Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференциальная диагностика и особенности патогенетической терапии урогенитального хламидиоза при поражениях шейки матки у женщин

На правах рукописи

003054592

МАКАРОВ ЭДУАРД ВАЛЕНТИНОВИЧ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ХЛАМИДИОЗА ПРИ ПОРАЖЕНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.11 - Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2007

003054592

Работа выполнена на кафедре последипломного образования и семейной медицины ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» федерального агентства по образованию и науке

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ

доктор медицинских наук - ЛИАНА ЮРЬЕВНА ДАВИДЯН кандидат медицинских наук, доцент - АЛЕКСЕЙ СЕРГЕЕВИЧ НЕСТЕРОВ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор ЛЮДМИЛА САВЕЛЬЕВНА ЦЕЛКО-ВИЧ

кандидат медицинских наук ВИКТОРИЯ ЮРЬЕВНА ЗОЛОТНОВА ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: ГОУДПО «Казанская государственная медицинская академия» федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится «_»_2007

года в_на заседании диссертационного Совета К 208.085.01 в Самарском государственном медицинском университете (443079 г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443001, г.Самара, ул. Арцыбушев-

ская, 171).

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь

диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор

Л.И. ЗАХАРОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Актуальность и важность исследования характера течения хламидийной инфекции у женщин обусловлена активным ростом заболеваемости в последние годы. По официальным данным в России за период с 1993 по 2005 г. заболеваемость урогенитальным хламидиозом возросла более чем в 4 раза (Прилеп-ская В.П., 2006).

Восприимчивость к урогениталыюму хламидиозу приближается к 100%, особенно высока она у лиц, страдающих иммунодефицитом любого генеза. Среди гинекологических больных частота хламидийной инфекции достигает почти 40% (Глазкова Л.К., 1998; Прилепская В.Н., Абакарова П.Р., 2004). Частота поражения шейки матки при урогенитальном хламидиозе составляет от 49 до 93%, причем частота воспалительных поражений шейки матки достигает 8085% (Сметник В.Н., Тумилович Л.Г., 2004; Козлова В.И. и соавт., 1995).

По данным литературы инфицирование хламидиями может рассматриваться как кофактор развития дисплазий и даже рака шейки матки (Савичева A.M. и соавт. 1998, Alaniz S., Sanchez А. и соавт., 1995).

Особенно четко это просматривается при сочетании хламидийной инфекции с вирусом папилломы человека. Количество сообщений о возможной связи между Chlamydia trachomatis и цервикальной внутриэпителиальной неоплазией в последние годы возросло (Кисина В.И., 2005, Семиошина О.Е., Озолиня Л.А., 2005 и др.). В то же время, четкого подтверждения участия Chlamydia trachomatis в канцерогенезе не получено (Anttila T.I., Lehtinen Т., Leinonen М. et al., 1998; Singh V., Sehgal A. et al., 1995).

Таким образом, многие аспекты взаимосвязи хламидийной инфекции с дисиластическими состояниями шейки матки остаются дискуссионными и требуют дальнейших исследований с применением комплексного подхода к диагностике и лечению этой сочетанной патологии, что и послужило теоретической основой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - на основании изучения клинико-морфологических, микробиологических и иммунологических показателей разработать методы комплексной патогенетической терапии урогенитального хламидиоза при поражении шейки матки.

Задачи исследования

1. Проанализировать показатели репродуктивного здоровья, соматической и гинекологической заболеваемости у женщин с патологией шейки матки при урогенитальном хламидиозе.

2. Провести дифференциальную диагностику патологии шейки матки на основании клинических проявлений и результатов микробиологических, кольпо-скопических и цитогистологических исследований.

3. Определить удельный вес диспластических процессов в структуре патологий шейки матки у женщин с урогенитальным хламидиозом.

4. Исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета у женщин с урогенитальным хламидиозом при патологии шейки матки.

5. Оценить эффективность комплексной патогенетической терапии урогенитального хламидиоза у женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки. Научно обосновать алгоритм обследования и терапии указанного контингента пациенток.

Научная новизна работы

Проведены клинико-диагностические параллели между состоянием иммунной системы женщин, особенностями микробиоценоза влагалища, подтвержденного методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), и ответом эндо-цервикса на инфекционное воздействие.

Оценено влияние хламидийной инфекции на развитие патологии шейки матки, в том числе на диспластические процессы.

Предложены новые методические подходы к терапии урогенитального хламидиоза у женщин, основанные на оптимальном подборе антибактериальных средств с учетом антибиотикорезистентности основных участников микробиоценоза влагалища.

Практическая значимость. Полученные результаты внесли дополнительную информацию в раскрытие роли урогенитального хламидиоза в развитии диспластических процессов шейки матки у женщин. Разработана и внедрена система диспансеризации женщин с патологией шейки матки и урогениталь-ным хламидиозом, которая включает патогенетически обоснованную методику обследования пациенток на различных этапах развития инфекции, комплекс лечебных и профилактических мероприятий, направленных на повышение неспецифической, общей и местной иммунорезистентности организма. Разработаны методы рациональной терапии генитального хламидиоза, включающие не только антибактериальные, но и иммунокоррегирующие воздействия.

