Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Диагностика, профилактика и прогнозирование исходов острого тубулоинтерстициального нефрита при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей

1 4

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

Зорькина Татьяна Викторовна г „_ л -

а уп \*

- 1 КОЯ 1339

ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ ОСТРОГО ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО НЕФРИТА ПРИ БАКТЕРИАЛЬНО - ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1999

»

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии.

(Ректор- доктор медицинских наук, профессор A.B. Ефремов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор М. К. Соболева

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор С. М. Гавалов доктор медицинских наук, профессор Р.И. Айзман

Ведущая организация - Кемеровская государственная медицинская

академия

Защита состоится_ _1999 года в_ час на заседании

диссертационного совета К 84.52.03 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан_ _1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.И. Шарапов

РГ?}.69С. ГУУ.///, d

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Учение о тубулоинтерстициальном нефрите, пережившее эпохи аутопсийной, а затем и прижизненной иммуногистохи-мической и электронно-микроскопической диагностики (Levy D., 1979; Ellis Н., 1982; Alexander J., 1986), обогатилось новыми данными о многообразии его вариантов, что нашло отражение в современной классификации R.Colving и L. Fang (1993). Важное место в последней отводится острому тубулоинтерсти-циальному нефриту (ОТИН) инфекционного, в том числе бактериального гене-за, проблема изучения которого в последние годы приобрела особую актуальность в связи с ростом инфекционной патологии и широким применением антибиотиков (Арьев А.Л.,1996; Тареева И.Е.,1998).

. В настоящее время наиболее полно представлена клинико-диагностическая характеристика хронического ТИН у взрослых и детей (Тареева И.Е., 1996; Коровина Н. А.,1979; 1987; 1998), детально изучены механизмы повреждения канальцев в рамках хронического гломерулонефрита (Мухин Н.И., 1993; Тов Н.Л. и соавт., 1993; 1998), предложено для клинической практики исчерпывающее и систематизированное описание ОТИН у взрослых (Шулутко Б.И., 1981). Значительное количество исследований посвящено возможным механизмам развития поражений тубулоинтерстициального аппарата вирусного генеза ( Маковецкая Г. А., 1990 ; Филимонова Р.Г., 1995; Савенкова Н. Д., 1997) и воздействии токсичных веществ (Joh К. et al., 1990; Rastogi S.et al., 1990). Установлено, что патогенез заболевания полиморфен, во многом зависит от этиологического фактора, и включает не только иммунокомплексный (наиболее полно изученный) механизм, но и такие, как прямое нефротоксиче-ское воздействие на интерстиций и тубулярную базальную мембрану, микро- и макроциркуляторные нарушения, а также наследуемые механизмы (Ратнер М.Я., Бродский М.Я., Зубкин М.А., 1991; Тов Н.Л., 1993;1998; Арьев А.Л., 1996; Brenner В., 1982; Remuzzi G., 1997; Risler Т. et al.,1997). Признана роль свободно - радикальных процессов, цитокинов, протеаз в патогенезе поврежде-

ния тубулярного аппарата почки (Heidland А. et al., 1988; Yurt R., Lowry S., 1990; Kierdorf H., Seeliger S., 1997). При этом практически неизученными остаются формы , механизмы и исходы поражения почек при бактериально- воспалительных заболеваниях у детей. Низкая специфичность рутинных методов обследования, приводящая к ошибкам в диагностике поражений тубулярного аппарата почек (Валентик М.Ф., Мовчан Е.А., 1996; Тареева И.Е., 1998), отсутствие единого методологического подхода и классификации острого ТИН бактериального генеза привели к существованию в большинстве педиатрических клиник таких терминов, как "интраинфекционная почка", "инфекционно-токсическая почка".

Отсутствие патогномоничных симптомов реактивного поражения тубулоинтерстициального аппарата при бактериальных процессах делают актуальной проблему поиска дополнительных критериев для своевременной диагностики ОТИН, что особенно актуально в педиатрии.

