не принесло ожидаемого эффекта в 1Тношеннн уменьшения частоты развития инфекционных аболеваннй у новорожденных детей (Donowits L.S. 1938. Сорннсон

1990, Singh М. 1994, Самсыгнна Г.А. 1995). Наиболее часто от iактернальных инфекций в периоде новорожденности страдают гедоношенные дети (Davis Р. 1985, Володин H.H. 1987. Яблонь ХС.1987, Begue Р. 1991). Многочисленными исследованиями(Evaldson j., 1984, Brook I., 1989,Шабалов Н.П.1993) было показано, что у гедоношенных детей неонатальную инфекцию способны вызывать фактически все виды условно-патогенных микроорганизмов.

Диагностика инфекционных з аб о леванин у недоношенных детей 1 раннем неонатальном периоде представляет значительные рудности из-за сходства симптомов инфекционного токсикоза и зсндромов дезадаптцин, вызванных перинатальной гипоксией и другими неннфекцноннымн причинами. Все это диктует геобходимо стъ широкого использования дополнительных методов [нагностнкн бактериальной инфекции. На современном этапе гаиболее информативным методом диагностики бактериальной шфекцни остается микробиологическое исследование биологического материала, получаемого от больного. Однако, технические трудности забора материала, длительность н ■рудоемкость данного исследования ограничивает их использование i отделениях реанимации и интенсивной терапии для юворожденных детей.

Для подтв ер ждення бактериальной инфекции у новорожденных с группы высокого риска необход имо использовать методы, которые i короткий срок позволяют получить информацию о возбудителях шфекцнн н оценивать эффективность проводимой штнбактернальной терапией. В настоящее время предложено зольшое количество микробиологических экспресс-методов мнвфоскопическое исследование мазков, выявление гемокуяьтуры

оценка активности антибиотиков in vitro, газово-хроматографнческое определение метаболитов анаэробных бактерий и грибов). Наиболее важным является микробиологический экспресс-метод, свидетельствующей о полном соответствии выделенных возбудителей из очага ннфекцнн к таковым микроорганизмам, которые колонизируют слизистые оболочки (Белобородова Н.В.1995). Применение микробиологических экспресс-методов у новорожденных детей, находящихся в хирургических отделениях, позволило улучшить результаты лечения.

Другим важным фактором по предотвращению развития бактериальных заболеваний у новорожденных детей является рациональное применение антн-бактериальных препаратов. Несмотря на активное использование антибиотиков с широким спектром действия, летальность при сепсисе и пневмонии у детей раннего возраста не уменьшается и достигает 35 % ( Генчнкова JIA.,1990, Шабалов Н.П., 1992, Самсыгнна Г.А.1995). Необоснованно частое назначение антибиотиков бере-менным женщинам н новорожденным в родильных домах способствует возникновению полирезистенгных штаммов микроорганизмов, которые нередко являются причиной тяжелой кеокаталъной ннфекцнн (Соос L.N., 19S3, Sanders С., 1985, БелокрысенкоС.С. 1985, Сидоренко С.О. 1993, Страчунскнй JI.C. 1995).

В связи с этим использование микробиологических экспресс-методов для ранней диагностики бактериальных инфекций у новорожденных высокого риска и разработка дифференцированного подхода к антибактериальной терапии на разных этапах лечения новорожденных детей является актуальной проблемой в неонатологан.

Целью настоящей работы явилась разработка дифференцированного подхода к антибактериальной терапнн у новорожденных высокого рнскало развитию неонагальной ннфекцнн.

Задачи исследования.

1. Изучить спектр условно-патогенной микрофлоры, колонизирующей слизистые новороаденных детей га группы высокого рнска по развитию бактериальной ннфекцнн в

л

- ¿.

раннем неонатальном периоде.

2. Определить роль анаэробной мнкрофлорыв развитии ранней неонагальной н госпитальной инфекции у новорожденных высокого риска.

3. Оценить информативность комплекса микробиологических экспресс-методов ранней диагностики бактериальной инфекции н мониторинга за проводимой антибактериальной терапией у новорожденных высокого риска.

4. Основываясь на данных микробиологического мониторинга н клинической оценке состояния детей, разработать новые эффективные схемы эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапии новорожденных высокого рнска по развитию ранней бактериальной инфекции.

5. Разработать алгоритм диагностики и лечения ранней бактериальной инфекции у новорожденных детей в условиях родильного дома.

Научная новизна исследования.

Доказано участие анаэробной микрофлоры в развитии ранней неонатальнойн госпитальной инфекцнн у новорожденных высокого риска..

Впервые у новорожденных детей из группы высокого рнска по развитию бактериальной инфекции установлено, что колонизация слизистых оболочек дыхательных путей ассоциацией аэробных н анаэробных микроорганизмов приводит к развитию тяжелой пневмонии.

Впервые в неонатологнческой практике показана высокая информативность определения летучих жирных кислот методом газовой хроматографии, как показателя присутствия в биологическом материале продуктов метаболизма анаэробных микроорганизмов.

Практическая значимость.

В результате проведенной работы определен лабораторный

комплекс экспресс-методов для диагностики бактериальной инфекции, а также для оценки эффективности проводимой антибактериальной терапией у новорожденных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии .

С учетом чувствительности микроорганизмов разработаны и внедрены в неонатологнческую практику новые эффективные схемы эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапии новорожденных из группы высокого риска.

Разработан алгоритм диагностики и лечения ранней бактериальной инфекции у новорожденных детей в условиях родильного дома.

