Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Дифференциальная диагностика и интенсивная терапия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания при абдоминальном сепсисе

На правах рукописи

Аверьянова Людмила Евгеньевна

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ СИНДРОМА ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВЯУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ СЕПСИСЕ

14 00 37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003168669

Ростов-на-Дону 2008

003168669

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор

Заболотских Игорь Борисович

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор

Женило Владимир Михайлович,

доктор медицинских наук, профессор

Бутров Андрей Валерьевич

Ведущая организация

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится

№

Si

« / т^ »

2008 г в « / г-'» час на заседании диссертационного совета Д 208 082 05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «

Ж W

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

Шовкун В А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Вот уже несколько десятилетий сепсис остается одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных [Arise, Anzics APD, Management Committee. 2007, H В Nguyen et al, 2007] и высокого уровня осложнений и летальности, несмотря на использование новых принципов и методов течения [В С Савельев и соавт, 2007, G R Bernard et al, 2001, М Schein, 2002], достижении антибактериальной химиотерапии и мероприятий по санации очагов инфекции [MB Гринев и соавт, 2001, Н А Ефименко и соавт, 2004, В С Савельев и соавт, 2007, R A Balk, 2002] Так, летальность при сепсисе составляет более 40% [В С Савельев и соавг , 2002, S Jacobson et al 2004, V Degoncija et al, 2006, J H Korosec et al, 2006], а развитие абдоминальной хирургической инфекции ввиду анаточо-морфологических особенностей брюшной полости [И А Ерюхин и соавт, 2007], а также современных проблем ангибиотикорезистенгаости, ограничивающих возможность борьбы с тяжелыми формами хирургических инфекций вообще и абдоминальной хирургической инфекции (эндогенной по своей природе), в перв>ю очередь [ИА Ерюхин, 2002, CP Еремин, ЛП Зуева, 2003, И А Ерюхин и соавт , 2003, С А Шляпников, 2003], приводят к тому, что уровень летальности в данной области при развитии третичного перитонита достигает 6070% [CA Шляпников, 2003, И А Ерюхин и соавт, 2004, В Д Федоров и соавт, 2000], а при и абдоминальном сепсисе - 28-58% [Р Haraldsen, R, Andersson, 2003]

Развитие дисфункции системы гемокоагуляции у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью отмечено как отечественными [В А Неговский и соавт, 1979], так и зарубежными исследователями [М G Vervolet et al, 1998, Е Abraham, 2000, S Idell, 2001], и является «узловым патогенетическим звеном развития органной патологии при сепсисе» [А И Воробьев, 1986] Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) - состояние, наиболее часто сопровождающее сепсис [Р Sullam. 2001, J F Dhainaut, et al, 2004]

Патофизиологическая взаимосвязь между ДВС-синдромом и сепсисом очевидна оба патологических состояния реализуются через общие цитокиновые механизмы, ьроме того, обнаружена взаимная способность этих процессов инициировать возникновение и поддержание друг друга за счет активации клеточных механизмов и цитокиновых эффектов [А С Симбирцев, 2002, R G Schaub et al, 1984, J Yang et al, 1999, AW Thomson, MT Lotze, 2003] Ингибирующее терапевтическое воздействие на один процесс, вероятно, будет способствовать купированию другого процесса Данная задача достаточно актуальна ввиду сохраняющейся значительной летальности не только при сепсисе, но и при развитии ДВС-синдрома показатели летальности при данном процессе колеблются от 25 до 85 %, составляя в среднем 50% [3 С Баркаган и соавт , 2004, AB Чупрова, ТВ Белоусова, 2004, ЗС Баркаган, АП Момот, 2005, М J Mant, Е G King, 1979, Н Wada et al, 1995, С S Kitchens et al ,2004]

Однако, в отличие от сепсиса, вопросы диагностики ДВС-синдрома стоят достаточно остро несмотря на пристальное внимание к этой проблеме, до настоящего времени отсутствуют единая концепция диагностики (разработано несколько схем скрининг диагностики [М Kobayashi et al, 1983, N Aoki, H

Hasegawa, 1988, H Asakura et al, 1991, M Yu, et al, 2000, F В Taylor et al, 2001] и общепринятая классификация данного процесса (предлагаемые классификационные подходы характеризуют течение, степень выраженности процесса и стадию ДВС-синдрома, однако многое из предлагаемых терминов по своей суш являются синонимами Некоторые авторы [SK Craig, 2004] подчеркивают, что гемостазиологаческие тесты представляют собой статические "снимки" очень динамичной ситуации - лабораторные показатели могут не отражать реально происходящие процессы, а отсутствие патогномоничных лабораторных признаков диагностики синдрома ДВС может запутать клинициста при диагностическом процессе, т е подчеркивается приоритет именно клинической диагностики С другой стороны, клиническая картина, т е наличие у больного геморрагического синдрома или полиорганной недостаточности не составляет труда в постановке диагноза ДВС, однако, эта диагностика поздняя, часто являющаяся финальным проявлением стерто протекавшей клиники синдрома ДВС [3 С Баркаган 1988]

Кроме того, в литературе отсутствуют четкие и единые рекомендации по применению препаратов терапии ДВС-синдрома (антикоагулянтов и ингибиторов протеаз) с учетом стадийности течения этого процесса Все это значительно затрудняет практическую деятельность клинициста в борьбе за жизнь пациента в критическом состоянии

Цель исследования

Повысить эффективность интенсивной терапии ДВС-синдрома при абдоминальном сепсисе

Задачи исследовании

1 Определить частоту встречаемости вариантов и стадий ДВС-синдрома при септических состояниях

2 Выявить прогностические гемостазиологаческие маркеры, характеризующие взаимосвязь между направленностью нарушений системы гемостаза и вероятностью прогрессирования системной воспалительной реакции

3 Сравнить эффективность применения различных ашикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома

4 Сравнить эффективность использования различных препаратов апротинина при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома

Научная новшпа исследования

В работе впервые представлена частота встречаемости различных вариантов ДВС-синдрома при синдроме системной воспалительной реакции, сепсисе и тяжелом сепсисе установлено, что при синдроме системной воспалительной реакции наиболее часто встречается фибринолитический вариант, а при сепсисе и тяжелом сепсисе - коагуляционный вариант ДВС-синдрома Впервые выявлен гемостазиологический маркер, прогнозирующий вероятность прогрессирования системной воспалительной реакции в сепсис - параметр электрокоагулограммы, характеризующий плотность образующегося сгустка Сравнена эффективность применения нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов (далтепарина и эноксапарина) при коагуляционном варианге ДВС-синдрома, а

также эффективность использования препаратов апротишша апротекса и граситола при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома

Научно-практическая значимость работы

Комплексный подход к интенсивной терапии ДВС-синдрома позволил определить оптимальный, патогенетический показанный при коагуляционном варианте ДВС-синдрома антикоагулянт Удалось выявить, что препараты апротинина (апротекс и трасилол) обладают равноценной эффективностью при применении их в эквивалентных дозировках при фибринолитическом варианте ДВС синдрома и позволяют на первые сутки снизить потребность в гемотрансфузиях на 67% при применении апротекса и на 47% при применении трасилола, снизить потребность в плазмотрансфу зиях на 47% при применении апротекса и на 68% при применении трасилола, уменыншь объем геморрагического отделяемого по дренажам на 57% при применении апротекса и на 73% при применении трасилола

