Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагноз, лечение и прогноз хронических артритов у детей (клинико-иммунологическое исследование)

РГБ ОД

На правах рукописи

ПУЕИНЬ Владимир Иванович

ДИАГНОЗ, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ХРОНИЧЕСКИХ

АРТРИТОВ У ДЕТЕЙ (клинико-иммунологическое исследование)

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1999

Работа выполнена на кафедре пропедевтики детских болезней Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Юрьев В.В.

Официальные оппоненты:

дохтор медицинских наук профессор засл. деят. науки Сергеева K.M. доктор медицинских наук профессор Пайков ВЛ. доктор медицинских наук профессор Шишкин В.И.

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская Медицинская Академия Последипломного Образования

Защита состоится 1999 г. в ¿¿^¿часов на заседании специа-

лизированного совета Д 084.12.01 Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СПбГПМА. Автореферат разослан Ж ог 1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

кандидат медицинских наук _В.Л. Лисс

р?33. -f-f п

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гетерогенная группа хронических артритов неизвестной этиологии, объединяемая поя термином ювенильный хронический артрит (ЮХА), доминирует в структуре ревматологических заболеваний детского возраста, но среди всех патологических состояний у детей их частота невелика и колеблется в средних пределах 0,07-0,3 на 1000 детей (Акбаров C.B. и соавт., 1991; Андреева Е.И. и соавт., 1991; Добровольская З.А., 1991; Prieur, 1987; Mielants et al., 1993; Denardo et al., 1994; Peterson et al., 1996; Athreya, 1997). Варьирование данных о распространенности ЮХА связано с используемыми диагностическими критериями, географическим регионом проживания (Gewanter, Baum, 1989; Vandvik, Hoyeraal, 1993) и источником получения (Oen, Cheang, 1996): цифры достоверно выше по данным популяцион-ных исследований, чем по информации от практикующих врачей или из клиник (132 против 26 и 12 на 100000, соответственно) .

Характеризующийся большой длительностью и прогрессирующим характером течения процесса, ЮХА всегда относили к заболеваниям с потенциально неблагоприятным исходом. Он крайне редко угрожает жизни, но ассоциирован с высокой частотой формирования инвалидности у детей и взрослых как по суставному, так и глазному синдрому. Кроме того, что у « 25% больных наблюдается трансформация заболевания в классический ревматоидный артрит взрослых, большое число больных отмечает значительное снижение работоспособности и качества жизни во взрослом состоянии.

До настоящего времени не установлены этиологические факторы и механизмы патогенеза ЮХА, в связи с чем классификации по прежнему создаются либо на консенсусе, либо на статистических методах, либо на консенсусе с последующим статистическим обоснованием (Katz, Liang, 1991). Этим объясняется тот факт, что принятая в 1997 году Международной Комиссией по классификационным критериям новая классификация ЮХА уже вызывает множество справедливых критических замечаний как в нашей стране (Воронцов И.М. и соавт., 1998), так и за рубежом, причем и со стороны ревматологов, принимавших участие в ее разработке (Petty, 1998; Petty, South-wood, 1998) .

В последние годы медицинская и социально-экономическая значимость ЮХА значительно возросла. Неуклонный рост неблагоприятных факторов, включающих социальные, экономические и экологические, привел к тому, что с 1992 по 1996 год число детей с хронической патологией костно-мышечной системы увеличилось на 69% (Дмитриева Т.Б., 1998). Безусловно можно констатировать и рост числа инвалидов детства по причине хронического артрита, так как в относительно благоприятный

период с 1985 по 1990 год инпа.пидизация п этой групао Сольных возросла на 20% (приказ МЗ РСФСР No 76 от 11.04.90). Этим, вероятно, отчасти можно объяснить то, что среди причин первичного выхода на инвалидность и временной нетрудоспособности в Российской Федерации ревматические болезни костно-мышечной системы вышли на 2-3 место (Фоломеева О.М. и соавт., 1993).

Кроме того, перестройка здравоохранения в России, начатая с введения хозрасчетных взаимоотношений между лечебными учреждениями и последующего перехода к обязательному медицинскому страхованию, парализовала специализированные службы, включая и ревматологическую, которая в настоящее время живет de facto (Фролов Д., 1997), так как ее воссоздание до сих пор не закреплено приказом МЗ РФ. Это привело к тому, что в лечении ревматологических больных повысилась роль участковых педиатров, как и все шире начинающих практиковать семейных врачей.

Эта категория врачей не имеет достаточного опыта в лечении и наблюдении больных ЮХА и, как следствие, плохо ориентирована в вопросах диагностики, терапии, реабилитации и диспансеризации детей с данной патологией. Ситуация осложняется еще и тем, что государственные и коммерческие страховые компании финансируют только оказание фактической медицинской помощи и, как правило, не учитывают необходимость оплаты профилактических осмотров и диспансеризации, как и обучения и переподготовки специалистов.

Из-за плохой подготовленности, практикующим врачам трудно разобраться в терминологической путанице, существующей в литературе из-за отсутствия единого мнения в отношении номенклатуры и классификационных критериев ЮХА. Этим объясняется тот факт, что в динамике наблюдения у одного и того же больного постоянно меняется диагноз «ЮХА» на "ЮРА" (ювенильный ревматоидный артрит) и наоборот, несмотря на то, что эти термины не являются синонимами.

Кроме того, крайне противоречива информация относительно методов оценки активности суставного и глазного синдромов, которая определяет тактику врача как в отношении необходимости и уровня госпитализации, так и в контроле терапии и определении групп риска при диспансеризации. Комплексность клинического, лабораторного, иммунологического и инструментального обследования значимо варьирует у различных исследователей (Артамонова В.А. и соавт., 1995; Шахба-зян И.Е. и соавт., 1995; Осилова Е.В., 1998; Warren, 1994; Giannini et al., 1997).

Врачи часто задерживают начало терапии до получения результатов иммунологического обследования, в котором обычно используются тесты, не являющиеся решающими в определении наличия и активности ревматического процесса. Рекомен-

дуемые современные методы иммунодиагностики (Хаитов P.M., Пинегин В.В., 1997) безусловно заслуживают пристального внимания. Однако, не говоря о высокой стоимости этих исследований, они не являются специфичными при ЮХА, не доступны обычным лабораториям и, в большинстве случаев, до настоящего времени все еще не вышли за рамки эксперимента. При кажущейся их значимости при ЮХА, полученной в отдельных исследования, до их внедрения в практическое здравоохранение необходимо накопление клинической информации в мультицен-тровых международных исследованиях.

В то же время, при задержке или принятии неправильного решения резко возрастает риск увеличения частоты несвоевременной диагностики и выбора неадекватной терапевтической тактики как в плане подбора медикаментов, их доз и режима использования при первом обращении больного, так и ее своевременной коррекции в динамике наблюдения. В этих случаях могут отойти на второй план причины инвалидизации больных ЮХА, связанные с самим заболеванием.

Необходимость проведения длительной терапии для получения стойкого эффекта и снижения инвалидизации больных ЮХА представляет серьезную проблему с начала 90-х годов, причем не только в России, но и в экономически развитых странах (Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., 1997; Lambert et al., 1994; Prashker, Meenan, 1995). Практически утратило свою силу распоряжение МЗ СССР (письмо за No 31(16)191 от 11. 11.84) об обеспечении бесплатным лечением этой категории больных в амбулаторных условиях. Отсутствие законодательной базы в отношении бесплатного лечения больных ЮХА при увеличении стоимости - антиревматических препаратов и неуклонном снижении социально-экономического уровня жизни затрудняет выбор препарата, адекватного для длительного применения по активности, частоте побочных эффектов и стоимости.

Все выше изложенное свидетельствует о своевременности и актуальности изучения факторов риска неблагоприятного течения и эволюции хронических артритов на основе сопоставления клинических, иммунологических и иммуногенетических данных, накопленных за 25-летний период работы с данной категорией больных, и данных катамнеза, полученного от больных через 10-20 лет от начала заболевания.

Цель работы: разработать основные принципы комплексного лечения, реабилитации и диспансеризации больных хроническими артритами с учетом этапа эволюции процесса и варианта течения болезни.

Задачи исследования:

1. Проанализировать эволюцию течения заболевания за 20-летний период и выделить неблагоприятные периоды эволюции заболевания

2. Обосновать клинико-лабораторные и инструментальные диагностические подходы на ранних стадиях хронических артритов

3. Оптимизировать систему длительной терапии и диспансеризации больных хроническими артритами на основе прогностических факторов, характеризующих течение процесса на каждом этапе эволюции заболевания

4. Установить оптимальный объем клинических, лабораторных, иммунологических и инструментальных исследований на различных этапах ведения больных в условиях поликлиники и неспециализированных детских сташ; '.паров

Основные положения, выносимые на защиту

1. Варианты течения и исходов среди больных с разными типами начала хронического артрита у детей генетически детерминированы, но накопленная к настоящему времени информация не позволяет определить срок начала и возможный вариант эволюции процесса, как и ставить вопрос о пересмотре существующей классификации на основе иммуногпнетичоских маркеров.

2. Выявленная гетерогенность иммунологических показателей ь клинически однородных группах больных ЮХА ассоциирована с определенными антигенами НЬА класса I, скопление которых г. фенотипе больного может объяснить персистенцию иммунопатологических реакций, лежащих в основе патогенеза.

3. Наиболее информативными клиническими показателями неблагоприятного течения при различных вариантах дебюта ЮХА является длительное сохранение клинико-лабораторной активности суставного синдрома, число пораженных суставов в дебюте й вовлеченных в процессе эволюции болезни, сезон начала заболевания и, в наименьшей степени, отягощенность семейной наследственности по ревматическим заболеваниям.

4. К недорогим и доступным в практическом здравоохранении иммунологическим тестам, позволяющим оценить темп прогрес-сирования и возможный отдаленный исход на ранних сроках болезни, следует отнести определение уровней циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, антинуклеарных антител и концентраций сывороточных иммуноглобулинов, значимость которых возрастает при комплексной оценке результатов с использованием диагностических коэффициентов и информативности каждого показателя.

5. Медикаментозную и реабилитационную терапию ЮХА необходимо начинать одновременно и как можно раньше от начала заболевания или обострения и оптимально - в условиях стационара, имеющего опыт в диагностике, лечении и наблюдении больных с данной патологией. В стартовой программе должны использоваться максимальные дозы препаратов, комбинация и степень «агрессивности» которых соответствует тяжести заболевания и наличия факторов риска неблагоприятной эволюции и исхода. Об эффективности медикаментозной терапии можно го-

ворить не ранее, чем через 1-1,5 года от начала ее проведения

6. При пауциартрикулярном и полиартритическом (менее 6 суставов) варианте ЮХА вопрос о назначении гормонов и/или цитостатиков должен рассматриваться при неэффективности нестероидных противовоспалительных средств, на фоне терапии которыми сохраняется высокая клинико-лабораторная активность суставного синдрома с или без вовлечения новых суставов или внутренних органов.

7. Прямым показанием к назначению гормонально-цитостатической терапии являются все формы ЮХА с поражением глаз, изолированным или присоединившимся на разных сроках эволюции процесса. К наиболее эффективным цитостатическим препаратам относятся циклофосфан и циклоспорин, из которых предпочтительней использовать первый как более доступный, дешевый и не уступающий по эффективности второму при назначении в максимально высоких дозах.

Научная новизна работы

- впервые с позиций системного анализа ретроспективных, текущих и катамнестических данных изучено течение хронических артритов, выделены периоды и факторы риска неблагоприятной эволюции процесса, обоснованы принципы выбора медикаментозной терапии и детализированы подходы в лечении, реабилитации и диспансеризации больных.

- впервые обоснованы три этапа эволюции процесса, включающих дебют заболевания(первые 12 месяцев), ранний(от 1 года до 5 лет) и поздний периоды (более 5 лет) , по результатам сопоставительного анализа клинических, рентгенологических и иммунологических данных, полученных с применением широкого спектра разнообразных, взаимодополняющих классических и современных методик исследования иммунной системы, в том числе изотопных и иммуноферментных.

- впервые при хронических артритах у детей представлены доказательства ассоциации дисперсности и разнонаправленности уровней активности различных звеньев иммунной системы с отдельными специфичностями НЬА класса I. Увеличение числа этих «антигенов риска» в фенотипе больного объясняет степень выраженности дизрегуляции иммунной системы и предрасположенность к возникновению и персистенции гетерогенных иммунопатологических реакций у клинически схожих больных ЮХА.

Практическая значимость

Полученные результаты могут быть использованы в работе специализированных (ревматологическое, ортопедическое, офтальмологическое) и соматических отделений детских стационаров, детских консультативно-диагностических центров, детских поликлиник. Применение в практике участковых и семей-

ных врачей выделенных факторов риска неблагоприятного течения артрита сократит сроки направления от их больных в специализированные клиники и уменьшит частоту инвалидизаций. Соблюдение предложенных режимов комплексной терапии и диспансеризации больных позволит избежать осложнений и предупредить возникновение тяжелых деформаций суставов.

Для улучшения качества оказания медицинской помощи детям с хроническими артритами наибольшее значение имеют:

- предлагаемые терминологические подходы для определения наиболее тяжелых форм хронических артритов при первом обращении больного

- выделенные факторы риска, позволяющие прогнозировать течение и выбирать адекватную терапию на трех этапах эволюции процесса и унифицировать.режим реабилитации и диспансеризации детей с воспалительными поражениями суставного аппарата, в особенности из сельских регионов

- использование для определения отдаленного прогноза разработанной комплексной оценки клинико-лабораторной активности суставного синдрома.

- исключение из спектра иммунологического обследования тестов, которые свидетельствуют о дисрегуляции иммунной системы, но не позволяют прогнозировать срок начала и вариант эволюции процесса, как и отдаленный исход.

Апробация и внедрение результатов.

Результаты работы были представлены на Всесоюзных съездах ревматологов (Вильнюс, 1974,- Москва, 1978; Вильнюс, 1985; Минск, 1991), на X Всесоюзном съезде детских врачей (Москва, 1974), на V Всероссийском съезде детских врачей (Казань, 1977), на Всесоюзных конференциях по вопросам иммунопатологии и ревматологии (Ленинград, 1973; Вильнюс, 1974; Москва, 1974; Ленинград, 1976; Москва 1991), на Республиканских конференциях ревматологов (Вильнюс, 1979; Таллинн, 1982), на VIII Совещании по координации научных исследований ревматологов социалистических стран (Владимир, 1978), на X Европейском конгрессе ревматологов (Москва, 1083), на XIY Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической иммунологии (Западный Берлин, 1989), на XXXII Скандинавском конгрессе ревматологов(Тампере, 1990), на I Европейском педиатрическом конгрессе (Париж, 1994), на международной научной конференции «Актуальные проблемы ревматологии» (Евпатория, 1993), на конференции «Современные методы этапного лечения детей с системными заболеваниями соединительной ткани» (Липецк, 1977), на заседании правления Российского общества ревматологов «Актуальные вопросы здравоохранения (ревматологии)» (Владивосток, 1988), на конференции «Диагностика и лечение редких ревматических заболеваний и синдромов» (Архангельск, 1995), на межвузовской научной конференции (Москва, 1976) , на обществе детских вра-

чей Ленинграда (1980), на обществе ревматологов С.Петербурга (1993; 1996) , на 51-й научной сессии Архангельской медицинской академии (1993).