Данная работа дает возможность обоснованно применять результаты исследования состояния иммунитета и микробиоценоза урогенитального тракта в диагностике и терапии хламидиоза у женщин.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Хламидийная инфекция у женщин с патологией шейки матки сопровождается нарушениями в репродуктивной системе, которые проявляются расстройством овуляции, бесплодием, распространенным спаечным процессом в малом тазу.

2. Урогенитальный хламидиоз у женщин сопровождается развитием церви-цита с увеличением числа эпителиальных дисплазий, наиболее тяжелые формы которых определяются при сочетании хламидийной и вирусной инфекции.

3. У женщин с урогенитальным хламидиозом выявлены супрессорные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

4. Применение в комплексной терапии урогенитального хламидиоза, наряду с антибактериальными, противовирусных средств и препаратов, повышающих иммунорезистентность организма женщины, способствует повышению качества лечения патологий шейки матки.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Материалы исследования и рекомендации по вопросам организации профилактических и лечебных мер в отношении хламидийной урогенитальной инфекции у женщин внедрены в лечебно-диагностическую работу ООО «Симбирский клинико-диагностический центр», гинекологических отделений №10 и 11 Ульяновской клинической больницы скорой медицинской помощи, Областного клинического кожно-венерологического диспансера г. Ульяновска.

Личный вклад автора заключается в проведении проспективного клини-ко-статистического анализа состояния 246 женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки, из которых 142 страдали генитальным хламидиозом (основная группа). Эти женщины в течение 2 лет (с января 2004 по декабрь 2005 год) обследовались и получали лечение в ООО «Симбирский клинико-диагностический центр». Группу контроля составили 56 здоровых женщин аналогичной возрастной группы, не имеющих специфической инфекции.

Клиническая часть работы выполнялась на кафедрах последипломного образования и семейной медицины и инфекционных и кожно-венерологических болезней Ульяновского государственного университета. Иммунологические, цитологические, гистологические и бактериологические исследования проведены в лаборатории областной больницы №1 г. Ульяновска.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедры последипломного образования и семейной медицины, кафедр микробиологии и инфекционных болезней с курсом кожных и венерических заболеваний Ульяновского государственного университета. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2006), ХХХХ1 межрегиональной научно-практической конференции врачей (Ульяновск, 2006), X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация ока-

зания дерматовенерологической помощи в современных условиях» (Москва, 2006), межрегиональной научно-практической конференции «Скорая медицинская помощь» (Ульяновск, 2006).

В обсуждении принимали участие также практические врачи областного кожно-венерологического диспансера, Центральной клинической медико-санитарной части, на базе которых проводились исследования по диссертации.

Публикации и внедрения. Основные положения диссертации изложены в 7 работах, опубликованных в тезисах международных и региональных конференций, а также в 2-х статьях в журнале списка ВАК «Казанский медицинский журнал». Всего по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре последипломного образования и семейной медицины на занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений, а также при чтении лекций студентам на кафедре инфекционных болезней, а также на кафедре микробиологии Ульяновского государственного университета.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами, 8 рисунками. Библиографический указатель содержит 223 источников, из них 118 отечественных и 105 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ (материал, методы и объем исследования)

Для определения роли хламидийной инфекции в формировании фоновых и предраковых изменений шейки матки у женщин, нами был проведен ретроспективный анализ 246 медицинских карт амбулаторного больного всех женщин с патологией шейки матки, обратившихся за медицинской помощью в ООО «Симбирский клинико-диагностический центр», за период с января 2004

по декабрь 2005 года. Отбор больных, включенных в ретроспективный анализ, производился на основании клинических диагнозов, подтвержденных результатами кольпоскопического, цитологического и гистологического исследований. Из выбранных женщин для проведения детального проспективного клинического обследования, динамического наблюдения и дифференцированной терапии были выделены 142 женщины (основная группа) с генитальным хламидио-зом. Урогенитальная хламидийная инфекция подтверждалась результатами по-лимеразной цепной реакции и была выявлена у 57,7% женщин с патологией шейки матки. В качестве контрольной группы было обследовано 56 практически здоровых женщин, не имевших заболеваний шейки матки и генитальной инфекции.

Всем 142 женщинам основной и 56 контрольной группы было проведено кольпоскопическое и цитологическое исследование. Окраска препаратов осуществлялась гематоксилин - эозином. В ходе выполнения работы проведено 284 цитологического исследования. Осмотр влагалищной части шейки матки проводился на бинокулярном кольпоскопе фирмы «0ЬУМРШ-08С-2» (Япония).

Микроскопические методы исследования включали световую и люминесцентную микроскопию полученного материала. Окрашивание препаратов производилось метиленовым синим, по Грамму и в модификации КореМ^ для предварительной оценки бактериальной флоры.

Для обнаружения хламидий препараты окрашивали поликлональным ро-доспецифичным люминесцирующим хламидийным иммуноглобулином, а для выявления микоплазм и уреаплазм - моноклональными иммунофлюоресцент-ными диагностикумами «МикоМоноСкрин» (СП Ниармедик, Россия) и Уреа-МоноСкрин (СП Ниармедик, Москва) и «УреаСкрин» (АОЗТ ЛАБдиагностика, Россия).