Апробация работы

Основные положешга доложены и обсуждены на съезде анестезиологов и реаниматологов Краснодарского края (Приморско-Ахтарск, 2004), на I-IV Всероссийских научно-методических конференциях по анестезиологии, реаниматотогии и интенсивной терапии (Геленджик 2004, Анапа, 2005, Геленджик, 2006, Геленджик, 2007), на I Всероссийском научно-методическом семинаре «Гемостаз при критических состояниях теоретические и прикладные аспекты» (Сочи, 2006), на II Всероссийском научно-методическом семинаре «Клиническая трансфузиолопш с позиций доказательной медицины» (Сочи, 2007)

Публикации и внедрение в практику

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и интенсивной терапии ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии» (Краснодар) и на кафедре анестезиологии, реаниматологии и транофузиологии ФПК и ППС ГОУ ВГТО Кубанского государственного медицинского университета

Объем п структура работы

Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста (Times New Roman 14) и состоит из введения, обзора литературы, материатов и методов исследования, 4 глав собственных результатов и их обсуждения, заключения Работа иллюстрирована 26 рисунками и содержит 22 таблицу В библиографическом указателе приведено 92 отечественных и 177 зарубежных источников

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты комплексного обследования и интенсивной терапии пациентов с абдоминальным сепсисом и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) На первом этапе

исследования для оценки состояния системы гемостаза и выявления взаимосвязи между прогрессированием септического процесса и характером гемостазиологических нарушений была выделена контрольная когорта исследуемых больных, включающая 1132 пациента, исследования носили ретроспективный характер На втором этапе исследования для оценки эффективности применения различных анггикоагуляшов при коагуляционном варианте и ингибиторов протеаз при фибринолигическом варианте ДВС-синдрома была исследована основная когорта больных, включающая 264 пациента, исследования носили проспективный характер

Исследуемые больные основной и контрольной групп оперировались по поводу онкологических заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, острого и хронического осложненных панкреатитов, травматического повреждения органов брюшной полости Когорты были подобны друг другу по возрасту, объему и характеру оперативного вмешательства и проводимой в послеоперационном периоде интенсивной терапии, а также на основе оценки тяжести состояния по системе APACHE III (таблица 1)

Таблица 1

Характеристика исследованных групп _

Показатель Контрольная Основная

когорта когорта

Общие данные

Количество (п) 1132 264

Возраст (лет) 48,4±5,6 50,6±3,8

APACHE III (баллы) 63,5±2,6 64,1 ±4,2

Нозологическая характеристика

неосложненное течение послеоперационного 664 84

периода (п)

абсцесс брюшной полости (п) 56 14

разлитой перитонит (п) 62 17

панкреонекроз (п) 46 16

деструктивная пневмония (п) 52 19

Стадии септического процесса

ССВР (п) 664 84

Сепсис (п) 124 48

Тяжелый сепсис (п) 92 18

Критериями исключения из исследования явились врожденная коагулопатия в анамнезе (п=4), постоянный прием препаратов, влияющих на гемостаз в анамнезе (п=6), массивная кровопотеря (п=36), септический шок (п=8)

Для решения первой !адачи - выявление частоты встречаемости ДВС-синдрома при различных стадиях септического процесса - пациенты контрольной когоргы были разделены на три группы в зависимости от выявления ССВР, сепсиса или тяжелого сепсиса после поступления в ОРИТ I группу составили 664 пациента с ССВР, II группу -124 пациент с сепсисом, III - 92 пациента с тяжелым сепсисом

Для решения второй задачи - выявление гемостазиологаческих маркеров, характеризующих взаимосвязь между направленностью нарушений системы гемостаза и вероятностью прогрессирования септического процесса пациенты I группы (с признаками ССВР) были разделены на три подгруппы в зависимости от характера формирующегося сгустка по данным эчекгрокоагулограммы плотный -подгруппа 1 (п—128), рыхлый - подгруппа 2 (п=380), нормальный сгусток -подгруппа 3 (п=156)

На втором этапе исследования для оценки эффективности применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте и ингибиторов протеаз при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома была выделена основная когорта больных, включающая 264 пациента Исследования носили проспективный характер В ней были выделены две группы в зависимости от развития коагуляционного (группа I, п=98) или фибринолтического варианта (группа II, п=16б) ДВС-синдрома

Для решения третьей задачи - сравнить эффективность применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома - были исследованы пациенты I группы основной когорты Пациенты подгруппы 1а (п=36) получали нефракционированный гепарин (НФГ), подгруппы 1в (п=30) - далтепарин, подгруппы 1с (п=32) - зноксапарин Все гепарины вводились в эквивалентных дозировках НФГ - 4000 ед п/к 3 раз/сут, датгепарин - 5000 ед п/к один раз/сут, зноксапарин - 4000 ед анти-Ха (40 мг) п/к один раз/сут

Для решения четвертой задачи - сравнить эффективность использования различных ингибиторов протеаз при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома -быпа исследована II группа основной когорты пациентов Подгруппа На (п=38) получала апротекс («Верофарм», Россия), подгруппа IIb (п=78) получала трасилол («Bayer», Германия) Препараты апротинина вводились в эквивалентных дозировках aripoieKc - 250 тыс ед болюсно и затем 50-100 тыс ЕД/ч в/в инфузионно, трасилол - 50 тыс ед болюсно, затем 10-20 тыс ед/ч в/в инфузионно в зависимости от выраженности гемостазиологаческих нарушений до купирования признаков фибринолитического варианта ДВС-сипдрома

Для решения поставлешшх в работе задач и контроля за состоянием параметров гомеостаза был использован комплекс инстру ментально-табораторных методов Для исследования общего анализа крови использовался автоматический гематологический анализатор крови Ms4 (США) Газы крови, показатели кислотно-основного состояния и электротитного состава исследовали на автоматическом анализаторе «Rapidlab 348» (Bayer, Германия)

Мониторинг показателей гемодинамики (пеинвазивное измерение систолического и диастотического артериального давления, частоты сердечных сокращении, ЭКГ и капнографии) проводился с помощью прикроватных мониторов «Nihon Kohden, Япония» Функциональное состояние центральной нервной системы оценивали по шкале ком Глазго Для изучения функциональною состояния печени и почек, степени их дисфункции изучали содержание общего белка и альбумина в сыворотке крови, концентрацию билирубина, активность

аспартатаминотрансферазы и атанинаминотрансфераш, содержание креатинина и мочевины использовался биохимический автоматический анализатор «Konelab 20» (Финляндия)

Для оценки состояния системы гемостаза выполняли с че дующие биохимические тесты по исследованию

1 Количества тромбоцитов [G Brecher et al, 1953] (n-12768)

2 Агрегационной активности тромбоцитов, в качестве индуктора использовали АДФ - 10 10"6 ммоль/л (степень агрегации, CA) [G V R Born, 1962] (n=7894)

3 Активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [R.B Proctor, S Y Rapaport, 1961] (n=12178)

4 Протромбинового времени (ПТВ) [A J Qwick, 1935] (n=12178)

5 Тромбиновото времени (ТВ) [RM Biggs, RG Macfartane, 1962] (n=12178)

6 Концентрации фибриногена в плазме [Р А Рутберг, 1961] (п=12178)

7 Содержания антитромбина III (AT-III) в плазме [U Abildgaard et al, 1970] (n=l 1629)