По материалам диссертации опубликована 42 работы, из них 7 за рубежом; оформлено 11 рационализаторских предложений, из них: 9 - в СПбГПМА, 1 - в Военно-медицинской академии и 1 - в МЗ РСФСР (отраслевого значения); получено 2 авторских свидетельства в Госкомизобретений.

Результаты работы внедрены в практику работы детских больниц С-Петербурга и Ленинградской Областной детской клинической больницы, использованы при написании учебно-методического пособия, применяются на занятиях со студентами лечебного факультета и при чтении лекций студентам, слушателям факультета повышения квалификации и практическим врачам на сертификационных циклах в СПбГПМА.

Структура диссертации

Диссертационная состоит из введения, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована ^у2 таблицами и рисунками. Список литературы содержит^/^? отечественных и иностранных источника. С- г

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, объем и методы исследования.

I. Группа больных. С 19 73 по 1996 год под наблюдением находилось 908 детей с хроническими артропатиями (3 92 мальчика и 516 девочек) из Петербурга(48.7%), Ленинградской области (35. 9%), Российской Федерации (13.4%), СНГ(2.3%) и Венгрии(0.1%). До 1988 года больные госпитализировались в клинику пропедевтики детских болезней ГПМА, детскую больницу св. Марии Магдалины и отделение ревматоидного артрита НИИ детской ортопедии им. Г.И. Турнера, а с 1989 года - в Областную детскую клиническую больницу (ОДКБ), которая с этого периода является основной клинической базой кафедры. Введение хозрасчетных взаимоотношений, а затем и страховой медицины, привело к тому, что с начала 90-х годов основной контингент больных составляют дети из области.

Информация о начале заболевания, эволюции процесса и результатах клинического, лабораторного и инструментального обследования была получена из формализованных карт динамичного наблюдения больных, а также при ретроспективном изучении медицинской документации из .вышеупомянутых лечебных учреждений. У всех больных диагноз был пересмотрен согласно критериев действующих отечественной и ELUAR классификаций (Долгополова A.B. и соавт., 1979; Ansell, 1980).

Так как исход заболевания во многом зависит от своевременности начатого лечения, при проведении унификации ди-

агноза была перепроверена клиническая значимость математической таблицы для дифференциальной диагностики ЮХА от артритов другого генеза (Юрьев В.В. и соавт., 1982), в основу которой были положены критерии ревматологов социалистических стран для ранней диагностики хронических неспецифических артритов(1979 г.).

В результате работы с данной таблицей получили убедительное подтверждение ее эффективности: в дебюте заболевания диагноз ЮХА можно было поставить у 764 из 908 (84, 1%) детей, который через 5 лет остался без изменения у 745 (97,5%) больных. У остальных 144 больных имел место реактивный артрит (РеА).

У 19 из 764 (2,5%) больных ЮХА диагноз был изменен на ювенильный спондилоартрит (3 ребенка), псориатический артрит (3), системную красную волчанку (3), системный васкулит (3), полимиозит (1), системную склеродермию(1), синдром Шейе(1), туберкулез (1), вилло-нодулярный синовит (1), злокачественную синовиому (1) и «рентгенонегативное» инородное тело (колючка) в полости сустава (1). Это подтверждает факт, что совершенных критериев не бывает и что под «маской» ЮХА могут длительно протекать различные заболевания, редкие патологические синдромы и- врожденные или семейные артропатии.

1.1. Группировка по клиническим признакам.

1.1.1. Варианты начала. При изучении связи эволюции ЮХА с вариантом начала не придерживались строго классификационных критериев. Больных с лауциартикулярным началом (1-4 сустава) анализировали как в целом, так и выделив подгруппы с 1, 2-3 и 4 суставами в дебюте. Помимо этого больных подразделили на 3 подтипа олигоартрита, согласно критериев ACR (Jacobs, 1993).

При анализе группы больных с полиартритическим вариантом начала нами были выделены две подгруппы: с симметричным и асимметричным поражением крупных суставов и с симметричным поражением межфаланговых суставов кистей .и стоп. Первый вариант обозначили как «ювенильный» (ЮПА), а -второй «взрослый» тип полиартрита (ВПА).

В отличие от зарубежных классификаций, которые рассматривают больных с системным началом как единую группу, часто под названием «болезнь Стилла», нами выделялись 3 системных дебюта, согласно отечественной классификации,: субсепсис Висслера-Фанкони (СВФ), синдром Стилла и аллер-госептический вариант (АСВ). Наши наблюдения в сопоставлении с данными иностранной и отечественной литературы позволили выделить 2 основные подгруппы системного начала ЮХА, различающиеся по числу больных (табл. 1).

Первая подгруппа, включающая наибольшее число больных, по своим клинико-лабораторным характеристикам схожа с СВФ. В странах, где этот синдром не получил признания обычно используют термин "лихорадка неясного происхождения" (Calabro et al., 1977; Martin et al., 1994).

Таблица 1. Основные различия двух подгрупп системного начала ЮХА

Клинические признаки I подгруппа Гектического типа, 1-2 пика в день, часто по утрам, которую больные достаточно хорошо переносят II подгруппа

Лихорадка Постоянного типа, которую больные плохо переносят

Масса тела Стабильная Снижается

Сыпи Мигрирующие, полиморфные, нестойкие экзантемы с постоянно меняющейся локализацией Более стойкая полиморфная экзантема, локализуется главным образом вокруг пораженных суставов

Суставной синдром Артралгии, либо нестойкий артрит, ассоциированные с появлением лихорадки и сыпи. Число и локализация пораженных суставов варьирует от одного приступа к другому. Стойкий артрит развивается на разных сроках от начала заболевания (до 9 лет от начала, пик: 2-3-й год болезни) Сразу по типу симметричного полиартрита с преобладанием пролифе-ративных изменений

Лимфаденит Непостоянное и умеренно выраженное увеличение лимфоузлов Выраженное поражение лимфоузлов, в начале мелких, затем крупных

Спленомегалия Редко, умеренная Постоянно, выраженная

Вмсцериты Редко серозиты и миокардит Часто перикардиты и плевриты

Гемограмма Лейкоцитоз или гиперлейкоцитоз с нейтрофи-лезом и левым сдвигом без исчезновения эози-нофилов Анемия редко Нормальное число лейкоцитов или лейкопения, редко небольшой лейкоцитоз Анемия постоянно

Поражение глаз Не встречается Редко

Рентгенологические изменения суставов Выявляются на поздних сроках артрита Рано выявляются: в начале костная атрофия без изменения структуры, позднее - анкилоз и поражения зон роста, ведущее к прекращению роста конечностей

Клинико-лабораторные характеристики второй подгруппы напоминают синдром Фелти при взрослом РА. В связи с чем, при описании этих больных достаточно часто используют термин «ЮРА с синдромом Фелти». Однако, в своей первой работе A.R. Felty (1934) не только описал 5 больных РА со сплено-мегалией и лейкопенией, но и отметил их схожесть с одним из 3-х вариантов начала и течения хронического артрита у детей, которые впервые выделил G.F. Still (1897) при описании 22 больных.

1.1.2. Возраст к началу. Младшая (МВП) и старшая возрастная подгруппа (СВП) была определена по возрасту к началу: <=С (3,4 ±0,9 лет; Me = 3 г) и > 6 лет (10,2 ± 0,13 лет; Me = 10 л). Принятие за точку отсчета данного возраста к началу объясняется тем, что при благоприятных условиях созревание иммунной системы у детей заканчивается в возрасте 6-7 лет.

1.1.3. Суставной синдром. При определении числа пораженных суставов придерживались следующего правила: нижнечелюстные суставы (НЧС), суставы шейного отдела позвоночника (ШОП), лучезапястный с карпальными и голеностопные с тарзальными суставами в каждом случае рассматривали как один сустав; при поражении суставов кистей и стоп, вне зависимости от их числа, использовали обозначение «кисти» и «стопы».

1.1.4. Активность процесса. В оценке активности суставного синдрома по прежнему доминируют клинические признаки. Нами был разработан комплекс клинико-лабораторных показателей, из которых каждый оценивали в баллах: боль (0-4), температура {0-1), объем движений (0-4), дефигурация (0-3), СОЭ (0-3) . По сумме балов диагностировали минимальную (05), умеренную (6-10) или максимальную активность процесса (11-15) . В комплексную оценку не включили утреннюю скованность (УС), так как по нашим и литературным данным ее продолжительность мало информативна как в определении активности, так и при дифференциальной диагностике ЮХА от други> воспалительных артропатий. Оценку тяжести УС, которую рекомендуют использовать вместо продолжительности (Hayton, Sil-man, 1993), у наших больных не проводили.

1.1.5. Функциональный статус. О функциональной способности больных ЮХА судили по критериям отечественной классификации 1980 года, которая достаточно адекватна для практикующих врачей и существенно не отличается от предложенной ACI в 1982 году (Scull et al., 1986) и до настоящего времени широко используемой за рубежом.

1.1.6. Исходи суставного синдрома. При определении степенг тяжести ранних, к концу наблюдения, и отдаленных исходо! суставного синдрома использовали бальную оценку клинически:-и рентгенологических изменений, определяемых по модифицированной классификации Штейнброкера: 0 стадия - изменения от-

сутствуют; ^ стадия - остеопороз; 2а стадия - появление сужения суставных щелей; 26 стадия - присоединение единичных эрозий; 3 стадия - наличие множественных эрозий; 4 стадия -анкилоз.

1.2. КаФамнез. Для выявления факторов неблагоприятного течения и исхода заболевания провели сопоставительный анализ клинических, лабораторных, рентгенологических и катамнести-ческие данных 347 больных ЮХА (60-28 6 месяцев от начала болезни; 118,4 + 2,5; Me - 110,5). Анкетирование (очно, по телефону, почте или документации ревматологического центра Петербурга) включало вопросы о течении болезни, терапии, диспансеризации и функциональном состоянии суставов и глаз. Всего в исследование было включено 677 больных, выбывших из под наблюдения в связи с 15-летием. Информацию получили от '463 (68,4%).

По имеющейся достоверной информации, погибли 9 из 745 (1,2%) больных ЮХА: 7 в период наблюдения и 2 - после перехода во взрослую сеть. У 5 (55,5 о) больных причиной смерти был амилоидоз, причем преимущественно при формах дебютировавших или протекавших по типу болезни Стилла, и у 4 - синдром Рея, стероидная язва желудка, токсический гепатит и несчастный случай (по 1 больному).

1.3. Методы оценки иммунного статуса больных. Исследования иммунного статуса проводились с 1973 года на кафедре и в иммунологических лабораториях ИЭМ РАМН, НИЦ ГПМА, ВМедА, больницы им Марии Магдалины и ОДКБ. В течение этого времени использовали различные методы оценки гуморального и клеточного иммунитета, системы комплемента и фагоцитарной системы, некоторые из которых были лично разработаны или модифицированы. В разработку включили только тесты, которые проводились в динамике у большого числа больных.

Проанализировано значение определения ревматоидного фактора (РФ) с помощью реакции Ваалер-Розе(у 479 б=ных); сывороточных иммуноглобулинов А, М и G по Манчини(у 523 б=ных); активности общего комплемента по 50% гемолизу (СН50; у 269 б=ных); концентрации третьего компонента комплемента методом радиальной иммунодиффузии (Сз; у 156 б=ных); циркулирующих иммунных комплексов по антикомплементарной активности сыворотки (АКА; у 271 б=ного; рац. предложение No 60 6 от 05.04.79) и по преципитации лолиэтиленгликолем (ПЭГ; у 209 б=ных); числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций с помощью Е-розеткообразования (у 114 б=ных) и проточной цитофлюоро-метрии с моноклональными антителами (у 157 б=ных); числа В-лимфоцитов и их субпопуляций методом ЕАС-розеткообразования (у 114 б=ных) и по фиксации иммуноглобулинов на поверхности с помощью непрямой иммунофлуоресценции (НИФ; у 157 б=ных); антинуклеарных антител методом НИФ на отпечатках срезов мышиной печени(у 275 б=ных; Petty et al., 1973); спонтанной

пролиферативной активности лимфоцитов по включению 3Н-тимидина и 3Н-уридина в ДНК и РНК лимфоцитов периферической крови в 24-часовых культурах ( у 225 б=ных; Пуринь В.П., 1977); чувствительности лимфоцитов к тималину по отношению CD2+DR+ клеток до и после инкубации с препаратом (у 157 б=ных); лимфокин-продуцирующей способности лимфоцитов в PTMJI с КонА (у 157 б=ных); спонтанного и стимулированного теста восстановления нитросинего тетразолия (NBT-тест; у 119 б=ных).

Типирование специфичностей HLA локусов А, В и С проводилось в лаборатории иммуногенетического типирования тканей НИИ Гематологии и Трансфузиологии (С.-Петербург), а с 1990 года - в Научно-исследовательской лаборатории иммунологии, вирусологии и СПИД'а ВМедА.

II. Статистические методы. В работе использовали PC AT 486DX-100 с прикладными программами Microsoft office для Windows' 95. Вазы данных, составленные с помощью СУБД Paradox-4.5 (Borland International, Inc., 1993), обрабатывались с помощью статистических пакетов STATGRAPHICS-7.0 (Manugistics Inc., США; 1988-93) и STATISTICA-4.3 (StatSoft, Inc., 1993). Критерий относительного риска (RR) применяли для оценки силы ассоциации выявляемых признаков (Woolf, 1955), о достоверности которой судили по критерию X2, прибегая к формуле J.B.S. Haldane (1955), когда один из компонентов «сетки 2 X 2» был равен 0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

I. Эволюция заболеваемости, течения и исходов ЮХА

1.1. Заболеваемость. Распределение 7 45 больных ЮХА по годам начала заболевания показало, что имеют место значимые колебания первичной заболеваемости от единичных до нескольких десятков случаев в год (рис. 1). Учитывая неоднородность нашей группы в отношении регионов проживания и годов поступления под наблюдение, больных подразделили на подгруппы и проанализировали частоту первичной заболеваемости (табл. 2). Условием выбранного объединения подгрупп по годам начала заболевания послужило то, что именно в эти периоды происходили основные изменения в терапевтических режимах и диспансеризации.

Хотя результаты получены при анализе группы больных, госпитализированных в 'курируемые клиники, принципиально важным, по нашему мнению, является выявление того факта, что заболеваемость ЮХА варьирует в циклической манере, на что указывают и пики заболеваемости, отмеченные в Германии - 78 год (John, et al., 1988); в Канаде - 79, 82, 86, 90-91 (Oen et al., 1995), в США - 67, 75, 87 (Peterson et al., 1996).

Хотя результаты получены при анализе группы больных, госпитализированных в курируемые клиники, принципиально важным, по нашему мнению, является выявление того факта, что заболеваемость ЮХА варьирует в циклической манере, на что указывают и пики заболеваемости, отмеченные в Германии - 78 год (John et al., 1988); в Канаде - 79, 82, 86, 90-91 (Oen et al., 1995), в США - 67, 75, 87 (Peterson et al., 1996).