Внедрение в практику Методы микробиологического мониторинга внедрены в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДКБ N13 им. Н.Ф. Филатова, Городской больнице N7, Городской больнице N8 г. Москвы. Разработанный алгоритм веденияноворожденных с высоким риском развития ранней бактериальной инфекции использован в качестве основы методических указаний "Принципы антибактериальной терапии новорожденных детей в условиях родильного дома", утвержденные Департаментом здравоохранения 9 сентября 1996 г.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры неонатологин ФУВ РГМУ, кафедры детских болезней N2, и городских врачей ДКБ N13 им. Филатова ( октябрь 1994 г.), на симпозиуме "Бактериальные инфекции новорожденных" (декабрь 1995 г.), на научно-практической конференции по неонатологни в г. Сочн(март 1996 г;).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, на 125 страницах машинописи, состоит га 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 150 источников, в том числе 44 работы отечественных и 103 работы зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 10 рисунками

Содержание работы.

Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ РГМУ (зав. кафедрой д.м.н., профессор H.H. Володин, ректор - профессор В.Н. Ярыгин).

Обследование новорожденных проводилось в течение 19911995 г.г. в неонатальномцентре ДКБ N13 им. Н.Ф. Филатова ( главный врач - Г.И. Лукин) и Городской больнице N8 г. Москвы ( главный врач - Т.А. Семенова). Микробиологическое обследование детей осуществлялось в микробиологической лаборатории ДКБ N13 им. Н.Ф. Филатова (зав. лабораторией к.м.н. В.А. Курчавов).

На 1-ом этапе исследования был проведен ретроспективный анализ данных клиннко-микробиологического обследования новорожденных, получавших лечение в условиях отделении реанимации и интенсивной терапии педиатрического стационара, н выявлены микробиологические причины недостаточной эффективности эмпирической антибактериальной терапии в условиях отделения реанимации н интенсивной терапии новорожденных детей.

На 2-ом этапе исследования, , были предложены и апробированы новые схемы эмпирической антибактериальной терапии под контролем микробиологического мониторинга и была проведена ретроспективная оценка эффективности новых схем антибактериальной терагаш. в условиях отделения реанимации и интенсивной терапнн педиатрического стационара

На 3-емэтапе исследования были предложении апробированы новые схемы эмпирической н целенаправленной антибактериальной терапнн новорожденных высокого риска в условиях отделения реанимации н интенсивной терапнн специализированного родильного дома н педиатрического стационара.

На 4-м этапе исследования был разработан алгоритм диагностики н лечения бактериальной инфекции у новорожденных высокого риска в условиях специализированного родильного дома и проведен сравнительный анализ эффективности его использования

на основании ретроспективной оценки результатов лечения новорожденных детей различного гестационного возраста.

Материалы и методы исследований.

В работе был проведен ретроспективный клннико-микробнологхгческого анализ 1143 историй болезни новорожденных детей, находившихся на лечение в отделении реанимации н интенсивной терапии педиатрического стационара и родильного дома. Комплексная оценка эффективности новых схем эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапии была проведена при обследовании 228 новорожденных детей, находившихся на лечение в отделениях реанимации н интенсивной терапии педиатрического стационара и родильного дома. Дети родились от матерей с неблагоприятным соматическим, акушерско-гинекологнческнм анамнезом. Гестацнонный возраст детей составил 25-37 недель, масса при рождении - от 870 до 2940 гр., длина - от 32 до 49 см. Состояние при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии у 183 новорожденных (77%) было расценено как тяжелое ну 53 новорожденных (23%) - как среднетяжелое. Тяжесть состояния в раннем неонатальном периоде была обусловлена у 36% новорожденных респираторным дистресс-синдромом, у 22% -асфиксией, в 17% - аспнрационным синдромом, в 12%. -внутрижелуд очковыми кровошлняннямн, в 11% - внутриутробным инфицированием.

Всем детям проводилась комплексная поснндромная терапия. В связи с нарастанием синдрома дыхательных расстройств до 5-6 баллов( оценка - по шкале Снльвермана) 88% новорожденным детам проводилась искусственной ветнляцин легких у

Оценка степени риска бактериальной инфекции проводилась по шкале M.D. Cunningham (1987). Антибактериальная терапия назначалась с первых часов жизни новорожденным из группы высокого или умеренного риска по развитию бактериальной инфекции.

Наряду с клиническим наблюдением за новорожденными проводилось лабораторное обследование на 1-е, 3-е, 5-е, 7-е и 10-е сутки, которое включало клинический анализ крови и мочи,

биохимическое исследование сыворотки крови (билирубин и его фракции, общин белок, мочевина, азот мочевины, глюкоза, АЛТ, ACT, ЛДГ, креатнннн), Всем наблюдавшимся детям по показаниям проводилась рентгенография грудной клетки, электрокардиография, нейросонографня и зхо-кардиографня.

Для изучения микробиологического пейзажа новорожденных проводили исследование трахеобронхнального экссудата, мазков со слнзнсгых зева, кишечника, крови, ликвора. Микробиологическое обследование новорожденных включало: методы экспресс диагностики (бактериоскопию, оценка активности антибиотиков in vitro, газово-хроматографнческое исследование метаболитов) и методы классического микробиологического исследования (выделение чистых культур, идентификация, определение чувствительности к антибиотикам) .

Статистическая анализ результатов исследования проведен методом вариационной статистики с помощью программы Microsoft Exsel 5.0 с определением средней величины, средней ошибки, стандартного отклонения, критерия Стьюдента, корреляционного анализа.

