Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Дифференциальная диагностика фолликулярных опухолей щитовидной железы

На правах рукописи

Абесадзе Инга Анзоровна

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ФОЛЛИКУЛЯРНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00 03 -эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^"чине

Москва -2008г

003164088

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологическом Научном Центре

Росмедтехнологий (директор - член-корреспондент РАМН Галина Афанасьевна Мельниченко)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Екатерина Анатольевна Трошина

Петр Владимирович Юшков

Безлепкина Ольга Борисовна Ольшанский Владимир Олегович

ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия им И М Сеченова Росздрава»

Защита состоится & ^ 200¿? в 14 00 на заседании

диссертационного совета Д 208 126 01 в ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий по адресу 117036, Москва, ул Дм Ульянова, д 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий

Автореферат разослан.

Ученый секретарь диссертационного Совета

Доктор медицинских наук Т В. Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

При обнаружении в щитовидной железе пальпируемых узловых образований одной из основных целей обследования является исключение рака щитовидной железы Единственным методом морфологической диагностики узловых образований на дооперационном этапе является тонкоигольная аспирационная биопсия [Дедов И И ,2001] Выявление при цитологическом исследовании признаков характерных для рака щитовидной железы, является абсолютным показанием для хирургического вмешательства [Ванушко В Э , Кузнецов Н С ,2002] В группу изменений подозрительных на злокачественные, или неопределенных изменений, включают фолликулярные и гюртлеклеточные опухоли щитовидной железы Выделение этой группы является следствием ограниченных возможностей ТАБ в диагностике этих новообразований щитовидной железы. Именно поэтому, фолликулярную аденому и фолликулярный рак объединяют термином «фолликулярная неоплазия» [Хмельницкий О К ,2002; Гринева Е Н ,2004]

Частота встречаемости фолликулярной неоплазии по данным тонкоигольной аспирационной биопсии, составляет 10-15% среди всех узловых образовании щитовидной железы [Ветшев П С , Баранова О В , 2001] В подавляющем большинстве случаев, речь идет о доброкачественной опухоли - фолликулярной аденоме Тем не менее, примерно в одном из 1015 случаев фолликулярная неоплазия оказывается злокачественным образованием (высокодифференцированным фолликулярным раком) [ВеШоге А,2001] Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с фолликулярными опухолями щитовидной железы, сопоставление результатов цитологического и гистологического исследования поможет уточнить частоту встречаемости фолликулярного рака и

усовершенствовать алгоритм диагностики фолликулярных опухолей щитовидной железы

Единственным достоверным критерием злокачественности при фолликулярной неоплазии считают инфильтрирующий рост Поэтому дифференциальный диагноз между фолликулярными опухолями щитовидной железы затруднен не только на цитологическом, но и на гистологическом уровнях В последнее время появились данные, свидетельствующие о значении галектина-3 (один из биологически активных белков семейства лектинов) как чувствительного маркера злокачественного роста, в том числе в щитовидной железе [Bartolazzi А ,2001, Segev D L , Clark D Р ,2003]

Иммуногистохимическое исследования экспрессии галектина-3 в ткани фолликулярной аденомы и фолликулярного рака и анализ результатов хирургического лечения поможет усовершенствовать диагностику фолликулярных опухолей щитовидной железы Все выше указанное определяет актуальность исследования, и будет иметь важное практическое значение.

Цель исследования:

Цель Усовершенствовать критерии дифференциальной диагностики фолликулярных опухолей щитовидной железы

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости фолликулярной неоплазии по данным тонкоигольной аспирационной биопсии в группе больных с узловыми формами заболеваний щитовидной железы

2. Выявить распространенность фолликулярного рака и фолликулярной аденомы по данным гистологического исследования, в группе больных,

направленных на оперативное лечение с диагнозом «фолликулярная неоплазия»

3. Провести сравнительный анализ результатов цитологического и гистологического исследований пациентов с ФОЩЖ

4. Провести сравнение групп пациентов с доброкачественными и злокачественными фолликулярными опухолями щитовидной железы

5. Провести сравнительное иммуногистохимическое исследование экспрессии галектина-3 в ткани фолликулярной аденомы и фолликулярного рака и оценить его роль в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы на гистологическом этапе

Научная новизна

Проведено иммуногистохимическое исследование галектина-3 в ткани фолликулярных опухолей щитовидной железы Определена роль галектина-3 в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы Выявлена частота встречаемости фолликулярных аденом и фолликулярных раков на этапе гистологического исследования, а также частота встречаемости фолликулярного рака при гистологическом исследовании в случаях, когда на этапе цитологического исследования выявлена фолликулярная неоплазия щитовидной железы Практическая ценность работы Определена частота встречаемости фолликулярной неоплазии по данным ТАБ среди пациентов с узловыми формами заболеваний щитовидной железы Выявлена распространенность злокачественных опухолей в группе больных с фолликулярными новообразованиями щитовидной железы Определена диагностическая значимость ТАБ в группе пациентов с гистологически верифицированными ФОЩЖ Определено клиническое значение маркера злокачественного роста галектина-3 для