Рис. 1. Распределение больных ЮХА по годам начала заболевания

55 45

ja

о 25 чэ о

о 15 ZT

5 -5

55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

Годы начала

Несмотря на определенную условность, так как даже в С.-Петербурге (СПб) не все больные обращались в курируемые кафедрой клиники, рассчитанные по десятилетиям средние показатели заболеваемости на 100000 детского в СПб и Ленинградской области (ЛО) позволяют констатировать рост первичной заболеваемости: СПб: 1966-75 гг - 0,87 в СПб; 1976-85 гг - 2,8 и - 2,2 в СПб и ЛО, соответственно; 1986-95 гг -5,4 в ЛО.

Отдельно следует отметить вариабельность частоты больных из различных районов СПб (0,8 - 10,1%) и ЛО (1,3 -16,7%). Наиболее часто больные ЮХА выявлялись в районах с высокой концентрацией промышленных предприятий, что указывает на значимую роль экологических факторов в индукции и поддержании хронического воспаления.

Углубленный анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что и до настоящего времени отсутствуют точные эпидемиологические исследования частоты и распространенности ЮХА, а к имеющимся в литературе данным следует относиться с осторожностью, так как на них влияют используемые диагностические критерии, географический регион проживания и источник получения (Gewanter, Baum, 1989; Vandvik, Hoyeraal, 1993; Oen, Cheang, 1996; Woo, Welderburn, 1998).

л /

f 1 V V KK

r Да

О-- —°r<\w LA*

Таблица 2. Распределение госпитализированных больных ЮХД по регионам проживания и годам начала заболевания.

Регионы Всего Из них число больных по начала заболевания годам

проживания больных <=7 5 76-85 >85

С-Петербург 375 85 251 39

В среднем 12,5 ± 1,5 5,7 ± 1,7 25,1 ± 2,7 7, ± 3, 9

ежегодно

Колебания 1-34 1-23 9-34 1-9

Наибольшее 34 (1978) 13 (1973) 34 (1978) 19 (1986)

число б-ных (год) 34 (1979) 33 (1982) 28 (1983) 23 (1975) 34 (1979) 33 (1982) 28 (1983) 15 (1987)

Ленобласть 234 1 67 166

В среднем 10,6 ± 1,4 - 6,7 + 1,7 15, 1 ± 2,1

ежегодно

Колебания 1-25 - 2-18 4-25

Наибольшее 18 (1985) - 7 (1980) 13 (1986)

число б-ных (год) 17 (1990) 11 (1983) 17 (1990)

25 (1991) 18 (1985) 25 (1991)

24 (1993) 24 (1993)

Иногородние 136 43 85 8

В среднем 5,0 ± 0,5 3,6 ± 0,55 8,5 + 0,54 1,6 ± 0,21

ежегодно

Колебания 1-11 1-7 6-11 1-2

Наибольшее 10 (1976) 6 (1972) 10 (1976) -

число б-ных (год) 11 (1977) 10 (1981) 11 (1985) 7 (1973) 7 (1974) 7 (1975) 11 (1977) 10 (1981) 11 (1985)

Вся группа 745 129 403 213

В среднем 20,7 ±1,8 8, 1 ± 2,1 40,3 ± 2,0 19, 4 ± 2,9

ежегодно

Колебания 1-47 1-30 28-47 4-34

Наибольшее 45 (1977) 21 (1973) 45 (1977) 34 (1986)

число б-ных (год) 46 (1978) 30 (1975) 46 (1978) 27 (1991)

45 (1982) 45 (1982) 25 (1993)

47 (1983) 47 (1983)

1.2. Вариант дебюта, пол и возраст к началу. Заслуживает внимания изменение распределения больных по возрасту к началу заболевания (рис. 2), которое коррелировало с годом начала(г= 0,491; р= 0,000), но не с регионом проживания. Уменьшение числа детей с началом заболевания в возрасте до 4-х лет, главным образом в 1-2 года, может быть объяснено постепенным улучшением социального статуса (увеличение длительности оплачиваемого отпуска по уходу за ребенком до 3-х лет) и, как следствие, снижением частоты посещаемости яслей и младших возрастных групп в детских садах. Это снизило число неблагоприятных факторов, способствующих началу и персистенции хронического воспаления (стресс, питание, инфекции и др.).

Рис. 2. Распределение больных ЮХА по возрасту к началу

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Возраст к началу (пет)

Снижением удельного веса больных с возрастом к началу до б лет, можно объяснить изменение в частоте встречаемости различных вариантов начала. Общая частота пауциартикулярно-го дебюта наросла (61,2%, 66,5% и 71,8%; р=0.0509), но в его структуре достоверно (р=0.001) снизилась встречаемость I типа (73,4 - 61,2 - 40,5%), представляющего риск развития глазного синдрома, и повысилась - II типа (15,2 - 24,6 -43,1%), с которым связан риск развития ЮСА.

Незначительное увеличение частоты полиартритического дебюта произошло преимущественно за счет «взрослого» типа (7 *- 6 - 10,8%). Что касается системных вариантов начала, то наметилась определенная тенденция к снижению их частоты встречаемости, преимущественно по типу СВФ . (8,5 - 7,9 -7,5%) и варианта Стилла (3,1 - 1,2 - 1,4%),.но не АСВ (1,6 - 3,2 - 2,3%).

1.3. Варианты эволюции различных типов начала ЮХА. Анализ основных вариантов течения ЮХА в группах больных, сформированных по годам начала,, показал, что вне зависимости от типа дебюта увеличилась частота чисто суставных форм (48.4, 73.3 и 86.8%; р=0,0001) и снизилась - суставно-висцеральных форм (11.7, 9.1 и 5.91) и форм с поражением глаз (35.1, 16.6 и 7 .4%) .

Изменилась эволюция системных дебютов. В группе больных с началом по типу СВФ чаще стали наблюдаться случаи выздоровления (41,9% и 56,3% против 9,1%; х2=3,94 и 6,22; р= 0,0471 и 0,0127) и олигоартритический вариант течения (6,3% - 0), тогда как частота висцеральных форм течения снизилась (81,8% - 25%). При аллергосептическом варианте начала выявлены те же тенденции. Необходимо отметить, что риск развития ЮХА у детей с этими вариантами начала существенно выше при локализованных, чем при летучих артралгиях в дебюте, особенно если при повторной активации процесса боли в суставах имели ту же локализацию. Течение варианта Стилла практически не-изменилось и осталось самым неблагоприятным.

Отдельно следует остановиться на группе детей с пауци-артикулярным началом по классификации ACR. При поражении 4 суставов в дебюте (14 больных в нашей группе) частота формирования полиатритического варианта течения была выше, чем при поражении 2-3 суставов (47 больных): 78,6% против 36,2%; RR- 6,5; %2=7,Ъ; р < 0,01. Это указывает на то, что больные с 4 суставами в дебюте все же должны быть отнесены к полиартритическому началу, согласно отечественной классификации .

Что касается форм с поражением глаз, то наши и литературные данные указывают на то, что частота выявления увей-тов при ЮХА зависит от региона проживания и годов исследования: до 75 года - 42,2% в СПБ, 1976-85 - 19,7% и 16,9% в СПб и JIO, соответственно и после 1985 - 6,3% в ЛО. Аналогичную тенденцию отметили и в США (Seatle, Wash): 1964-68 - 29% (Schaller et al., 1969), 1974-75 - 45?. (Schaller et al., 1977), 1989 - 13% (Sherry et al., 1991). На снижение частоты увеитов, как и их тяжести, при сопоставлении с предшествующими региональными данными указывают и другие исследователи (Chalom et al., 1997; Boone et al., 1998).

He удалось выявить ни одного общепринятого симптома, признака или дополнительного лабораторного теста, которые могли бы предсказать срок начала и вариант трансформации процесса. К аналогичному заключению пришли и другие исследователи факторов риска при ревматических заболеваниях (Кузьмина H.H. и соавт., 1986; Гаргасас Л.В., Балтушкявичюс А., 1986; Садыкова В.Б. и соавт., 1988; Hafner, Truckenbrodt, 1986; Hull, 1988; Vandvik, Hoyeraal, 1993).

1.4. Исходы заболевания к окончанию наблюдения и по данный катамнеза. Показатель тяжести исходов суставного синдрома, представленный средним баллом клииико-рентгенологических изменений к окончанию наблюдения, нарастал от моно- к полиартритическому варианту течения (табл. 3). Суставно-висцеральный вариант течения, вне зависимости от типа дебюта, был более неблагоприятным, чем чисто суставные формы и формы с поражением глаз (р < 0,001). Однако, наиболее значимо тяжесть исходов коррелировала с числом пораженных суставов к окончанию наблюдения(г= 0,606; р=0,000).

Кроме того, неблагоприятные исходы чаще наблюдались у иногородних больных. Так, при суставной форме выявленные различия между иногородними больными и больными из СПб и JIO были высоко достоверны (р < 0,001). Одним из объяснений может быть более высокий уровень диагностики, терапии и диспансеризации в СПб.

Отдельно следует отметить, что суставные формы и формы с поражением глаз стали различаться по исходам суставного синдрома после 85 года (р < 0,001). Возможно это связано с тем, что при выявлении увеита стали сразу назначать гормо-нально-цитостатической терапию, вне зависимости от варианта и клинико-лабораторной активности суставного синдрома.

Исходы суставного синдрома к концу наблюдения и по данным катамнеза значимо коррелировали (г= 0,912; р < 0,0001), но на отдаленных сроках частота отклонений от нормы была выше: от 203 из 347 (58,5%) больных получены указания на рецидивирующий острый синовит (15 чел.), на хронический синовит (92) и на инвалидизацию (96). В этом плане демонстративна группа с моно- олигоартритическим течением: к окончанию наблюдения у 130 из 178 (73%) больных отсутствовали какие-либо значимые отклонения со стороны суставов; по данным катамнеза 29 из этих 130 (22,3%) больных сообщили о рецидивирующем остром синовите (7), хроническом синовите (19) и инвалидизации (3).

Эта группа больных вызывает наибольшие трудности у взрослых ревматологов, так как по клинико-рентгенологическим признакам они не укладываются в критерии классического РА взрослых. Нами эта группа больных обозначена как «неклассифицируемый артрит у взрослых» на схеме возможных вариантов эволюции и исходов ЮХА (рис. 3).

1.5. Периодизация течения ЮХА. В общей группе больных окончательный вариант течения суставного синдрома сформировался у 195 (56,2%) до и у 152 из 347 (43,8%) через 6 месяцев от начала заболевания: у 44 (12,7%) - до 1 года, у 90 (25,9%) - от 1 года до 5 лет и у 18 (5,2%) - после 5 лет. В группах больных, сформированных по годам начала заболевания, частота формирования окончательного сустав-

ного синдрома в течение первых 6 мес нарастала(<= 75 г. - 47%; 76-85 г. - 54,4%;- >85 г. - 75,4%).

Таблица 3. Средний Вал оценки исходов суставного синдрома к окончанию наблюдения при различных вариантах течения ЮХА и в зависимости от региона проживания и года начала заболевания

Регион и вариант течения Е ольные Из них с началом заболевания:

ЮХА <=7 5 года 76-85 год >85 года

n М d ш n М ± m n Н + m n М ± m

Вся группа 347 3,2 ± 0,1 2,5 ± 5,1 66 "53" 3,2 ± 0,3 228 3,2 ± 0,2 53 3,1 ± 0,4

СПб 213 2, 8 ± 0,3 140 2,5 ± 0,2 20 2,3 ± 0,5

ЛО 69 3,1 ± 0,3 0 - 39 2,9 ± 0,5 30 3,2 ± 0,4

Иног 65 5,7 + 0,2 13 4,9 + 0,6 49 5,8 ± 0,2 3 8,0 ± 1,0

Суставной 244 3,1 ± 0, 2 33 3,2 ± 0,4 167 3,0 ± 0,2 44 3,3 ± 0,4

СПб 151 2,5 ± 0,2 27 2,8 + 0,4 107 2,4 + 0,2 17 2, 6 ± 0,6

ЛО Йног Моно 53 40 31 2,8 ± 0, 4 0 - 28 2,5 ± 0,6 25 3,2 ± 0,4

5,7 ± 0,2 1,5 ± 0,3 6 4 5, 3 ± 0,4 2,8 ± 1,1 32 21 5,5 ± 0,3 1,5 ± 0,4 2 6 8,5 ± 1,5 0,5 + 0,5

СПб 24 1,4 ± 0,4 4 2,8 ± 1,1 19 1,2 ± 0,4 1 0,0 ± 0,0

ЛО Олиго 7 93 1.7 ± 0,8 1.8 ± 0,2 0 18 0,0 ± 0,0 2,7 + 0,5 2 67 4,5 ± 0,5 1,5 ± 0,2 5 8 0,6 ± 0,6 2,3 ± 0,7

СПб 66 1,5 ± 0,2 14 1, 9 + 0,5 47 1,4 ± 0,2 5 1,8 ± 0,9

ЛО Йног Поли 17 "То"" 120 1,2 + 0, 6 4,310,6 4,5 ± 0,2 0 - 14 0,9 ± 0,7 3 3,0 ± 1,1

4 11 5, 5 ± 0,6 4,4 ± 0,6 6 79 3,5 ± 0,7 4,7 ± 0,2 0 30 4,1 ± 0,4

СПб 61 4,0 ± 0, 3 9 4,2 + 0,7 41 12 4,1 ± 0,3 4,í ± 0,7 11 17" 3,3 + 0,7

ЛО Йног. 29 4,1 ± 0,4 0 - 4,1 ± 0,5

30 6,1 ± 0,2 2 5,0 ± 0,0 26 6,0 + 0,2 2 6,5 ± 1,5

Системный 19 6,3 ± 0,2 2 ; 6, 0 ± 0,0 14 6,2 ± 0,2 3 7,0 ± 0,0

С увеитами 84 2,9 ± 0,3 31 1 3, 0 ± 0,5 47 3,1 ± 0,3 6 0,3 ± 0,3

Рис. 3. Варианты эволюции и исходов различных вариантов начала хронических артритов у детей

Одновременное начало увеита и артрита наблюдали у 9 из 69 (16,4%) больных. У 23 (33,3%) детей поражение глаз наблюдалось в период от 1 года до 3-х лет от начала. К окончанию 6-летнего периода от начала у 60 (87%) больных был увеит. Более позднее присоединение поражения глаз (до 9 лет от начала) было отмечено у 9 (13%) детей. Что касается группы больных с изолированным поражением глаз в дебюте, то до 3-х мес от-начала окончательный вариант течения суставного синдрома наблюдался у 3 из 15 (20%) больных. Наиболее часто формирование суставного синдрома происходило от 1 года ' до 6 лет: у 8 из 15 (53,3%) детей. Только у 2 из 15 (13,3%) больных суставной синдром- по типу олигоартрита сформировался через 6 лет от начала.

Значимые снижения остроты зрения в результате увеитов (слепота) наблюдались при дебюте с изолированного поражения глаз(67% против 6%; р=0,000), одновременном начале глазного и суставного синдрома, выраженной активности глазного синдрома в дебюте и хроническом течении в динамике наблюдения . В целом это подтвердило ранее опубликованные данные как сотрудниками кафедры (Пучкова А.Я., 1974), так и другими исследователями (Cabrai et al., 1994).