Микроскопическая диагностика вирусной инфекции предусматривала исследование материала, окрашенного люминесцирующими иммуноглобулинами, методом прямой иммунофлюоресценции (ПИФ). Диагностическую эффективность бактериоскопического метода оценивали по отношению к результатам

микробиологического исследования.

ПЦР-анализ клинического образца включал три основных этапа: пробо-подготовка, амплификация специфического фрагмента ДНК Chi. Trahomatis при помощи циклической элонгации специфичных праймеров термостабильной ДНК-полимеразой и регистрация результатов.

Культуральные исследования проводились в соответствии с методическими рекомендациями (Зуева Л.П. и соавт., 1985, Кочеровец В.И. и соавт., 1986). Идентификацию выделенных культур проводили в соответствии с рекомендациями руководств, а их таксономическое положение определяли в соответствии с данными «Bergey's manual of Systematic Bacteriology@ (Krieg N.R. et.al., 1984, Staley S.T. et.al., 1989). Количественную оценку микробиоценоза проводили в соответствии с модифицированной методикой, предложенной В.М. Добрыниным и соавт. (1994).

Методы исследования иммунного статуса согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), включали в себя:

1. идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций в крови с помощью мо-ноклональных антител с их поверхностными дифференцированными антигенами (CD3, CD4, CD8, CD 16);

2. определение фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов крови по их способности поглощать частицы полистерольного латекса;

3. оценку содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов классов A, G, М методом радиальной иммунодиффузии;

4. определение уровня циркулирующих иммунных комплексов при осаждении полиэтиленгликолем;

5. оценку общей гемолитической активности системы комплемента по 50%-ому гемолизу в сыворотке крови.

Выделение мононуклеарных клеток из гепаринизированной крови осуществляли с помощью центрифугирования в градиенте плотности фиколл-верографина (плотность 1,077 г/см3) по методу A. Boyum (1998). Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций проводили методом реакции иммуноф-люоресценции с моноклональными антителами фирмы «Сорбент» (Москва).

Содержание иммуноглобулинов класса A, G, М, продуцируемых В-лимфоцитами, определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии по G. Manchini с помощью моноспецифических сывороток Нижегородского предприятия по производству бактерийных препаратов. Оценку уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили на основе метода нефелометрии различной растворимости мономеров иммуноглобулинов в составе иммунных комплексов при наличии в среде полиэтиленгликоля (ПЭГ-6000). Оценку результатов производили с помощью анализатора иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан ТМ» на длине волны 440 нм. Результаты статистики обработаны на персональном компьютере IBM PC/AT - Pentium IV в среде Windows 2000 с применением пакета компьютерных программ и электронных таблиц (Excel, Fox Pro, Open Access, Paradox).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распределение больных с патологией шейки матки проводилось согласно клинико-морфологической международной классификации состояний шейки матки (ВОЗ X, 1995).

Анализируя структуру заболеваний шейки матки в общеклиническом плане, мы определили, что достоверных различий у женщин с урогенитальным хламидиозом и без хламидийной инфекции по таким нозологиям, как лейкоплакия, старый разрыв шейки матки, эндометриоз шейки матки, декубитальная язва, полип шейки матки, стриктура и стеноз шейки матки, гипертрофического удлинения шейки матки выявлено не было (р>0,05). Вместе с тем, у женщин, страдающих генитальным хламидиозом, чаще выявлялись воспалительные изменения шейки матки: цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит с эрозией или эк-тропионом или без них в сравнении с женщинами, не имеющими хламидийной инфекции - 47 (33,1%) и 22 (21,1%) соответственно. Необходимо указать, что у женщин, инфицированных хламидиями, более чем в 2 раза чаще выявлялись дисплазии шейки матки 19 (13,3%) в сравнении с пациентками, не имевшими указанную инфекцию 6 (5,7%).

Проведенный медико-социальный анализ пациенток с патологией шейки матки и урогенитальным хламидиозом и женщин контрольной группы свидетельствовал о том, что достоверных различий по таким параметрам, как возраст, социальное положение, образовательный ценз и т.д. не было, что позволило нам при анализе результатов исследования считать группы сопоставимыми. Вместе с тем, выявленные достоверные различия по таким параметрам, как: возраст начала половой жизни, семейное положение, особенности сексуальных отношений - выявили достоверно значимые различия между пациентками с патологией шейки матки, страдающими генитальным хламидиозом и практически здоровыми женщинами, что подтверждает данные литературы о факторах риска заражения половой инфекцией (И.И. Мавров, 1986).

Исследования специфических функций женского организма у пациенток с патологией шейки матки, инфицированных хламидиями, выявили обратную умеренную корреляционную зависимость между продолжительностью заболевания, длительностью и объемом теряемой крови (гху=-0,65±0,091 при ^ =7,1). У этих женщин в анамнезе имели место такие нарушения, как гипоменструаль-ный синдром - у 19,0% в основной группе, против 3,5% в контроле (р<0,05) и дисменорея - у 11,9% в основной и 1,7% в контрольной группах (р<0,05).

По числу беременностей, закончившихся рождением ребенка, достоверной разницы в исследуемых группах выявлено не было. В то же время у пациенток основной группы было достоверно выше число ранних (14,7%) и поздних (7,7%) самопроизвольных выкидышей, в контроле их было достоверно меньше (5,3% и 1,7%) соответственно). Также обращает на себя внимание, что 6 (4,2%) женщин основной и 1 (1,7%) контрольной группы были оперированы по поводу эктопической беременности, причем одна женщина основной группы дважды.