дифференциальной диагностики фолликулярных опухолей щитовидной железы

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской конференции молодых эндокринологов (31 мая 2005г, ГУ ЭНЦ РАМН, г Москва), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (30 октября - 2 ноября 200бг, г Москва), в виде стендовых докладов на Ежегодной конференции Европейской тиреоидологической ассоциации (2-6 сентября 2006г, Италия), Европейском тиреоидологическом симпозиуме (15-18 июня 2006г, Нидерланды), VIII Европейском конгрессе эндокринологов (1-5 апреля 2006г, Глазго, Великобритания) По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 5-в зарубежной печати Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5-ти глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 22 отечественных и 88 зарубежных источников Работа иллюстрирована 13 рисунками, 8 диаграммами и 10 таблицами

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования Настоящее исследование включает два раздела

1 Первая часть работы включала проведение ретроспективного исследования историй болезней пациентов оперированных по поводу фолликулярных опухолей щитовидной железы

2 Во второй части осуществлялось иммуногистохимическое исследование в ткани щитовидной железы с целью изучения галектина-3 в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы

Характеристика выборки больных

1 Для изучения клинико-морфологической характеристики фолликулярных опухолей щитовидной железы нами был проведен ретроспективный анализ историй болезни 516 пациентов с гистологически верифицированными фолликулярными опухолями щитовидной железы, оперированных в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (за период с 1998 по 2003 год) Среди них мужчин-79, женщин-437 Средний возраст пациентов составил 47,8±3,2 лет

2 Для иммуногистохимического исследования экспрессии галектина-3 были отобраны 60 гистологических образцов ткани щитовидной железы пациентов с фолликулярными опухолями щитовидной железы Среди 60 пациентов с фолликулярными опухолями щитовидной железы были выделены две подгруппы

I подгруппа - с гистологическим заключением «фолликулярная аденома» (п=40)

П подгруппа - с гистологическим заключением «фолликулярный рак»

(п=20)

Все включенные в исследования пациенты были обследованы нижеописанными методами исследования:

1 Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий с использованием ультразвукового сканера Hewlett Packardlmage Point НХ датчиком с переменной частотой 7,5-10 Мгц, с полем зрения 3,5

2 Определение уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина проводилось в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель - проф Гончаров Н П) методом усиленной люминесценции с использованием автоматического анализатора "Vitros"

("Johnson and Johnson") Границы нормы для базального уровня ТТГ 0,25 -3,5 мЕд/л, св Т4 9-20 пмоль/л

3 Тонкоигольная пункционная биопсия щитовидной железы проводилась сотрудниками хирургического отделения ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отделением проф Кузнецов Н С ) с использованием иглы для внутримышечных инъекций диаметром 0,7мм в положении больного лежа на спине с запрокинутой головой Пункционная биопсия всех, в том числе узлов не определяемых при пальпации щитовидной железы, а также образований, имеющих диаметр менее 1см, проводилась под контролем УЗИ Из полученного материала в дальнейшем приготовлялись цитологические препараты

4 Цитологическое исследование пунктатов, окрашенных по Май-Грюнвальд-Гимзе, проводилось в лаборатории патоморфологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий по стандартной методике (руководитель - профессор |Юшков П В]

5 Гистологическое исследование ткани щитовидной железы полученной в результате оперативного лечения, проводилось в отделении патоморфологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Тканевые образцы фиксировали 10 % раствором формалина в течение 24 часов и заключались в парафиновые блоки Из парафиновых блоков приготовлялись срезы толщиной 5 мкм, которые депарафинировали, обезвоживали и окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике

6 Иммуногистохимическое исследование галектина-3 проводилось в образцах ткани фолликулярных опухолей щитовидной железы В работе использовался метод ПАП (пероксидазо-антипероксидазнный) с моноклональными антителами крысы/мыши к galectin-З, (фирма " Dako Corporation", "Novocastra Laboratories Ltd") Реакция проводилась по стандартной методике

7 Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc США, версия 6 0) Частотный анализ производился с использованием критерия %2 для таблиц сопряженности признаков, в том числе с использованием поправки Бонферрони в случае необходимости Для подсчета доверительных интервалов для долей (процентов) вариант использовалось угловое преобразование Фишера Сравнительный анализ переменных осуществляли с помощью Т-критерия Стьюдента или критерия Вилкоксона-Манна-Уитни в зависимости от результатов предшествующей проверки на нормальность Проверку на нормальность распределений осуществляли с использованием критерия согласия Пирсона

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Данные ретроспективного анализа историй болезни пациентов, оперированных по поводу фолликулярных опухолей щитовидной

железы

Результаты клинического обследования на дооперационном этапе Наиболее распространенной жалобой было наличие опухолевидного образования на передней поверхности шеи и чувство «сдавливания» в области шеи В 9% случаев пациенты жаловались на сердцебиение, повышенную возбудимость, нервозность, быструю утомляемость В 10% случаев пациенты предъявляли неспецифические жалобы повышение артериального давления, сопровождающееся головной болю или головокружением, отдышку (у данной группы пациентов жалобы обусловлены сопутствующей сердечно-сосудистой патологией), и в 21% случаев пациенты жалоб не предъявляли

При УЗИ щитовидной железы на дооперационном этапе у 205 (40%) пациентов, было выявлено солитарное узловое образование, у 311 больных,