Цель исследования: дать клинико- диагностическую характеристику различных вариантов ОТИН при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей, разработать методы профилактики и прогнозирования его исходов.

Задачи:

1) Определить содержание продуктов реакции ПОЛ в плазме и моче во взаимосвязи с функциональным состоянием почек и степенью выраженности эндотоксикоза при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей и выяснить их роль в развитии различных форм ОТИН инфекционного генеза.

2) Изучить уровень оксида азота в плазме и моче у здоровых детей и больных бактериально-воспалительными заболеваниями во взаимосвязи с функциональным состоянием почек.

3) Изучить активность антиокислительной системы (АОС), уровень сидеринурии во взаимосвязи с интенсивностью реакций ПОЛ при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей в зависимости от тяжести течения основного процесса и степени повреждения тубулярного аппарата почек.

4) Оценить состояние обмена мочевой кислоты (МК) при бактериально-воспалительных заболеваниях с различной степенью тяжести эндотоксикоза и выяснить роль гиперурикемии в развитии ОТИН.

5) Изучить возможности плазмафереза и энтерособции в качестве мер профилактики развития острого тубулоинтерстициального нефрита и острого некроза канальцев (ОНК) при бактериально- воспалительных заболеваниях у детей.

Научная новизна

1) Впервые дана характеристика различных вариантов острого тубулоинтерстициального нефрита при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей и изучены его исходы.

2) На основе изучения интенсивности реакций ПОЛ в плазме и моче во взаимосвязи с антиоксидантным потенциалом этих сред впервые показано повреждающее действие избытка продуктов чрезмерно инициированного ПОЛ, гиперурикемии для развития определенных вариантов ОТИН при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей.

3) Впервые на основании изучения колебаний концентрации оксида азота в плазме и моче во взаимосвязи с функциональным состоянием почек при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей определены не только критерии развития острого тубулоинтерстициального нефрита и острого некроза канальцев (ОНК), но и неблагоприятного исхода основного заболевания.

4) Впервые показана эффективность плазмафереза и энтеросорбции для профилактики острого тубулоинтерстициального нефрита и острого некроза канальцев у детей, страдающих бактериально-воспалительными заболеваниями.

Практическая значимость

1) Доказана необходимость контроля за функцией почек у детей с бактериально - воспалительными заболеваниями. Предложены дополнительные диагностические критерии различных форм ОТИН инфекционного генеза,

включающие определение интенсивности процессов ПОЛ, состояния АОС плазмы и мочи, а также контроль за колебаниями концентрации оксида азота в этих биологических средах.

2) Показана целесообразность контроля за уровнем мочевой кислоты в плазме и моче для своевременной коррекции нарушений ее обмена для предупреждения поражений канальциевого аппарата в рамках инфекционного процесса в организме.

3) Предложен метод энтерособции для профилактики поражений канальциевого аппарата при инфекционных процессах, сопровождающихся эндо-токсикозом.

Положения, выносимые на защиту:

1) Бактериально-воспалительные заболевания у детей в определенные временные промежутки характеризуются различной степенью активации ПОЛ, определенными взаимоотношениями продуктов этих реакций и оксида азота в плазме и моче, что может быть использовано для диагностики и прогнозирования развития ОТИН и острой почечной недостаточности (ОПН).

2) Избыток продуктов реакции ПОЛ в плазме, гиперурикемия, сиде-ринурия и снижение способности эритроцитов к деформации являются самостоятельными повреждающими тубулярный аппарат почек факторами при бактериальных инфекциях.

3) Клинико-диагностические критерии ОТИН при бактериальных инфекциях у детей полностью удовлетворяют классификации ОТИН у взрослых. Плазмаферез и энтеросорбция позволяют профилактировать развитие повреждения тубулярного аппарата почек и снизить частоту ОТИН с ОПН при бактериально- воспалительных заболеваниях у детей.