8 Протамин-сульфатного тссла для определения уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (В Lipmski, 1968) (п=12162)

9 Продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) [MB Garwey, 1972] (n=12165)

Для исследования биохимических параметров гемостаза кровь помещали в пластиковую пробирку, покрытую силиконом, с раствором 3,8% цитрата натрия, перемешивали Соотношение кровь/раствор цитрата натрия - 9 1

Для комплексной оценки состояния системы гемостаза и ее компенсаторного состояния при воздействии патологических стимулов и оценки плотности образующегося сгустка (определение Ао) использовалась олектрокоагулография (ЭлКоГ), на ее базе определялись следующие расчетные характеристики [Н А Ветлицкая, 1989] степень фибринолиза (СФ), фибринолитический потенциал (ФП), коагуляционная активность (КА)

Выявлялись критерии диагностики синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), сепсиса и тяжелого сепсиса [R С Bone et al, 1992]

Для классификации ДВС-синдрома использовалась интегральная классификация И Б Заболотских и соавт (2004), учитывающая рекомендации Международного общества по тромбозам и гемостазу [FB Taylor et al, 2001], согласно которым выделяют явный (клинический) и неявный (лабораторный) ДВС-синдром, и результаты исследований, проведенных Т Matsuda (1996) (рис 1)

Неявный ДВС-си ядром (лабораторный)

Явный ДВС-синдром (клинический)

Рис 1 Интегральная классификация синдрома ДВС [И Б Заболотских и соавт, 2004]

Основой диагностики ДВС-синдрома [FB Taylor et al, 2001] явилась бальная оценка основных параметров гемостаза (таблица 2)

1аблица 2

Критерии ДВС-синдрома согласно рекомендациям Межд}народного общества но тромбозам и гемостазу [F.B. Taylor et al, 2001]

Критерий Диапазон Баллы

Явный (клинический) ДВС-синдром

тромбоциты < 100 тыс/мкл 1

< 50 тыс/мкл 2

ПТВ 3-6 с 1

>6с 2

фибриноген < 1 г/л 1

РФМК или ПДФ Умеренное повышение 1

Выраженное повышение 2

>5 баллов = ДВС-синдром

Неявный (лабораторный) ДВС-снндром

Наличие заболевания, связанного сразвитие ДВС-синдрома 1

тромбоциты* < 100 тыс/мкл 1

ПТВ* < 3 с 1

РФМК таи ПДФ* Повышение Г" 1

Дополнительные специфические критерии

TAT повышен 1

ПАК повышен 1

>5 баллов = ДВС-синдром

* - Если признак я динамике в течение суток уменьшается - 1 балл вычитается, есчи нарастает - 1 балл прибавляется

Учитывая, что TAT является наиболее четким критерием активации коагуляционного звена гемостаза, а ПАК - активации фибринолитического звена [Т Matsuda, 1996, R Bick et al, 1998], а электрокоагулографическим отображением коагуляционного варианта ДВС-синдрома является гиперкоагуляция на фоне угнетения фибринолиза и формирования плотного сгустка, фибринолитического варианта ДВС-синдрома - активация фибринолиза на фоне гипокоагуляции и формирования рыхлого сгустка (рис 2), то критерии алгоритма диагностики неявного ДВС-синдрома с помощью ЭлКоГ будут выглядеть следующим образом [Синьков С В и соавт , 2007]

- наличие у пациенга заболевания, ассоцииру емого с ДВС-синдромом +

- уровень тромбоцитов меньше 100 тыс/мкл и/или

- повышение уровня РФМК или ПДФ и/или - удлинение ПТВ более 3 с,

+ специфические критерии +

- наличие по данным электрокоагулографии коагуляционного (гиперкоагуляция на фоне угнетения фибринолиза и формирования плотною сгустка) или

фибринолитического варианта ДВС-синдрома (активация фибринолиза на фоне гипокоагуляции и формирования рыхлого сгустка).

Коагуляционный вариа нт

Фибринолитический вариант

ДВС-синдром Ао КА ФП

Коагуляционный вариант 0 Г

Фибринолитический вариант Т 1 Т

Рис. 2. Электрокоагулографическое отображение вариантов ДВС-синдрома [C.B. Синьков исоавт., 2007]

Проводилась дифференциальная диагностика выявленных наряду с ДВС-синдромом коагулопатий.

Всем пациента проводилась терапия сепсиса и тяжелого сепсиса согласно рекомендациям РАСХИ [Б.Р. Гельфанд и соавт., 2004]:

• полноценная хирургическая санация очага инфекции;

• адекватная антимикробная терапия;

• гемодинамическая поддержка;

• респираторная поддержка;

• нутритивная поддержка:

• контроль гликемии;

• применение кортикостероидов в высоких дозах;

• иммунозамесштельная терапия;

• профилактика тромбоза глубоких вен;

• профилактика образования стресс-язв желудочно-кишечного тракта;

• методы экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ, гемофильтрация, гошмообмен).

Всем пациентам проводилась коррекция основных звеньев гомеостаза, а также специфическая гемостазиологическая коррекция протекция компенсаторных механизмов системы гемостаза (СЗП, криопреципитат, тромбоцитарная масса) и/или протезирование дефицитов системы гемостаза (использование антикоагулянтов и фибринолитиков) [И.Б. Заболотских и соавт., 2007].

Статистическая обработка проводилась с помощью программ Primer of Biostatics , 4.03 (McGraw Hill, США). Величины показателей приведены в виде медианы (Me), j 25-го и 75-го процентилей (25% и 75%, соответственно). Для для межгруппового

сравнения применятся критерий Крускала-Уоллиса, а для внутригруппового сравнения - критерий Данна, Ньюмена-Кейлса Оценка корреляционных связей проводилась с помощью коэффициента Пирсона, для сравнения долей применялся критерий г

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Частота встречаемости вариантов н стадии ДВС-сипдрома при синдроме системной воспалительной реакции, сепсисе и тяжелом сепсисе

У пациентов с признаками ССВР наблюдалась активация системы гемостаза, что проявлялось повышением РФМК и уровня фибриногена В то же время, тесты, оценивающие состояние внутреннего и внешнего путей свертывания (А41В и ПТВ, соответственно) и процесс преобразования фибриногена в фибрин (ТВ), оставались в пределах нормального диапазона Уровень тромбоцитов у пациентов данной подгруппы также находился в пределах нормального диапазона, при этом наблюдалась нормальная агрегация тромбоцитов Анализ такого параметра электрокоагулограммы, как Ао, характеризующего плотность образующегося сгустка, показал наличие у многих пациентов с ССВР рыхлого сгустка вследствие активации фибринолитической системы, отображаемой интегральным параметром электрокоагулограммы ФП Однако, несмотря на фибринолитическую активацию, уровень коагуляционной активности у пациентов данной группы был незначительно понижен Основные параметры системы гемостаза у пациентов с признаками ССВР представлены в таблице 3

Проведенная дифференциальная диагностика коагулопатии при ССВР позволила выявить наиболее часто встречаемые коагулопатии Чаще всего, у 39,8% (п=264) больных с признаками ССВР наблюдался фибринотитнческий вариант неявного ДВС-синдрома, печеночная коагулопатия - у 3,6% пациентов (п=24), коагуляционный вариант неявного ДВС-синдрома - у 1,8% (п=12), показатели системы гемостаза в пределах нормального диапазона наблюдались у 54,8% больных (п=364), изолированная тромбоцитопения и явный ДВС-синдром не были зарегистрированы ни у одного из пациентов данной подгруппы