(60%) определялся многоузловой зоб Среди пациентов с многоузловым зобом в 79 случаях в дальнейшем были выявлены первично множественные ФОЩЖ (78 - первично множественные ФА и 1 случай первично множественного ФР) Размер узловых образований составлял от 1см до 7,5см в диаметре При УЗИ проводимой по поводу пальпируемого узла или диффузного увеличения щитовидной железы обнаруживались образования небольшого размера от 0,5 до 0,9см Из них при гистологическом исследовании, злокачественными оказалась весьма небольшая часть образований, около 3%, как известно, подавляющее большинство таких карцином не прогрессирует до клинически значимых стадий Средний объем щитовидной железы составил 29,3 + 21,6мл

Функциональное состояние щитовидной железы у большинства пациентов с ФОЩЖ было нормальным, в 86% наблюдался эутиреоз В 5,1% случаях ФОЩЖ выявлялись на фоне ХАИТ и в 8,9% случаях на фоне ДТЗ Средняя величина для ТТГ составила 1,3 + 1,2мЕд/л , а для св Т4 составила 19,7 ± 22,Зпмоль/л Частота встречаемости «фолликулярной неоплазии» при ТАБ среди пациентов с диагнозом узловой/многоузловой зоб Нами ретроспективно был проведен анализ результатов ТАБ (за период с 1998 по 2003 год) среди пациентов с клиническим диагнозом узловой/многоузловой зоб Общее количество проведенных ТАБ составило 4590, цитологическое заключение «фолликулярная неоплазия» встречалась в 505 случаях, что составило 11% случаев от общего количества проведенных ТАБ Таким образом, частота встречаемости «фолликулярной неоплазии» по данным ТАБ среди пациентов с клиническим диагнозом «узловой/многоузловой зоб» составляет 11% случаев

Результаты цитологического исследования пациентов с ФОЩЖ

Ретроспективный анализ показал, что тонкоигольная аспирационная биопсия проводилась в 84% случаев (433/516) у пациентов с различными патологиями щитовидной железы В группе больных с проведенной ТАБ (п=433) в 230 случаях, что составило 53,1% наблюдалось совпадение цитологического и гистологического диагноза ФОЩЖ В 164 случаях (37,9%) при наличии множественных узловых образований в щитовидной железе были пунктированы другие узловые образования, и, соответственно, были даны цитологические заключения узловой коллоидный зоб (в разной степени пролиферируюший, с кистозно-геморагическими изменениями) В 39 случаях были получены неинформативные результаты, что составило 9% от общего количества цитологических заключении Проведенный нами ретроспективный анализ дал возможность заключить, что выбор таких подозрительных на опухолевую природу узлового образования ультразвуковых характеристик, как снижение эхогенности, неровность и нечеткость контуров, наличие кальцинатов, повышенная васкуляризация а также размер узлового образования (по данным неоторых авторов вероятность ФР увеличивается с увеличением размера узла) является правомочным в отношении ФОЩЖ, но при множественных узловых образованиях целесообразно пунктировать каждый из доступных для ТАБ узловых образований щитовидной железы, под контролем УЗИ

Распространенность ФА и ФР при «фолликулярной неоплазнн»

Среди 230 случаев, когда на дооперационном этапе при цитологическом исследовании была выявлена ФН, число пациентов с ФР по результатам гистологического исследования составило 22, что составляет 9,6% Таким образом, в 90,4% фолликулярная неоплазия при гистологическом исследовании оказалась доброкачественной опухолью -ФА (208/230) (р<0 01, х2=Ю8,136) (Диаграмма 1)

Диаграмма 1.Частота встречаемости ФА и ФР при фолликулярной неоплазии.

9,6%

90,4%

Результаты гистологического исследования пациентов с ФОЩЖ

По данным гистологического исследования в морфологической структуре ФОЩЖ среди оперированных больных преобладали доброкачественные опухоли - в 91,1% случаев (470/516) фолликулярная аденома, фолликулярный рак составил 8,9% случаев (46/516) (р<0,01, Х2=251,11).

Распределение морфологической структуры ФОЩЖ среди женщин и мужчин представлено в таблице 1.

Таблица 1. Морфологическая структура ФОЩЖ по данным гистологического исследования (п=516).

ФОЩЖ Фолликулярная аденома Фолликулярный рак Критерии значимости

Женщины 380(80,9%) 39 (84,8%) Р>0,05

Мужчины 90(19,1%) 7(15,2%) Р>0,05

Всего 470(91,1%) 46(8,9%) Р>0,05

Среди 516 гистологически верифицированных ФОЩЖ в 46 случаях опухоль оказалась при УЗИ менее 1см (микроопухолью), что составило 8,9% Из них в 5,8% случаев опухоль оказалась микроаденомой, а в 3,1% -микрокарциномой В 90%-х случаев микроаденомы были выявлены в операционном материале на фоне МУЗ, а в 10%-х были обнаружены на фоне не опухолевой патологии - ДТЗ Фолликулярные микрокарциномы в 81% случаев были выявлены на фоне МУЗ, а в 19% случаев обнаруживались в операционном материале на фоне ДТЗ (Таблица 2)

Таблица 2 Выявляемость микроопухолей в операционном материале среди ФОЩЖ (п=516)

Фолликулярные микроопухоли (п=46) (8,9%) На фоне не опухолевой патологии На фоне МУЗ Критерии значимости