Сроки формирования окончательных нозологических форм ЮХА зависели от возраста к началу (г= -0,240; р=0,000), варианта дебюта (г= -0,337; р=0,000) и срока начала и частоты расширения суставного синдрома (РСС; г=0,412; р=0,000). Более высокая частота инвалидизации к окончанию наблюдения чаще встречалась при РСС в периоды от 6 мес до 3 лет и после 3 лет, преимущественно до 5, чем в интервале от 3 до 6 месяцев от начала: у 22 из 72 (30,5%) и у 15 из 35 (42,9%) против у 7 из 50 (14%) больных, соответственно (хг=4,46; р=0, 03 4 6 и jc2=8,94; р=0,0028).

Известно, что развитие многих патологических процессов, лечебного эффекта, процессов реабилитации часто весьма инерционно и эти процессы длятся многие недели, месяцы и даже годы (Славин М.Б., 1989). В связи с этим, с практической точки зрения, по нашему мнению, целесообразно течение ЮХА подразделить на 3 периода риска :

X. ДЕБЮТ ЗАБОЛЕВАНИЯ (первые 12 месяцев). В этот период, как правило, завершается дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих под «маской» хронического артрита, которые не были диагностированы в первые три месяца болезни. Кроме того, у ряда больных начинает формироваться окончательный вариант течения суставного синдрома, главным образом при системных вариантах начала.

2. РАННИЙ ПЕРИОД ' (от 1 года до 5 лет) . У большинства больных (к 60%), преимущественно с моно-олигоартритическим вариантом начала и реже с началом по типу СВФ и АСВ, проис-

ходит окончательное формирование варианта течения суставного синдрома и/или присоединение поражения глаз. Обострения процесса наблюдаются с высокой частотой и приводят к углублению суставного поражения, в особенности если сочетаются с РСС. Исходы суставного синдрома к окончанию этого периода позволяют прогнозировать отдале'нный исход заболевания.

3. ПОЗДНИЙ ПЕРИОД (5 и более лет). Клиническое и рентгенологическое прогрессирование и, как следствие, формирование инвалидизации - основные проблемы данного периода. Частота обострений с или без РСС значимо снижается, но у части больных наблюдается углубление поражения суставов, преимущественно первично пораженных, даже при отсутствии или минимальной активации процесса. Больные, у которых отмечаются РСС, представляют группу риска продолжения процесса при переходе во взрослую сеть и последующей инвалидизации .

Несмотря на определенную условность такого деления, оно подчеркивает длительность и непрерывность течения патологического процесса при ЮХА. Нами определен комплекс кли-нико-иммунологических факторов риска неблагоприятного исхода, информативность которых увеличивается или снижается в отдельные периоды, что подтверждает значимость совокупности переходных процессов, происходящих в различных структурах организма, в определении течения патологического процесса и изменений, происходящих в организме в процессе лечения. Именно переходными состояниями процесса, когда основные характеристики окончательного варианта подвержены изменениям и не достигли устойчивого уровня, можно объяснить нашу неудачу в построении математической модели.

В дебюте заболевания при планировании клинического, лабораторного и инструментального обследования для дифференциальной диагностики и выбора терапии, необходимо учитывать :

1. Вариант начала

2. Пол и возраст к началу

3. Число суставов и тип первично пораженных суставов

4. Длительность заболевания к моменту госпитализации

5. Длительность заболевания к началу терапии

6. Первоначальный ответ на проводимую терапию

7. Клинико-лайораторную активность суставного синдрома

8. Антинуклеарные антитела (AHA) в титре => 1:64

9. Ревматоидный фактор (РФ) в титре => 1:64

10. Активность общего комплемента по 50% гемолизу (СН50)

11. Уровень ЦИК по антикомплементарной активности сыворотки

12. Концентрации иммуноглобулинов в сыворотке

С вариантами начала в дебюте заболевания связан целый ряд дифференциально-диагностических трудностей. Серьезную

проблему представляет моноартрит с лихорадкой и высокой параклинической .активностью (лейкоцитоз, СОЭ и другие реак-танты острой фазы). В этих случаях необходимо исключить септический артрит, реактивный артрит вблизи остеомиелитно-го очага, туберкулез, посттравматическое кровоизлияние в полость сустава. При низкой или отсутствующей лабораторной активности моноартрита - посттравматические поражения внутренней структуры сустава, заболевания крови, подострый остеомиелит, «рентгенонегативное» инородное тело в полости сустава, опухолевый процесс.

При исключении этих патологических состояний моно- и олигоартритический дебюты с высокой клинико-лабораторной активностью представляют высокий риск быстрой трансформации процесса в полиартритический вариант течения с или без вис-церитов (RR = 8,2; р < 0,01). Кроме того, хотя и редко, так могут дебютировать СКВ, дерматомиозит (ДМ), неспецифический язвенный колит или болезнь Крона.

Полиартритический вариант начала с интермиттирующей или субфебрильной лихорадкой может быть проявлением хронической инфекции, дебюта СКВ или ДМ. Иногда при системной склеродермии первым проявлением является поражение межфа-ланговых суставов, первоначально диагностируемое как «взрослый» тип полиартритического начала ЮХА.

Из системных вариантов начала СВФ, в особенности без артрита или с артралгиями, требует исключения септического процесса, онкогематологии, узелкового периатериита, а АСВ у девочек в возрасте 10-12 лет - СКВ. Длительно сохраняющаяся максимальная клинико-лабораторная активность при системных вариантах начала - 100% риск трансформации в сустав-но-висцеральные формы с плохим отдаленным исходом.

В связи с этим, комплексная клинико-лабораторная оценка активности суставного синдрома, по нашему мнению, должна проводиться постоянно, так как и в настоящее времени нет какого-либо отдельного клинического или лабораторного критерия, на основании которого можно было бы сказать легко или тяжело будет протекать заболевание у данного больного (Hafner, Truckenbrodt, 1986; Hull, 1988). Наши данные, как и исследования при взрослом РА, показали, что если в дебюте сохраняется низкая клинико-лабораторная активность в течение длительного времени - лучше исход (Davis, Dawes, 1993).

Вне всякого сомнения на персистенцию высокой клинико-лабораторной активности'оказывает влияние и срок госпитализации в специализированное отделение, так как запаздывает подбор адекватной терапии. По нашим данным, только треть больных KJXA. была госпитализирована на ранних сроках от начала (до 3 месяцев), причем у большей части из них (в 62,1?. случаев) имел место полиартритический или системный вариант

начала, то есть наиболее манифестные формы по клиническим и лабораторным признакам.

Что касается пола и возраста к началу, то наиболее тяжелые исподы суставного и глазного синдромов коррелировали с женским полом (г= 0,153; р < 0,05), вне зависимости от варианта дебюта. Кроме того следует подчеркнуть, что больные с моно- и: олигоартритическим дебютом и возрастом к началу до 3-х лет.представляют группу высокого риска по присоединению увеита (RR =3,0), в особенности девочки (RR = 4,8; р < 0,001) и AHA(+) больные (RR = 5,6).

На значимость числа пораженных суставов для определения исхода заболевания указывалось нами выше: чем больше поражено суставов (=> 8), тем хуже прогноз. Еще раньше E.J. Brewer, возглавлявший комитет ACR по изучению классификационных критериев ЮРА (1972-73), указывал на то, что диагноз ЮРА не вызывает.сомнения если в течение 6 недель или более число пораженных суставов => 11.

При дебюте по типу моно- или олигоартрита первичное поражение тазобедренных, лучезапястных или голеностопных суставов сопряжено с достаточно высоким риском полиартритической трансформации (соответственно RR= 8,9; 5,8 и 4,1; р < 0,01). Следует отметить, что риск трансформации в полиартрит равен 100% при первичном поражении локтевых и плечевых суставов, хотя такая локализация наблюдается крайне редко (0,9% по нашим данным). В литературе встретилось единственное описание случая длительной персистенции изолированного поражения плечевого сустава (Zulian et al., 1993) .

Кроме того, вне зависимости от варианта начала наиболее неблагоприятно заболевание протекает, если у больных в дебюте или в процессе эволюции поражаются НЧС и/или ШОП: в 92,8% случаев отмечено развитие полиартрита с висцеритами. Поражение этих суставов как при ЮХА, так и при взрослом РА рассматривается в качестве прогностически неблагоприятного фактора (Шахбазян И.Е. и соавт., 1990; Puringe V.I. et al., 1991; Szymanska- - Jagietto, Drecka-Kuzan, 1979; Lorenz et al., 1982; Espada et al., 1988; Stabrun et al., 198 9; Halla, Hardin, 1990) .

При оценке эффективности предшествующей терапии необходимо обращать внимание на адекватность выбора доз и режима применения противовоспалительных препаратов. Персистен-ция клинико-лабораторной активности на фоне адекватного лечения является показанием к пересмотру терапевтической тактики. К факторам риска следует отнести иммобилизацию пораженного сустава (ов), нередко - необоснованно длительную, так как у этих больных в 100% наблюдается генерализация и плохие исходы суставного синдрома, причем наиболее выражен-

ные деструктивные изменения наблюдаются в подвергнутых иммобилизации суставах.

Из иммунологических тестов к факторам риска отнесены: АНА - увеит, раннее расширения суставного синдрома (РСС; RR= 5,0; р < 0,05); ЦИК по АКА - полиартрит (RR= 21,0; р < 0,05) без или с висцеритами; РФ => 1:64 - полиартритическая трансформация и неблагоприятный исход (RR= 6,7); сочетание высоких конц-ий IgA, IgM и IgG - быстрое РСС и плохой исход, вне зависимости от варианта . начала (RR= 4,5; р <

0.01.; повышенная конц-ия IgA и/или IgG при моно- олигоар-тритическом дебюте - быстрое РСС и риск полиартритической трансформации с или без висцеритов (RR= 9,9; р < 0,01), низкая конц-ия IgA - присоединение и плохое течение увеита (RR= 6,2; р < 0,01); высокий показатель СН50 при олигоартри-те - раннее РСС (RR= 10,8; р < 0,01), низкий - присоединение увеита (RR= 6,2).

В ранний период факторами риска считаются:

1. Вариант начала

2. Сезон начала и обострений заболевания

3. Причина обострения заболевания

4. Выраженность и длительность клинико-лабораторной активности с начала обострения ( >1 месяца от начала терапии)

5. Тип прогрессирования в дебюте

6. Число и тип присоединившихся суставов в дебюте и при данном обострении

7. Стойкое выявление РФ в титре => 1:16

8. Наличие ДНА в дебюте

9. Высокие уровни ЦИК и сывороточных иммуноглобулинов

10. Качество наблюдения и терапии

Необходимо подчеркнуть среди факторов риска значение варианта начала. В большинстве случаев практикующие врачи его не учитывают и при определении варианта суставного синдрома ориентируются только на число активных суставов. Выше было показано, что олигоартритический вариант течения может развиться при моноартритическом и системных типах дебюта. Кроме того, олигоартритический дебют может протекать с РСС: в рамках олигоартрита, а обострение процесса у больных с полиартритическим дебютом или вариантом течения может ограничиться присоединением и/или активацией 2-3 суставов. Во всех этих случаях обычно ставят диагноз «ЮХА, олигоартрит» и в результате неправильная терапевтическая тактика, диспансеризация и, как следствие, плохой исход.

Сезон начала и последующих обострений как фактор риска инвалидизации наибольшее значение имеет у больных с системным дебютом и суставно-висцеральными вариантами течения (факториальное влияние 33,8%; F=7,85; р < 0,05). Неблагоприятные исходы чаще наблюдаются у больных с началом заболевания в летние месяцы (Пуринь В.И. и соавт., 1993). На

увеличение частоты отдаленных плохих исходов при системных вариантах начала, дебютировавших в конце весны и летом, указывали и другие ревматологи (I-.inds.ley, 1987). Это связано, наиболее вероятно, с сезонными ритмам гипофизарной регуляции нейроэндокринной-иммунной цепи. Установлены влияния сезонных биоритмов на ритм воспалительной реакции (осень > зима > весна > лето), в связи с чем весной-летом -увеличение удельного веса рецидивирования; осенью-зимой -увеличение первичной заболеваемости (Голиков Д.П., Голиков П.П., 1973). Показаны сезонные колебания пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток (Пуринь В.И. и соавт., 1976) и действия противоревматических лекарств (рац. предложение N0 1298 от 15.11.89; Матвейков Г.П. и соавт., 1989; Шишкин В.И., 1990; Матвейхова А.Г., 1991).

Из других клинических признаков значение имеет определение причин данного обострения, из которых наиболее неблагоприятными следует рассматривать быстрое снижение дозировок лечащим врачом, нарушение терапевтического режима или полную отмену терапии родителями больного ребенка.

Под качеством предшествующего наблюдения и терапии ребенка мы понимает оценку медикаментозной и реабилитационной терапии. Необходимо проанализировать какие препараты использовались в терапии (дозы, длительность и регулярность применения в амбулаторных условиях) и своевременность проведения коррекции терапии. Особое значение имеет оценка выполнения рекомендаций по проведению местной терапии и методов ортопедической коррекции, позволяющих предупредить раннее развитие контрактур, а также рекомендованного режима жизни.

В этот период определение РФ следует рассматривать как обязательный тест, особенно при начале заболевания в школьном возрасте и полиартритическом варианте течения процесса. Выявление РФ => 1:16 и его стойкость в динамике наблюдения указывают на начало углубления поражения суставов, так как по нашим данным повышение уровня РФ предшествует рентгенологическим изменениям в суставах. С наличием серопозитивно-сти, как и титрами РФ, значимо коррелируют ранние и отдаленные исходы суставного синдрома (г=0,339 и 0,290; р < 0,05).

Из других иммунологических тестов на этом этапе течения заболевания имеет значение выявление персистенции высоких уровней ЦИК, сывороточного 1д6 и сочетанное повышение иммуноглобулинов всех классов. Во всех этих случаях заболевание протекает наиболее неблагоприятно и у большинства больных наблюдается персистенция хронического синовита и инвалидизация.

Что касается необходимости принятия во внимание наличие АНА в дебюте заболевания, то это объясняется тем, что

у АНА+ больных высок риск полиартритической трансформации (RR=5,0; Р < 0,05), на что указывалось как нами (Юрьев В.В. и соавт., 1988; Бабикова И.В., 1994; Думановская О.В., 1994), так и другими исследователями (Permin et al., 1978; Rosenberg, Oen, 1986; Leak, Ansell, 1987). Однако следует подчеркнуть, что по нашим данным AHA определяют исход не суставного, а глазного синдрома (Юрьев В. В. и соавт., 1988) .

В поздний период наибольшее значение имеют следующие факторы риска прогрессирования и неблагоприятных исходов, которые в целом не нуждаются в дополнительном комментировании:

1. Вариант начала

2. Пол и возраст к началу

3. Тип первично пораженных суставов

4. Тип и число пораженных суставов к окончанию раннего периода

5. Клинико-рентгенологические характеристики пораженных суставов к окончанию раннего периода

6. Высокие титры и стойкая персистенция РФ

7. Длительность и качество предшествующей терапии

Понятно, что представленные нами факторы по неблагоприятной эволюции ЮХА могут рассматриваться как относительные. Однако, принятие во внимание выделенных периодов и характерных для них факторов риска позволит в неспециализированных стационарах и в амбулаторных условиях обосновать необходимый объем обследований, повысить преемственность в лечении больных с хроническими артритами и определить показания к своевременному направлению больного в специализированный центр, для углубления обследования и коррекции терапии.