Результаты исследования и обсуждение.

На первом этапе комплексного исследования проблемы бактериальной инфекции у новорожденных детей был проведен ретроспективный анализ данных 175 нсторий болезни недоношенных детей с гестационным возрастом 28-37 недель. Проведенный анализ историй болезни новорожденных детей из группы высокого риска по развитию инфекционного заболевания позволил установить, что у 75% новорожденных антибактериальная терапия назначалась в первые часы жнзнн в родильном доме. Несмотря на раннее использование антибактериальных препаратов, частота развития инфекционных заболеваний и летальность оставались на том же уровне, что н в предыдущие два года. Развитие госпитальной инфекции отмечалось в 24,5% случаев. Летальность при неонатальной инфекции составила 35,3%,.

В результате статистической обработки 1510 микробиологических исследований было выявлено, что в возрасте 1-3 суток жизни у новорожденных доминирующее положение занимала, грамположнтельная флора, (она колонизировала слизистую ротоглотки у 73% детей, слизистую прямой кишки у 59% детей). Основными представителями грамположнтельнон микрофлоры были S. epidermidis (23,S%), S. haemolyticus(18,7%), S. aureus (12,5%), S. saprophytics (9,2%), Enterococcus spp. (9,3%). Основными представителями грамотрицательной микрофлоры были Е. coli (14,3%), Enterobacter spp. (7,9%). Было отмечено что у 73% детей с гестацнонным возрастом 29-34 недели со слизистых высевалась ассоциация грамположнтельнон итрамотрнцательной микрофлоры. В группе детей (27%) с гестацнонным возрастом 35-38 недель со слизистых высевалась только грамположнтельная микрофлора.

При дальнейшем обследовании детей в возрасте 7-8 суток жизни бактериологическая картина изменялась, доминирующее положение занимала грамотрицательная микрофлора, которая колонизировала слизистую ротоглотки (в 61% посевов) н - прямой кишки (в 73% посевов). Основными представителями грамотрицательной флоры явились P. aerugenosa (23,3%), К. pneumonia. (15,5%), Acinetobacter spp. (10,5%), Е. coli (7.3%), Enterobater spp.С 6,9%), Serratia spp.( 5,2%). Грамположнтельная флора высевалась только в 25,6% случаев.

По результатам микологического обследования новорожденных в возрасте 1-3 суток жизни было выявлено, что у 34 % детей со слизистой зеван прямой кишки выделялась С. albicans,что расценено нами как результат колонизации новорожденного материнскими штаммами.

При определении чувствительности микрофлоры к антибиотикам были получены следующие результаты: отмечалась высокая резистентность грамположнтельной и грамотрицательной микрофлоры к препаратам пенициллинового ряда, цефалоспоринам I поколения; высокая чувствительность грамположнтельной флоры отмечалась к эритромицину, рнстомицнну, рнфампнцину,

тиногликозидам; грамотрицательнон флора в зависимостн от возбудителя была чувствительна к следующим препаратам: цефалоспорннам III поколения и амнноглккозндам ( таблицы 1,2).

Чувствительность мтесрсюргагагзмов, колонизирующих слизистые зева и кишечника, к антибактериальным препаратам в 1991 г. (в %)

таблица 1

название препаратов

название микро организмов пеннцил. ЛИН цефами ЗИН эригро мицин ристо мицин рифам ницин гента мицин

S.auieus 34% 41% 74% 82% 87% 87%

S.epidermidis 37% 38% 78% 81% 88% 85%

SJhaemcJyticus 27% 35% 80% 78% 85% 80%

S.faecaJis 31% 34% 83% 81% 83% 79%

Резистентно схъ микроорганизмов к амнношикозидам и цефалоспорннам III поколения.

таблица2

возбудитель гентамицнн амикацнн цефотаксим цефтазедим

Ps.aerogenosa 16,7% 10,5% 18,1% 10,1%

S. marcescens 10,3% 7,3% 24,2% 22,2%

Kl. pneumoma 30,2% 21,3% 15,8% 11,6%

Acinetobacter 36,4% 23,6% 18,3% 15,6%

Таким образом, недостаточная эффективность проводимой антибактериальной терапии на 1-м этапе лечения была связана с эмпирическим назначением антибиотиков чувствительность микроорганизмов, к которым была низкой.

Анализ данных микробиологического обследования позволил обосновать необходимость внедрения в клиническую практику микробиологического мониторинга за колонизацией новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии н разработки ноеых схем эмпирической н целенаправленной антибактериальной терапии детей высокого риска.

С учетом выявленных закономерностей в качестве стартовой схемы была предложены комбинацн эритромицина с гентамищшом или ристомнцнна с цефотакснмом.. В качестве препаратов резерва (для целенаправленной терапии) мы рекомендовали использовать цефтазиднм, амнкацин, рнфампнцин н диоксиднн с бнметнлом С профилактической целью назначался нистатин. При высеве грибов хотя бы из одного био субстрата производили смену нистатина на леворнн или амфотернцнн В. Применение антибактериальных препаратов проводилось с учетом разработанных рекомендаций.

На втором этапе исследования (1992-1994гх) под контролем микробиологического мониторинга проводился анализ клинической эффективности использования разработанного подхода к антибактериальной терапии в условиях отделения реанимации н интенсивной терапии. Было выявлено, что частота развития госпитальных инфекций снизилась в 4,3 раза, в том числе частота сепсиса снизилась в 3 раза. За этот период времени общая летальность в отделении снизилась в 1,2 раза. Вместе с тем переход

ка новые схемы антноактернальнон терапнн сопровождался изменением микробиологического пейзажа в отделении реанимации к интенсивной терапии.