Фолликулярная микроаденома (5,8%) 3(10%) 27(90%) Р < 0,01

Фолликулярная микрокарцинома (3,1%) 3(19%) 13(81%) Р < 0,05

Сравнительный анализ результатов цитологического и гистологического исследований

Проведенный нами ретроспективный анализ результатов цитологического исследования пациентов с верифицированным на гистологическом этапе диагнозом «фолликулярная аденома» (п=470), проводившегося на дооперационном этапе, позволил оценить диагностические возможности ТАБ В нашем исследовании для сравнения результатов цитологического и гистологического исследования была выбрана группа пациентов с солитарными образованиями в щитовидной железе Среди 470 пациентов фолликулярная аденома в виде солитарного узла встречалась в 189 случаев, из них ТАБ проводилась 159 пациентам Распределение цитологических заключений в группе пациентов с ФА

щитовидной железы представленного солитарным узлом показано в таблице 3 и на диаграмме 2.

Таблица 3. Результаты ТАБ в группе пациентов с ФА щитовидной железы представленного солитарным узлом (ретроспективно). (п=159).

Цитологическое заключение Женщины Мужчины Всего

ФН 104(80,6%) 25(19,4%) 129(81,2%)

УКЗ 7(70%) 3(30%) 10(6,3%)

ТАБ не информативна 15(75%) 5(25%) 20(12,5%)

В случаях когда на цитологическом этапе исследования было дано заключение «узловой коллоидный зоб» и/или были получены неинформативные цитологические препараты показаниями к оперативному лечению были: размер узловых образований более Зсм в диаметре и увеличение объема щитовидной железы с признаками сдавливания и/или смещения трахеи и пищевода.

Диаграмма 2. Варианты цитологического заключения среди пациентов с гистологическим заключением ФА представленного солитарным узлом (п=159).

12,5%

6,3%

□ ФН

® УКЗ

В ТАБ не информативна

81,2%

Для сравнения результатов цитологического и гистологического исследования в группе больных с ФР (п=46) была выделена группа пациентов с солитарными узлами ФР в виде солитарного узла встречался в 16 случаях, из них в 1 случае ТАБ не проводилась Распределение цитологических заключении в группе пациентов с ФР щитовидной железы представленного солитарным узлом показано в таблице 4 и на диаграмме 3 Таблица 4 Результаты ТАБ в группе пациентов с ФР щитовидной железы представленного солитарным узлом (ретроспективно) (п=15)

Цитологическое заключение Женщины Мужчины Всего

ФН 8(61,5%) 5(38,5%) 13(86%)

УКЗ 1(100%) 0 1(7%)

ТАБ не информативна 1(100%) 0 1(7%)

Когда на цитологическом этапе исследования было дано заключение «узловой коллоидный зоб» и/или были получены неинформативные цитологические препараты показаниями к оперативному лечению были выявление при ультразвуковом исследовании щитовидной железы эхографических признаков подозрительных в отношении малигнизации, размер узловых образований более Зсм в диаметре и увеличение объема щитовидной железы с признаками сдавливания и/или смещения трахеи и пищевода

Диаграмма 3. Варианты цитологического заключения среди пациентов с гистологическим заключением ФР представленного солитарным узлом (ретроспективно). (п=15).

7,0%

□ ФН

аукз

ШТАБ не информативна

Сравнительный анализ результатов цитологических и гистологических исследований пациентов с гистологически верифицированными ФОЩЖ позволил оценить диагностические возможности ТАБ. Среди 153 случаев гистологически верифицированных ФОЩЖ на цитологическом этапе в 142 случаях (92,8%) дано заключение ФН, а в 11 случаях (7,2%) дано заключение УКЗ. Результаты исследования представлены на диаграмме 4.

Диаграмма 4. Варианты цитологических заключений пациентов с гистологически верифицированными ФОЩЖ (п=153).

□ УКЗ

□ ФН

92,8%

Таким образом в 7,2% случаев ФОЩЖ при цитологическом исследовании были расценены, как УКЗ, что является следствием ограниченных возможностей цитологического исследования, поскольку цитологические характеристики нормо- и макрофолликулярных аденом напоминают характеристику гиперклеточного коллоидного узла

Иммуногистохимическое исследование галектина-3 в тканях

фолликулярных опухолей щитовидной железы В данном ретроспективном исследовании оценивались возможности морфологической диагностики ФОЩЖ как на дооперационном этапе исследования, так и на этапе интраоперационного исследования замороженных срезов Также, был оценен объем проведенного оперативного вмешательства у пациентов с морфологическим диагнозом «фолликулярная аденома» и «фолликулярный рак» щитовидной железы

Проведен анализ 60 историй болезни пациентов с ФОЩЖ, оперированных в хирургическом отделении ЭНЦ за период с 1998 по 2003г На основании гистологического заключения было сформировано 2 подгруппы наблюдений