У пациентов с признаками сепсиса также наблюдалась активация свертывающей системы, что проявилось в виде достоверного повышения уровня РФМК и фибриногена, повышения величшты ТВ Однако величины АЧТВ и ПТВ оставались в пределах нормального диапазона, что говорило о компенсированном состоянии внешнего и внутреннего путей свертывания крови Одновременно с этим наблюдалось снижение агрегационной активности тромбоцитов в виде снижения степени агрегации при тенденции к увеличению колгтчества тромбоцитов Анализ интегральных параметров ЭлКоГ пациентов данной группы выявил достоверное снижение ФП относительно группы больных с ССВР, при этом наблюдалось повышение плотности образующегося сгустка Уровень КА был умеренно повышен Основные параметры системы гемостаза у пациентов с признаками сепсиса представлены в таблице 3

Таблица 3

Параметры системы гемостаза у больных с ССВР, сепсисам и тяжелым сепсисом (Me п персентилн 25-75)

Парам етры Значения параметров

норма I группа II группа III группа

Тромбоциты (тыс/мкл) 150-350 280,3 (233,0-340,3) 322 (279,9-369,5) 383,7 (212,2-426,5)

АЧТВ (с) 32-42 37,0 (33,9-40,9) 36,4 (33,4-41,8) 32,6 (32,1-41,4)

ПТВ (с) 12-15 13,9 (12,8-15,3) 14,6 (13,7-15,1) 14,8 (13,9-15,7)

ТВ (с) 14-17 16 (14,9-17,6) 18,5 (16,9-20,4) 19,2 (16,6-20,7)

Фибриноген (г/л) 2-4 4,1 (3,0-5,2) 5,3 (4,4-6,5)* 5,6 (3,5-6,3)**

РФМК (г/л) <4 7,8 (6-9,5) 11,0 (8,6-14,0)11 12,5 (8,0-14,0)**

AT III (%) 85-125 101,4 (95,9-107,1) 102,0 (96,1-111,1) 100,2 (94,5-103,2)

Ао ЭлКоГ (уел ед) 0,2-0,4 0,3 (0,0-0,7) 0,2 (0,0-0,3) 0,2 (0,0-0,3)

ФП ЭлКоГ (уел ед) 0,7-1,1 1,9 (1,3-2,7) 1,1 (0,4-1,7)* 0,7 (0,0-1,4)**

КА ЭлКоГ (уел ед) 12,0-16,2 13,2 (10,7-15,5) 15,1 (12,3-18,1) 15,6 (14,0-16,0)

Агрегация тромбоцитов (%) 22-35 25,5 (14,7-42,9) 20,9 (12,5-21,8) 10,7 (7,0-25,5)**

* - р0,05 у бочьных II группы по сравнению с больными I группы на основании критерия Донна

** - р<0,05 у больных III группы по сравнению с больными I группы на основании критерия Данна

Дифференциальная диагностика коагулопатий у пациентов с сепсисом позволила выявить почти у трети больных данной группы (32,3%, п=40) наличие коагуляционного варианта неявного ДВС-синдрома, у 12,9% больных (п=16) наблюдался фибринолитический вариант неявного ДВС-синдрома, печеночная коагулопатия - у 16,1% (п=20) Явный (клинический) ДВС-синдром и изолированная тромбоцитопения не были зарегистрированы ни у одного из пациентов с сепсисом, показатели системы гемостаза в пределах нормальных значений отмечались более чем у трети больных (38,7%, п=48)

У пациентов с признаками тяжелого сепсиса, также как и у пациентов с ССВР и сепсисом, имели место активация коагуляционной системы, что отражалось достоверным повышением уровня фибриногена и РФМК и увеличением ТВ Вечичина АЧТВ и ПТВ, также как и в предыдущих подгруппах, оставались в пределах нормального диапазона Однако, несмотря на сохранность внешнего и внутреннего путей свертывания, анализ электрокоагулограммы позволил выявить

угнетение фибринолитической системы, что отразилось тенденцией к повышению плотности образующегося сгустка (Ао - 0,2 услед), и достоверному снижению фибринолитического потенциала крови (ФП - 0,7 уел ед) Агрегационная способность тромбоцитов в данной группе ботьных достоверно ниже (степень агрегации составляла 10,7%), однако, как и у пациентов с развившимся сепсисом, имеег место повышение количества тромбоцитов в циркулирующей крови

У 8 больных данной группы выявлялись признаки коагулопатнн потребления (удлинение АЧТВ, ТВ, снижение ПТВ, уровня тромбоцитов и фибриногена) на фоне клинических признаков явного ДВС-сипдрома Основные параметры системы гемостаза у пациентов с признаками тяжелого сепсиса предстаалены в таблице 3

Дифференциальная диагностика коагудопагай позволила распознать у большинства больных с тяжелым сепсисом наличие коагуляционного варианта неявного ДВС-синдрома (39,1%, п=36), фибринолитический вариант наблюдался у 17,5% (п=16), явный (клинический) ДВС-синдром - у 8,7% пациентов (п=8) Менее чем }' четверти больных данной подгруппы исследуемые параметры системы гемостаза находились в пределах нормального диапазона (21,7%, п=20), печеночная коагулопатия наблюдалась у 13% больных (п=12) Также как и у пациентов предыдущих групп, изолированная тромбоцитопения не была обнаружена ни у одного из больных с тяжелым сепсисом

Таким образом, для ССВР характерно превалирование фибринолитического варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома (39,8%), для сепсиса -коагуляиионного варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома (32,3%), для тяжелого сепсиса - коагуляционного варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома и явного (клинического) ДВС-синдрома (39,1 и 8,7%, соответственно)

1 Прогностические гечосташологпческие маркеры, характеризующие взаимосвязь между направленностью нарушений системы гемосгам и вероятностью Нро1 ресеированпя системной воспалительной реакции

С целью выявления параметра системы гемостаза, способного прогнозировать вероятность прогрессировапия септического процесса была изучена свял между основными параметрами гемостаза и наличием прогрессирования ССВР в сепсис у 664 больных I группы контрольной когорты (таблица 4) Единственным гемостазиологаческим тестом, в отношении которого выявлена корреляционная взаимосвязь с прогрессированием ССВР в сепсис, был параметр ЭлКоГ, характеризующий плотность образующегося сгустка (Ао)

Исхода из данною факта, для определения взаимосвязи между плотностью образующегося сгустка и прогрессированием ССВР в сепсис, пациенты I группы контрольной когорты (больные с признаками ССВР) были разделены на три подгруппы в зависимости от характера формирующегося сгустка плотный -подгруппа 1 (п=128), рыхлый - подгруппа 2 (п=380), нормальный сгусток -подгруппа 3 (п=156) Так как анализ показал, что даже при формировании нормального сгустка в течение 3 суток наблюдения у 7,7% больных 3 подгруппы (п=12) наблюдался переход ССВР с сепсис, была проанализирована частота перехода ССВР в сепсис в зависимости от длительности существования патологического (плотного или рыхлого) сгустка в 1 и 2 подгруппах (таблица 5)

Таблица 4

Корреляционная взаимосвязь между параметрами сист емы гемостаза и

Параметр Коэф корреляции (г) Достоверность (р)