Анализ структуры соматической патологии у пациенток диспансерной группы свидетельствовал о том, что у этих женщин достоверно выше число заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек и мочевыделительной системы 20 (14,1%) и 37 (26,0%), чем в контрольной группе - 3 (5,3%) и 4 (7,1%) соответственно (р<0,05). По остальным заболеваниям достоверных различий в сравниваемых группах выявлено не было.

Изучение структуры перенесенных гинекологических заболеваний у женщин диспансерной группы показало, что наибольшую группу составили воспалительные заболевания гениталий, в анамнезе на них указывали почти все женщины (141 - 99,2%) основной и только 8 (14,2%) в контрольной группе (р<0,05). На втором месте по частоте встречаемости были дисфункциональные маточные кровотечения - у 34 (23,9%) в основной, против 3 (5,3%) в контрольной группе (р<0,001). Высоко достоверные различия выявлены при сочетании генитального хламидиоза с бесплодием - у 47 (33,1%) пациенток основной и у одной (1,7%) в контрольной группе (р<0,001). По остальным нозологическим группам достоверно значимых различий выявлено не было.

Исследования клинико-микробиологических параметров позволили выявить следующие особенности: бессимптомное течение генитального хламидиоза (жалобы отсутствуют) отмечалось у 21 (14,7%) женщин основной группы. У остальных пациенток наблюдались типичные жалобы для урогенитально-го хламидиоза, наиболее частыми из которых были обильные гнойные или се-розно-гнойные (бели), наблюдавшиеся у 106 (74,6%) пациенток, зуд и жжение во влагалище - у 32 (22,5%) женщин, дизурические явления, к которым мы относили императивные (ложные) позывы к мочеиспусканию, учащенное, болезненное мочеиспускание, боли в области мочевого пузыря - у 7 (4,9%) женщин основной группы. У 5 (3,5%) обследованных с урогенитальным хламидиозом был диагностирован острый бартолинит.

Анализ кольпоскопической картины показал, что наиболее часто в основной группе встречались «Ненормальные кольпоскопические образования»: пунктуация у 12 (8,4%), ацетобелый эпителий у 12 (8,4%), мозаика (нежная и грубая) у 10 (7,01%), лейкоплакия (тонкая и толстая) у 8 (5,6%), йод-негативная зона у 8 (5,6%), атипические сосуды у 9 (6,3%). «Неудовлетворительная коль-поскопия» включала в себя выраженное воспаление или атрофию у 14 (9,8%), граница эпителиев не визуализировалась у 13 (9,1%), цервикс не визуализировался у 9 (6,3%), повреждение полностью не визуализировалось у 11 (7,7%) обследованных. «Смешанные образования» встречались в виде экзофитной кондиломы в 9,1%, воспаления в 11,9% и атрофия в 4,2% случаев.

При оценке цитологических показателей следует отметить, что у женщин диспансерной группы «Умеренные изменения клеток эпителия» были выявлены у 121 (85,3%) пациентки, «Значительные изменения клеток эпителия» были характерны для 14,7% больных (рис.1).

Рисунок 1. Категории мазка женщин с заболеваниями шейки матки (цитологическая классификация Бетесда 1988 (The Bethesda system - TBS).

Распределение женщин по типу цитологических картин показало, что ци-тограммы I типа по Папаниколау - «Цитограмма без особенностей» были выявлены у всех женщин группы сравнения, в основной группе таких пациенток не было. Клеточный состав, наблюдаемый при фоновых процессах, выявлен у 73,9% женщин основной группы, из них цитограмма IIa «воспалительный тип мазка» определен у 46,4% обследованных, цитограмма 116 «воспалительный тип с пролиферацией эпителиальных клеток» определена у 27,4% пациенток, цитограмма III типа «дисплазия» была характерна для 13,3% обследованных основной группы. Тяжелая дисплазия Шб цитологически определена у 4,2% женщин с урогенитальным хламидиозом, IV тип - подозрение на предрак - было определено у 1,4% пациенток. VI тип цитограммы, не укладывающийся в рамки вышеуказанных цитологических типов «Неполноценность мазка» определена у 11,3% обследованных.

•j nn

Цитологическая Умеренные Значительные

картина в пределах изменения эпителия изменения эпителия нормы

£3 Основная группа

ЕЗ Контрольная группа

Анализ морфологического предрака был проведен на основании гистологического исследования ткани шейки матки у 21 пациентки, у которых при цитологическом скрининге был выявлен III и IV тип мазка. Дисплазия легкой степени наблюдалась у 10 обследованных, умеренная дисплазия была характерна для 6 женщин, тяжелая дисплазия выявлена у 3 пациенток основной группы. У 2 (9,5%) женщин дисплазия шейки матки не подтвердилась. Следовательно, совпадение цитологического и гистологического диагноза составило 90,5%.

Учитывая этиологическую значимость хламидийной инфекции в развитии патологии шейки матки, мы провели микроскопический анализ содержимого влагалища, в результате которого было выявлено, что в основной группе не было женщин с I и II степенью чистоты влагалищного содержимого, III степень чистоты определена у 46 (32,3%) в основной и несколько чаще в контрольной группе (26 пациенток; р>0,05), IV степень чистоты была определена у 96 (67,6%) женщин основной и достоверно реже - у 2 (3,5%) практически здоровых женщин (р<0,001).