1 40 пациентов с фолликулярной аденомой щитовидной железы

2 20 пациентов с фолликулярным раком щитовидной железы

Фолликулярная аденома щитовидной железы В данное ретроспективное исследование включена подгруппа пациентов, которым на дооперационном этапе исследования проводилась ТАБ узла, в дальнейшем гистологически верифицированного как фолликулярная аденома щитовидной железы В данной подгруппе пациентов средний возраст составил 48,3 ± 12,3 лет, из них мужчины составили 12,5% случаев (5/40), женщины - 87,5% случаев (35/40) (р<0,01, % =16) У 35% пациентов имелись солитарные узловые образования (14/40), а у 65% -

множественные узловые образования (26/40) (р>0,05, % =2,42). Максимальный размер узлового образования составил 5,2см. в диаметре. Средний объем щитовидной железы пациентов с ФА составил 23,4 + 13,7мл. Средняя величина для ТТГ составила 1,2 + 0,8мЕд/л, а для св.Т4 16.9 + 13,5пмоль/л. В 5%-х случаев ФА выявлялась на фоне ДТЗ (2/40). В подгруппе пациентов с гистологическим диагнозом ФА результаты цитологического исследования распределились следующим образом: в 75% случаев (30/40) было дано цитологическое заключение «фолликулярная неоплазия», в 10% случаев (4/40) дано заключение «узловой коллоидный зоб» и в 15% случаев (6/40) результаты ТАБ оказались не информативными. (Диаграмма 4).

В тех случаях, когда при цитологическом исследовании было дано заключение «узловой коллоидный зоб» и/или «неинформативный цитологический материал» показаниями к оперативному лечению были размер узла более 3-х см и признаки сдавливания пищевода и трахеи. Диаграмма 4. Распределение результатов ТАБ среди пациентов с гистологическим диагнозом ФА щитовидной железы(п=40).

□ Фолликулярная неоплазия

□ Узловой коллоидный зоб о/0 □ ТАБ не информативна

Как известно, объем операции по поводу фолликулярной неоплазии щитовидной железы определяют результаты, полученные в ходе срочного гистологического исследования Методом выбора оперативного вмешательства при фолликулярной аденоме является гемитиреоидэктомия или резекция щитовидной железы Распределение пациентов из данной подгруппы по объему проведенного оперативного вмешательства представлено в таблице 5

Таблица 5 Объем оперативного вмешательства у пациентов с фолликулярной аденомой щитовидной железы (ретроспективно)

Объем операции Группа пациентов с ФА (п=40)

Тиреоидэктомия 2 (5%)

Гемитиреоидэктомия 26 (65%)

Гемитиреоидэктомия + субтотальная резекция другой доли 8 (20%)

Предельно субтотальная резекция щитовидной железы 2 (5%)

Субтотальная резекция щитовидной железы 2 (5%)

В данной подгруппе пациентов объем оперативного вмешательства в большинстве случаев соответствовал морфологическому диагнозу Во всех случаях цитологического заключения «фолликулярная неоплазия» было проведено срочное гистологическое исследование замороженных срезов В 5% случаев, когда была выполнена тиреоидэктомия, при срочном гистологическом исследовании замороженных срезов ФА обладала выраженным клеточным полиморфизмом и была подозрительна в

отношении малигнизации При цитологическом заключении «узловой коллоидный зоб», была проведена субтотальная резекция щитовидной железы (срочное гистологическое исследование не проводилось) Фолликулярный рак щитовидной железы В данное ретроспективное исследование включена подгруппа пациентов, которым на дооперационном этапе исследования проводилась ТАБ узла, в дальнейшем гистологически верифицированного как фолликулярный рак щитовидной железы. Средний возраст пациентов составил 44,8 + 15,8 лет Из них, мужчины составили 15% случаев (3/20), женщины - 85% (17/20) (р<0,01, %2 =6,91) У 55% (11/20) пациентов имелись солитарные узловые образования, а у 45% - многоузловой зоб (9/20) (р>0,05, X2 =0,13) В данной подгруппе пациентов размер узловых образований не превышал 3,7см в диаметре Нами были проанализированы ультразвуковые характеристики данных узлов в 85% узловые образования были гипоэхогенными и в 15% - смешанными Нечеткие и неровные контуры обнаружены в 80%, в 65% имелись кальцинаты Средний объем щитовидной железы составил 20,9 ± 10,8мл Средняя величина для ТТГ составила 1,1 + 0,6 мЕд/л, а для свТ4 17,7 + 8,6пмоль/л В 10% случаев ФР встречался на фоне ДТЗ (2/20) В 10% (2/20) у пациентов данной подгруппы были выявлены метастазы в региональные лимфоузлы В данной подгруппе пациентов результаты цитологического исследования распределились следующим образом в 80% случаев (16/20) было дано цитологическое заключение «фолликулярная неоплазия», в 10% случаев (2/20) было дано заключение «узловой коллоидный зоб» и еще в 10% случаев (2/20) результаты ТАБ были не информативными. (Диаграмма 5)

Показаниями к оперативному лечению в последних случаях были выявление при ультразвуковом исследовании щитовидной железы эхографических признаков с подозрением в отношении малигнизации,

размер узловых образований более Зсм в диаметре и увеличение объема щитовидной железы с признаками сдавливания и/или смещения трахеи и пищевода.

Диаграмма 5. Результаты ТАБ пациентов с гистологическим диагнозом ФР щитовидной железы (п=20).

