Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Дифференциальный диагноз лихорадки у больных с диффузными заболеваниями печени

На правах рукописи

Морозова Мария Андреевна

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ ЛИХОРАДКИ У БОЛЬНЫХ С ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 14.01.28 - гастроэнтерология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2012

Москва - 2012

005044898

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Ивашкин Владимир Трофимович

Официальные оппоненты:

Никитин Игорь Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Калинин Андрей Викторович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры гастроэнтерологии Факультета усовершенствования врачей Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. A.A. Вишневского Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится «& 2012 г. в часов на заседании

Диссертационного Совета Д.208.040.10 при ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Росздрава (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной бибилиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минестерсгва здравоохранения и социального развития Российской Федерации (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49).

Автореферат разослан </^>> 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

Список сокращений

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

ACT — аспарагиновая аминотрансфераза

ГГТ- гаммаглутамилтранспептидаза

ИЛ - интерлейкин

ОШ - отношение шансов

ПН - печеночная недостаточность

ПИ - протромбиновый индекс

ТНФ-альфа — туморнекротизирующий фактор альфа

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Актуальность темы диссертационной работы обусловлена ростом частоты хронических диффузных заболеваний печени среди населения Российской Федерации, высокими показателями смертности таких пациентов при развитии печеночной недостаточности (ПН). У значительной части больных, госпитализированных по поводу прогрессирования ПН, развивается лихорадка. В большинстве случаев она обусловлена инфекционными осложнениями, которые ухудшают жизненный прогноз пациентов. Своевременно начатая антибактериальная терапия позволяет улучшить состояние и прогноз таких пациентов. Однако у части больных с ПН и лихорадкой после проведения самого тщательного обследования не удается найти ее причину. А проводимая массивная и длительная антибактериальная терапия, с неоднократной сменой препаратов не приводит к нормализации температуры, а также вызывает необходимость проведения повторных инвазивных манипуляций с целью поиска причин лихорадки и значительно увеличивает расходы на оказание медицинской помощи. В настоящее время не опубликовано работ, в которых проведен подробный анализ причин такой неинфекционной лихорадки, а также предложена патогенетическая модель ее развития и способы ее коррекции.

Цель научного исследования: разработка алгоритма дифференциального диагноза инфекционной и неинфекционной лихорадки у пациентов с нарушением функции печени.

Задачи научной работы:

1. Изучить распространенность и факторы риска развития лихорадки у пациентов с хронической печеночной недостаточностью.

2. Определить причины лихорадки у больных с хронической печеночной недостаточностью.

3. Исследовать спектр провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов с хронической печеночной недостаточностью.

4. Составить единый план обследования больных с хронической печеночной недостаточностью и лихорадкой.

Научная новизна

Впервые исследована частота лихорадки у пациентов с печеночной недостаточностью, развившейся на фоне хронических диффузных заболеваний печени, определены ее причины (инфекционные и неинфекционные).

Впервые определены факторы риска развития лихорадки у пациентов с диффузными заболеваниями печени: класс С по СЫЫ-Р^Ь, алкогольная природа заболевания печени, резистентный асцит.

Разработан алгоритм обследования пациента с нарушением функции печени и лихорадкой.

Практическая значимость работы

Актуальность изучения причин лихорадки в первую очередь обусловлена высокой частотой развития данного состояния у пациентов с нарушением функции печени, а также различной тактикой лечения пациентов с инфекционной и неинфекционной лихорадкой.

На основании фактического материала показана высокая распространенность инфекционной лихорадки у больных с хронической печеночной недостаточностью. Установлено, что у ряда пациентов неинфекционная лихорадка обусловлена гиперпродукцией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов; нормализация температуры в таких случаях ассоциирована с нормализацией функции печени. С использованием прогностических моделей определены факторы риска развития лихорадки у пациентов с хронической печеночной недостаточностью.

Результаты исследования актуальны для всех амбулаторных и стационарных подразделений (терапевтических, гастроэнтерологических, хирургических, инфекционных), где находятся такие пациенты.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. Лихорадка наблюдается у 48,8% пациентов с хронической печеночной недостаточностью.

2. Независимыми факторами риска развития лихорадки у пациентов с хронической печеночной недостаточностью служат: алкогольная этиология заболевания, цирроз печени класса С по СЫМ-Ри^, резистентный асцит.