II. Иммуногенатические характеристики и иммунный статус. 2.1. Генетические маркеры. Тилирование специфичностей класса X HLA провели у 298 больных, из них к окончанию наблюдения у 248 был диагноз ЮХА, у 41 - РеА, у 7 - СВФ, у 1 - ЮСА (HLA-A1,В27/А2,В8) и у 1 системный васкулит (HLA-

А2,В22/А9,В5). В качестве контроля использовали результаты типирования 260 здоровых детей из СПб, не имеющих в семейном анамнезе указаний на наличие артрита или других диффузных заболеваний соединительной ткани и аутоиммунных болезней.

Распределение специфичностей HLA локусов А, В и С в нашей контрольной группе сохраняло те же закономерности как и у других отечественных исследователей, несмотря на несовпадение частот встречаемости некоторых антигенов, и значимо не обличалось от недавно опубликованных данных, полученных в русской популяции (Яздовский В.В. и соавт., 1998). Изуче-

ние распределения специфичностей HLA было ограничено локу-сами А и В, так как исследования локуса С у больных были нерегулярными. Пустые(blank) аллели А и В обозначили как АЫ и ВЫ.

Проведенный анализ подтвердил наличие слабых ассоциативных связей отдельных антигенов и межаллельных сочетаний с вариантами начала и течения процесса, полученные нами ра-нее(Бабикова И.В., 1994; Думановская О.В., 1994), но они оказались мало информативными в отношении предсказания возможного срока начала и варианта эволюции процесса, как и исходов суставного и глазного синдромов ЮХА.

Принципиально важной находкой данного исследования, по нашему мнению, является выявление различий в распределении антигенов в зависимости от региона проживания (табл. 4). В общей группе, вне зависимости от года начала, больные из СПб достоверно отличались от больных из ЛО по All (Хг=5, 88) , А19 (Х2=4,0), А28 (Х2=4, 11) , В15 (Х2=4,55) , В17 <ЗС2=5,34), В22 ~(Х2=9,3), В35 (х2=И) и В40 (х2=7,26), а от иногородних больных - по В27 (13,8 против 37,5%; х2=<5г55). Различия между иногородней и областной группами проявились по А2 (хг=7,61), А10(23, б - 8,82%; %г"А,01), В17 (х2=4,52), В18 (Х2=7,33), В27 (1,1 - 29, 4%; %г=24,1) и В40 (х2=8,37). В каждой региональной группе распределение антигенов не зависело от года начала.

В связи с этим определенный интерес представляло изучение ассоциаций с исходами по данным отдаленного катамне-за, который был получен от 109 из 248 (43,9%) HLA-типированных больных ЮХА. По распределению HLA группы больных с и без отдаленного катамнеза практически не различались. От 63 из 109 (57,8%) больных получили информацию о значимых отклонения в качестве жизни из-за выраженных изменений со стороны суставов: СПб - 31 из 65 (47,7%), ЛО - 17 из 29 (58,6%) И иногородние - 15 (100%). Никаких значимых ассоциаций HLA с плохим отдаленным исходом не выявили.

При распределении больных по полу наиболее значимые различия были выявлены только по В27: у 21 из 91 (23%) мальчика и у 7 из 157 (4,4%) девочек (х2 = 19,9; р = 0.000) . Хотя и недостоверно, но В27 чаще определялся в старшей, чем в младшей возрастной' группе (13,8% против 9,5%) и соответственно чаще у мальчиков, чем у девочек (19,6 - 4,2% против 27,5 - 4,9%). В старшей возрастной группе у В27(+) мальчиков преобладал олигоартрит II типа, представляющий риск развития ЮСА. Этим объясняются рекомендации по типированию только В27 для дифференциальной диагностики и определения возможного варианта течения. Однако, по нашему мнению, большее диагностическое и прогностическое

Таблица 4. Распределение антигенов НЬА у больных ЮХА в зависимости от региона проживания и года начала

Здоровые дети Б-ные ЮХА 75 г. | 76-85 г. >8 5 г.

Н1А ( 3« П ; г' %% . хг 1% | г %% х2

Все регионы п=248 п= 46 п=129 п =73

А2 56,9 52, 8] - 66,71 - 55,0: - 43,8 3,9

АЗ 27,7 20, 6] ~ 25, 6! - 22,5: - 15,1 4,9

АН 20,8 12,1! 6, 9 4, 2: 3,9 15,2; - 8,2 6,1

А19 22,7 7,3; 23,5 8,3' - 9,3' 11,8 2,7 15,2

Л28 8,1 1,6; 11,3 0, 65 - 1,31 8,2 2,7 -

В5 21,5 10,5; 11,5 16, 7, - 12, 6, 5, 1 4,1 11,9

В7 31,2 9.31 37,3 8, 3' 5,5 9,9' 24,0 8,2 15,5

В8 11,5 25,о; 15,5 20,8' - 30, 5| 22,7 15,1 -

В13 10,4 16,1' - 12, 5, - 17,2! 4,0 15,1 -

В14 6,2 10,1! - 12,5; .........н,"з - 8,0, - 13,7 4,5

В15 15,0 4,8 14,5 - 2, 7. 15,6 8,2 -

В16 5,0 10,5 5,4 16,7 5,3 12,6' 7,7 4,1 -

В17 7,7 10,5 - 12,5 - 6, 6 - 17,8 6,5

В22 3,9 6,5 - 8,3| - 3, 3 - 12,3 7,6

В35 17,7 19,4 - 29,2 - 23,8 - 6,9 5,2

В40 9, 6 11,7 - 12,5 - 6, 6 - 21, 9 8,0

С.-Петербург п= 123 п= 19 п=102 п=2

А19 1 22,7 10,6 8,0 5.3 - 11, 8 5,5 0,0 -

А28 8,1 0,0 10,5 0,0 - 0,0 8,7 0,0 -

В13 10,4 8,9 - 10,5 - 6,9! 100 16,2

ваб ] 5,0 10,6 4,1 10,5 - 10,8 4,0 0,0 -

В35 17,7 26,8 4,3 36,» 4,2 25,5 - 0,0 -

В41 I 1,9 4,1 - 0,0 - 3,9 - 50,0 20, 5

Лекобласть П1 =91 - п= 22 п. = 69

А2 56,9 42, 9 5, 4 1 36,4! - 44,9

АЗ 27,7 16, 5 4,5 - - 27,3 - 13,0 6, 3

АН 20,8 5,5 11,2 1 ' - 4,5; - 5,8 8, 4

А19 22,7 3, 3 17,4 - { 4,5 4,0 2,9 14,1

В5 21,5 6,6 10,4 1 13,6! - 4,3 10,9

В7 31,2 20, 9 - - - 36,4! - 15, 9 6,3

В15 • 15,0 5, 5 5, 6 - - 9,1? - 4,3 5,6

В17 ■ • 7,7 17, 6 7,2 - - 13,6 - 18,8 7, 5

В18 9, 6 2,2 '5,2 - - 0,0 - 2,9 -

. В22 3,8 13,2 10,0 - - 13,6 4, 4 13,0 8,5

В27 9,2 1,1 6,7 - - 4,5 - 0,0 6,9

В35 17,7 8,8 4, 1 - - 13, 6 - 7,2 4,5

В40 9, 6 20,9 7,8 - - 18,2 - 21,7 7,5

В41 1,9 3,3 - - - 9,1 4, 3 1,4 -

Иногородние п = 34 п =5 п= 27 п=2

АЗ 27,7 23,5 - 20, 0| 18,5 - 1001 5,1

А11 20, 8 5,9 5,2 0,0 - 11,1 - 10 О] 7, 4

А19 > 22,7 8,8 - 20,0 3, 7 5,3 0,00)

В 1.4 ! 6,2 11,8 0,0! - 3, 7 100 27, 3

В16 ! 5,0 14,7 4,9 0,0! 14,8 4,2 0,00| -

В27 I 9,2 29,4 12,0 40,0] 5,2 22,2 4,4 100 18,3

значение может иметь указание на наличие в семейном анамнезе больных с анкилозирующим спондилоартритом (АСА).

При определении связей между НЬА с одной стороны и возрастом к началу и вариантом эволюции процесса с другой установили, что при определении антигена риска неблагоприятного течения необходимо учитывать пол и возраст к началу, так как ассоциативная связь с этим антигеном в общей группе больных может не выявляться.

2.2. Иммунный статус.

Исследования различных звеньев иммунной системы больных ЮХА выявили выраженную разнонаправленность показателей практически всех тестов, но ни один из них не имел прогностического значения для предсказания срока и варианта эволюции . Необходимо отметить, что значимые нарушения иммуно-регуляции были выявлены через 6 месяцев от начала заболевания. Низкие уровни Т-супрессоров (Сй8+) чаще наблюдались в период от 7 до 12 мес от начала болезни, что нашло свое отражение в повышении индекса С04+/8+, который составил 1,8 ± 0,1 против 1,4 ± 0,06 у здоровых детей (р < 0,01) .

При сопоставлении показателей с длительностью болезни отметили, что в период от 6 мес до 3 лет от начала болезни наблюдается наибольшая частота встречаемости патологических отклонений при комплексном иммунологическом обследовании, причем кумуляция частот их выявления и выраженности была характерна для тяжелых формах ЮХА,- протекающих с высокой клинико-лабораторной активностью с или без вовлечения в процесс внутренних органов. На фоне терапии показатели комплексной клинико-лабораторной оценки активности процесса снижались, но дисрегуляция иммунной системы сохранялась. В этом отношении наиболее показательным был спонтанный синтез ДНК в лимфоцитах: персистенция высокого уровня включения метки свидетельствовала о нестойкости достигнутого терапевтического эффекта и возможности скорого развития обострения на фоне проводимой терапии, что послужило основанием рекомендовать данный тест для контроля эффективности терапии (рац. предложение N0 479 от 03.06.77).

Таким образом, снижение или нормализацию клинико-лабораторной активности нельзя рассматривать как показатель перехода процесса в ремиссию, так как при кажущемся благополучии иммунопатологические процессы продолжаются. Так как лишь взаимодействие множества клеточных и гуморальных факторов определяет тип течения иммунопатологического процесса, нами ранее- была разработана оценка темпа прогрессиро-вания процесса на основе клинико-иммунологических соотношений (Пуринь В.И. и соавт., 1982). Учитывая неоднородность и отсутствие достоверных корреляций отдельных иммунологических показателей с клиническим течением, в диагностическую

таблицу включили наиболее информативные показатели гуморального и клеточного иммунитета (табл. 5). Таблица 5. Диагностические коэффициенты (ДК) и информативность .(>1) иммунологических тестов при различных типах прогрессирования

Признак Результат | ДК 0

Антикомплементарная активность сыворотки ( + ) + 4,2 ~ 5,1 1,382

Спонтанный синтез ДНК в 24-часовых культурах лимфоцитов низкий средний высокий + 1,5 +~278_ "-~278~ 0, 774

I низкая Концентрация 1дА в сыворотке Г средняя Г высокая 0 | 0,474 "+"270" - 2,3 |

I низкая Концентрация 1дв в сыворотке Г средняя Г высокая - 3,8 | 0,447 ""+"270" ~ 4,8 I

| низкая Концентрация 1дМ. в сыворотке Г средняя Г высокая 0 I 0,366 "+"171 "I --"270"

Спонтанный синтез РНК в 24-часовых культурах лимфоцитов низкий средний высокий - 0,8 I 0,194 "+"078" ~-~о78~|

Гемолитическая активность сыворотки (СН50) низкая средняя высокая - 2,6 1 0,188 " ° 1 + 1,5 I

Ревматоидный фактор есть нет -2,4 | 0,179 ~+"о7Г

Антинуклеарные антитела есть нет -1,51 0,138

Диагностические коэффициенты (ДК) и их информативность ^J) вычисляли с помощью «последовательной процедуры Вальда» и формулы Кульбака (Гублер Е.В., 1978). ДК со знаком (+) соответствуют медленному прогрессированию, а со знаком (-) - быстрому. Для установления быстрого прогрессирования достаточно суммы -2, а для медленного прогрессирования +2. Таблица хорошо зарекомендовала себя в практике: ошибка составляла « 20%.

Исследования пролиферативной активности лимфоцитов проводилось нами до середины 80-х годов. Отказ от использования данного метода был связан с переориентацией на изучение иммунокомпетентных клеток с помощью моноклональных антител. Однако, ретроспективный анализ вновь подтвердил, что данный тест более информативен, чем определение числа иммунокомпетентных клеток. Кроме того, он более чувствителен, легко воспроизводим, обладает высокой пропускной способностью и относительно дешев. В настоящее время оценка пролиферативной активности лимфоцитов вновь занимает должное место в перечне обязательных тестов иммунодиагностики нарушений иммунной системы (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1997; Чер-данцева Г.Д., 1998; Hassell et al., 1994).

.2.3. Связь показателей иммунного статуса больных с носи-тельсгвом специфичностей HLA локусов А и В.

Для решения вопроса имеется ли связь между индивидуальными особенностями иммунного статуса и специфичностями HLA, был проведен корреляционный анализ соответствующих данных от 157 больных ЮХА, который выявил достоверные ассоциации между направленностью иммунологических параметров и отдельными антигенами (табл. б).

Таблица 6. Достоверные корреляции отдельных специфичностей HLA с уровнями иммунологических показателей(р < 0,05)

Иммунологический показатель Специфичности HLA, ассоциированные с уровнем

Высоким Низким

Активные Т-Лф (С02-юа+) В41 -

Общие Т-Лф (С03+) Б17 В7

Т-хелперы (С04+) ВП Al; Al9; В14

Т-супрессоры (С08+) В16 -

сочетанно сб4 + С08+ - В27

Индекс сб4+/8+ - В16; В35

В-Лф (31д+) ВЫ А9; Al9; B7 Д197~ВТГ'В15~............ А9 ...................... "Äl"9 В27

¡Э1дА+) _ _ ................ ..........................(ЭI дмТ)~.............................""................................. .....................- -Гз;;•)• ..................................... Г'1" Чувствительность к тималину Ттмл с'конА........................................................................... 1дА В41 ifl 7....................'."..................... ВЫ А28; В15 В27......................................

1дМ сочетанно ГдА 1дМ ХдС; А9 B15 A3 All; В40; ВЫ

В12 А10

Синтез ДНК Al В7

РНК/ДНК - A3

Спонтанный ЫВТ-тест Al; В4 0 Л9; В5

Стимулированный ЫВТ-тест В13 -

АНА А28 В5; В40

РФ Al 9; В18 АЫ

СНчо В5 вё

Сэ ÄiÖ' В12

Полученные результаты показали, что ряд антигенов можно рассматривать как маркеры количественного или функционального дисбаланса иммунной системы. Вероятно они обеспечивают предрасположенность к возникновению и персистеиции воспалительного процесса. Можно предположить, что слабая ассоциация между антигенами НЬА и.клиническими вариантами ЮХА может быть связана с гетерогенностью причин запуска и поддержания воспалительного процесса в клинически однородных группах больных.