Анализ данных микробиологического мониторинга выявил изменения в составе госпитальной микрофлоры: в 1991 г. было отмечено доминирование грамотрн-цательной микрофлоры (69%) над трамположнтельной кокковой микрофлорой (29%), в 1994 г. при сохраняющимся лидирующем положении грамотрнцательной мнкро-флоры (51%) происходит повышение частоты выделения грамположительной кокковой микрофлоры (42%). Были зарегистрированы следующие изменения: снизилась частота выделения Klebsiella spp. в 3,1 раза, Enterobacter spp. в 2,8 раза, Acinetobacer spp. в 1,4 раза, возросла частота выделения микробов в семействе энтерококков, за счет возбудителей S. faecaüs, S. faecinium; в семействе стафилококков, за счет роста S. epidermidis. Важно отметить, что в этот период времени в отделении не наблюдалось достоверного увеличения частоты выделения неферментирующей грамотрнцательной флоры, что указывает на эпидемиологически благоприятную обстановку в отделении.

Особый научный интерес представили результаты газово-хроматографнческого исследования сыворотки крови и грахеобронхиального экссудата на наличие продуктов метаболизма анаэробных бактерий. При обследовании детей с пневмонией летучие жирные кнслоты-метаболнты анаэробных бактерий были определены в различных сочетаниях и достоверно в более высоких концентрациях, чем у детей контрольной группы. В сыворотки венозной крови у детей с пневмонией были обнаружены следующие кислоты: уксусная, пропноновая, масляная, валериановая,

нзокапроновая н капроновая (таблица 3). Наиболее высокие концентрации были характерны для уксусной, пропноновой, масляной кислоты. В трахеобронхиальном экссудате концентрации ЛЖК были выше, чем в кровн.

Концентрации ЛЖК метаболитов анаэробных бактерий в биологических средах у новорожденных детей с пневмонией.

таблица 3

ЛЖК - метаболиты анаэробных бактерий (мкмоль/л)

лссл. материал. С2 С, ¡С„ с4 iC5 с5

зенозн. кровь 0,083 ±0,028 0,064 ±0,001 0,000 0,017 ±0,005 0,000 0,028 ±0,008 0,015 ±0,002 0,027 ±0,005

грахеобр. экссудат 0,311 ±0,087 0,143 ±0,040 0,023 ±0,007 0,022 ±0,003 0,037 ±0,01' 0,053 ±0,012 0,035 ±0,004 0,057 ±0,005

0,05 0,05 - - - - 0,05 -

В трахеобронхиальном экссудате определялись различные сочетания летучих жирных кислот. Приисследовании биологического материала наиболее часто отмечалось сочетание: уксусной, пропноновой, масляной, нзомасляной кислоты у 38 % новорожденных; уксусной, нзомасляной, нзовалернановой, капроновой у 34% новорожденных, масляной, нзомасляной, нзовалернановой у 25% новорожденных. Достоверно высокие концентрации в трахеобронхиальном экссудате были определены для уксусной, пропноновой н гоокапроновой кислот.

Во всех случаяхметабо лшы анаэробных бактерий определялись на фоне положительных высевов из содержимого трахеобронхнального дерева аэробных микроорганизмов. Наиболее часто встречаемыми аэробными микроорганизмами в ассоциации с анаэробами были S. epidermidis, S. aureus, Enterobacter spp., E. coli, P. aerogunosa. Доминирующие положение занимала грамнегатнвная флора. 12

Анализ клинического наблюдения показал, что тяжелое течение невмонин отмечалось у 70% детей и средней тяжести - у 30%. гровни летучих жирных кислот у детей с тяжелым течением невмокин были выше, чем у детей со среднетяжелым.

Сопоставление результатов клннико-рентгенологнческого ^следования ново-рожденных н показателей летучих жирных кислот ыявило корреляционную зависимось между тяжестью клинической :артины н концентрацией метаболитов анаэробных бактерий в рахеобронхиальном экссудате. Проведенное газово-:роматографнческое исследование позволило обосновать геобходнмость назначение метронндазола в комплексе с другими .нтнбактериальными препаратами новорожденным детям с пневмонией. Изменение тактики антибактериальной терапии и !ключенне метронндазола в комплекс лечения детей с пневмонией 1ривело к уменьшению длительности искусственной вентиляции £егкнхв 1,3 раза, к снижению летальности при данном заболевании I 1,5 раза.

Для уточнения роли анаэробной микрофлоры в развитии ранней теонатальной инфекции было проведено газово-хроматографнческое тс следование пуповннной крови у 53 недоношенных детейна летучие вирные кислоты -метаболиты анаэробных бактерий.

В результате проведенного исследования было выявлено, что у 1етей с гестационным возрастом 34-35 недель в пуповннной кровн определялись следующие кислоты: уксусная, пропноновая, тзокалроновая н капроновая кнслоты. КЬнцентрацняданныхкнслот 5ыла достоверно(р< 0,05) выше, чем у недоношенных детей с меньшим гестационным возрастом. В пуповннной кровн недоношенных детей с гестацнонньшвозрастом 29-33 недели наряду : вышеперечисленными кислотами были определены масляная залернановая кнслот. Наиболее полный спектр исследуемых летучих жирных кислот был определен у детей с гестационным возрастом 25-28 недель (таблица 4).

В динамике на 4-е суткн жизни у детей ГВ 34-35 недель в сыворотке периферической кровн определялась только уксусная кислота, концентрация которой составили от 0,07 до 0,01 мкмоль/л.