3. У больных с хронической печеночной недостаточностью и лихорадкой в 70% случаев лихорадка обусловлена инфекционными причинами: инфекции дыхательной системы (49%), инфицирование асцитической жидкости (34%), сепсис (7%), инфекции мочевыделительной системы (5%).

4. У 15% пациентов с хронической печеночной недостаточностью и лихорадкой инфекционные причины лихорадки установить не удается. Нормализация температуры у таких больных наблюдается при компенсации функции печени.

5. У пациентов с хронической печеночной недостаточностью сывороточные концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов достоверно превышают нормальные значения. У пациентов с инфекционной и неинфекционной лихорадкой имеют место различные цитокиновые пути нормализации температуры.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертации доложены на XIV Российском конгрессе «Гепатология сегодня», XVII Ежегодном Российском Конгрессе "Гепатология Сегодня".

Публикации

По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, все в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

Личный вклад автора Автору приндалежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе полученных результатов. Автор принимала непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании пациентов с целью выявления причин лихорадки у больных с ПН, проанализированы результаты клинического обследования больных с ПН, определена частота и факторы риска развития лихорадки, определены инфекционные и неинфекционные причины лихорадки, исследованы сывороточные концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, проведена статистическая обработка клинических показателей пациентов с использованием статистических программ. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах работы: от постановки задач, их реализации до обсуждения полученных данных в научных публикациях и дакладах.

Объём и структура диссертации Материалы диссертации изложены на 146 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 157 источников литературы (28 отечественных и 129 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалами проспективного когортного наблюдательного исследования послужили пациенты, находившиеся в отделении гепатологии клиники с 1 января 2008 по 1 января 2010 г.г. - всего 1206 человек. В соответствие с задачами исследования для дальнейшего исследования были отобраны пациенты с клиническими (печеночная энцефалопатия и/или желтуха) и лабораторными (гипоальбуминемия и/или гипокоагуляция) признаками ПН -всего 121 пациент. У всех больных был диагностирован цирроз печени (ЦП)

класса В и С по СЫИ-Р^Ь; пациентов с ЦП класса А в исследовании не было, так же как и пациентов с изолированной острой ПН. Таким образом, у всех больных имела место хроническая ПН.

План обследования включал физикальное, лабораторное и инструментальное обследование. Измерение температуры тела проводилось всем пациентам в течение всего периода госпитализации, начиная с первого дня нахождения в стационаре, 2 раза в сутки. При повышении температуры тела выше 37° С, дальнейшее измерение температуры проводилось каждые 3 часа. Лихорадку устанавливали при повышении температуры более 37° С в течение более 24 часов. Показания термометра вносились в индивидуальный температурный лист пациента. Характеристика температурной кривой проводилась на основании 3-х часовой термометрии; оценивался тип температурной кривой по степени повышения температуры и в зависимости от характера суточного колебания температуры тела. По показаниям пациентам выполнялось бактериологическое исследование доступных биологических жидкостей, проводились компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости и другие инструментальные обследования. У 26 пациентов были измерены сывороточные концентрации ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8, ИЛ 10, ИЛ 12, ТНФ альфа. Длительность периода наблюдения соответствовала периоду госпитализации и составила в среднем 36±7 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На основании анализа результатов термометрии пациентов с хронической ПН (п=121) было выявлено, что лихорадка наблюдалась практически у половины больных (п=59, 48,8%). В зависимости от наличия лихорадки пациенты были разделены на две группы. Статистически значимых отличий между группами лихорадящих и нелихорадящих больных по полу, возрасту и длительности госпитализации получено не было.

При оценке тяжести нарушения функции печени обнаружено, что среди пациентов с лихорадкой преобладали больные с ЦП класса С по СЬПё-Р^Ь,

тогда как во второй группе больше было больных с ЦП класса В. При исследовании отношения шансов (ОШ) выявлено, что относительный риск развития лихорадки в два раза выше у пациентов с ЦП класса С по Ch¡ld-Pugh, по сравнению с больными с ЦП класса В, 0111=2,029, р=0,05, критерий .