Апробация результатов исследования

Результаты работы и ее основные положения доложены и обсуждены на IV, V и VI ежегодном международном нефрологическом семинаре (Санкг -Петербург, 1996, 1997, 1998); I Конгрессе "Современные методы лечения неф-

ро-урологических заболеваний у детей" (Москва,1998); научно-практических конференциях врачей г Новосибирска и Новосибирской области (1996,1997); Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998); Научно- практической конференции " Энтеросгель, энтеросорбционные технологии в медицине"( Новосибирск- Москва, 1999).

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации используются с 1995 года при обследовании и лечении больных в детском нефрологическом отделении, отделениях хирургической и инфекционной реанимации МДКБ N1,3 также в учебном процессе на кафедрах детских болезней лечебного факультета, факультетской педиатрии и детской хирургии Новосибирской медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 7 в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицами и 8 рисунками. Диссертация состоит из введения и 4 глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы (184 источника, из них 83 отечественных и 101 иностранных авторов).

Автор выражает глубокую благодарность доценту Чернову Ю.Л., д.м.н. Верещагину Е.И., доценту Мовчан Е. А., зав. отделением патологии новорожденных МДКБ N6 Плотниковой О Н., зав. отделениями инфекционной и хирургической реанимации МДКБ № 1 Кольцову О.В. и Сироте С.И. - за помощь и сотрудничество при выполнении работы, администрации и врачам МДКБ №1 - за дружескую поддержку и постоянную помощь при выполнении работы.

Материал и методы исследования

Под динамическим наблюдением находилось 93 ребенка в возрасте от 2-х месяцев до 14 лет (58 мальчиков и 35 девочек) с бактериально-воспалительными заболеваниями: больных острой пневмонией - 64 ребенка, сепсисом - 20, острым перитонитом - 9 детей. В комплексную терапию заболеваний у 36 больных был включен плазмаферез, у 23 - энтеросорбент энтерос-гель (гидрогель метилкремниевой кислоты). В группу сравнения вошли 11 взрослых больных с диагнозом хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН) и 8 детей с хроническим гломерулонефритом (ХГН) с тубулоинтерсти-циальным компонентом (ТИК). В группе сравнения диагноз был подтвержден результатами нефробиопсии. Контрольная группа была представлена 58 практически здоровыми детьми.Общее количество обследованных - 122 пациента.

Обследование больных проводилось на базе инфекционного и нефрологиче-ского отделений, отделений хирургической и инфекционной реанимации МДКБ№1, отделения патологии новорожденных МДКБ №6, нефрологического отделения ОКБ.

Помимо рутинных методик обследования детей, страдающих бактериально-воспалительными заболеваниями, для решения поставленных задач использовали следующие методы: 1 .одновременное определение уровня диеновых конъюгатов ( ДК ) и малонового диальдегида (МДА) в плазме и моче по методу В.Б. Гаврилова и М.И. Мишкорудной (1983), A. Staucliff (1984) в модификации Э. Н. Коробейниковой (1988), уровень средних молекул при длине волн 254 нм и 280 нм; 2. АОС по В. Б. Мартынюк (1991). 3. концентрация активного церулоплазмина в плазме и моче методом Ravin H., в модификации Э. В. Те-на (1981), 4. определение уровня МК в плазме и определение суточной экскреции МК с мочой по методу Маримонт и Лондон (1972), Для оценки степени повреждения канальциевого аппарата и уточнения преимущественной локализа-

ции процесса было использовано определение активности ферментов в моче (Длин В. В.,1992; Вербицкий В. И., Чугунова О. Л., 1997): 5. определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глютамилтрансферазы (ГГТ) в моче с использованием коммерческого набора ЬасЬета (Чехия), 6. определение активности (3- глюкуронидазы ф- ГЛ) по методу К.Н. Делекторской и И. Д. Ер-танова (1988), 7. содержание железа в моче определяли ферроцианидным методом на биохимическом анализаторе "СогЬиз Мкго"(Австрия), в сыворотке крови - батофенантролиновым методом с помощью наборов Вю-Ьа-Теэ^Ре, (ЬасЬеша), 8. определение деформируемости эритроцитов на аппарате ИДА-1 9. определение N0 в плазме и моче по методу 1 1дпагго (1987).