В группе детей ГВ 29-33 недели в возрасте 4-х суток жизни у 70% новорожденных отмечено достоверное (р<0,05) снижение концентрации уксусной н капроновой кислоты остальные кислоты не определялись. Однако у 30% детей происходило повышение концентрации валериановой и капроновой кислот. В группе детей ГВ 25-28 недель у 67% новорожденных, наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение концентрации уксусной, изовалернаноьой кислоты и у 23% новорожденных, отмечалось повышение концентрации масляной, нзокапроновой и капроновой кислот. Анализ к линико-рентгено логнческого обследования недоношенных выявил развитие пневмонии у 15% детей.

Концентрации летучих жирных кислот-метаболитов анаэробов в пуповинной крови новорожденных детей различного гестационного возраста.

таблица4

ЛЖК - метаболитыанаэробных бактерий (мкмоль/л)

контроль-ная [С6

группа С2 СЗ КГ4 С4 Ю5 С5 Сб

ГВ 34-35 0,221 0,096 0,000 0,000 0,000 0,043 0,060 0,096

1-ая ±0,041 ±0,011 ±0,002 ±0,001 ±0,083

ГВ 29-33 0,181 0,081 0,000 0,031 0,000 0,018 0,051 0,054

2-ая ±0,039 ±0,023 ±0,005 ±0,005 ±0,006 ±0,003

ЕВ25-28 0,148 0,056 0,041 0,052 0,041 0,047 0,035 0,035

±0.039 ±0.017 ±0.004 ±0 011 ±0.001 ±0.021 ±0.008 ±0.005

Р<к-1 0,05 0,05

Р<к-2 0,05 0.05 0,001

Р<1-2 0,05 0,001 0,05

Сравнение значений ЛЖК метаболитов анаэробных бактерий в пуповинной н периферической крови позволило выявить следующие закономерности: при благоприятном течение раннего неонатального периода у детей происходило снижение концентрации летучих жирных кислот; развитие пневмонии сопровождалось повышением концентрации летучих жирных кислот.

На основании полученных данных микробиологического н газово-хроматогра-фнче ского мониторинга было выявлено, что 14

1звигае неонатагсьной инфекцнн обусловлено широким спектром :ловно-латогенных аэробных, анаэробных микроорганизмов и шбов.

Динамический моннторннгэффектнвностн разработанных схем ттнбак-тернальной терапии новорожденных, через 3 года от начала анного этапа работы позволил выявить резистентные штаммы нкроорганизмов, к применяемым для эмпирической терапии *тнбнотнкам. Наиболее ярко эта закономерность выявляется на рнмере формирования резистентности к гентамнцину (таблица 5).

Резистентность микроорганизмов к гентамицнну в отделении еаннмацнн и интенсивной терапии.

таблица 5

антибиотик возбудитель 1991 г. 1994г.

Гентамицин Р.аетодепоБа 16,7% 59,6%

8. тагсеБсепв 10,3% 76,3%

К. рпеито та 30,2% 65,5%

Асте1:оЬасЪег 36,4% 70,6%

.Данное наблюдение подтверждает необходимость ерноднческого пересмотра стартовых схем антибактериальной ;рапнн в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии оворожденных детей.

На третьем этапе исследования проводилась работа по птимизация эмпирической антибактериальной терапии оворожденных высокого риска в условиях специализированного однльного дома, а также отработка методов целенаправленной чтнбактериальной терапии в отделениях реанимации и интенсивной гралнн специализированного родильного дома и педиатрического гащюнара.

Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии в условиях родильного дома. В качестве основной эмпирической терапии новорожденных высокого риска в специализированном родильном доме в 1994 г. использовали комбинацию цефотакснма с гентамнцином. Результаты микробиолнческого исследования новорожденных показали, что на слизистых оболочках новорожденных детей в 1-е три дня жнзнн преобладала грамположнтельная кокковая микрофлора. Она составила 58% от общего количества выделенной микрофлоры, при этом стафилококки составляли 43% и энтерококки - 15% от общего количества выделенных микроорганизмов. Частота выделения грамогрицательной микрофлоры составляла 35%, грибов - 7%. Изучение бактериологической активности амнноглнкозндов в отношения этнологически значимых микроорганизмов показало их низкую чувствительность к гентамнцнну и цефатокснму и высокую чувствительность к неитмнцину и цефамандолу. Анализ полученных данных позволил рекомендовать для использования в качестве стартовой схемы нетнлмнцин с цефамандолом.

Была проведена сравнительная оценка эффективности эмпирической тералникомбинаций цефотакснма с гентамнцином и цефамандола с нетнлмицином.

С этой целью проведено комплексное обследование 45 недоношенных детей высокого риска, которыми качестве стартовой схемы лечения назначалась комбинация гентамнцнна с цефотаксимом (1-я группа) и 50 недоношенных детей высокого риска, которым в качестве стартовой схемы назначалась комбинация нетнлмнцина с цефамандолом (2-я группа).