При исследовании этиологии заболевания печени, послужившего причиной развития ПН, было выявлено, что в группе лихорадящих больных преобладали пациенты с алкогольной природой заболевания печени, тогда как во второй группе таких различий не наблюдалось. При исследовании прогностических величин обнаружено, что относительный риск развития лихорадки в 2 раза выше у пациентов с алкогольной природой заболевания печени, ОШ=2,219, р=0,032, критерий -¿. При этом средний балл по шкале СЬН<1-РилЬ, значимо не отличался у больных с алкогольной природой заболевания печени и другими причинами заболевания печени (10,06 ± 2,04 баллов для больных с алкогольным поражением печени и 10,00 ± 1,45 баллов для пациентов с другими причинами поражения печени), р=0,764, критерий у\

Проанализированы клинические особенности течения заболевания у лихорадящих и нелихорадящих больных (таблица 1). В обеих группах число пациентов с асцитом достоверно превышало число пациентов без асцита; в обеих группах преобладали пациенты с асцитом 3 степени по классификации Международного клуба по изучению асцита (1АС). Из 97 пациентов с асцитом 16 больных отвечали критериям резистентного асцита, из них у 12 наблюдалась лихорадка.

Анализ прогностических величин показал, что риск развития лихорадки у пациента с резистентным асцитом в 3 раза выше, чем у пациента с контролируемым асцитом (отношение шансов (ОШ)=3,23, р=0,04, критерий %2).

При оценке ОШ лихорадки у пациентов с разной степенью выраженности ПЭ обнаружена тенденция к более высокому риску развития лихорадки у пациентов с ПЭ 2-3 ст., ОШ= 2,382, р=0,099, критерий

Таблица 1

Сравнительная характеристика особенностей течения основного заболевания у лихорадящих (группа 1) и нелихорадящих (группа 2) больных с

хронической ПН

Показатель Группа 1, Группа 2, Значимость различий,

п=59 п=62 критерий х2

Асцит 51 (86, 4%) 46 (77, 4%) р=0,091

1-2 ст. по IAC 23 (45%) 21(45,6%) р=0,346

3 ст. по IAC 28 (55%) 25 (54,4%) р=0,270

Резистентный асцит 12 (23,5%) 4 (8,6%) р=0,040

Желтуха 25 (42,3%) 30 (48,3%) р=0,508

ПЭ (всего) 25 (42,3%) 19(30,6%) р=0,192

ПЭ 0 ст. - 1 ст. 13(52%) 13 (68,4%) р=0,315

ПЭ 2 ст.- 3 ст. 12 (48%) 6(31,6%) р=0,099

На основании полученных результатов клинический портрет лихорадящего пациента с хронической ПН можно представить следующим образом: пациент с ЦП алкогольной этиологии класс С по Child-Pugh и резистентным асцитом.

В анализ лабораторных показателей были включены: уровень электролитов (натрий и калий), маркеры цитолиза (АЛТ, ACT) и холестаза (ГГТ, ЩФ), показатели, позволяющие оценить синтетическую функцию печени (уровень альбумина и холинэстеразы, протромбиновый индекс (ПИ), для сравнения были проанализированы те же лабораторные показатели у пациентов с ПН и нормальной температурой (группа 2). При помощи дисперсионного анализа между группами лихорадящих и нелихорадящих больных были обнаружены достоверные различия по уровню показателей, отражающих синтетическую функцию печени. У лихорадящих больных уровень ПИ и холинэстеразы были значимо ниже, чем у нелихорадящих больных (р=0,032 и р=0,042 соответственно); сывороточная концентрация альбумина также была

ниже у пациентов с лихорадкой (р=0,056). Уровень общего билирубина был выше в группе 1 по сравнению с группой 2 (р=0,038); уровень калия также был выше у пациентов с лихорадкой (р=0,033); медиана абсолютного числа моноцитов была ниже в группе 1, по сравнению с группой 2 (р=0,028). По остальным исследованным параметрам достоверных отличий получено не было.

Метод бинарной логистической регрессии позволил выявить независимые факторы риска развития лихорадки у пациентов с хронической ПН: алкогольная этиология заболевания печени (р=0,015), высокий уровень калия в сыворотке крови (р=0,006), низкий уровень холинэстеразы (р=0,031) и низкий уровень альбумина в сыворотке крови (р=0,009).

Причины лихорадки у пациентов с хронической ПН представлены на рисунке 1.