3. Терапия.

Конечной целью при лечении больных ЮХА является сохранение функционально активного члена общества, достижение которой - достаточно серьезная проблема и требует своевременного использования различных методов терапии. В течение 25-летнего лечения больных ЮХА использовались различные препараты и схемы их применения. К критическими годами, после которых происходило изменение основных терапевтических подходов, можно отнести 75 и 85-й год, что послужило основанием при анализе эффективности терапии выделить три периода: <=75 год, 7 6-85 годы и >85 года (табл. 7). Таблица 7. Частота встречаемости негативных(-) катамнестических данных при различных вариантах суставного и глазного синдрома у больных ЮХА , получавших традиционную и гормонально-цитостатическую терапию

(ЦТ) .

Формы ЮХА к окончанию наблюдения <= 75 г. 76-85 г. > 85 г.

Число((-)катамнез Число! (-) катамнез Число| (-)катамнез

О-ных| п | %% б-ных | п ! %$ б-ных| п %%

Вся группа 66 | 34 | 51,5 228 | 141 | 61, 8 53 ! 28 52, 8

Пауциартрит 40 | 4 | 10,0 120 | 35 | 29,2 18 ) 0 0,0

Из них на ЦТ 17 | 1 | 5,9 18 | 0 | 0,0 3 | 0 0,0

Начало (мес) 2-145 (Ме=25) 1-156 (Ме=17) 3-47 (Ме=9)

Курс (мес) 2-39 (Ме=7) 2-34 (Ме=14) 18-36 (Ме=18)

Полиартрит 26 ] 18 | 69,2 108 | 88 1 81,5 35 117 | 48,6

Из них на ЦТ

Начало (мес) 4-169(Ме=84) 1-32 (Ме=742) 4-78(Ме=13)

Курс (мес) 2-36(Ме=8) 2-48(Ме=10,5) 2-35(Ме=13)

С увеитом Из них на ЦТ 31 ( 12 ! 42,3 47 | 9 ! 19,1 6 | 0 ! 0

26 ; 11 | 42,3 23 | 2 1 8,1 3 1 0 | 0

Начало(мес) 2-151(Ме=54) 1-156(Ме=32) 3-47(Ме=25)

Курс (мес) 2-39(Ме=7) 2-36(Ме=11) 13-36(Ме=18)

У 347 больных с отдаленным катамнезом исходы суставо-ного синдрома анализировались вне зависимости от наличия висцеритов и/или поражения глаз. Гормонально-цитостатическая торапия(ЦТ) использовалась при наиболер тяжелых формах заболевания - суставно-висцеральных и с поражением глаз. Исходы глазного синдрома проанализированы отдельно. Негативный катамнез у больных с увеитами означает значимое снижение остроты зрения (движение руки, светоощу-щение, полная слепота).

В начале 70-х годов в основном применялась терапевтическая стратегия по типу «зубьев пилы» («sawtooth») - старт с минимальной дозы, постепенное повышение до средней или максимальной и затем снижение до минимальной. При ЦТ использовали алкилирующие препараты (циклофосфан, ЦФ; хлорбу-тин, ХВ) и антиметаболиты (б-мерпатопурин, 6-МП; азатио-прин, Аз; метотрексат, MTX) как изолировано, так в различных сочетаниях.' Стартовыми препаратами ЦТ были ЦФ (52,9%), ХВ (41,2%) и MTX (5,9), преимущественно в минимальных (60,7%) и средних дозировках(68, 8%) . Подробные данные об эффективности, токсичности и частоте ранних и поздних побочных реакций, которые были отмечены в этот период, опубликованы ранее (Пучкова А.Я, 1978 и 1982) .

Отсутствие выраженного эффекта от ЦТ можно объяснить тем, что она назначалась при неэффективности всех традиционных для данного периода методов лечения, как правило на отдаленных сроках от начала заболевания. Однако, несмотря на это у ряда больных удавалось погасить воспалительную реакцию и остановить процесс инвалидизации.

Одним из основных наблюдений, которые были сделаны по результатам ЦТ в этот период, является констатация доза-зависимого эффекта цитостатиков: малые дозы ЦФ могли оказывать суммарный стимулирующий эффект на иммунокомпетенную систему (Пучкова А.Я., 1978). Это нашло подтверждение в экспериментах in vitro (Sharma, 1983) и в настоящее время при назначении ЦТ необходимо учитывать, что один и тот же препарат может как подавлять, так и стимулировать иммунный ответ в зависимости от дозы и состояния иммунной системы (Софронов Б.Н. и соавт., 1997).

В период с 7 6 по 85 год произошел некоторый. отход от ЦТ, который в основном был связан с внедрением в практику арсенала новых НПВП, при первоначальном использовании которых сложилось впечатление, что они позволят полностью исключить кортикостероиды (КС) и ЦТ. Основной стратегией в подходе к терапии был пошаговый принцип («step by step»), в большинстве случаев вне зависимости от варианта начала и течения процесса. Такая концепция лечения представляется как пирамида, в основании которой находятся классические НПВП, в середине КС, а ближе к вершине медленнодействующие

препараты (включенные в группу SMARD; J. Rheumatol. -1994. -Vol. 21. Suppl .41) и, крайне редко, ЦТ: у 60 из 228 (26,3%) против 34 из 66 (51,5%) в период до 75 года (Х?=14,9; р«0.0001).

Среди стартовых препаратов ЦТ предпочтение было отдано ЦФ (65%), снизилась частота назначения ХБ (18,3%) и MTX (3,3%). Из других медикаментов следует отметить старт терапии с D-пеницилламина (DP; 5%), азатиоприна (Аз; 6,7%) и ауранофина (Au;1,7%). Дозировки по прежнему были минимальными (61,8%), но уменьшились средние (26,5%) и появились максимальные (11,8%).

При сравнении с группой до 75-го года, результаты терапии в этот период были хуже, особенно при пауциартикуляр-ных формах суставного синдрома {%г=6,; р=0.0145), за исключением больных на ЦТ. Использованная ЦТ оказалась менее эффективной: у 29 из 60 (48,3%) против 8 из 34 (23,5%) больных отмечены плохие исходы (х2=5,6; р=0.018). Следует отметить наметившуюся в этот период тенденцию к более лучшим исходам по глазному синдрому, вне зависимости от использованной терапии.

По мере накопления клинической и экспериментальной информации о механизмах действия и побочных эффектах НПВП энтузиазм в отношении их могущества несколько снизился. Кроме того, сопоставительный анализ результатов терапии с более ранними показателями показал, что несмотря на все допущенные ошибки в выборе доз и режимов использования ЦТ приводила к лучшим исходам при тяжелых формах артрита и формах с поражением глаз. Целесообразность ЦТ при этих формах ЮХА подтверждена отечественными (Яковлева A.A. и соавт., 1981, 1985; Овчинникова Н.М. и соавт., 1988) и зарубежными детскими ревматологами (Brewer et al-, 1982; Rosenberg, 1989).

После 85 года препаратом выбора стал ЦФ (76,5%) и реже ХБ(11,8%). Больные, у которых стартовым препаратом был DP(5%) или MTX (5,9%) поступили под наблюдение после консультации и лечения в клиниках г. Москва. Следует отметить, что снизилась частота использования минимальных доз (12,5%) и повысилась - средних (68,8%) и максимальных (18,8%) .

Анализируя основные результаты, полученные в этот период, можно констатировать, что при начале терапии на ранних сроках заболевания исходы суставного синдрома значительно улучшились. При использовании в стартовой ЦТ максимальных доз ЦФ более эффективно при тяжелых суставно-висцеральных формах и формах с поражением глаз, особенно при синхронизации введения ЦФ с мембранным плазмаферезом и пульс-терапией КС.

Необходимо отметить, что формы с поражением глаз нами рассматриваются как прямое показание к назначению ЦТ, несмотря на то, что отмеченная в предшествующий период положительная тенденция в отношении глазного синдрома стала более отчетливой. Безусловно, улучшение исходои по глазному синдрому связано с настороженностью врачей в отношении возможного развития этого осложнения, что объясняет более раннюю диагностику, и, соответственно, более раннее начало терапии. Однако, следует отметить, что значительно уменьшилась частота встречаемости изолированного поражения глаз в дебюте ЮХА, а также в структуре ревматоидных увеитов снизился удельный .вес серозно-пластических форм и вариантов с первично хроническим течением. На снижение тяжести увеитов указали и другие исследователи (Sherry et al., 1991; Boone •et al., 1998) .

В целом, сопоставление полученных результатов терапии больных ЮХА в обозначенные периоды показало некоторую положительную тенденцию в улучшении исходов заболевания после 85-го года. Однако о полном удовлетворении от лечения больных ЮХА говорить не приходится, так как и до настоящего времени медикаментозная терапия скорее улучшает состояние, чем лечит (Воронцов И.М. и соавт., 1998; Wallace, Levinson, 1991; Rose, Doughty, 1992; Giannini, Cassidy, 1993; Keitel, 1994) .

За рубежом отношение к ЦТ, в основном к ЦФ, отрицательное из-за высокого риска канцерогенных и мутагенных эффектов (Nashel, 1985; Fujikawa, 1993; Athreya, 1997; Woo, Welderburn, 1998). Наш опыт опровергает эту точку зрения, так ни в одном случае применения ЦТ не. было отмечено индукции лейкозов, лимфопролиферативных или онкологических заболеваний. По данным катамнеза, больные получавшие ЦТ имеют здоровых детей, - многие из которых так же уже имеют нормальное потомство. Кроме того, цитогенетическое обследование 53 больных ЮХА (Т.Б. Палкина) показало, что частота встречаемости хромосомных аббераций на ЦТ не намного выше (максимально - в 4 раза), чем после лечения больных ревматизмом аспирином(в среднем - в 2,5 раза), вне зависимости от курсовой дозы и непосредственного терапевтического эффекта (Насонова В.А. и соавт., 1976).

Опыт использования MTX был кратковременным, но нами не было отмечено характерных тяжелых осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, возможно в связи с добавлением к терапии фолиевой кислоты, которую в настоящее время рассматривают как Рбязательную добавку(Pincus, 1998). Несмотря на многочисленные сообщения о хорошей переносимости и клиническом эффекте MTX при ЮХА, нами этот препарат не используется по причине выраженной гапатотоксичности, даже при назначении рекомендуемых доз в пределах 10 мг/м2 в неделю.

которые рассматриваются скорее как противовоспалительные, чем иммунодепрессивные (Athreya, 1997). Исследования био-птатов печени после терапии MTX в 100% случаев выявило изменения, в 23% случаев - по типу портального фиброза, причем у этих больных в процессе лечения наблюдалось транзи-торное повышение трансаминаз (Hashkes et al-, 1997). Эти данные подтвердили правомочность рекомендации ACR проводить биопсию печени всем больным ЮХА, если после терапии MTX определяются даже незначительно повышенные уровни трансаминаз (Keim et al., 1991). Кроме того, длительность терапии MTX не определена и в 50% случаев после отмены препарата наблюдается обострение процесса, которое плохо реагирует на увеличение дозы MTX. Низкие дозы MTX эффективны при олигоар-тритических, но не при системных формах ЮХА, как было показано в мультицентровом рандомизированном исследовании (Woo et al., 1997). При- системных вариантах начала и течения процесса - наибольшая частота нежелательных эффектов (Maillot et al., 1994; Falcini et al., 1997; Padeh et al., 1997; Munro et al., 1998). В связи с этим, по нашему мнению, длительное использование потенциально гепатотоксичного агента у детей не приемлемо.

С конца 80-х годов DP нами практически не назначается. Помимо высокой частоты клинических (кожные сыпи, тошнота, рвота, признаки гиповитаминоза В6) и лабораторных побочных реакций (лейкопения, тромбоцитопения, протеинурния и/или гематурия), нами было отмечено токсическое поражение зрительного нерва. Но особого внимания заслуживает тот факт, что при обострении процесса на фоне DP подобрать терапию для его купирования крайне сложно. В литературе имеются указания и на более тяжелые, порой фатальные осложнения, включая поражение костного мозга и почек, индукцию волча-ночного синдрома (Weinstein, 1991), миастении и тимомы (Tani et al., 1998), холестатического гепатита (Jacobs et al., 1994) и тяжелых иммунологических нарушений в результате токсичности DP (Rautenstrauch, 1981; Vlachoyiannopoulos et al., 1991). Результаты мультицентрового исследования эффективности DP показали нецелесообразность его использования при хронических артритах у детей (Giannini et al., 1988). Однако, судя по публикациям в отечественной и зарубежной литературе, полностью от его применения в лечении ЮХА не отказались.

Что касается Au, то собственного опыта в его применении нет. Результаты клинического изучения ауранофина показали, что хотя он более безопасен, его эффективность при хронических артритах у детей сомнительна (Кузьмина H.H. и соавт., 1990; Giannini et al., 1990; 1991; Athreya, 1997). По мнению авторов, очень небольшой группе больных показано назначение ауранофина, причем у больных с системными форма-

ми - он противопоказан из-за высокой токсичности. Трудности контроля, высокая частота токсических реакций при недостаточности терапевтического эффекта и высокая стоимость препарата, необходимого на полный курс - причины отказа или прекращения терапии со стороны родителей и/или больного.

Практикующий врач всегда сталкивается с дилеммой: какой препарат и для какого больного выбрать. Критический анализ собственных и литературных данных в отношении современных антиревматических препаратов и режимов их использования позволил предложить алгоритмы лечения больных КЖА с различными вариантами начала и эволюции процесса в выделенные периоды риска. Эти режимы наиболее оптимальны при подавлении острофазного воспалительного процесса, когда воспалительный каскад хотя и запущен, но не сформировались поддерживающие его порочные круги, связанные с дефектами в иммунорегуляции (врожденными, конституциональными и/или приобретенными). На поздних стадиях подобрать адекватную терапию крайне трудно.

Необходимо подчеркнуть, что эффект лечения намного выше при одновременном назначении медикаментознозной (системная и/или местная) и реабилитационной терапии (психотерапия, массаж, лечебная физкультура, ортопедическая коррекция). Они дополняют друг друга при воздействии на воспалительный процесс, болевой синдром и оптимизацию функции суставов. В связи с этим принципиально важно, чтобы их начинали с момента первого обращения больного к врачу и проводили длительно. К сожалению наш опыт позволяет прийти к заключению, что многие педиатры и детские ревматологи проявляют больше интереса к общей терапии, чем к реабилитации .

Практикующим врачам достаточно трудно ориентироваться в выборе правильных терапевтических подходов, в литературе имеются многочисленные рекомендации, порой противоречащие, в отношении различных препаратов и режима их применения, основанные, как правило, на результатах лечения малочисленных и крайне гетерогенных групп больных. Вероятно решить эту проблему можно только с внедрением в практическое здравоохранения методов терапии, клиническая значимость которых подтверждена в международных межцентровых исследованиях, которые с 1996 года проводятся под эгидой PRINTO (Pediatric rheumatology international trials organization) .

4. Диспансеризация.