Для статистической обработки материала были использованы методы вариационной статистики, достоверность различий оценивалась с помощью критерия Стьюдента Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Полученные нами данные клинических наблюдений, проспективный анализ, а также детализация лабораторных тестов , отражающих уровень и тяжесть поражения тубулярного аппарата, позволили выделить 4 формы ОТИН при бактериально- воспалительных заболеваниях у детей. Оказывается, клинико-диагностический комплекс каждой из форм ОТИН полностью удовлетворяет характеристикам очаговой, абортивной, развернутой и формы с острым некрозом канальцев ОТИН у взрослых (Шулутко Б.И. 1981). Как выяснилось, тяжесть формы ОТИН при бактериально-воспалительных заболеваниях во многом зависит от возраста пациентов (г=-0,81), длительности периода лихорадки (г=0,73), степени интенсификации процессов ПОЛ в плазме (1=0,77) и моче (г=0,81), а также выраженности эндотоксикоза (г=0,88).

Поскольку одной из задач исследования было изучение колебаний концентрации N0 в плазме и моче при различных вариантах инфекционного ОТИН, мы предварительно исследовали уровень субстрата в этих биологических средах у здоровых детей так как сведения по этому вопросу в доступной литера-

туре разрозненны и противоречивы. Выяснилось, что концентрация N0 в плазме в десятки раз превосходит концентрацию его в моче, причем по мере роста ребенка происходит увеличение содержания оксида азота как в плазме так и в моче (табл. 1).

Таблица 1.

Содержание N0 в плазме и моче у здоровых детей различного возраста

Концентрация N0, МЕ/МЕ креатинина До 1 года Группа I п— 18 От 1 до 5 лет Группа II N=22 Старше 5 лет Группа III п=18

Плазма 2,3±0,12* 3,1±0,18*# 4,2±0,32#

Моча 0,05±0,01* 0,09±0,02*# 0,13±0,02#

Примечание: *- различия между I и II группами, # - между Ш и II

группами достоверны

Изучение интенсивности реакций ПОЛ у детей с симптомокомплек-сом очаговой формы ОТИН позволило выявить умеренное синхронное повышение концентраций ДК и МДА (табл. 2), причем концентрация параметров ПОЛ в плазме превалировала над содержанием измеряемых продуктов в моче. Аналогичная закономерность выявлена и для оксида азота: «на высоте» клинических проявлений основного заболевания увеличение концентрации N0 в плазме и моче зафиксировано, в среднем, в 1,8 раза с превалированием содержания продукта в плазме. Умеренная синхронная интенсификация процессов ПОЛ не сопровождалась существенным снижением индекса АОС (в среднем, до 1,13±0,03 против 1,42±0,03 в контроле), было связано с закономерным ростом (Р>0,05) содержания в плазме ее основного антиоксиданта - церулоплаз-мина. (42,2±2,01;р< 0,05).

Таблица 2. .

Уровень продуктов реакции перекисного окисления липидов и молекул средней массы (МСМ) при различных формах

ОТИН

Формы ОТИН

Показатели, ммоль/п Контроль N=58 Очаговая N=22, Р1 Абортивная п=24 Р2 Развернутая п=26 РЗ ОТИН с онк п=21 Р4

ДК плазмы 14,1 ±0,7 22,56±0,9* Р1-<0,001 Р1-3>0,5 43,71±0,5* Р2-3>0,5 29,3±0.2* РЗ-4<0,05 64,8613,4 *

ДК мочи 13,6±0,5 17,68±0,8 Р1 -<0,001 Р1-3<0,01 38,08±2,6* Р2-3<0,001 39,3±1,3* РЗ-4<0,05 53,43±5,3 *

МДА плазмы 2,0±0,1 3,2±0,2* Р1-2<0,01 Р1-3>0,5 6,2±0,6* Р2-3<0,001 2,6±0,1» РЗ-4<0,05 9,2610,9*

МДА мочи 1,9±0,1 2,47±0,2 Р1-<0,001 Р1-3<0,01 5,32±0,5* Р2-3 <0,001 4,0510,4* РЗ-4<0,05 8,1710,4*