В зависимости от причин лихорадки пациенты с хронической ПН и лихорадкой были разделены на две подгруппы: больные, у которых лихорадка вызвана инфекционными причинами (подгруппа 1А) и больные, у которых лихорадка, обусловлена неинфекционными причинами (подгруппа 1В).

Инфекционными причинами лихорадки были признаны следующие заболевания:

1) инфекции органов дыхания (пневмония у 20 пациентов)

2) инфицирование асцитической жидкости (спонтанный бактериальный перитонит у семи пациентов, бактериальный асцит у семи пациентов)

3) инфекции органов мочевыделительной системы - пиелонефрит у двух пациентов

4) инфекции органов мягких тканей — постинъекционный абсцесс мягких тканей - у двух пациентов

5) сепсис - у трех пациентов. Диагноз был установлен на основании

наличия признаков синдрома системной воспалительной реакции - (общие -

тахикардия, тахипноэ; гематологические - лейкоцитоз); очагом инфекции у всех трех пациентов была признана пневмония.

15%.

14%

и инфекции органов дыхания

ьг инфицированный асцит

и инфекции органов мочевыделительной системы в сепсис

ы инфекции мягких тканей ^ системные заболевания

- опухоли

- причины неизвестны

Рисунок 1. Причины лихорадки у пациентов с хронической ПН.

У 18 из 59 больных (30,5%) на основании результатов проведенного обследования инфекция, как причина лихорадки, была исключена, признано, что лихорадка связана с неинфекционными причинами (подгруппа 1В). У восьми пациентов причиной лихорадки послужили новообразования различной локализации (опухоли органов малого таза, опухоль почки, гепатоцеллюлярная карцинома); у одного пациента - системное заболевание (ревматоидный артрит).

Объектом пристального внимания стали девять пациентов (две женщины и семь мужчин, средний возраст 47,08±14,36 лет) - подгруппа Ю, у которых не было обнаружено ни инфекционных, ни неинфекционных причин лихорадки.

С целью выявления особенностей течения заболевания у пациентов с различными причинами лихорадки мы сравнили подгруппу пациентов с неинфекционной лихорадкой с неустановленными причинами (п=9) -подгруппа Ш, с подгруппой пациентов с установленной инфекционной

лихорадкой (п=41) - подгруппа 1А. Сравнительная характеристика подгрупп представлена в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительная характеристика больных с инфекционной лихорадкой (подгруппа 1 А) и больных с неинфекционной лихорадкой, обусловленной неизвестными причинами (подгруппа 10)

Признак подгруппа 1А, подгруппа 1D, Значимость

п = 41 п=9 различий, точный критерий Фишера

Средний возраст, лет 53,8±10,2 51,1 ± 13,4 р=0,753

Min - шах 30-66 29-65

Пол Мужской 21 7 р=0,932

Женский 20 2

Средний период р=0,718

госпитализации, дни 33,3 ± 7,8 32,3 ±14,1

Класс ЦП

В 17 2 р=0,247

С 24 7

Алкогольная этиология 27 7 р=0,395

Другая этиология 14 2

Асцит 37 6 р=0,678

Резистентный асцит 7 4 р=0,011

Желтуха 16 6 р=0,293

ПЭ 16 4 Р=0,523

У всех пациентов с инфекционной лихорадкой отмечен положительный эффект от проводившейся антибактериальной терапии в виде нормализации температуры, р=0,000, критерий х2 •

Статистически значимым отличием между группами было признано преобладание пациентов с резистентным асцитом в группе больных с неинфекционной лихорадкой по сравнению с группой больных с инфекционной лихорадкой (р=0,011, точный критерий Фишера). У пациентов с резистентным асцитом риск развития неинфекционной лихорадки значительно выше, чем у пациентов с контролируемым асцитом, ОШ= 10,71, р=0,011, точный критерий Фишера.

Были изучены типы температурных кривых у пациентов с разными причинами лихорадки. У большинства пациентов с инфекционной лихорадкой наблюдалась перемежающаяся умеренно повышенная и высокая температура, у ряда пациентов имела место постоянная субфебрильная лихорадка. У пациентов с неинфекционной лихорадкой, причины которой установить не удалось наблюдалась постоянная субфебрильная лихорадка.

Сравнение лабораторных показателей не выявило значимых различий между группами.