Исключительно ответственной является тактика ведения больного в амбулаторных условиях. Одним из основных принципов правильного, ведения ЮХА является постоянное, длительное (месяцы и годы) использование подобранных схем лечения. Оптимальным может считаться подбор терапии (препараты и дозы) в условиях специализированного стационара, центров, которые

определяют так же и последующее изменение тактики лечения. Больным даются как общие рекомендации (по офтальмологическому контролю, возможности проведения вакцинации при неблагоприятных эпидемиологических ситуациях, по тактике при интеркуррентных заболеваниях), так и индивидуализированные, в зависимости от периода эволюции и.наличия неблагоприятных факторов риска, а также используемых медикаментозных средств, с четким определением объема и уровня клинического и лабораторного мониторинга. .

В современных условиях нестабильной структуры здравоохранения проблема диспансеризации больных хроническими артритами, как и с другими хроническими заболеваниями, остается открытой. Одно ясно, что такой диспансеризации, которая была налажена в 80-х годах уже не будет. В связи с этим резко возрастает роль матери и/мли родителей в лечении ребенка с хроническим артритом. Следует подчеркнуть, что в России возрастает спрос населения на медицинскую информацию, что повышает ответственность врача за правильное взаимодействие с больным и его родителями и родственниками.

Однако, наш опыт показывает, что должного взаимодействия между врачом и родителями больного ребенка как правило нет. С одной стороны это объясняется недостаточным знанием данной патологии, а с другой - личностными качествами врача. Как правило, родители хотят получить полную информацию об особенностях заболевания ребенка, о возможных побочных эффектах назначаемых потенциально небезопасных препаратов, о диете, о роли стрессовых ситуаций, о режиме отдыха и упражнений, о возможностях альтернативной медицины. Их необходимо проинформировать: о длительности течения заболевания и возможных неблагоприятных исходах; о невозможности получения быстрого положительного эффекта от терапии; о возможных осложнениях, которые могут возникнуть как проявление самой болезни, так и в результате терапии; о возможном дополнительном использовании нетрадиционных методов, которые не всегда безобидны и могут привести к тяжелым осложнениям (Бои^ыоосЗ et а1 ., 1990).

В современных условиях диспансеризация больных ЮХА должна строиться на принципиально новой основе. Создание автоматизированной системы на базе вычислительной техники позволит с помощью модемной связи объединить все региональные ЛПУ в единую сеть. Это даст возможность решать широкий спектр задач как организационного, так и лечебного и реабилитационного плана. Работа с созданным нами автоматизированным реестром областных больных ЮХА и диффузными заболеваниями соединительной ткани, который внедрен в работу консультативной поликлинике ОДКБ с 1994 года, позволила перейти к «активной» диспансеризации, вместо практиковавшейся ранее диспансеризации «по обращаемости».

Высокая частота(58%) отклонений в качестве жизни у больных ЮХА после перехода во взрослую сеть, в особенности у больных с интактным суставным синдромом к окончанию наблюдения (23% больных) выявлена и зарубежными исследователями (Wallace, Levinson, 1991; Peterson et al., 1996; An-sell, Chamberlain, 1998). Эти данные свидетельствуют о необходимости передачи всех больных ЮХА под наблюдение взрослых ревматологов (терапевтов).

ВЫВОДЫ:

1. Изучение частоты встречаемости неблагоприятных наследственных факторов в семейном анамнезе и носительства специфичностей HLA-A и В в генотипе больных хроническими артритами позволило выявить слабую связь с исходами заболевания, но дало мало информации в пользу подтверждения предрасположенности к развитию различных вариантов дебюта, эволюции и исходов хронических артритов у детей.

2. Циклические пики подъема заболеваемости вне отчетливой связи с эпидемическими вспышками инфекционной патологии, а также различия в вариантах течения и исходов в зависимости от сезона начала, в особенности при системных и полиартритических формах дебюта, указывают на связь предрасположенности к хроническим артритам у детей с нарушениями координации взаимодействия внутренних биоритмов и факторов внешней среды.

3. Изменение эпидемиологических характеристик хронических артритов у детей (снижение заболеваемости .в преддошколь-ном возрасте; уменьшение частоты системного начала и вариантов течения с висцеритами и поражением глаз; повышение удельного веса в структуре моно-олигоартритов варианта с высоким риском формирования ювенильного спондилоар-трита) подтверждает связь предрасположенности к хроническим артритам с социальными и окружающей среды факторами.

4. Близость возрастных пиков начала заболевания и максимального напряжения в процессе становления функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (5-7 и 10-11 лет) подтверждает значимое влияние неинфекционных факторов окружающей среды на индукцию и поддержание хронического воспалительного процесса через воздействие на нейроэндокринную регуляцию иммунной системы.

5. Отсутствие или недостаточный эффект от используемой в обычном режиме кортикостероидной терапии, быстрое развитие стойкой гормонозависимости объясняется степенью усиления первичного (наследственного, врожденного) или вторичного (конституционального, алиментарного, психогенного и др.) десинхроноза в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), главным образом на уровне синхронизации функциональной готовности эф-фекторных механизмов с ритмами функционального запроса.

6. Положительные эффекты, полученные при использовании синтетического аналога АКТГ с пролонгированным действием (Синактена-депо) в дебюте системных форм начала ЮХА и у гормонозависимых больных, метипреда-депо внутримышечно вместо оральных кортикостероидов и от перераспределения времени дачи гормонов в течение суток без увеличения общей дозы, указывают на уменьшение десинхронизации ГГНС и подтверждают тот факт, что проведение терапии без учета циклической организации физиологических, метаболических и иммунных процессов мало эффективно.

7. Выявленная дисперсность разнонаправленных показателей различных звеньев иммунной системы ассоциирована с носи-тельством определенных антигенов НЬА локусов А и В. Увеличение сочетаний этих «антигенов риска» в фенотипах детей объясняет различную выраженность дисрегуляции иммунной системы в клинически однородных группах больных.

8. Использование отдельных тестов оценки иммунного статуса больных в дебюте заболевания мало информативно для скрининга хронических артритов у детей, а также неэффективно и нерационально для прогнозирования сроков начала и вариантов эволюции процесса. В отношении контроля эффекта терапии, главным образом гормонально-цитостатической, наиболее информативно определение спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов по включению 3Н-тимидина и 3Н-уридина в ДНК и РНК в условиях 24-часового культивирования .

9. Прогностическую значимость для определения возможного -отдаленного исхода суставного и глазного синдрома имеют

исследования иммунного статуса в динамике. Из всех использованных иммунологических тестов наиболее информативными в этом отношении оказались определения циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, антинуклеар-ных антител и концентраций сывороточных иммуноглобулинов.

10. При определении типа прогрессирования хронического артрита наиболее эффективна комплексная оценка состояния всех звеньев иммунной системы с использованием диагностических коэффициентов и информативности наиболее распространенных иммунологических тестов. Она позволяет на ранних стадиях индивидуализировать терапию конкретного больного в отношении выбора препаратов, их доз и режима использования..

11. К наиболее информативным клиническим показателям неблагоприятного течения при различных вариантах дебюта хронических артритов можно отнести: длительное сохранение клинико-лабораторной активности суставного синдрома; число пораженных суставов в дебюте; на каком сроке от начала наступило расширение суставного синдрома и число присоединившихся суставов; сезон начала заболевания; отя-

гощенность семейной наследственности по ревматическим заболеваниям.

12. В течении хронических артритов выделены три периода (дебют, формирование основных типов течения, углубление суставных поражений) и определены основные факторы риска для каждого из них. Такая периодизация позволяет индивидуализировать программу терапии и диспансеризации больных с данной патологией.

13. Неблагоприятные исходы хронических артритов у детей определяются не столько степенью дисрегуляции иммунной системы, сколько поздней госпитализацией в специализированное отделение и, соответственно, поздним началом адекватной терапии, а также качеством наблюдения в амбулаторных условиях. Терапия на поздних сроках от начала заболева-

" ния, в особенности через 2 года, даже при использовании достаточно «агрессивных» препаратов и режимов их применения мало эффективна в отношении предупреждения углубления суставного процесса и уменьшения риска развития инвалиди-зации.

14. Снижение частоты инвалидизации при хронических артритах по суставному и глазному синдрому, достигнутое в последние годы, связано с началом лечения в периоде дебюта, когда подбор и сочетанное использование медикаментозной и реабилитационной терапии проводилось в условиях специализированного отделения с учетом клинической формы заболевания и факторов риска неблагоприятного течения и исходов заболевания.

15. Длительное использование (не менее 1,5-2лет) в комплексной терапии оптимальных доз медикаментов, подобранных с учетом взаимодополняющего механизма действия, высокой активности при монотерапии и отсутствия общих токсических реакций, эффективно купирует острую фазу воспаления и позволяет в дальнейшем избежать назначения дорогих и потенциально опасных препаратов. Выбор режима диспансерного наблюдения, зависит не только от варианта течения процесса, но и от используемых схем терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании органами здравоохранения объемов оказания медицинской помощи и обеспечения бесплатным лечением больных в амбулаторных условиях существенную помощь окажут результаты региональных эпидемиологических исследований заболеваемости и распространенности ЮХА.

2. Региональный автоматизированный реестр больных ЮХА позволяет проводить диспансеризацию «активно», а не «по обращаемости», и обеспечивает устойчивую обратную связь с участковыми педиатрами и семейными врачами.

3. Все больные ЮХА, вне зависимости от состояния суставного и глазного синдрома, должны передаваться во взрослую сеть.

4. Первично выявленные больные с артритами и больные ЮХА в 'стадии обострения должны сразу направляться в специализированные отделения, где накоплен достаточный опыт по диагностике и терапии данной категории больных. Это позволит провести необходимую дифференциальную диагностику и индивидуально подобрать терапию, адекватную типу заболевания и его тяжести, а также определить режим контроля терапии после выписки в амбулаторные условия

5. При выборе препаратов для комбинированной терапии следует обращать внимание на:

- отсутствие общих токсических реакций

- эффективность при использовании в монотерапии

- различные, но дополняющие механизмы действия

- возможность использования в максимальных дозах для достижения наилучшего эффекта

6. В поликлинических условиях мониторинг терапии больных ЮХА, вне зависимости от используемых препаратов, должен проводиться по линии простоты и повторяемости, в основном по клиническим (общее состояние, число пораженных и активных суставов) и рутинным лабораторным данным (клинический анализ крови и мочи; уровень реактантов острой фазы). Из лучевых методов контроля оптимальным для скрининга является ультразвуковое исследование пораженных суставов.

7-, В связи с "риском поражений глаз, часто развивающихся и текущих без ясных симптомов в течение длительного времени, родители должны быть предупреждены о том, что им следует немедленно обратиться к офтальмологу при появлении первых косвенных признаках увеита: светобоязнь, упорное слезотечение, стойкое и рецидивирующие покраснение глаз («конъюнктивиты»), неодинаковая расширенность зрачков, моргание и боль в глазах, внутриглазная боль, расширение сосудов глазных яблок (смешанная или перикорнеальная инъекция), снижение остроты зрения. Наиболее интенсивно наблюдение офтальмолога должно осуществляться до 5 лет от начала заболевания, так как после 5 лет риск развития увеита значимо снижается. Следует помнить, что у больных с увеитом в анамнезе или с повышенным риском по другим факторам может возникнуть необходимость сократить рекомендуемые интервалы контроля: Моно-олигоартрит:

возраст к началу до 5 лет: AHA (-) - 4-5 раз в год

AHA (+) - 6-7 раз в год возраст к началу > 5 лет: - 3-4 раза в год

Полиартрит:

РФ-негативный: РФ-позитивный Системные формы:

3-4 раза в год 1 раз в год 1-2 раза в год

8. Перед назначением и в контроле терапии НПВП должны проводиться следующие лабораторные и инструментальные исследования: клинический анализ крови и мочи; подсчет числа тромбоцитов; определение уровня трансаминаэ (АЛТ и ACT); ФГДС при появлении жалоб на боли в животе или выявлении болезненности при обследовании. Повышение уровня трансаминаэ - показание к отмене препарата.

9. При контроле терапии метотрексатом практикующий врач должен проконсультироваться с центром, назначившим MTX, в отношении тактики если ребенок пониженного питания, перенес вирусный гепатит, страдает ожирением или диабетом, а

* также если он находится в подростковом периоде, сексуально активен (риск врожденных пороков при беременности) и употребляет алкоголь (усиление гепатотоксичности). Лабораторные исследования (клинический анализ крови и мочи; оценка функции печени; ACT, АЛТ; альбумин и креатинин в сыворотке) на фоне терапии MTX должны проводиться каждые 2 недели в течение 2 месяцев, каждый месяц в течение 4 месяцев и 1 раз в 2 месяца на протяжении всего периода терапии. При нарушении функции почек и печени - остановка терапии MTX и срочная госпитализация в центр, для коррекции лечения.

10. У больных на кортикостероидной терапии контролируется вес и кровяное давление, уровни сахара, липидов и электролитов в крови. При длительном применении КС больной нуждается в осмотре офтальмолога, по причине возможного развития стероидной катаракты. Родители должны быть информированы относительно симптомов язвы и желудочного кровотечения, а также диеты (увеличить белок и уменьшить прием соли) и тактики при интеркуррентных заболеваниях

11. При прогнозировании эволюции и исходов олиго-, полиартритических и системных вариантов начала ЮХА следует учитывать возраст к началу и пол, лерсистенцию высокой кли-нико-лабораторной активности ( > 1 мес), сезон начала заболевания, наследственную предрасположенность к ревматическим заболеваниям и распространенность суставного синдрома (число пораженных суставов => 6).

12. На ранних сроках болезни иммунологический скрининг может быть ограничен определением в динамике наблюдения ревматоидного фактора (РФ), антинуклеарных антител (AHA) и 3 классов сывороточных иммуноглобулинов (Ig). Факторами риска неблагоприятной эволюции и плохих отдаленных исходов следует считать:

- высокие титры РФ (=> 1:64) и их персистенцию;

- сочетанное повышение концентраций IgA, IgM и IgG;

- стойкую лерсистенцию высокого уровня 1дС;

- наличие врожденного селективного дефицита ХдА;

- АНА в титрах 1:16 и выше прогнозируют полиартритическую

трансформацию с или без поражения глаз.

13. У больных с моно-олигоартритическим вариантом течения при недостаточной эффективности НПВП по клинико-лабораторным показателям терапию можно усилить пролонгированными стероидами (оптимально метипред-депо), которые вводятся внутрисуставно в комбинации с циклофосфаном (2040 мг метипреда + 200 мг ЦФ на крупный сустав) . Наиболее стойкий эффект после однократной инъекции получен на фоне лазеротерапии сустава (рац. предложение N0 1398 от

20.09.91). Повторное введение в тот же сустав возможно только через 3 месяца. При невозможности введения в полость сустава метипред используется внутримышечно - 2-3 инъекции с интервалом в 1-4 недели. Кеналог (триамсиналон) и дипроспан (быстрая и медленная фракция бетаметазона) помимо более высокой стоимости представляют и более высокий риск в отношении подавления функции надпочечников .