МСМ 254 пл. у. е. 211±11 322±18* 366±21* 342±24* 448126*

МСМ 280 пл..у.е. 236±14 341±18* 383±20* 401119* 521±20*

Примечание* - различия с контролем достоверны, п- число больных

При данной форме ОТИН существенно не менялась деформируемость эритроцитов (236±11, р>0,05). У части больных (3 из 22) с очаговой формой ОТИН в период максимальных клинических проявлений наблюдалась умеренная урату-рия в сочетании с нормурикемией. При этой форме ОТИН у всех пациентов зарегистрирована незначительная сидеринурия (0,12±0,003 ммоль/л), которая коррелировала со степенью выраженности гематурии (г=0,68). При определении активности ферментов в моче выявлена энзимурия преимущественно за счет р-ГЛ, при этом параметры ЩФ и ПТ существенно не менялись , что свидетельствовало о преимущественном поражении дистальных канальцев и гораздо меньшей заинтересованности проксимальных.

Таблица 3

Активность ферментов в моче в зависимости от формы ОТИН

Формы ОТИН Уровень ферментов, МЕ/МЕ креатинина

ЩФ ггт ß-ГЛ

Контроль п=38 7,64±1,24 34,46±2,59 2,08±0,2

Очаговая п=22 31,0412,28* 89,31±6,13* 12,11±2,05*

Абортивная п=24 43,62.42** 101,2 8,11** 18,3 3,44**

Развернутая п=26 38,3±2,12 89,6±7,19 17,4±3,08

ОТИН с ОНК п=20 72,2±9,36*# 156,6±15,96*# 29,6±2,18*#

Примечание к табл.3: * - различия с контролем достоверны; **- различия между I и II группами достоверны; # - различия между II и III группами достоверны.

В периоде реконвалесценции происходило снижение уровней ДК, МДА, N0, повышение индекса АОС до контрольных значений параллельно с восстановлением канальциевых функций. Исключение составили 8 из 22 пациентов (36,3%), у которых повышенный уровень ДК и МДА в моче сохранялся на фоне

оксалатно-кальциевой кристаллурии. Проспективное наблюдение за обследованными выявило, что эти.изменения сохранялись в течение 2-х лет

При абортивной ,форме ОТИН обнаружена большая, чем при очаговой, интенсификация процессов ПОЛ с сохраняющимся преобладанием ДК и МДА в плазме (табл. 2), снижение индекса АОС плазмы и мочи до 0,89±0,04 и 0,66±0,003 - соответственно. Изменение реологических свойств крови проявлялось более значительным, чем при очаговой форме, снижением способности эритроцитов к деформации (321112) ( р<0,05). Уровень N0 в плазме был повышен в 8,6 раз и коррелировал со степенью выраженности эндотоксикоза (г=0,75), в моче концентрация оксида азота превышала норму в 14,3 раза (рис. 1). Энзимурия при абортивной форме ОТИН характеризовалась повышением уровней всех измеряемых ферментов (табл. 3), что свидетельствовало о повреждении как дистальных, так и проксимальных отделов канальцев. Нарушения пуринового обмена в этой группе обследованных зафиксированы у большего числа пациентов - 11(45,8%) и проявлялись также, как и при очаговой форме ОТИН, в основном, урикозурией (табл. 4), но у 4 (16,6%) детей наблюдалось и кратковременное повышение уровня МК в плазме (0,39±0,04 ммоль/л) в разгар заболевания. В периоде реконвалесценции у 86,7% детей происходило снижение параметров ПОЛ в плазме и моче, повышение индекса АОС этих биологических сред до контрольного уровня параллельно полному восстановлению почечных функций в течение 2,2±0,5 недель. Исключение составили 13,3% больных, у которых параметры ПОЛ, индекс АОС плазмы и мочи не достигали контрольных значений в момент выздоровления и длительно (8±0,5недель) сохранялась гипостенурия, сочетающаяся с повышенной активностью (3-ГЛ и ГГТ в моче на фоне кристаллурии солями щавелевой и мочевой кислот. Развернутая форма ОТИН характеризовалась преобладанием содержания измеряемых продуктов ПОЛ в моче над их уровнем в плазме (табл. 2), выраженным снижением индекса АОС мочи (0,39+0,002), АОС плазмы (0,65±0,004),