Метод бинарной логистической регрессии выявил независимые факторы риска развития неинфекционной лихорадки: наличие резистентного асцита (р=0,025), низкий уровень альбумина (р=0,035) и высокий уровень общего билирубина (р=0,02).

Всем больным проводилась терапия, направленная на компенсацию функции печени и профилактику осложнений. Всем пациентам с лихорадкой назначались антибиотики. Принимая во внимание спектр наиболее часто встречающихся инфекционных осложнений, большинство пациентов получали препараты из группы цефалоспоринов 3-его поколения. Пациентам с инфекциями мягких тканей (п=2) были назначены фторхинолоны.

На момент нормализации температуры у пациентов с инфекционной лихорадкой сохранялись клинические и лабораторные признаки декомпенсации функции печени. В то время как у пациентов с неинфекционной

лихорадкой нормализации температуры была ассоциирована с компенсацией функции печени, таблица 3.

Таблица 3

Сравнительная характеристика клинических признаков и лабораторных показателей у пациентов с инфекционной (подгруппа 1 А) и неинфекционной (подгруппа Ш) лихорадкой с неустановленными причинами на момент

нормализации температуры тела

Признак/ показа Подгруппа 1А, Подгруппа Значимость различий

тель п = 41 Ш, п=9

Асцит 37 1 р=0,023 (точный критерий Фишера)

Желтуха 14 0 р=0,000 (точный критерий Фишера)

ПЭ 14 0 р=0,000 (точный критерий Фишера)

Альбумин, г/дл

Медиана 2,4 3,4 р=0,03 (дисперсионный

Мт+тах 1,7+3,3 3,1+3,9 анализ)

Холинэстераза,

ед/л

Медиана 2456 5389 р=0,02 (дисперсионный

Мт+тах 1390-3890 4187+7896 анализ)

Об.билирубин,

мг/дл

Медиана 3,2 2,3 р=0,04 (дисперсионный

Мт+тах 1,1+15,2 0,9+2,6 анализ)

ПИ,%

Медиана 70 83 р=0,03 (дисперсионный

Мт+тах 40+82 79+87 анализ)

У одного из пациентов с неинфекционной лихорадкой с неустановленными причинами на фоне введения цефалоспоринов 3-его поколения температура тела нормализовалась, что, вероятно, указывает на инфекционную природу лихорадки, очаг инфекции не был обнаружен. У восьми из девяти пациентов лихорадка сохранялась на фоне антибактериальной терапии. Серьезных побочных эффектов на фоне лечения отмечено не было.

Таким образом, у девяти пациентов с неинфекционной лихорадкой нормализация температуры была ассоциирована с клиническими и лабораторными признаками компенсации функции печени.

У пациентов с хронической ПН были исследованы сывороточные концентрации ИЛ 6, ИЛ 10, ИЛ 12, ИЛ 1, ИЛ 8 и ТНФ-альфа. В исследование были включены все больные с неинфекционной лихорадкой, ассоциированной с ПН (п=8), не ответившие на антибактериальную терапию; из группы больных с инфекционной лихорадкой были отобраны девять пациентов, соответствующие исследуемой группе по полу, возрасту, тяжести нарушения функции печени; таким же образом были отобраны девять пациентов с нормальной температурой. Группы пациентов статистически значимо не различались по полу, возрасту и длительности госпитализации. Длительность наблюдения соответствовала длительности госпитализации.

Исследование было проведено в двух точках: в начале госпитализации, при декомпенсации функции печени (точка 1) и в конце госпитализации, при компенсации функции печени (точка 2). Во второй точке температура была нормальной у всех пациентов. У всех пациентов в первой точке исследования имелись клинические и лабораторные признаки ПН. Во второй точке отмечалась тенденция к нормализации функции печени, что проявлялось уменьшением выраженности клинических проявлений заболевания и тенденцией к нормализации лабораторных показателей.

У всех пациентов, включенных в данный этап работы, в первой точке медианы сывороточных концентраций исследованных цитокинов достоверно

превышали нормальные значения (р>0,05). При сравнении сыворотончых концентраций цитокинов у пациентов с различными причинами лихорадки были выявлены различия в степени повышения концентрации отдельных цитокинов относительно нормальных значений, а также в степени снижения их концентраций относительно исходных значений.