Количество перинатальных факторов риска, масса тела, гестационный возрасти оценка по Апгар на 1-й и 5-йминутах жизнн обследуемых детей в 1 -й н 2-й группах были сопоставимы. Все детн родились в тяжелом состоянии. С первых часов жнзнн у недоношенных детей обеих групп отмечались симптомы дезадаптации: в 34% случаях наблюдался синдром дыхательных расстройств, в 27% - нарушение мозгового кровообращения II-III степени, в 14%- сердечно-сосудистой недостаточность, в 8% выявлялась тепатомегалня; у всех детей отмечались признаки 16

арушення микроцнркуляцнн. При рентгенологическом бследовании детей в возрасте первых суток жизнн диагноз невмоннн бьш выявлен у 2 детей 1-ой группы н у 3 детей 2-ой эуппы. На фоне комплексного лечения, различавшегося в 1-й н 2-й руппах только характером эмпирической антибактериальной терапии пучшение состояния детей к возрасту 3 -5 сучок произошло у 25 детей 55%) 1-ой группы и 27 (54%) детей 2-ой группы. К концу первой едели очаги бактериальной инфекции были выявлены у 9(20%) едоношенных 1-й группы и 9(18%) недоношенных 2-й группы. При гом у детей первой группы в 8 случаях была выявлена пневмония н 1 случае гнойный менингит, у детей 2-й труппы в 8 случаях была лявлена пневмония. На фоне проводимой антибактериальной :рапнн у детей 2-й группы отмечалось более быстрое уменьшение тинических признаков инфекционного токсикоза по сравнению с 1. При проведении клинического анализа крови в динамики было лявлено достоверно уменьшение лейкоцитоза н нейтрофитгеза во •й группе по сравнению с первой Летальность от гнойно-эттическойинфекции в 1-ой группе составила 33%, во 2-ой группе 11%.

Важно отметить, что в динамике результаты определения эовней общего белка, прямого и непрямого билирубина и ферментов ЛТ,АСТ,ЛДГ) крови существенно не отличались у детей 1 -й и 2-й >угаты. Вместе с тем у детей 1-й группы в процессе лечения были фиксированы достоверно более высокие (р< 0,05) концентрации эчевкны, азота мочевины и креапшнна, чем у детей 2-ой группы.

При использовании генгамнцина и цефотаксима у детей 1-ой >уппы среди грамположительных кокков, колонизирующих сшнсгые, преобладали: S. epidermidis(lS,7 %), S. aureus (12,8 %),, S. lemoliticus (11,7%), Enterococcus spp. (11,3%), S. Saprophyticus ( 9,5%), «днграмотрнцательных микроорганизмов преобладали Enterobacter p.( 28,9%). Грибы рода С. albicans выделялись в 7,1% случаях. При ^пользовании нетгошицнна и цефамандола частота выделения S. lidermidis была в 1,5 раза и S. aureus в 1,3 раза ниже, чем при гпользовании генгамнцина и цефатокснма.

Представленных выше данных свидетельствуют о том, что пользование в качестве эмпирической схемы лечения комбинации

нетклмицина и цефамандола имеет ряд преимуществ, по сравнению с комбинацией генгамицнна н цефотаксима. Основным достоинством предлагаемой новой схемы является более высокая эффективность лечения пневмоний н отсутствие каких-либо побочных эффектов

Оценка эффективности целенаправленной антибактериальной терапии. Решение вопроса о назначении повторных курсов антибактериальной терапии проводили с учетом результатов микробиологических экспресс-методов. Препаратами для целенаправленного лечения были антибиотики широкого спектра действия: цефалоспорнны III генерецни (цефтазнднм) и аминогликознд (амнкацин); при отсутствии инфицирования сннегнойной палочкой препаратами выбора из цефалоспоринов III генерецни были цефотакснм клн цефтрнаксон. Прн развитии ста филококковой и энг ер ококковой инф екции нспольз овался препарат узкого спектра действия: ванкомготин; прн подтверждении участия в тшфекцнонном процессе анаэробных микроорганизмов назначался метронндазол; при системном кандидозе - флюконазол или амфотерицнн В

Эффективность ванкомицина и цефотаксима была исследована у 25 недоношенных детей с синдромом дыхательных расстройств (СДР), требовавших продолжительной I-IBJI (средний срок вентиляции составил 8,3±1,9 дня). На фоне проводимой эмпирической терапии у 8 детей был установлен диагноз двусторонней пневмонии, в остальных случаях рнск развития пневмонии был высокий. В связи с этим, а также с выделением из клинического материала полнрезнстентных энтерококков, чувствительных только к ванкомнцнну, позволило рекомендовать в сочетании с цефотакснмом для целенаправленного лечения данный препарат. Продолжительность антибактериального лечения комбинацией ванкомицина и цефотаксима составила в среднем 6,7±1,3 дня.

На фоне проводимой антибактериальной терапии отмечалос! улучшение клинического состояния новорожденных: уменьшение дыхательнойнедостаточностн, исчезновение клинических симптомо!

Секционного токсикоза, что позволило перевести на спонтанное манне 17 детей (68%) на 4-5 день от начала целенаправленной >апин. Вместе с тем, развитие пневмонии было отмечено у 2-х •ей с СДР.

Анализ биохимических показателей крови не выявил терферментемнн и гнпербнлнрубннемни. Нарушения функции чек в процессе лечения не было отмечено ни у одного ребенка.

Все недоношенные дети были переведены на второй этап для анейшег о лечения и выхаживания.

Анализ результатов клинического исследования крови в намнке показал, что на фоне лечения ванвомнцина с цефотакснмом оисходит нормализации данных лейкоцитарной формулы, синическая эффективность оценивалась как достаточная у 23 детей 1%). По данным микробиологического мониторинга эффект был мечен у 22 детей (88%).

Назначение метронидазола проводилось 30 новорожденным тям с пневмонией, у которых в сыворотке крови и ахеобронхнапьном экссудате выявлялись продукты метаболизма [аэробных бактерий. Диагностически значимым считалось гвышенне концентрации любой из летучих жирных кислот (от юпноновой до нзокапроновой, за исключением уксусной) более Э5мкмоль/л..