Тромбоциты (тыс/мкл) 0,114 р> 0,05

АЧТВ (с) 0,000 р> 0,05

ПТВ (с) 0,145 р> 0,05

ТВ (с) -0,032 р> 0,05

Фибриноген (г/л) 0,157 р> 0,05

РФМЕС (мг /дл) -0,016 р> 0,05

АТ III (%) 0,156 р> 0,05

Агрегация тромбоцитов (%) 0,061 р> 0,05

ФП ЭлКоГ (уел ед) -0,026 р> 0,05

КА ЭлКоГ (у след) 0,000 р> 0,05

Ао ЭлКоГ (уел ед ) -0,648 0,026

Таблица 5

Частота перехода ССВР в сепсис в зависимости от длительности существования патологического сгустка по данным ЭлКоГ_

Длительность существования сгустка (кол-во пациентов) Частота перехода ССВР в сепсис (кол-во пациентов)

Подгруппа 1 (п=128) 1 сут (п-72) 5,5% (п=4)

2 суз (п=36) 22,2%* (п=8)

3 сут (п=20) 40,0%* (п=8)

Подгруппа 2 (п=380) 1 сут (п=192) 4,2% (п=8)

2 суг (п—116) 13,8% (п=16)

3 сут (п=72) 27,7%* (п=20)

* - р<0,05 по сравнению с пациентами подгруппы 3 на основании критерия z

Формирование плотного сгустка зависит не столько от наличия гиперкоагуляции, сколько от декомпенсации на этом фоне процессов фибринолиза [Н Ten Cate et al, 2001] Активация фибринолиза при прокоагулянтном сдвиге является компенсаторной реакцией организма, направленной на восстановление сосудистой проходимости и предотвращение развития органной дисфункции [Н Asakura et al, 2001], а при неэффективной работе фибринолитической и аптикоагулянтной систем происходит формирование и накопление фибрина в сосудистом русле и за его пределами, что и приводит к формированию органной недостаточности [Е Abraham, 2000] Развитие сепсиса сопряжено с чрезмерным угнетением механизмов фибринолиза [MM Levi et al, 1994, В J Biemond et al 1995], а степень этого угнетения - уровень ингибитора активатора плазминогена 1 типа, как основного ингибитора фибринолитической системы - коррелирует с тяжестью течения сепсиса и вероятностью развития ПОН при ДВС-синдроме [J D Neilsen et al, 1998]

С другой стороны, гиперактивация фибринолиза, как наиболее частая причина формирования рыхлого сгустка у исследуемых пациентов, согласно литературным

данным, приводит к накоплению в кровотоке ПДФ, которые, в свою очередь, стимулируют сингез и освобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов, повреждающих сосудистый эндотелий и поддерживающих, тем самым, системную воспалительную реакцию [К Okajima, 2000] Полученные нами данные перекликаются с литерагурными и свидетельствуют о том, что формирование плотного сгустка или рыхлого сгустка как результат дисбаланса между коагуляцией и фибринолизом - является фактором риска для развития сепсиса Таким образом, у больных с ССВР, у которых в течение двух и более суток после поступления в ОРИТ наблюдался плотный или рыхлый сгусток по данным ЭлКоГ, частога развития сепсиса была достоверно выше (22,2% и 40% больных при сохранении плотного сгусгка в течении двух и трех суток, соответственно, и 27,7% пациентов при сохранении рыхлого сгустка в течении трех суток) по сравнению с пациентами, у которых наблюдалось формирование нормального сгустка в течение периода наблюдения Взаимосвязь между частотой перехода сепсиса в тяжелый сепсис и длительностью существования плотного или рыхлого ыустка не быта установлена

3. Эффект гшность применения различных ангпкошллпнтов при коагуляцпонном варианте ДВС-сипдрома

С целью сравнения эффективности применения различных антикоагулянгов при коагуляцпонном варианте ДВС-синдрома были проспективно исследованы пациенты I группы основной когорты (таблица б) Влияние различных гепаринов на величину AT III, РФМК и Ао не было достоверным

Таблица 6

Влцяпие гепаринов на основные параметры системы гемостаза

Подгруппа Медиана (персентили 25-75)

Исходно 3-е сутки 5-е сутки

AT-III (%) 1а 82 (74-92) 88(82-95) 92(84-102)

1в 81 (75-88) 87(81-93) 94(86-104)

1с 81 (73-89) 90 (85-95) 95(88-103)

РФМК (мг/100 чл) 1а 5,0 (4,2-5,8) 9,3(7,8-111 8,9 (7 3-10,5)

1в 5,1 (4,2-6,2) 7,5 (6,1-8,9) 7,8 (6,8-8,8)

1с 5,1 (4,1-6,1) 7,6 (6,6-8,7) 7 5 (6,7-8,3)

CA тромбоцитов (%) 1а 37,6* (32,4-43) 44,5* (36,3-52,7) 38,2* (31,2-45,6)

1в 38,2* (31,8-45) 25,4* (20 3-29,5) 22 5* (17,8-27)

1с 39,2* (32,5-46,5) 26,5* (21,5-31,1) 24,8* (20,5-29,7)

ФП (уст ед) 1а 0,2* (0,1-0,4) 0,15*1.0,1-0,2) 0,2* (0,1-0,4)

1в 0,5* (0,4-0,6) 0 6* (0,5-0,8) 0,7* (0,5-0,9)

1с 0,5* (0,3-0,7) 0,9* (0,7-1,1) 1 0* (0,8-1,2)

Ао (уел ед) 1а 0,025(0,01-0 035) 0 12(0 05-0,016) 0 25 (0,2-0,4)

1в 0,03(0,017-0,035) 0,1 (0,05-0,15) 0 25 (0,1-0,32)

1с 0,02(0,017-0,03) 0,1(0,04-0,11) 0,25 (0,1-0,32)

* - р<0,05 по сравнению с исходным сосгояние\г по критерию Ныомеиа-Кейлса

У больных, получавших НФГ (подгруппа 1а), сохранялась повышенная агрегация тромбоцитов, при применении низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (подгруппы 1в и 1с) степень агрегации тромбоцитов оставалась в пределах нормы и была достоверно ниже, чем при применении НФГ Полученные результаты соответствуют литературным данным [IIМ Нап1а\уау ег а!, 2001], согласно

которым НФГ обладает проагрегационным влиянием на тромбоциты, а НМГ имеют незначительное влияние на количество тромбоцитов и их агрегационную способность Данный факт делает применение НФГ малоэффективным при коагуляциошом варианте ДВС-синдрома, развитие которого связано не только с прокоагуляятной активацией плазменного звена гемостаза, но и повышенной активностью тромбоцитов (в том числе и повышение их проагрегационной способности)

Один из ключевых патофизиологических моментов коагуляционного варианта синдрома ДВС - угнетение фибринолиза, следовательно, активация фибринолиза является одной из важнейших задач коррекции данного состояния При использовании эноксапарина в подгруппе 1с фибринолитическая активность нормализовалась у всех пациентов, при использовании далтепарина в подгруппе 1в -только у половины больных, а при применении НФГ в подгруппе 1а фибринолиз у всех пациентов оставался угнетенным Антифибршюлитический эффект, связанный с ингибированием ХПа-зависимого (внутреннего) фибринолиза [В П Балуда с соавт, 1995, АУ ВепсЫо\\'1сг ег а1, 1992], является существенным недостатком НФГ НМГ, имеющие не шачительную анги-ХПа-ак гивность лишены данных свойств, кроме того, они обладают профибринолигическими свойствами за счет секреции активатора плазминогена тканевого типа из эндотелия сосудистой стенки в кровоток [I Рагеес! й а1, 1985] В данном исследовании фибринолитический эффект эноксапарина в данном исследовании оказался существенно выше по сравнению с далтепарином