В точке 1 в группе больных с инфекционной лихорадкой сывороточные концентрации ИЛ 1 были приблизительно в 12 раз выше нормальных значений, в то время как у больных с неинфекционной лихорадкой данный показатель превышал нормальные значения в 3 раза. При нормализации температуры в обеих группах сывороточная концентрация ИЛ 1 снизилась в два раза относительно исходных значений.

В точке 1 у больных с инфекционной лихорадкой сывороточная концентрация ТНФ альфа в 15 раз превышала норму, тогда как у больных с неинфекционной лихорадкой данный показатель превышал норму в 2,7 раза. При нормализации температуры уровень ТНФ альфа в группе с инфекционной лихорадкой снизился в 2,8 раза и практически не изменялся у больных с неинфекционной лихорадкой.

Уровень ИЛ 6 в точке 1 был исходно выше в группе с инфекционной лихорадкой и превышал норму в 12 раз, в группе с неинфекционной лихорадкой в 7 раз, при нормализации температуры его уровень снизился в 1,6 раза относительно исходных значений, тогда как в группе с неинфекционной лихорадкой данный показатель снизился в два раза.

Уровень ИЛ 8 исходно был в 2,5 раза выше нормы в группе с инфекционной лихорадкой и находился в пределах нормальных значений у больных с неинфекционной лихорадкой, однако значимо не изменялся при нормализации температуры ни в одной из групп.

Уровень ИЛ 12 исходно был выше в группе с инфекционной лихорадкой, превышал норму в 93 раза, в группе с неинфекционной лихорадкой данный

показатель был в 60 раз выше нормы. Уровень ИЛ 12 приблизительно одинаково снижался в обеих группах.

Уровень ИЛ 10 исходно был несколько выше в группе больных с инфекционной лихорадкой, превышал нормальные значения в шесть раз, тогда как в группе с неинфекционной лихорадкой пять раз был выше нормы, уровень данного противовоспалительного цитокина несколько повысился в обеих группах при нормализации температуры: в группе с инфекионной лихорадкой в десять раз выше нормы, в группе с неинфекционной лихорадкой в девять раз.

Таким образом, исследование динамики сывороточных концентраций цитокинов позволило установить различные цитокиновые пути нормализации температуры у пациентов с инфекционной и неинфекционной лихорадкой. Снижение уровня основного эндогенного пирогенна, ИЛ 1, у пациентов с инфекционной лихорадкой происходит в основном через значимое снижение уровня ТНФ альфа, а у пациентов с неинфекционной лихорадкой через более выраженное снижение уровня ИЛ 6.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ведение пациентов с терминальной стадией заболевания печени представляет собой сложную проблему. Важно отметить, что исходом абсолютного большинства хронических диффузных заболеваний печени является хроническая ПН. Учитывая это, проведение исследований, направленных на изучение особенностей патогенеза, клинической картины и течения болезни у пациентов с нарушением функции печени крайне актуально. У таких пациентов лихорадка довольно часто осложняет течение основного заболевания.

По результатам нашего исследования, лихорадка встречается у 49% пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся в клинике по поводу декомпенсации функции печени. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что существует прямая зависимость между

тяжестью нарушения печеночной функции и развитием лихорадки - риск лихорадки у пациентов с ЦП класса С по СЫ1(1-Р1щЬ в 2 раза выше, чем у пациентов с ЦП класса В по СЫМ-Р^И ((Ж=2,029, р=0,05, критерий ■/)■ При анализе лабораторных показателей была обнаружена та же закономерность: у пациентов с печеночной недостаточностью и лихорадкой отмечаются более низкие показатели, отражающие синтетическую функцию печени.

Проведенный нами анализ прогностических факторов позволил сформулировать положение, что у пациентов с алкогольной природой заболевания печени риск развития лихорадки выше, чем у пациентов с другими причинами хронических диффузных заболеваний печени. Метод бинарной логистической регрессии также позволил выделить данный критерий как независимый фактор риска развития лихорадки. Алкогольная болезнь печени (АБП) характеризуется избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, в частности, ТНФ-альфа, который стимулирует выработку других цитокинов. Они, в свою очередь, участвуют в привлечении воспалительных клеток в зону повреждения, что впоследствии приводит к гибели гепатоцитов. Выброс большого количества провоспалительных цитокинов определяет развитие развернутой клинической картины заболевания, в том числе и лихорадки.