14. При диссоциации клинико-лабораторной активности суставного синдрома, проявляющейся нарастанием преобладания высоких лабораторных показателей над клиническими, свидетельствует в пользу начала продуктивного воспаления и является показанием к назначению базисной, гормонально-цитостатической терапии. Выраженная лабораторная активность в сочетании с высоким уровнем ЦИК является показанием к пульс-терапии (ИТ) метипредом (20 мг/кг на введение, но не превышает 150 мг у детей моложе 7 лет и 250 мг у старших детей) с или без добавления циклофосфана, которая синхронизируется с проведением шприцевого мембранного плазмафереза (МПФ). Сочетание МПФ с ПТ - ПТ в конце каждого сеанса МПФ - дает наиболее оптимальные результаты, что проявляется не только в быстром улучшении состояния больных' по клинико-лабораторным показателям, но и в возможности после 3 сеансов использовать минимальные поддерживающие дозы кортикостероидов' в интермиттирующем режиме. Во время инфузии контроль артериального давления и пульса обязательны, так как возможны тяжелые и фатальные осложнения, включая электролитный дисбаланс и сердечную артмию.

15. Назначение Синактена-депо при дебюте ЮХА по типу субсепсиса Висслера-Фанкони позволяет избежать больших доз кортикостероидов и сократить срок их применения. Использование Синактена при гормонозависимых формах дает возможность снизить пороговую дозу гормонов до минимума и впоследствии отменить их (рац. предложение Ыо 1414 от

01.06.92)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Исследование бласттрансформации лимфоцитов у детей с ревматоидным артритом // Тез. IV Всесоюз. конф. по иммунопатологии. -Л. -1973. -С. 232 (соавт. Назаров П.Г.)

2. Реакция лимфоцитов на фитогемагглютинин у детей с ревматоидным артритом в условиях иммунодепрессивной терапии //"Иммунодепрессанты при ревматических заболеваниях". -Вильнюс. -1974. -С. 65-66 (соавт. Назаров П.Г., Пучкова А.Я.)

3. К изучению реакции бласттрансформации лимфоцитов периферической крови у детей, больных ревматизмом II «Иммунологические аспекты ревматизма и других коллагеновых болезней". -Вильнюс-Москва. -1974. -С. 51 (соавт. Назаров П.Г.)

4. Реакция бласттрансформации лимфоцитов в культурах цельной крови. Количественная оценка с помощью сцинтилляционного счетчика // Лаб. дело. -1975. -No 4. -С. 195-198 (соавт. Назаров П.Г.)

5. О сезонных изменениях функциональной активности лимфоцитов периферической крови человека // Ж. Физиология человека. -1976. -Т. 2. -No 3. -С. 464-469 (соавт. Воронцов И.М., Софронов В.Н., Назаров П.Г.)

6. Комплексная функциональная оценка состояния иммунокомпетентной системы у детей с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой //"Функциональные методы исследования в педиатрии". -М. -1976. -С. 177-178 (соавт. Воронцов И.М., Голубкова М.П., Несмелова Н.М., Смердова Т.В.)

7. Some characteristics of human lymphocyte responsibility to stimulation in vitro // Allergie und Immunologie. -1976. -Bd. 22. -S. 383-386 (соавт. Sofronov B.N., Nazarov P.G.)

8. О возможности использования теста "спонтанной" трансформации лимфоцитов крови в оценке активности ревматического процесса // Вопр. охр. мат. -1977. -No 5. -С. 44-46 (соавт. Назаров П.Г.)

9. Иммунологические исследования при ревматоидном артрите у детей ■ // "Инфекционный (ревматоидный) неспецифический артрит у

детей". -Л. -1978. -С. 72-83 (соавт. Голубкова М.П., Несмелова U.M., Светлова М.Л., Смердова Т.В., Юрьев В.В.)

10. Клинико-иммунологические варианты ревматоидного артрита у детей П Тез. II Всесоюз. съезда ревматологов. -М. -1978. -С. 198-199 (соавт. Воронцов U.M., Белякова В.И., Юрьев В.В.)

11. Об иммунологической гетерогенности ювенильного ревматоидного артрита // Тез. Реф. и кореф. 8-го совещания по координации научных исследований ревматологов социалистических стран. Владимир. -1978. -С. 6-7 (соавт. Воронцов И.М., Софронов В.Н., Юрьев В.В. и др.)

12. Uber immunologische Hetergenation jugendlicher Formen reumatodischen Arthritis // Тез. реф. и кореф. 8-го совещания по координации научных исследований ревматологов социалистических стран. -Владимир. -1978. -С. 51-52 (соавт. Юрьев В.В., Воронцов И.М., Софронов Б.Н., Полякова Е.М., Несмелова Н.М., Си-маходский A.C.)

13. Функциональное состояние лимфоцитов крови в контроле за иммунодепрессивной терапией // "Современные методы этапного лечения детей с системными заболеваниями соединительной .ткани". -Пятигорск. -1978. -С. 47-49 (соавт.. Назаров П.Г., Несмелова H.N.)

14 .

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

46

Конституциональные особенности иммунологической системы и юве-нильный ревматоидный артрит // Мат. Респ. конф. ревматологов Литвы. -Вильнюс. -1979. -С. 25-26 (соавт. Юрьев В.В., Несмелова Н.М., Симаходский A.C.)

Выявление лимфокинов в культурах лимфоцитов детей, больных ревматизмом и коллагенозами // Мат. Респ. конф. ревматологов Литвы. -Вильнюс. -1979. -С. 41-42 (соавт. Зубжицкий Ю.Н., Софронов Б.Н., Огурцов Р.П., Назаров П.Г.)

Циркулирующие иммунные комплексы при ювенильном ревматоидном артрите. Связь с вовлечением в процесс висцеральных органов // Вопр. Ревматизма. -1980. -No 3. -С. 20-22 (соавт. Симаходский A.C.)

Определение циркулирующих иммунных комплексов по микрофиксации комплемента при исследовании антикомплементарной активности сыворотки// Лаб. Дело. -1981. -No 6. -С. 351-353 (соавт. Симаходский A.C., -Софронов В.Н.)

Клинико-иммунологические характеристики различных типов про-грессирования ревматоидного артрита у детей //"Вопросы диагностики и профилактики ревматических заболеваний". -Таллинн. 1982. -С. 175-176 (соавт. Симаходский A.C.)

Оценка типа прогрессирования ревматоидного артрита у детей // "Вопр. клиники и иммунопатологии ревматич. и аллергических заболеваний у детей". -Л. -1982. -С. 32-36 (соавт. Симаходский A.C., Белякова В.И., Савченко Б.Н.)

К проблеме•"младенческого пика" заболеваемости ювенильным ревматоидным артритом // Мат. X Европейского конгресса ревматологов. -М. -1983. -Абстр. 440 (соавт. Воронцов И.М., Юрьев В.В., Софронов Б.Н., Симаходский A.C.)

On the problem of "infantile peak" morbidity in juvenile rheumatoid ' arthritis II Abstr. Xth European Congress of Rheumatology. -M. -1983. -Abstr. 304 (соавт. Vorontsov I.M., Juriev V.V., Sofronov B.N., Simakhodsky A.S.)

Клинико-лабораторные и функциональные критерии диффузных заболеваний соединительной ткани у детей // Депозит ВНТИЦ No 0285.0058856. -565 С. (соавт. Воронцов И.М., Болдырев Р.В., Юрьев В.В., Зиссельсон А.Д. и др.)

Васкулиты у детей - вопросы их лечения и диспансеризации // Тез. докладов III Всесоюз. съезда ревматологов. -Вильнюс. 1985. -С. 125-126 (соавт. Воронцов И.М., Юрьев В.В., Симаходский A.C.)

Ювенильный хронический артрит и ревматоидный артрит у взрослых// Учебно-методическое пособие под ред. Н;И. Виноградова, И.М. Воронцова. -Л., ЛПМИ. -1987 (соавт. Юрьев В.В.) Прогностическая ценность некоторых иммунологических показателей при ревматоидном увейте у детей // Актуальные вопросы здравоохранения (ревматологии). -Владивосток. -1980. -С. 56-58 (соавт. [Тучкова А.Я., Юрьев В.В., Симаходский A.C.)

Effects of IL-2 on C-reactive protein synthesis in lymphocytes of patients with juvenile rheumatoid arthritis // Allergology. -1989. Sondernum. Abstr. 159-160 (соавт. Назаров П.Г., Васильевых Л.А., Софронов В.Н., Кондакова Н.И., Юрьев В.В.) Модификация метода культивирования цельной крови в микроплатах для оценки реактивности лимфоцитов у детей, больных ювенильным хроническим артритом // Здравоохранение Туркменистана. -1989. -No 10. -С. 31-33 (соавт. Кондакова Н.И., Назаров П.Г.)

28. Клиническое изучение интерлейкина-2 // Ревматология. -1990. -No 1. -С. 50-55 (соавт. Мордвинов A.B., Симаходский A.C.)

29. Influence of anti-rheumatic drugs on in vitro proliferative activity of ■ lymphocytes in iuvenile rheumatoid arthritis (JRA)// Abstr. XXIII Scandinavian congress of rheumatology. -Tampere, Finland. -1990. (соавт. Кондакова H.И., Юрьев В.В., Назаров П.Г.)

30. Пролиферативная активность лимфоцитов больных ювенильным ревматоидным артритом(ЮРА) в условиях культивирования с антиревматическими препаратами // Мат. Всесоюз. конф. "Современные аслекты диффузных болезней соединительной ткани у детей". -М. -1991. -С. 25-26 (соавт. Кондакова H.H., Юрьев В.В.)

31. Иммунологическая гетерогенность ювенильного хронического артрита // Тез. IV Всесоюз. съезда ревматологов. -Минск. -1991. -С. 183 (соавт. Юрьев В.В.)

32. Медикаментозное лечение ювенильного ревматоидного артрита // «Современные вопросы иммунопатологии и методологии изучения заболеваемости детей». -Л., ЛПМИ. -1991. -С. 3-11 (соавт. Юрьев

B.В. )

33. К вопросу о мсноартритическом варианте начала ювенильного ревматоидного артрита // «Современные вопросы иммунопатологии и методологии изучения заболеваемости детей». -Л., ЛПМИ. -1991. -

C. 31-33 (соавт. Думановская О-В.)

34. Forme a debut monoarthritique de l'arthrite rhurnatoide juvenile (a propos de 155 observations)// Le Pediatre. -1991. -No 129. -C. 125-128 (соавт. Juriev V.V., Doumanovskaya O.V.)

35. Сезонные колебания заболеваемости ювенильным хроническим артритом (ЮХА)//«Акт. Проблемы адаптации и здоровья населения Севера». -Архангельск. -1993. -С. 187(соавт. Бабикова И.В., Думановская О.В. )

36. Эффективность сочетанного использования местной лазеротерапии и внутрисуставного введения кортикостероидов и цитостатиков у больных ювенильным хроническим артритом // «Акт. Проблемы адаптации и здоровья населения Севера». -Архангельск. -1993. -С. 188 (соавт. Бабикова И.В., Думановская О.В.)

37. R-белок - маркер дисбаланса иммунной системы при ювенильном хроническом артрите (ЮХА)// Мат. межяунар. научной конф. "Актуальные проблемы ревматологии". -Евпатория, Украина. -1993. -С. 3 (соавт. Бабикова И.В., Думановская О.В., Юрьев В.В.)

38. Предварительные результаты катамнестического изучения эволюции ювенильного хронического артрита // Мат. междунар. научной конф. " Актуальные проблемы ревматологии". -Евпатория, Украина. -1993. -С. 8 (соавт. Бабикова И.В., Думановская О.В., Юрьев В.В.)

39. The role of some immunological tests controlling the juvenile rheumatoid arthritis evolution // Abstr. book of the 1st European paediatric congress. 9th-12th march, 1994. Paris, France, -Iittm. 57 (соавт. Yuriev V., Dumanovskaya O., Babikova I-)

40. Синактен-депо в комплексной терапии ювенильного хронического артрита // «Областная дет. клинич. больница: клинико-диагностические и организац. проблемы». -СПб. -1994. -С. 22-25 (соавт. Бабикова И.В., Думановская О.В.)

41. Синдром гипериммуноглобулинемии D // Мат. конф. «Диагностика и лечение редких ревматических заболеваний и синдромов». Архангельск. -1995. -С. 13-14 (соавт. Бабикова И.В., Думанов-ская О.В.)

42. Комплексное лучевое исследование заболеваний суставов у детей // Медицинская визуализация. -1999 [в печати] (соавт. Карпенко А.К., Думановская О.В., Окунев А.Ю., Турбина Н.Ю. )

Авторские свидетельства

1. Способ диагностики ювенильного ревматоидного артрита No П25132/ Госкомизобретений 06.12.91 (соавт.: Юрьев В.В., Назаров П.Г., Кондакова Н.И. )

2. Способ дифференциальной диагностики реактивного и ювенильного ревматоидного артрита у детей No 1735783 / Госкомизобретений 22.01.92 (соавт.: Юрьев В.В., Назаров П.Г., Кондакова Н.И.)

Рационализаторские предложения

1. Использование показателей синтеза ДНК в лимфоцитах, стимулированных фитогемагглютинином для выявления активности ревматического процесса / No 478, ЛПМИ, 03.06.77

2. Способ лабораторного контроля цитостатической терапии при диффузных заболеваниях соединительной ткани у детей / No 479, ЛПМИ, 03.06.77

3. Модификация метода исследования антикомплементраных свойств сыворотки / No 606, ЛПМИ, 05.04.79 (соавт.: Симаходский A.C.)

4. Метод оценки тяжести ювенильного ревматоидного артрита по антикомплементарным свойствам сыворотки / No 607, ЛПМИ, 20.04.79 (соавт.: Симаходский A.C.)

5. Метод оценки тяжести ювенильного ревматоидного артрита по антикомплементарным свойствам сыворотки (Отраслевого значения) / No 01168, МЗ РСФСР, 19.10.79 (соавт.: Симаходский A.C.)

6. Метод оценки прогрессирования ювенильного ревматоидного артрита / No 703, ЛПМИ, 06.11.80 (соавт.: Симаходский A.C., Белякова В.И., Савченко Б.Н.)

7. Способ стимуляции репаративных процессов у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани / No 406/5/83, Военно-медицинская академия, 09.09.83 (соавт.: Хавинсон В.Х., Морозов В.Г.)

8. Модификация метода культивирования цельной крови в микроплатах для оценки реактивности лимфоцитов у здоровых и больных ювенильным ревматоидным артритом детей / No 1129, ЛПМИ, 17.12.87 (соавт.: Кондакова Н.И,, Назаров П.Г.)

9. Сезонные колебания чувствительности иммунокомпетентных клеток больных ювенильным хроническим артритом к преднизолону / No 1298, ЛПМИ, 15.11.89 (соавт.: Кондакова Н.И., Назаров П.Г., Юрьев В.В.)

10. Возможность прогнозирования течения ювенильного хронического артрита по показателям спонтанного синтеза ДНК и РНК в лимфоцитах крови / No 1299, ЛПМИ, 15.11.89 (соавт.: Кондакова H.H., Юрьев В.В., Назаров П.Г.)

11. Метод сочетанного использования при моноартритах у детей локального лазерного облучения сустава и внутрисуставного введения лекарственных препаратов/No 1398,ЛПМИ, 20.09.91(соавт.: Думановская О.В.)

12. Метод использования синактена-депо в комплексной терапии системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита / No 1414, ЛПМИ, 01.06.92 (соавт.: Бабикова И.В.)