Присутствие в сыворотке крови уксусной кислоты имело гагносшческое значение только в сочетании с наличием других ;тучих жирных кислот.

По результатам бактериологического исследования и газо-з оматографиче ского мониторинга во всех случаях была выявлена гсоцнацня аэробнойграмохрнцательнойи анаэробной микрофлоры, связи с этим назначение метронидазола проводилось вместе с лнноглнкозндамн. Продолжнтельнооъ лечения метронндазолом в эеднем составила 8,1±1,1.

По данным газово-хроматографнческого исследования на 4 день ечення метронндазолом наблюдалось снижение концентрации всех

19

ЛЖК. К концу первой недели лечения у 26 детей не определялись следующие кислоты: масляная, нзомасляная, изовалернановая, изокапроновой и капроновая и происходило достоверное снижение уксусной, пропионовой и валериановой (таблица 6).

Динамика летучих жирных кислот-метаболитов анаэробных бактерий на фоне лечение метронндазолом.

таблица6

летучие жирные кислота (мкм оль/л)

иссл. матер. с, с3 С, 'С,

грахеобр. 0.459 1.148 0.023 0.022 0.047 0.053 0.035 0.057

1КСС. до ±0.087 ±0.04С ±0.007 ±0,003 ±0.011 ±0,012 ±0.004 ±0.005

течения

[рахеобр. эксс . 0.231 0.082 0.018 0.015 0.018 0.025 - 0.031

на 4-й день ±0.012 ±0.015 ±0.001 ±0.001 ±0.00: ±0.005 ±0.003

грахеобр. эксс 0.111 0.051 0.035 0.021 0.028

на8-й день ±0.002 ±0.003 ±0.012 ±0.002 ±0.005

?1~4< 0,001 0,05 0,001 0,05 0,05

Р1-8< 0.001 0.001 _ 0.001 _

На основании динамики газовохроматографическ показателен эффективность метронндазола была оценена как хоро1 в 87% случаев.

Клинически на фоне проводимой антибактериальной терат наблюдалось улучшение общего состояния новорожден^ уменьшение дыхательной недостаточности, исчезновение снмптса инфекционного токсикоза, стабилизация гемодинамичесз

казателей. Это позволило экстубяровать н перевести на >нтанное дыхание всех новорожденных на 4-5 день проводимой ибактериальной терапии. Вместе с тем у двух детей было отмечено наитие трахеобронхита

По данным лейкоцитарной формулы отмечалось снижение лшштельной реакции кровн: достоверное снижение лейкоцитов '0,05) и уменьшение процента палочкоядерных нейтрофнлов ;0,001) и достоверное увеличение тромбоцитов (р<0,05). Побочных фектов, которые оценивалн по динамики биохимических констант ови, выявлено не было.

Все дети были переведены в отделение патологии ворожденных н выписаны домой

Такнм образом у 28 нз 30 обследуемых детей (93%), »фектавность метронид аз о ла была хорошей.

Четвертый этап исследования - разработка и оценка )фектквностн алгоритма диагностики бактериальной инфекция н [тябиотккотерапин новорожденных высокого рнска в условиях дощьного дома.

Результаты проведенного исследования позволили выявить, чт о ормнрованне госпитальных штаммов и недостаточная [)фектнвносгь эмпирической антибактериальной тералнн в условиях .-делений реанимации и интенсивной терапнн новорожденных ;тен напрямую связаны с необоснованно широким и неадекватным ¿значением антибиотиков на первом этапе лечения. Последнее тесно ima.no с ограниченными диагностическими возможностями еонатологов родильных домов, отсутствием полноценного икробнологнческого контроля за проводимым лечением в овседневной практике.

На основании выявленных закономерностей н с учетом опыта штнрнческой антибактериальной терапии, проводившейся под онхролем микробиологического мониторинга, нами предпринята опыпса разработки алгоритма диагностики бактериальной инфекции эмпирической антнбнотшсотерахтии в условиях родильного дома.

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ИЗ ГРУ]

СКА ПО РАЗВИТИЮ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ

V

продолжение лечения до 5-7 суток

У

микробиологический мониторинг

_ 9-1

антибиотики схема ■

Предложенная схема направлена на более четку идентификацию группы высокого риска по развитию гнойн септических заболеваний у новорожденных детей, отражает реальге диагностические возможности любого родильного дома и исход] из необходимости проведения эмпирической (до момента появлеи очага бактериальной инфекции) антибактериальной терага новорожденным из группы высокого риска по развитн бактериальной инфекции (схема 1). Данный алгоритм бь апробирован на базе родильного дома.

Сравнительный анализ 215 историй болезни дете проведенный с марта по декабрь 1994 г. до внедрения алгоритма, анализ 198 историй болезни детей, проведенный с марта по декаб 1995 г. после внедрения алгоритма, позволил выявить, ч обследуемые группы были сопоставимы по гестационному возрас 25-35 недели, массе тела при рождении 800-2230 грамм, оценке ] шкале Алгар на 1-ой минуте 5-7 баллов н на 5-ой минуте 7-8 балле Однако, в 1995 г. недоношенных детей с массой тела при рождею 1000-1500грамм было больше в 1,3 раза,чемв 1994 г. Искусственн вентиляция легких проводилась 144 детям (67%) в 1994 г. и 160 дет; (S1 %) детям в 1995 г.