В ходе работы было обнаружено, что риск развития лихорадки выше у пациентов с резистентным асцитом, чем с контролируемым. В ряде случаев это можно объяснить феноменом бактериальной транслокации, т.к. пациенты с ЦП предрасположены к развитию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и бактериальной транслокации, что служит основой патогенеза инфицированного асцита.

Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что в большинстве случаев лихорадка у пациентов с хронической ПН обусловлена инфекционными осложнениями. Опубликованы данные о том, что распространенность инфекционных осложнений у пациентов с заболеваниями печени составляет около 30%. В нашей работе у 69,5% пациентов с лихорадкой

и нарушением функции печени доказана инфекционная природа данного феномена, что составило 33,8% от общего числа пациентов, включенных в исследование. В нашей работе большую часть осложнений составили инфекции органов дыхания — 49%, инфицирование асцитической жидкости — 34%, сепсис — 7%, инфекции мочевыделительной системы — 5%, инфекции мягких тканей - 5%. Назначение антибиотиков во всех случаях инфекционной лихорадки приводило к нормализации температуры. У 9 из 18 пациентов причинами лихорадки были признаны неинфекционные заболевания, не связанные напрямую с основным заболеванием печени (злокачественные новообразования, системные заболевания соединительной ткани).

В отдельную группу были выделены девять пациентов с неинфекционной лихорадкой с неустановленными причинами. Анализ особенностей течения заболевания у пациентов с различными причинами лихорадки и исследование прогностических величин выявил, что у пациентов с резистентным асцитом выше риск развития неинфекционной лихорадки, чем у пациентов с контролируемым асцитом. У этих пациентов эмпирическая антибактериальная терапия была не эффективна (на фоне лечения лихорадка сохранялась). Анализ динамики состояния пациентов показал четкую временную связь между нормализацией температуры и компенсацией функции печени. Данный факт позволяет предположить патогенетическую связь лихорадки именно с печеночной недостаточностью.

У больных с инфекционной и неинфекционной лихорадкой были исследованы сывороточные концентрации спектра про- и противовоспалительных цитокинов. При нормализации температуры снижение уровня основного эндогенного пирогенна, ИЛ 1, у пациентов с инфекционной лихорадкой происходило в основном через значимое снижение уровня ТНФ альфа, а у пациентов с неинфекционной лихорадкой через более выраженное снижение уровня ИЛ 6. Таким образом, были установлены различные цитокиновые пути нормализации температуры у пациентов с инфекционной и

неинфекционной лихорадкой. Выявленные различия могут свидетельствовать о различных механизмах патогенеза лихорадки.

ВЫВОДЫ

1. При анализе результатов термометрии пациентов с хронической печеночной недостаточностью (п= 121) лихорадка была выявлена практически у половины больных (п=59, 48,8%). Лабораторные показатели отражали более выраженное нарушение функции печени у пациентов с лихорадкой по сравнению с пациентами с нормальной температурой: уровень протромбинового индекса, холинэстеразы и альбумина, были ниже у пациентов с лихорадкой по сравнению с пациентами с нормальной температурой (р=0,032, р=0,042 и р=0,056 соответственно). Уровень общего билирубина (р=0,038) и уровень калия (р=0,033) был выше у пациентов с лихорадкой по сравнению с пациентами с нормальной температурой. У лихорадящих больных уровень моноцитов был ниже, чем у пациентов с нормальной температурой (р=0,028). Независимыми факторами риска развития лихорадки служат: алкогольная этиология заболевания печени (р=0,015), высокий сывороточный уровень калия (р=0,006), низкий уровень холинэстеразы (р=0,031) и низкий уровень альбумина (р=0,009).

2. Лихорадка у больных с хронической печеночной недостаточностью (п=59) в 70% (п=41) случаев была обусловлена инфекционными причинами, которые включали пневмонию (п=20, 49%), инфицированный асцит (п=14, 34%): спонтанный бактериальный перитонит (п=7, 17%), бактериальный асцит (п=7, 17%), пиелонефрит (п=2, 5%), постинъекционный абсцесс мягких тканей (п=2, 5%), сепсис (п=3). У 15% (п=9) от общего числа больных с лихорадкой повышение температуры было обусловлено неинфекционными причинами: злокачественные новообразования (п=8) и системные заболевания соединительной ткани (п=1). Еще в 15% (п=9) случаев причины лихорадки установить не удалось.