Наличие специфической флоры (гонококки, трихомонады или их сочетание) было выявлено у 4,9% женщин основной группы, в контрольной группе таких пациенток обнаружено не было.

Изучение бактериальной флоры во влажных мазках выявило скудное ее количество у 23 (16,1%) женщин основной группы, что достоверно ниже данных группы сравнения - 37 (66,1%) (р<0,001). Умеренное количество флоры было характерно для 55 (38,7%) женщин в основной и для 18 (32,1%) пациенток группы контроля (р>0,05). Необходимо подчеркнуть, что обильная бактериальная влагалищная флора у женщин с патологией шейки матки встречалась достоверно чаще у обследованных - 64 (45,1%), чем у практически здоровых женщин - 1 (1,7+1,7%) при (р<0,001) (рис.2).

Candida ШМш м, i %

Снижение эпителиальных клеток ЩШЩЩ///////////////////////л 70,0%

Обильное

Скудше ЫШП,^...... ■•■■■■■••■•■•166,1%

О

20

40

60

80

И Основная группа

ЕЗ Контрольная группа

Рисунок 2. Количество бактериальной флоры у женщин с урогенитальным хла-мидиозом и патологией шейки матки.

Следовательно, нарушение микробиоценоза, проявляющееся увеличением количества условно-патогенной бактериальной микрофлоры при снижении удельного веса лактобацилл у женщин основной группы, способствует развитию хронических воспалительных процессов влагалища, что в свою очередь, ведет к нарушению процесса нормальной эпителизации шейки матки. Кроме того, у женщин основной группы выявлено снижение выработки цервикальной слизи, что также может способствовать поддержанию воспалительного процесса во влагалище и высокой частоте грибковой контаминации по сравнению с контрольной группой. Увеличение количества грибов рода Candida при этом является косвенным подтверждением иммуносупрессивного состояния у женщин с урогенитальным хламидиозом.

В основной группе выявлена прямая умеренная корреляционная зависимость между длительностью заболевания и обсемененностью исследуемого материала бактериальной (гху= + 0,63 ± 0,121 при tr= 5,2) и грибковой флорой (гху= + 0,69 ± 0,094 при tr = 7,3). При изучении содержания во влагалищных мазках количества эпителиальных клеток выявлена выраженная обратная корреляционная зависимость между увеличением продолжительности заболевания и уменьшением в мазках указанных клеток (гху= - 0,55 ± 0,076 при tr= 7,2).

Учитывая полиморфность клинических проявлений урогенитального хламидиоза у женщин с патологией шейки матки, а также для детализации удельного веса хламидий в микробных ассоциациях, нами было проведено определение сопутствующей урогенитальной инфекции методом ПЦР. Исследования показали, что у женщин основной группы хламидиоз может рассматриваться только как микст-инфекция. При этом наиболее часто у женщин с патологией шейки матки наблюдалось сочетание генитального хламидиоза с HPV 16-69 (48,5%) и с НР HPV 18-39 (27,4%).

Бактериологические исследования качественного (идентифицированного до рода) и количественного состава микрофлоры влагалища выявили 979 штаммов микроорганизмов в основной и 162 в контрольной группе. При этом у пациенток основной группе 324 штамма (33,1%) аэробы, 655 (66,9%) анаэробы и анаэробно-аэробные ассоциации микроорганизмов, у женщин контрольной группы - 108 (66,6%) и 53 (33,4%) соответственно, т.е. соотношение анаэробов/аэробам составило в основной группе 2,0:1, в группе сравнения 0,5:1.

У женщин основной группы среди анаэробов доминировали бактероиды, которые высевали в 92,9+2,1% случаев, в среднем количестве 5,08±0,37 lg КОЕ/мл в основной группе и достоверно реже - в 80,3±5,3% в количестве 4,07±0,33 lg КОЕ/мл в группе сравнения (р<0,05). Пептострептококки у женщин основной группы выявлены у 73,2±3,7% в количестве 3,85±0,45 lg КОЕ/мл, у обследованных контрольной группы эти показатели были достоверно ниже - в 57,1±б,6% в количестве 2,44±0,44 lg КОЕ/мл (р<0,001). Лактобактерии были обнаружены в 46,4±4,2% и 62,5±6,5%, в количестве 2,02±0,12 lg КОЕ/мл и 22,38+0,13 lg КОЕ/мл соответственно (р<0,05). Пропиобактерии высеяны в основной группе 28,8+2,8% в количестве 1,14+0,17 lg КОЕ/мл и в 16,1±4,9% в небольшом количестве 0,48±0,15 lg КОЕ/мл в группе сравнения (р<0,001).