4 Эффективность использования различных препаратов апротншша при фибрииолшическом варианте ДВС-синдрома

С целью сравнения эффективности применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома были проопекгивно исследованы пациенты II группы основной когорты

Гиперактнвация фибринолиза (о чем свидетельствовало снижение плотности образующегося сгустка (показатель Ао ЭлКоГ), повышение уровня ФП и ПДФ) была купирована в обеих подгруппах к концу 1-х суток (рис 3)

Достоверной разницы значений остальных параметров биохимической коагулограммы (АЧТВ ПТВ, ТВ и АТ III) между подгруппами выявлено не было, в обеих подгруппах отмечалась тенденция к нормализации количества тромбоцитов, уровня фибриногена и ПТВ

Перед назначением ингибиторов протеаз потребность в трансфузии СЗП имелась у 86,7% пациентов Па подгруппы и 85,7% пациентов Нв подгруппы В 1 сутки наблюдения потребность снизилась на 47% у пациентов, получавших апротекс, на 68% у пациентов, получавших трасилол (рис 4)

До назначения ингибиторов протеаз потребность в трансфу ши эритроцитарной массы имелась у 64,2% пациентов Па подгруппы и у 66,7% пациентов Пв подгруппы На 1 сутки потребность в гемотрансфузии при применении апротекса уменьшилась на 67% при применении трасилола на 47% На 2 и 3 сутки наблюдения потребности в гемотрансфузии не было во всех группах (рис 4)

Фибринолитический потенциал ЭлКоГ

(Ме и персентили 25-75)

1— 1 рН

да * * * ★

ад ¡Й

исходи.

ч/з 24 ч.

ч/з 48 ч

Плотность сгустка (Ао) ЭлКоГ (Ме и пресентпи 25-75)

1,4 1,2

. 0,8 «

Л 0,6 0,4 0,2 0

1 1

1 *

•к

¡щ

± -г- . т

ч/з 24 ч.

ч/з 48 ч.

Продукты деградации фибрина/фибриногена

(Ме и персентили 25-75)

40 35 30

I 25 1 20

II 15

10 5 0

г4л

Ш

ч/э 24 ч.

ч/з 48 ч.

' - апротекс р—[ - трасилол

р<0,05 по сравнению с исходным состоянием по критерию Данна

Рис. 3. Динамика значений параметров, характеризующих фибринулитическую активность при использовании апротекса, и трасшюла при фибринолитическом

варианте ДВС'-синдрома

Объем геморрагического отделяемого по дренажам на 1 сутки при применении апротекса уменьшился на 57%, при применении трасилола на 73%. На 2-3 сутки

объем геморрагического отделяемого по дренажам уменьшился по сравнению с исходным уровнем во всех подгруппах (рис. 4).

Потребность вгрансфузии СЗП

(Ме и персентили 25-75)

12 ,-5--

исходи. 1 сутки 2 сутки 3 сутки

Потребность в трансфузии эритроцитарной массы (Ме и персентили 25-75)

3 2,5 2 1.5 1

0.5 0

. ; :

1 сутки

2 сутки

3 сутки

Потери по дренажам

(Ме и персентили 25-75)

4

I 3 £

2 1 0

К

т ... : * * _ ~

* ; - 1 * *

-й- т

,1,1,

1 сутки

2 сутки

3 сутки

| | - ацротекс [—] - чрасилол

^ р<0,05 по сравнению с исходным состоянием по критерию Данна.

Рис. 4. Динамика потребности в СЗП и гемотрансфузии, динамика геморрагических потерь по дренажам при использовании апротекса и трасилола при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома

Препараты апротинина - трасилол и апротекс - обладают равноценной эффективностью при применений их в эквивалентных дозировках при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома. Данные препараты снижают

18

потребность н гемо- и цлазмотрансфузиях и объем геморрагических потерь по дренажам

ВЫВОДЫ

1 Для синдрома системного воспалительного ответа характерно превалирование фибринолитического варианта неявного (лабораторного) ДВС-еиндрома, для сепсиса - коагуляционного варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома, для тяжелого сепсиса - коагуляционного варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома и явного (клинического) ДВС-синдрома

2 Единственным гемостазиологаческим маркером, в отношении которого выявлена взаимосвязь с прогрессированием септического процесса, является парамегр электрокоагулограммы, характеризующий плотность образующегося сгустка

3 У больных с синдромом системной воспалительной реакции частота развития сепсиса достоверно выше при сохранении в течение трех суток после поступления в ОРИТ плотного или рыхлого сгустка 40% при сохранении плотного сгустка и 27,7% при сохранении рыхлого сгустка

4 Наиболее эффективным и патогенетически направленным антикоагулянтом при коагуляционном варианте синдрома ДВС является эноксапарин, обладающий профибринолитичеекой и антиагрегационной активностью, при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома показан низкомолекулярный гепарин, не обладающий профибринолитичеекой активностью, далтепарин

5 Препараты апротинина - трасилол и апротекс - обладают равноценной эффективностью при применении их в эквивалентных дозировках при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома Данные препараты снижают потребность в гемо- и плазмотрансфузиях и объем геморрагических потерь по дренажам

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для предотвращения прогрессирования системного воспалительного процесса целесообразна коррекция гемостазиологических нарушений

2 При коагуляционном варианте ДВС-синдрома целесообразно использовать эноксапарин, обладаю гций профибринолитичеекой и антиагрегационной активностью в дозировке 4000 ед анти-Ха (40 мг) п/к один раз/сут При фибринолитическом варианте ДВС-синдрома показан далтепарин, не обладающий профибринолитичеекой активностью, в дозировке 5000 ед п/к один раз/сут

3 При фибринотитическом варианте ДВС-синдрома патогенетическая терапия, ггаправленная на подавление чрезмерно активированного фибринолиза, должна включать ингибиторы протеаз, в частности, препараты апротинина Апротекс и трасилол показали равноценную клиническую эффективность при применении их в эквивалентных дозировках апротекс - 250 тыс ед болюсно и затем 50-100 тыс ед/ч в/в инфузионно, трасилол - 50 тыс ед болюсно, затем 10-20 тыс ед/ч в/в инфузионно в зависимости от выраженности гемостазиологических нарушений до купирования признаков фибринолитического варианта ДВС-синдрома

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Синьков С В , Матанцева Е Ф, Заболотских И Б , Вахрушев H В , Аверьянова ЛЕ Принципы взаимодействия звеньев системы гемостаза, обеспечивающих сохранение ее функционального состояния у реанимационных больных // Сборник докладов и тезисов II съезда анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России - Архангельск - 2003 - С 140

2 Синьков С В , Вахрушев H В , Якушкова С А, Аверьянова Л Е , Зыбин К Д, Полин ЕВ Интраоперационный гемосьииологический мониторинг в абдоминальной хирургии // Вестник интенсивной терапии - 2004 - №5, приложение -С 56