□ Фолликулярная неоплазия

□ Узловой коллоидный зоб

□ ТАБ не информативна

%

80 70 60 50 40 30 20 10 0

80

: г-

- ■

10 л п

У /

КЗ и

ш У

Как известно, диагностика фолликулярных опухолей щитовидной железы затруднена на цитологическом этапе исследования, из-за перекрывающихся цитологических критериев не только фолликулярной аденомы и фолликулярного рака, но и узлового коллоидного зоба. Сложности морфологического диагноза ФОЩЖ возникают и при срочном гистологическом исследовании замороженных срезов, что не всегда позволяет адекватно определить объем оперативного вмешательства. При нашем исследовании в группе пациентов с гистологическим диагнозом ФР щитовидной железы объем проведенного оперативного вмешательства распределился следующим образом (Таблица 6).

Таблица 6 Объем оперативного вмешательства у пациентов с ФН щитовидной железы (ретроспективно по гистологии ФР)

Объем операции Группа пациентов с ФР (п=20)

Тиреоидэктомия 15(75%)

Гемитиреоидэктомия 2(10%)

Гемитиреоидэктомия + субтотальная резекция другой доли 2 (10%)

Предельно субтотальная резекция щитовидной железы 1(5%)

В данной подгруппе пациентов объем оперативного вмешательства не всегда соответствовал морфологическому диагнозу Во всех случаях цитологического диагноза «фолликулярная неоплазия» было проведено срочное гистологическое исследование В некоторых случаях, при срочном гистологическом исследовании замороженных срезов, возникли сложности диагностики ФР, особенно при минимально инвазивных формах рака Резекция щитовидной железы выполнялась когда на цитологическом этапе исследования было дано заключение «узловой коллоидный зоб» (срочное гистологическое исследование не проводилось)

Также, нами был проведен сравнительный анализ 2-х наблюдаемых подгрупп Группы пациентов с ФА и ФР щитовидной железы были сопоставимы по возрасту пациентов, полу, уровню ТТГ, св Т4, количеству и размеру узловых образований и объему щитовидной железы Данные о пациентах представлены в таблице 7

Таблица 7. Клинические характеристики двух подгрупп пациентов с фолликулярными опухолями щитовидной железы на дооперационном этапе

исследования

Группы Параметр4^ Пациенты с фолликулярной аденомой щитовидной железы (п=40) Пациенты с фолликулярным раком щитовидной железы (п=20) Р=

Средний возраст, лет 48,3 + 12,3 [44,4,52,3] 44,8 + 15,8 [37,4, 52,21 0,35

Женщины 87,5% [75,6,96,0 ] 85% [66,4,96,8] >0,05

Мужчины 12,5% Г 4,2,24,41 15% [3,2,33,51 >0,05

ТТГ, мЕд/л 1,2 + 0,8 [0,9, 1,4] 1,1+0,6 [0,8 , 1,4] 0,96

Св Т4, пмоль/л 16,9+13,5 [12,6,21,2] 17,7 + 8,6 [13,7,21,71 0,81

Диаметр пунктируемых узлов, см 1,9 + 0,9 [1,7,2,2] 1,8 + 0,8 [1,4,2,2] 0,53

Объем щитовидной железы, мл 23,4 + 13,7 [19,0,27,8] 20,9+10,8 [15,9,26,0] 0,49

Солитарный узел 35% [21,1 ,50,2] 55% [33,3 ,75,7] >0,05

Многоузловой зоб 65% Г49,7 ,78,8] 45% [24,3 ,66,7] >0,05

Достоверных различий, по основным клиническим характеристикам, в подгруппе пациентов с ФА и ФР щитовидной железы не выявлено

Результаты иммуногистохимического исследования галектина-3

При иммуногистохимическом исследовании галектина-3 в образцах ткани фолликулярной аденомы щитовидной железы (п=40) в 31 случае реакция на галектин-3 была расценена как отрицательная, что составило 77,5 % случаев Из них в 18 случаях галектин-3 не определялся вовсе, что составило 45% случаев, а в 13 случаев было получено слабое фокальное иммуноокрашивание, что составило 32,5% В остальных 9 случаях, что составило 22,5%, реакция была расценена как достоверно положительная

В образцах ткани фолликулярного рака щитовидной железы (п=20) положительное иммуноокрашивание различной интенсивности наблюдалось во всех случаях В 70% случаев наблюдалось выраженное иммуноокрашивание, от 61 до 100% окрашенных клеток и в 30% случаев менее выраженное иммуноокрашивание, от 31 до 60% окрашенных клеток Реакция расценена как достоверно положительная Результаты иммуноокрашивния представлены в таблице 8

Таблица 8 Результаты иммуногистохимического исследования галектина-3 в ткани ФОЩЖ

Распространенность окрашивания Фолликулярная аденома Фолликулярный рак

Отсутствует 18(45%) 0

< 30% клеток 13(32,5%) 0

31 -60% 6(15%) 6(30%)

61-100% 3(7,5%) 14(70%)

Всего 40 20

Чувствительность метода составила 100 %, специфичность - 77,5 %

Связь между иммуногистохимическим окрашиванием на галектин-3 и выраженностью клеточного полиморфизма в ткани фолликулярной аденомы щитовидной железы При иммуногистохимическом исследовании в ткани фолликулярной аденомы щитовидной железы в 22,5% случаев было выявлено положительное иммуноокрашивание на галектин-3 При повторном исследовании препаратов этих случаев фолликулярная аденома характеризовалась признаками клеточного полиморфизма, не свойственной фолликулярной аденоме, но при этом отсутствовала инвазия свойственная фолликулярному раку