Среди аэробов наиболее часто выявляли коринебактерии 69,0±3,8% в количестве 2,02+0,46 lg КОЕ/мл в основной группе и достоверно чаще - в 82,1±5,1% в количестве 3,24±0,41 lg КОЕ/мл в группе сравнения (р<0,05). Ста-

филококки были обнаружены 52,1±4,2% и 58,9±6,6% (р>0,05), стрептококки в 17,6±3,2% и 32,1 ±6,2% (р<0,05) случаев в средних количествах 2,08±0,64 lg КОЕ/мл и 2,22±0,65 Ig КОЕ/мл, 0,68±0,26 lg КОЕ/мл и 1,37±0,21 lg КОЕ/мл соответственно. Энтерококки выявлены в обеих группах с частотой (4,9+1,8% в основной и 5,3±3,0% в контрольной группе) в незначительных количествах -0,18+0,11 lg КОЕ/мл и 0,20±0,12 lg КОЕ/мл (р>0,05). Грибы рода Candida - у 38,0±4,1% и 5,3+4,3% в количестве 1,78+0,21 lg КОЕ/мл и 0,20±0,14 lg КОЕ/мл соответственно (р<0,001).

Таким образом, изучение видового состава микрофлоры влагалища у женщин с патологией шейки матки, развившейся на фоне урогенитального хламидиоза, показало, что у этих пациенток имеет место достоверное увеличение числа видов различных микороорганизмов с преобладанием строгих анаэробных бактерий, а повышенная генерация анаэробов сопровождается уменьшением частоты выделения молочнокислых бактерий, в частности лактобакте-рий. Хламидийная инфекция при этом может рассматриваться только как микст-инфекция в составе микробных ассоциаций. Высокий удельный вес дис-пластических процессов шейки матки, имеющий место у этих женщин (13,4%), подтверждает второе положение, выносимое на защиту.

Далее, согласно программе исследований, нами был проведен анализ иммунной системы женщин сравниваемых групп. В процессе обследования было выявлено, что у пациенток основной группы изменяются параметры Т- клеточного звена иммунитета, проявляющиеся достоверным падением уровня CD3+ (Т) лимфоцитов, абсолютного и относительного числа CD4+ (хелпе-ры/индукторы) лимфоцитов, снижением иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), что свидетельствует о выраженной иммуносупресии.

Для гуморального звена иммунной системы характерно снижение концентрации Ig А до 1,41+0,05 г/л, что в 1,7 раза ниже чем у практически здоровых женщин — 2,36±0,06 г/л (р<0,001). У этих же пациенток отмечено снижение уровня Ig G 7,2±1,5 г/л в основной, против 11,6+1,5 г/л в контрольной группе

(р<0,05). При этом относительное и абсолютное содержание В- лимфоцитов (СБ20+ клетки), в группах достоверно не отличалось - 14,9±2,5% и 0,27±0,05 х 109/л в основной и 13,5+2,4% и 0,38±0,06 х 109/л в контрольной группе, соответственно (р>0,05).

Подводя итог исследованию иммунной системы у женщин обследуемых групп, следует отметить, что выявленные изменения могут быть следствием как непосредственного дефекта в данном звене иммунной системы вызванным хламидийной инфекцией, так и результатом его неполноценного функционирования из-за нарушений иммуннорегуляторного влияния Т-клеток. Все вышеизложенное подтверждает третье положение, выносимое на защиту.

Лечебная тактика женщин с патологией шейки матки, страдающих гени-тальным хламидиозом, определялась характером возбудителя, микробиоценоза влагалища и степенью эпителиальных изменений шейки матки. Помимо указанного, учитывался гинекологический анамнез женщины, её репродуктивные намерения и состояние иммунного ответа. Выбор метода лечения изучаемых патологических состояний осуществлялся путем соблюдения трех основных правил:

• Обеспечение надежного излечения от инфекции для предупреждения рецидивов и развития диспластических процессов на шейке матки;

• Применение органосохраняющих и щадящих методов лечения у женщин молодого возраста;

• Обязательное лечение полового партнера.

Лечение проводилось комплексно: вначале проводилась консервативная терапия (включающая специфическое противохламидийное лечение), затем, по показаниям, оперативное лечение, объем которого определялся степенью изменений на шейке матки. Продолжительность лечения определялась динамикой клинико-лабораторных показателей.

Лечение начинали с повышения неспецифической резистентности назначением энзимных препаратов, основываясь на их способности нормализовать проницаемость мембран клеток в очагах воспаления, блокировать механизмы,

запускающие аутоиммунные реакции, обеспечивать противоотечный и анальге-тический эффекты, ускорять начало репаративных процессов, а также потенцировать действие антибиотиков, на 20-40% повышая их концентрацию в сыворотке крови.

Мы использовали вобэнзим в дозе 5-7 драже 3 раза в день в течение 3-4 недель, на фоне которых на 2-ю и 4-ю неделю использования добавлялись антибактериальные препараты группы макролидов, тетрациклинов и фторхино-лонов, а также метронидазол. Выбор антибактериального препарата зависел от чувствительности сопутствующей патогенной микробной флоры, поскольку изолированно хламидийная инфекция не регистрировалась ни у одной женщины в группе. Антибиотики назначались курсами по 7-10 дней с последующим недельным перерывом.

Наряду с указанными препаратами, мы применяли антимикотики в терапевтических концентрациях (производные флуконазола и бутоконазол).

Из иммуномодулирующих препаратов мы использовали неовир (2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил ацетат натрия - в растворе 12,5% по 2 мл или в таблетках по 0,125 г.); виферон (человеческий рекомбинантный интерферон-альфа-2Ь, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа (масло какао). Выбор этих препаратов основывался на их фармакологических действиях.