3 Заболотских И Б , Синьков С В , Аверьянова Л Е Протокол диагностики и лечения синдрома диссемииированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) // Клиническая анестезиология и реаниматология - 2004 - Т 1, № 3 - С 89-90

4 Синьков С В Заболотских И Б Шапошников С А Аверьянова Л Е Диагностика и лечение синдрома ДВС в абдоминальной хирургии // Материалы XII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» - Гурзуф- 2004 - С 142-144

5 Синьков С В, Аверьянова Л Е, Полин Е В Оптимизация выбора доз ингибиторов протеаз при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома // Вестник интенсивной терапии - 2005 - №5 - С 125-127

6 Синьков СВ, Шапошников С А, Аверьянова ЛЕ Частота и динамика развития ДВС-синдрома в абдоминальной хирургии // Вестник интенсивной терапии - 2005 - №5 - С 61-64

7 Синьков С В , Полин Е В , Якушкова С А, Аверьянова Л Е , Вахрушев H В Анализ интраоперационных гемостазиологаческих нарушений // Вестник интенсивной терапии - 2006 - №5 - С 117-119

8 Заболотских И Б , Мануйлов A M, Синьков С В , Аверьянова Л Е , Полин Е В Характер нарушений системы гемостаза в зависимости от стадии системного воспалительного процесса // Вестник интенсивной терапии -2006 - № 5 - С 285287

9 Синьков С В , Полин Е В , Якушкова С А, Аверьянова Л Е , Вахрушев H В Прогнозирование и коррекция интраоперационных коагулопатий // Вестник интенсивной терапии - 2006 - №5 - С 189-191

10 Заболотских И Б , Синьков С В , Аверьянова Л Е Диагностика и интенсивная терапия коагулопагии при критических состояниях // Материалы 4 Всероссийской конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии», Петрозаводск, 2006 - С 607-614

11 Полин Е В , Синьков С В , Заболотских И Б , Аверьянова Л Е , Якушкова С А , Вахрушев H В Анализ интраоперационных гемостазиологаческих нарушений// Материалы XIV Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» - Гурзуф - 2006 - С 240-242

12 Заболотских И Б, Синьков СВ, Аверьянова ЛЕ The clinical significance of hyperfibnnlisis in onset of disseminated intravascular coagulation syndrome // Journal of thrombosis and haemostasis Abstracts of the 18th International Congress on Fibrinolysis and Proteolysis Proteolysis in the Postgenomic Era August 27-31 - San Diego - 2006 - p 91

13 Заболотских ИБ, Синьков СВ, Аверьянова ЛЕ Синдром диссеминировашюго внутрисосудистого свертывания крови диагностика и интенсивная терапия // Анестезиология и реаниматология - 2007 - №2 - С 71 -76

14 Синьков СВ, Шапошников С А, Аверьянова ЛЕ Оценка плотности образующегося сгустка как интегрального маркера наличия коагулопатии // Вестник интенсивной терапии - 2007 №5-С 178-179

Заказ №56 Тираж экз Уел печ л 1 Отпечатано в типографии АФ "Центральная" г Краснодар, ул 40 лет Победы, 39 04 2008г

Вот уже несколько десятилетий сепсис остается одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных [Arise; Anzics APD, Management Committee, 2007; H.B. Nguyen et al., 2007; R.P. Dellinger, 2003; N.I. Shapiro et al., 2003] и высокого уровня осложнений и летальности, несмотря на использование новых принципов и методов лечения [B.C. Савельев и соавт., 2007; G.R. Bernard et al.; 2001; М. Schein, 2002], достижений антибактериальной химиотерапии и мероприятий по санации очагов инфекции [М.В. Гринев и соавт., 2001; Н.А. Ефименко и соавт., 2004; B.C. Савельев и соавт., 2007; R.A. Balk, 2002]. Так, летальность при сепсисе составляет более 40% [B.C. Савельев и соавт., 2002; S. Jacobson et al., 2004; V. Degoricija et al., 2006; J. H. Korosec et al., 2006], а развитие абдоминальной хирургической инфекции ввиду анатомо-морфологических особенностей брюшной полости [И.А. Ерюхин и соавт., 2007], а также современных проблем антибиотикорезистентности, ограничивающих возможность борьбы с тяжелыми формами хирургических инфекций вообще и абдоминальной хирургической инфекции (эндогенной по своей природе), в первую очередь [И.А. Ерюхин, 2002; С.Р. Еремин, Л.П. Зуева, 2003; И.А.Ерюхин и соавт., 2003; С.А. Шляпников, 2003], приводят к тому, что уровень летальности в данной области при развитии третичного перитонита достигает 60-70% [С.А. Шляпников, 2003; И.А. Ерюхин и соавт., 2004; В.Д. Федоров и соавт., 2000], а при и абдоминальном сепсисе - 28-58%) [P. Haraldsen, R. Andersson, 2003].

Развитие дисфункции системы гемокоагуляции у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью отмечены как отечественными [В.А. Неговский и соавт., 1979], так и зарубежными исследователями [Vervolet М. G. et al., 1998; Е. Abraham, 2000; S. Idell, 2001], и являются «узловым патогенетическим звеном развития органной патологии при сепсисе» [А.И. Воробьев, 1986]. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) - состояние, наиболее часто сопровождающее сепсис [P. Sullam, 2001; J.F. Dhainaut, et al., 2004].

Патофизиологическая взаимосвязь между ДВС-синдромом и сепсисом очевидна: оба патологических состояния реализуются через общие цитокиновые механизмы; кроме того, обнаружена взаимная способность этих процессов инициировать возникновение и поддержание друг друга за счет активации клеточных механизмов и цитокиновых эффектов [А.С. Симбирцев, 2002; R.G. Schaub et al., 1984; J. Yang et al., 1999; A.W. Thomson, M.T. Lotze, 2003]. Ингибирующее терапевтическое воздействие на один процесс, вероятно, будет способствовать купированию другого процесса. Данная задача достаточно актуальна ввиду сохраняющейся значительной летальность не только при сепсисе, но и при развитии ДВС-синдрома: показатели летальности при данном процессе колеблются от 25 до 85 %, составляя в среднем 50% [А.Ж. Гильманов, М.М. Фазлыев, 2004; А.В. Чупрова, Т.В. Белоусова, 2004; З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2005; З.С. Баркаган и соавт., 2005; А.И. Воробьев, 2005; А.П. Момот 2006; M.J. Mant, E.G. King, 1979; Н. Wada et al., 1995; C.S. Kitchens et al., 2004].

Однако, в отличие от сепсиса, вопросы диагностики ДВС-синдрома стоят достаточно остро: несмотря на пристальное внимание к этой проблеме, до настоящего времени отсутствуют единая концепция диагностики (разработано несколько схем скрининг диагностики [М. Kobayashi et al., 1983; N. Aoki, H. Hasegawa, 1988; H. Asakura et al., 1991; M. Yu, et al., 2000; F.B. Taylor et al., 2001] и общепринятая классификация данного процесса (предлагаемые классификационные подходы характеризуют течение, степень выраженности процесса и стадию ДВС-синдрома, однако многие из предлагаемых терминов по своей сути являются синонимами. Некоторые авторы [S.K. Craig, 2004] подчеркивают, что гемостазиологические тесты представляют собой статические "снимки" очень динамичной ситуации -лабораторные показатели могут не отражать реально происходящие процессы, а отсутствие патогномоничных лабораторных признаков диагностики синдрома ДВС может запутать клинициста при диагностическом процессе, т.е. подчеркивается приоритет именно клинической диагностики. С другой стороны, клиническая картина, т.е. наличие у больного геморрагического синдрома или полиорганной недостаточности не составляет труда в постановке диагноза ДВС, однако, эта диагностика поздняя, часто являющаяся финальным проявлением стерто протекавшей клиники синдрома ДВС [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2005; А.П. Момот 2006].