При иммуногистохимическом исследовании в ткани фолликулярной аденомы с клеточным полиморфизмом иммуноокрашивание коррелировало с выраженностью клеточного полиморфизма В ткани фолликулярной аденомы с умеренной клеточной атипией в 5 случаях наблюдалось слабое иммуноокрашивание, реакция расценена как отрицательная, а в 2 случаях -как достоверно положительная В ткани фолликулярной аденомы с выраженным клеточным полиморфизмом во всех случаях реакция оказалась достоверно положительной (Таблица 9)

Таблица 9 Распространенность иммуноокрашивания в зависимости от выраженности клеточного полиморфизма в ткани фолликулярной аденомы

щитовидной железы

Распространенность окрашивания Умеренный полиморфизм Выраженный полиморфизм

0-1 5(71,4%) 0

2-3 2(28,6%) 7(100%)

Всего 7 7

Таким образом, наиболее выраженное иммуноокрашивание наблюдалось в ткани фолликулярной аденомы с выраженной клеточной атипией, местами трудно отличимого от фолликулярного рака, что коррелирует с выявлением галектина-3 в ткани фолликулярного рака Вероятно, данная группа фолликулярных аденом обладают более высоким потенциалом озлокачествления

Полученные результаты свидетельствуют о том, что выявление галектина-3 более характерно для фолликулярного рака щитовидной железы и является свидетельством повышенного злокачественного потенциала опухоли

Учитывая сложности диагностики фолликулярных опухолей щитовидной железы, как на дооперационном этапе исследования, так и при срочном гистологическом исследовании в ряде случаев может понадобиться выполнение отложенной тиреоидэктомии Проведение

иммуноморфологических исследований с помощью галектина-3 в тканях фолликулярных опухолей щитовидной железы на гистологическом этапе исследования позволит в дальнейшем проводить иммуноцитохимическое исследование, что позволит на дооперационном этапе исследования решить вопрос в пользу тиреоидэктомии

ВЫВОДЫ:

1. Фолликулярная неоплазия по данным ТАБ диагностируется в 11% случаев у пациентов с узловыми формами заболеваний щитовидной железы

2. Фолликулярная неоплазия, на гистологическом этапе исследования в 90,4% представлена фолликулярной аденомой (микроаденомы составили 5,8%) и в 9,6% высокодифференцированным фолликулярным раком (микрокарциномы - 3,1%)

3. ФОЩЖ в 7,2% случаев при цитологическом исследовании были расценены, как УКЗ, что является следствием ограниченных возможностей цитологического исследования из за схожей картины нормо- и макрофолликулярных аденом и гиперклеточного УКЗ

4. При проведении иммуногистохимической реакции в ткани ФОЩЖ галектин-3 определялся в 100% случаев при фолликулярном раке и в 22,5% случаев при фолликулярной аденоме

5. Выявление галектина-3 в ткани фолликулярной аденомы с выраженным полиморфизмом коррелирует с его выявлением в ткани высокодифференцированного фолликулярного рака и является ранним маркером злокачественного потенциала опухоли

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Выбор узлового образования при многоузловых формах заболеваний щитовидной железы для проведения пункции в соответствии с подозрительными на опухолевую природу ультразвуковыми характеристиками считается правомочным,

однако «золотым стандартом» является проведение пункции каждого из доступных для ТАБ узлов, под контролем УЗИ

2 При установлении цитологического диагноза «фолликулярная неоплазия щитовидной железы» обязательным является проведение операционного лечения, объем которого определяется по результатам срочного гистологического исследования

3. При установлении на этапе интраоперационного исследования морфологического диагноза фолликулярная аденома с выраженным полиморфизмом, целесообразно проведение тиреоидэктомии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Е А Трошина, Н В Мазурина, И А Абесадзе, П В Юшков, Е К Егорычева «Фолликулярная неоплазия щитовидной железы» (Лекция) // Проблемы эндокринологии 2006 № 1 стр 22-25

2 Абесадзе И А , Мартиросян И Т, Трошина Е А , Мазурина Н В «Клинические особенности диагностики фолликулярной неоплазии щитовидной железы»

// Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 8-10 декабря 2005года стр 35

3 Е А Трошина, Н В Мазурина, И А Абесадзе, П В Юшков, П И Гарбузов «Роль молекулярных маркеров в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы» Обзор литературы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2006 том 2 № 2 стр 2226

4 Е К Егорычева, Е А Трошина, Ф М Абдулхабирова, С П Паша, П В Юшков, И А Абесадзе «Диагностика и лечение функциональной автономии щитовидной железы» Обзор литературы // Клиническая медицина 2006 №9 ст 14-21

5 С С Антонова, П В Юшков, Е А Трошина, Ф М Абдулхабирова, Е К Егорычева, И А Абесадзе «Узловой коллоидный зоб клинико-морфологические критерии тиреоидной автономии и прогрессирования роста» // Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2006 Том 2 №1 стр 47-50