На последнем, третьем этапе, мы использовали препараты, нормализующие кишечную и вагинальную флору, и физиолечение. Поскольку наиболее физиологичным по регулирующему влиянию на микрофлору являются препараты из живых бактерий нормального биоценоза (А.Г.Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Еелоусова, 2004; В.М. Коршунов H.H. Володин, Б.А. Ефимов и др. 1999), мы рекомендовали пациенткам такие препараты, как Ацилакт, Лактобактерин, Би-фидумбактерин, в особенности в форме свечей.

Из физиотерапевтических воздействий мы использовали магнито-лазерную терапию с инфракрасным и красным лазером. Курс лечения составил 10 процедур с использованием влагалищного электрода. Повторный курс лечения мы проводили через 4 недели. После проведения консервативного лечения,

устранения воспалительной реакции, при сохранении изменений на шейке матки (лейкоплакия, старый разрыв, эндометриоз, полип, стриктура и стеноз, гипертрофическое удлинение и дисплазия шейки матки) женщина направлялась на оперативное лечение.

Эффективность проводимого лечения оценивалась нами через 6 месяцев после окончания терапии по следующим критериям: отсутствие хламидий (по данным ПЦР, и ПИФ), нормализация кольпоскопической и цитологической картины.

Следует отметить, что у обследуемых женщин после проведенного лечения значительно снизились показатели инфекционной пораженности. Необходимость в проведении повторных курсов противохламидийной терапии отмечена только у 11,3% пациенток. Вместе с тем, несмотря на иммуномодулирую-щую и противовирусную терапию, которая входила в состав комплексного лечения, наименее всего поддается терапии папилломавирусная инфекция, которая в сочетании с хламидийной и является фактором высокого риска по развитию диспластических состояний шейки матки. У этих женщин были основания для назначения повторных курсов противовирусной терапии.

Следует отметить, что после проведенного лечения не было выявлено ни одного случая морфологической дисплазии.

Таким образом, оценка эффективности проведенной комплексной терапии свидетельствующая о положительном её влиянии на состояние шейки матки после проведенного в том числе, оперативного вмешательства, что подтверждает последнее положение, выносимое на защиту.

Проведенные нами клинико-лабораторные исследования позволили сформулировать согласующийся с современными принципами терапии хлами-диоза алгоритм обследования и этапного лечения женщин, который предусматривает стандартный подход к диагностике патологии шейки матки, а также обеспечивает высокую эффективность терапии и профилактику развития тяжелых предраковых состояний эктоцервикса.

Мы предлагаем следующую модель оказания медицинской помощи при обнаружении патологии шейки матки у женщин в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях:

1. этап - исключение инфекций, передающихся половым путем, с применением современных методов диагностики (ПИФ, ПЦР), оценка состояния иммунного статуса, проведение бактериологического, бактериоскопического исследования гениталий.

2. При обнаружении хламидийной инфекции, независимо от проявлений инфекционного процесса, до проведения каких-либо оперативных вмешательств на шейке матки рекомендовано проведение 3-х этапного лечения, включающего:

I этап (подготовительный) до 3 недель: системная энзимотерапия; повышение неспецифической резистентности макроорганизма, иммунокоррекция (при нарушениях иммунного статуса) - с 1-ой недели по 4-ую неделю (в зависимости от сопутствующих заболеваний, показаний и выбранного препарата); Местное лечение.

II этап (базисный) - начало через неделю после начала проведения подготовительного этапа - 2 недели: антибиотикотерапия (выбор препаратов при этом определяется степенью чувствительности микробной флоры); антимикотики в терапевтических концентрациях; иммунокоррекция; антиоксиданты.

III этап (восстановительный) 3-4 недели: восстановление нормального биоценоза - по показаниям; антиоксиданты; адаптагены; местное лечение; физиолечение.

3. Лечение назначается обоим половым партнерам, независимо от диагностики у второго хламидийной инфекции.

4. Диспансерное наблюдение осуществляется в период не менее 1 года. Через 6 месяцев после окончания терапии целесообразно повторное обследование на половую инфекцию с оценкой иммунного статуса, кольпоскопической и цитологической картины шейки матки.

При применении указанного алгоритма диагностики и, соответственно лечения хламидийной инфекции у женщин с патологией шейки матки эффективность его составляет 94,4%. В том случае, если после проведенного лечения в процессе обследования вновь выявляется хламидийная инфекция, курс следует повторить с выбором антибиотика в зависимости от степени чувствительности к нему микробной флоры.

ВЫВОДЫ

1. Проведенный комплексный анализ состояния здоровья женщин с урогени-тальным хламидиозом при патологии шейки матки выявил нарушения менструальной функции (гипоменструальный синдром 19,0+3,3% и дисменорея 11,9±2,7%), репродуктивной функции (ранних - 14,7+2,9% и поздних -7,7±2,1% самопроизвольных выкидышей), высокую частоту гинекологических заболеваний (преимущественно воспаления различных отделов половой системы - 99,2±0,7%), а также соматические расстройства (заболевания сердечно-сосудистой системы - 14,1 ±2,9%, почек и мочевыделительной системы - 26,0±3,6%).