3. У пациентов с разной этиологией лихорадки были выявлены различия в клиническом течении заболевания, в частности неинфекционная лихорадка с неустановленными причинами развивалась достоверно чаще у пациентов с резистентным асцитом. Независимыми факторами риска развития неинфекционной лихорадки с неустановленными причинами служили: резистентный асцит (р=0,025), низкий уровень альбумина (р=0,035) и высокий уровень общего билирубина (р=0,02). У таких пациентов наблюдалась постоянная субфебрильная лихорадка, в то время как при инфекционной лихорадке наблюдалась перемежающаяся форма температурной кривой. У пациентов с неинфекционной лихорадкой с неустановленными причинами антибактериальная терапия была не эффективна и нормализация температуры наблюдалась при компенсации функции печени.

4. У всех пациентов с хронической ПН сывороточные концентрации интерлейкинов 1, 6, 8, 10, 12 и туморнекротизирующего фактора альфа, измеренные при декомпенсации функции печени, достоверно превышали нормальные значения (р<0,05). При этом у пациентов с инфекционной лихорадкой в наибольшей степени был повышен уровень интерлейкина 1, 12 и туморнекротизирующего фактора альфа. У пациентов с неинфекционной лихорадкой в наибольшей степени был повышен уровень интерлейкина 6. Снижение уровня основного эндогенного пирогена, интерлейкина 1, у пациентов с инфекционной лихорадкой происходило параллельно со значимым снижением уровня туморнекротизирующего фактора альфа, а у пациентов с неинфекционной лихорадкой — параллельно с выраженным снижением уровня интерлейкина 6.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Факторами риска развития лихорадки у пациентов с хронической печеночной недостаточностью служат: цирроз печени класса С, алкогольная болезнь печени и наличие резистентного асцита. Клинический портрет пациента с лихорадкой можно представить следующим образом: пациент с

циррозом печени алкогольной этиологии класса С по СЫ1с1-Р1щЬ и резистентным асцитом. В круг дифференциального диагноза причин лихорадки у больных с хронической ПН целесообразно включать как инфекционные, так и неинфекционные причины.

2. Больным необходимо произвести забор доступных биологических жидкостей (кровь, моча, асцитическая жидкость) для последующего бактериологического исследования.

3. На этапе обследования целесообразно начало эмпирической антибактериальной терапии препаратами из группы цефалоспоринов третьего поколения или фторхинолонов. Обоснованием такой тактики служит высокая частота развития инфекционной лихорадки у пациентов с хронической ПН.

3. У пациентов с хронической ПН и лихорадкой в первую очередь целесообразно оценить клиническую картину заболевания и тип температурной кривой. Наличие высокой лихорадки с выраженными колебаниями уровня температуры (более одного градуса в течение суток) наиболее вероятно свидетельствует об инфекционной лихорадке (чаще всего пневмония, сепсис). В то время как наличие постоянной субфебрильной лихорадки диктует необходимость исключения как инфекционной, так и неинфекционной лихорадки.

В том случае если на основании анализа клинической картины и объективного осмотра причину лихорадки заподозрить не удается целесообразно следовать следующему алгоритму обследования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В. Гепатопульмональный синдром: диагностика, патогенез, клиническая симптоматика и способы лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, геиатологии, колопроктологии. - 2008. - Т.18. - №1. - С.12-17.

2. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В., Соколина И.А., Герман E.H., Бундина М.В. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т.19, №1. - С. 4-15

3. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В., Федосьина Е.А. Препараты растительного происхождения в лечении гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19. - №3. - С. 70-75.

4. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В., Буеверов А.О. Современные терапевтические схемы лечения аутоиммунного гепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19. - №4. - С.4-12.

5. Ивашкин В. Т. Морозова М. А. Маевская М. В. Основные причины лихорадки у пациентов с нарушением функции печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. -Т. 20. -№1. —С.21-29.

6. Маевская М.В. Морозова М.А. Ивашкин В.Т. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т. 21. -№1. —С.4-11.

7. Маевская М.В. Морозова М.А. Клиническое течение и лечение хронического гепатита С у больных пожилого возраста // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. -Т.21. - №1. - С.11-18.

Подписано в печать: 3.05.12 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 43 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Бауманская д.ЗЗ (495) 979-96-99; www.rcglet.ru