6 Е А Трошина, Н М Платонова, Н В Мазурина, Ф М Абдулхабирова, И Т Мартиросян, НВ Галкина, И А Абесадзе «Структура патологии у взрослого населения Южного Административного округа г Москвы» // Реабилитация и санаторно-курортное лечение больных с заболеваниями эндокринной системы 14-16 марта 2005

7. Абесадзе И А, Трошина Е А, Юшков П В, Мазурина Н В «Дифференциальная диагностика фолликулярных опухолей щитовидной железы» // Научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2006" г С-Петербург 19мая2006г стр 16

8 Абесадзе И А , Трошина Е А , Мазурина Н В , Юшков П В «Клинико-морфологические особенности фолликулярных опухолей щитовидной железы» // Материалы V всероссийского конгресса эндокринологов Высокие медицинские технологии в эндокринологии 30 октября-2 ноября Москва-2006 стр 273

9 Е А Трошина, П В Юшков, И А Абесадзе, М К Орджоникидзе «Клинические, морфологические и иммуногистохимические особенности фолликулярных опухолей щитовидной железы результаты ретроспективного исследования» // II научная конференция Клиническая

морфология новообразований эндокринных желез 17 мая Москва-2007 стр 153

10 Antonova SS, Jushkov PV, Troshina EA, Egoncheva EK, Abdoulkhabirova F M, Abesadze IA «The Role of galectin-3 m differential diagnosis and prognosis of follicular thyroid tumours» // European thyroid Association Annual Meeting 18-22 October 2003 Edinburgh International conference Centre Scotland, UK

11 IA Abesadze, IT Martirosyan, E A Troshina, N V Mazurina «Clinical aspects end diagnostics of follicular thyroid tumours» // 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocrine Societies 1-5 April, 2006, Glasgow, UK P - 777

12 Troshma E A, Jushkov P.V, Mazurina N V, Antonova S S , Martirosian IT, Abesadze IA «Microcarcmoma of the thyroid prevalence and morphology» // International Thyroid Congress Argentina, Poster-4 nov 2005 P-263

13 IA Abesadze, IT Martirosyan, EA Troshina, NV Mazurina, PV Yushkov «Morphological aspects of follicular thyroid tumours» //Merck European Thyroid Symposium The Thyroid and Autoimmunity Noordwijk, the Netherlands 2006, June 15-18 P - 712.

14 IA Abesadze, E A Troshina, P V Yuschkov, N V Mazurina, IT Martirosyan «Clmical-morphological features of follicular thyroid tumours» // 31st Annual Meeting European Thyroid Association September 2-6,2006 Naples, Italy P - 78

Список сокращений

УЗ - узловой зоб

МУЗ - многоузловой зоб

Св Т4 - свободный тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

ДТЗ - диффузный токсический зоб

ХАИТ - хронический аутоиммунный тиреоидит

УЗИ - ультразвуковое исследование

УКЗ - узловой коллоидный зоб

ФОЩЖ - фолликулярные опухоли щитовидной железы ФА - фолликулярная аденома ФР - фолликулярный рак

Подписано в печать 23 01 2008 Формат 60x90/16 Бумага офсетная 1,0 п л Тираж 100 экз Заказ № 1848

»московски! О 1 осУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел (495) 236-97-80; факс (495) 956-90-40

Актуальность работы 6

Цель и задачи исследования 7

Научная новизна работы 8

I I

Практическая значимость работы 8

Основные положения, выносимые на защиту 9

Внедрение результатов исследования в практику 9

Апробация работы 9

Публикации 10

Объем и структура диссертации 10

ВЫВОДЫ:

1. Фолликулярная неоплазия по данным ТАБ диагностируется в 11% случаев у пациентов с узловыми формами заболеваний щитовидной железы.

2. Фолликулярная неоплазия, на гистологическом этапе исследования в 90,4% представлена фолликулярной аденомой (микроаденомы составили 5,8%) и в 9,6% высокодифференцированным фолликулярным раком (микрокарциномы - 3,1%).

3. ФОЩЖ в 7,2% случаев при цитологическом исследовании были расценены, как УКЗ, что является следствием ограниченных возможностей цитологического исследования из за схожей картины нормо- и макрофолликулярных аденом и гиперклеточного УКЗ.

4. При проведении иммуногистохимической реакции в ткани ФОЩЖ галектин-3 определялся в 100% случаев при фолликулярном раке и в 22,5% случаев при фолликулярной аденоме.

5. Выявление галектина-3 в ткани фолликулярной аденомы с выраженным полиморфизмом коррелирует с его выявлением в ткани высокодифференцированного фолликулярного рака и является ранним маркером злокачественного потенциала опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Выбор узлового образования при многоузловых формах заболеваний щитовидной железы для проведения пункции в соответствии с подозрительными на опухолевую природу ультразвуковыми характеристиками считается правомочным, однако «золотым стандартом» является проведение пункции каждого из доступных для ТАБ узлов, под контролем УЗИ.

2. При установлении цитологического диагноза «фолликулярная неоплазия щитовидной железы» обязательным является проведение операционного лечения, объем которого определяется по результатам срочного гистологического исследования.

3. При установлении на этапе интраоперационного исследования морфологического диагноза фолликулярная аденома с выраженным полиморфизмом, целесообразно проведение тиреоидэктомии.