2. У обследованных женщин снижены выработка цервикальной слизи (50,7+4,2%), количество эпителиальных клеток в мазках (70,0+4,2%), отмечается высокая грибковая обсемененность (31,6±3,9%). Хламидии встречаются только в ассоциациях, в частности, велико сочетание их с НРУ16 - 69 (48,5±4,2%) и с НР НРУ18 - 39 (27,4±3,7%) наблюдений.

3. Кольпоскопическое и морфологическое обследование женщин с урогени-тальным хламидиозом позволило выявить высокую частоту у них диспла-стических изменений шейки матки (13,3+2,8%). Тяжелая дисплазия Шб цитологически определена у 6 (4,2±1,6%) женщин с урогенитальным хламидиозом, что значительно выше средних показателей в общей популяции женщин.

4. Изменения состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у обследованных женщин проявляются снижением уровня СБЗ+ лимфоцитов, абсолютного и относительного числа СБ4+ лимфоцитов, снижением иммунорегуляторного индекса (СБ4+/С08+), а также уровня ^ А и Б, что свидетельствует о развитии иммуносупрессии.

5. Этапное комплексное консервативное лечение хламидиоза с дифференцированным применением антибактериальных, противовирусных средств и препаратов, повышающих иммунорезистентность организма женщины, позволяет эффективно излечивать патологию шейки матки у 94,4% женщин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Согласно предложенному алгоритму, в схему обследования пациенток с патологией шейки матки необходимо включать ПЦР-диагностику вирусных и других инфекций, передающихся преимущественно половым путем. Лечение проводить только после установления характера микробной флоры и с учетом ее антибиотикочувствительности.

2. При исследовании состояния шейки матки, необходимо проводить анализ показателей иммунитета, акцентируя внимание на параметры Т-клеточного звена и содержание А и 1§ О.

3. Лечение целесообразно начинать с назначения энзимотерапии, поскольку они способны нормализовать проницаемость мембран клеток в очагах воспаления, блокировать механизмы, запускающие аутоиммунные реакции, ускорять начало репаративных процессов, а также потенцировать действие антибиотиков, на 20-40% повышая их концентрацию в сыворотке крови.

4. Применение антибиотиков в схеме терапии генитального хламидиоза целесообразно проводить короткими курсами с перерывом в 7-10 дней на фоне энзимотерапии и иммуномодулирующего лечения.

5. Выбор антибактериальных препаратов должен проводиться не только с учетом чувствительности к нему хламидий, но и с учетом сопутствующей бактериальной и вирусной флоры.

6. В обязательном порядке при выявлении инфекции у женщины с патологией шейки матки, необходимо проводить лечение полового партнера, даже при отсутствии у него микробиологического подтверждения заболевания.

7. Основным методом лечения диспластических состояний шейки матки является хирургический метод, а проводимую комплексную консервативную терапию необходимо рассматривать как необходимый этап предоперационной подготовки, способствующий скорейшему заживлению в послеоперационном периоде.

8. После проведенного лечения контроль за состоянием эпителия шейки матки должен осуществляться на протяжение всей жизни не реже 1 раза в год и предусматривать цитологический, микробиологический и иммунологический контроль.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности изменений иммунной системы у женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией/ Труды X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» - 2006 - С. 81.

2. Алгоритм ведения больных с патологией шейки матки и хламидийной инфекцией/ Труды X Всероссийской конференции дерматовенерологов «Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях» - 2006 - С.82.

3. Особенности микроскопического исследования содержимого влагалища у женщин с патологией шейки матки/ Материалы науч.-практ. конф. «Скорая медицинская помощь» - Ульяновск - 2006 -С.45-46 - Соавт.: Л.Ю. Давидян А.Ю., Богдасаров, Д.В. Олейникова.

4. Бактериологические исследования содержимого влагалища женщин с патологией шейки матки/ Материалы науч.-практ. конф. «Скорая медицинская помощь» - Ульяновск - 2006 - С.47. Соавт.: Л.Ю. Давидян А.Ю., Богдасаров, Д.В. Олейникова.

5. Клинико-морфологические аспекты хламидийных поражений шейки матки у женщин// Казанский медицинский журнал - 2007 - №2 - С. Соавт.: Л.Ю. Давидян А.Ю., Богдасаров, A.C. Нестеров.

6. Оценка эффективности терапии и обоснование тактики ведения женщин с хламидийными поражениями шейки матки// Казанский медицинский журнал - 2007 - №2 - С. Соавт.: Л.Ю. Давидян, А.Ю. Богдасаров.

7. Клинический случай болезни Рейтера в практике врача-венеролога/ Матер. Научно-практич. межрегиональной конф. - Ульяновск - 2006 - С. 108

8. Результаты микроскопического исследования содержимого влагалища у женщин с патологией шейки матки/ Материалы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» — М.-2006г. - стр.106-107. Соавт.: Л.Ю. Давидян А.Ю., Богдасаров, Д.В. Олейникова.

9. Результаты бактериологического исследования содержимого влагалища у женщин с патологией шейки матки/ Материалы международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» -М.-2006г. - стр.106. Соавт.: Л.Ю. Давидян А.Ю., Богдасаров, Д.В. Олейникова.

Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,62. Заказ № 122805.

Отпечатано в Типографии Облучинского г. Ульяновск, ул. Гончарова, 11а Тел. 42-12-83, тел./факс 79-18-50 E-mail: to@region73.ru