По данным микробиологического мониторинга со слизнсл новорожденных в первые сутки жизни были выделены ассоциац) грамотрицательных и грамположительных микроорганизме Доминирующие микроорганизмы в 1994 г. были S.aureus, epidermidis, S. haemolitycus, Enterobacter sppв 1995 г. Enterococcus sp Enterobacter spp. По результатам определения резистентное мнкрорганизмов к антибактериальным препаратам была выявле низкая чувствительность микроорганизмов к препаратам груга пеннцнллннов и гентамнцину. На основании даннт микробиологического мониторинга, в 1995 году, была измене тактика эмпирической антибактериальной терапии

По данным ретроспективного анализа было отмечено снижем

стопы развития пневмонии 19,1 % в 1994 г. до 15,6 % в 1995г. н тальность с 10,2 % в 1994 г. до 5.0% в 1995 г.

Таким образом, использование алгоритма диагностики ктернальной инфекции и антнбнотикотерапин в отделении анимации и интенсивной терапии на этапе родильного дома, юсобствует улучшению результатов лечения н приводит к ссскенню летальности от инфекционных заболеваний в раннем ;онатальном периоде.

Выводы

1 .Анализ микробиологического исследования показывает; что тфекцнонные заболевания у новорожденных детей высокого {ска, возникающие в ннтра- и постнатальном период, вызываются нрокнм спектром аэробных* н анаэробных н грибковых ккроорганизмов. Тяжелое течение бактериальных инфекций эусловлено ассоциацией аэробных н неклострнднальных {аэробных микроорганизмов.

2.Газово-хроматографическое исследование летучих жирных кнслот-продуктов метаболизма анаэробных бактерий позволяет проводить оценку степени тяжести инфекционного заболевания и контролировать эффективность проводимой антибактериальной терапий.

3.Комплекс микробиологических экспресс-методов (микроскопическое исследование мазков, определение активности антибиотиков in vitro) позволяют проводить раннюю диагностику бактериальной инфекции н оценку эффективности антибактериальной терапии.

4.Длительное и необоснованно широкое назначение эмпирической антибактериальной терапии приводит к формированию полнрезнстентных штаммов микроорганизмов. В связи с этнмпернодическнй пересмотр эмпирической антибактериальной терапии должен проводиться под контролем микробиологического мониторинга.

5.Комплексная оценка эффективности комбинации

антибактериальных препаратов цефалоспоркнов II поколения с нетилмнцином позволяет использовать данную схему в качестве эмпирической терапии у новорожденных детей с высокой степенью риска развития бактериальной инфекции в отделениях реанимации н интенсивной терапии родильного дома.

6.Эффективными антибактериальными препаратами для проведения целе-направленного лечения являются цефалоспорнны III поколения или амнкацнн при доминировании в посевах грамнегатнвнон флоры, ванкомнцнн прн доминировании в посевах грамположительной флоры и метронндазол прн инфекционном заболевании, протекающим с участием анаэробных микроорганизмов.

7.Изучение современной структуры этнологии ранней неонатальной инфекции, дифференцированный подход к антибактериальной терапии у новорожденных детей с высоким риском реализации инфекционных заболеваний н использование микробиологических экспресс-методов позволило разработать алгоритм диагностики бактериальной инфекции и антнбнотнкотерапнн. Внедрение алгоритма способствовало снижению частоты инфекционные заболеваний в 1,3 раза и летальности 2,1раза.

Практические рекомендации.

1. Назначение эмпирической антибактериальной терапш новорожденным детям должно быть основано на определенна степени риска развития бактериальной инфекции.

2. Доступность забора биологического материала i новорожденных, находящихся в критическом состоянии, высока; информативность позволяют рекомендовать экспресс-методь микробиологической диагностики для использования в отделения: реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей.

3. В основе контроля за эффективностью антибактериальной I алии у новорожденных высокого рнска в условиях родильного ма наряду с оценкой клинической картины инфекционного эолевання, показателей лейкоцитарной формулы необходимо пользовать микробиологические экспресс-методы.

4. Предложенный алгоритм диагностики бактериальной [фекцин н антнбнтикотерапнн целесообразно использовать у порожденных высокого рнска в отдеценнях реанимации н сгенсивной терапнн родильного дома.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Роль материнской микрофлоры в развитии ранней неонатальной инфекции у новорожденных.

/ Материалы II конгресса "Человек и лекарство" март 1995 г У

(соавт. С.В. Сидоренко, Д.Н. Дегтярев, H.H. Володин)

2. Антибактериальная терапия у новорожденных высокого риска

в отделении реанимации н интенсивной терапии.

/ Педиатрия Ш, 1996, с. 41-47/

(соавт. Н.В. Белобородова, ТА. Пак, H.H. Володин)

3 .Аминошикозиды в детских отделениях интенсивной терапии: нетнлмнцнн как альтернатива гентамицнну.

/ Педиатрия N1,1996, с. 68-74 /

(соавт Н.В. Белобородова, Д.Н. Дегтярев)

4.Тактнка лечения недоношенных детей нз группы высокого риска по

развитию раннего неонатального сепсиса.

/ Материалы Ш конгресса "Человек и лекарство" апрель 1996, с. 93/

(соавт. H.H. Володин Н.В. Белобородова, Д.Н. Дегтярев,)

5. Комплексная оценка эффективности антибактериальной терапии у новорожденных га группы высокого риска по развитию бактериальной инфекции.

/ Вопросы перннатологни N1, 1996/

( соавт. H.H. Володин, Д.Н. Дегтярев)