Кроме того, в литературе отсутствуют четкие и единые рекомендации по применению препаратов терапии ДВС-синдрома (антикоагулянтов и ингибиторов протеаз) с учетом стадийности течения этого процесса. Все это значительно затрудняет практическую деятельность клинициста в борьбе за жизнь пациента в критическом состоянии.

Цель и задачи исследования

Цель: Повысить эффективность интенсивной терапии ДВС-синдрома при абдоминальном сепсисе.

Задачи:

1. Определить частоту встречаемости вариантов и стадий ДВС-синдрома при септических состояниях.

2. Выявить прогностические гемостазиологические маркеры, характеризующие взаимосвязь между направленностью нарушений системы гемостаза и вероятностью прогрессирования системной воспалительной реакции.

3. Сравнить эффективность применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома.

4. Сравнить эффективность использования различных препаратов апротинина при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома.

Научная новизна исследования

В работе впервые представлена частота встречаемости различных вариантов ДВС-синдрома при синдроме системной воспалительной реакции, сепсисе и тяжелом сепсисе: установлено, что при синдроме системной воспалительной реакции наиболее часто встречается фибринолитический вариант, а при сепсисе и тяжелом сепсисе - коагуляционный вариант ДВС-синдрома. Впервые выявлен гемостазиологический маркер, прогнозирующий вероятность прогрессирования системной воспалительной реакции в сепсис -параметр электрокоагулограммы, характеризующий плотность образующегося сгустка. Сравнена эффективность применения нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов (далтепарина и эноксапарина) при коагуляционном варианте ДВС-синдрома, а также эффективность использования препаратов апротинина апротекса и трасилола при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома.

Положения, выносимые на защиту

1. Для синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса и тяжелого сепсиса характерно превалирование определенных вариантов течения ДВС-синдрома.

2. Такой показатель электрокоагулограммы, как плотность сгустка, является единственным гемостазиологическим тестом, в отношении которого выявлена корреляционная взаимосвязь с вероятностью прогрессирования синдрома системной воспалительной реакции в сепсис.

3. Наличие у больных с синдромом системной воспалительной реакции в течение трех суток после поступления в ОРИТ плотного или рыхлого сгустка повышает частоту развития сепсиса.

4. Препаратом выбора среди антикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома является эноксапарин, обладающий профибринолитической и антиагрегационной активностью; при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома показан низкомолекулярный гепарин, не обладающий профибринолитической активностью, далтепарин.

5. Препараты апротинина - трасилол и апротекс - являются равноценными по эффективности препаратами при применении их в эквивалентных дозировках. Применение апротининов при фибринолитическом варианте неявного ДВС-синдрома в раннем послеоперационном периоде позволяет снизить потребность в гемо- и плазмотрансфузиях и объем геморрагических потерь по дренажам.

Научно-практическая значимость

Комплексный подход к интенсивной терапии ДВС-синдрома позволил определить оптимальный, патогенетический показанный при коагуляционном варианте ДВС-синдрома антикоагулянт. Удалось выявить, что препараты апротинина (апротекс и трасилол) обладают равноценной эффективностью при применении их в эквивалентных дозировках при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома и позволяют на первые сутки снизить потребность в гемотрансфузиях на 67% при применении апротекса и на 47% при-'применении трасилола; снизить потребность в плазмотрансфузиях на 47% при применении апротекса и на 68% при применении трасилола; уменьшить объем геморрагического отделяемого по дренажам на 57% при применении апротекса и на 73% при применении трасилола.

Реализация результатов работы Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и1 интенсивной терапии ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии» (Краснодар) и на кафедре анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФГЖ и Ш 1С ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ. Основные положения доложены и обсуждены на съезде анестезиологов и реаниматологов Краснодарского края (Приморско-Ахтарск, 2004), на I-IV Всероссийских научно-методических конференциях по анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии (Геленджик, 2004; Анапа, 2005; Геленджик, 2006; Геленджик, 2007), на I Всероссийском научно-методическом семинаре «Гемостаз при критических состояниях: теоретические и прикладные аспекты» (Сочи, 2006), на II Всероссийском научно-методическом семинаре «Клиническая трансфузиология с позиций доказательной медицины» (Сочи, 2007).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного текста (Times New Roman 14) и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов и их обсуждения, заключения. Работа иллюстрирована 26 рисунками и содержит 22 таблицу. В библиографическом указателе приведено 44 отечественных и 156 -зарубежных источников.

выводы

1. Для синдрома системного воспалительного ответа характерно превалирование фибринолитического варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома; для сепсиса - коагуляционного варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома; для тяжелого сепсиса - коагуляционного варианта неявного (лабораторного) ДВС-синдрома и явного (клинического) ДВС-синдрома.

2. Единственным гемостазиологическим маркером, в отношении которого выявлена взаимосвязь с прогрессированием септического процесса, является параметр электрокоагулограммы, характеризующий плотность образующегося сгустка.

3. У больных с синдромом системной воспалительной реакции частота развития сепсиса достоверно выше при сохранении в течение трех суток после поступления в ОРИТ плотного или рыхлого сгустка: 40% при сохранении плотного сгустка и 27,7% при сохранении рыхлого сгустка.

4. Наиболее эффективным и патогенетически направленным антикоагулянтом при коагуляционном варианте синдрома ДВС является эноксапарин, обладающий профибринолитической и антиагрегационной активностью; при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома показан низкомолекулярный гепарин, не обладающий профибринолитической активностью, далтепарин.

5. Препараты апротинина - трасилол и апротекс - обладают равноценной эффективностью при применении их в эквивалентных дозировках при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома. Данные препараты снижают потребность в гемо- и плазмотрансфузиях и объем геморрагических потерь по дренажам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предотвращения прогрессирования системного воспалительного процесса целесообразна коррекция гемостазиологических нарушений.

2. При коагуляционном варианте ДВСтСИндрома целесообразно использовать эноксапарин, обладающий профибринолитической и антиагрегационной активностью в дозировке 4000 ед анти-Ха (40 мг) п/к один раз/сут. При фибринолитическом варианте ДВС-синдрома показан далтепарии не обладающий профибринолитической активностью в дозировке 5000 ед п/к один раз/сут.

3. При фибринолитическом варианте ДВС-синдрома патогенетическая терапия, направленная на подавление чрезмерно активированного фибринолиза, должна включать ингибиторы протеаз, в частности, препараты апротинина. Апротекс и трасилол показали равноценную клиническую эффективность при применении их в эквивалентных дозировках, апротекс -250 тыс. ед болюсно и затем 50-100 тыс. ед/ч в/в инфузионно; трасилол - 50 тыс. ед болюсно, затем 10-20 тыс. ед/ч в/в инфузионно в зависимости от выраженности гемостазиологических нарушений до купирования признаков фибринолитического варианта ДВС-синдрома