умеренно выраженой сидеринурней (0,42±0,003 мкмоль/л) с ослаблением корреляционной связи последней со степенью гематурии (г=0,47). Нарушения пу-ринового обмена, характер энзимурии и колебания концентрации оксида азота в плазме и моче при легком течении развернутой формы были такими же, как при абортивной форме ОТИН.

Таблица 4.

Уровень мочевой кислоты в плазме крови и моче при ОТИН

Формы ОТИН МК плазмы ммоль/л МК мочи ммоль/сут

Очаговая п=22 0,28 ±0,04 18,6512.03*

Абортивная п=26 0,39±0,04 13,3412,18*

Развернутая п=31 0,37±0,04 9,4±1,06

ОТИН С ОНК(Ш) п=28 0,92±0,06*# 2,02±0,08*#

Контроль п=58 0,2510,05 7,9±1,02

Примечание * - различия с контролем достоверны, #- различия между II и III группами достоверны

Для развития наиболее неблагоприятной формы ОТИН с ОНК было патог-номоничным возникновение его на фоне тяжелого эндотоксикоза, повышения уровня ДК и МДА в плазме более, чем в 4,5 раза, сохранение монотонно высокого уровня последних более 10-12 часов или их снижение до нормальных величин в течение суток, снижение АОС плазмы и мочи в 4,2 и 4,8 раза - соответственно. При обследовании пациентов с развившимся ОНК нами были выявлены патологические низкие или близкие к нормальному содержание продуктов ПОЛ в моче (табл. 2) и максимально выраженная энзимурия (табл. 3). В условиях тяжелого эндотоксикоза продукты чрезмерно инициированного ПОЛ оказывают значительное повреждающее действие на клеточные мембраны, что проявляется снижением способности эритроцитов к деформации. Последняя является важным звеном нарушений микроциркуляции , которые и в отсутствии системной гиповолемии приводит к ишемическому повреждению почек.

Наиболее высокие значения индекса ригидности зафиксированы при ОНК: 516±73 против 208±14 в контроле, Р<0,05. У 15% детей с патологически низкими значениями ДК и МДА в моче, в сочетании с высокими значениями этих параметров в плазме, не были зафиксированы признаки ОТИН с ОНК. Стабилизация гемодинамики и улучшение микроциркуляции в этой группе больных приводили к резкому увеличению ДК и МДА в моче, что сопровождалось развитием ОПН. Наиболее вероятным механизмом ОНК в данном случае, по-видимому, является реперфузионное повреждение органа, так как известно, что в момент восстановления микроциркуляции паренхима почек страдает от массивного притока нейтрофилов, продуцирующих активные формы кислорода (Биленко М.В., 1989), которые, при истощении АОС, могут вызывать гибель канальцев (Kierdorf Н., 1997). Уровень гиперурикемии при тяжелых формах бактериально-воспалительных заболеваниях коррелировал с креатининемией (г=0,82) и был обусловлен, с одной стороны, катаболическим синдромом, с другой - при развившемся ОТИН с ОНК - снижением ее выведения с мочой, что подтверждалось уменьшением концентрации МК в моче (в среднем, в 2,1 раза) и свидетельствовало о гипоэкскреторном компоненте нарушений пу-ринового обмена (табл. 4). Таким образом, у части детей, вероятно имеющих предрасположенность, обмен МК при эндотоксикозе становится уязвимым. МК, являясь одним из антиоксидантов, участвует в антирадикальной защите, но превышение ее допустимой концентрации и взаимодействие с другими токсическими метаболитами оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов посредством активации системы комплемента (Мухин Н. А. и со-авт., 1986; 1998), усугубляет ишемию почки, увеличивая риск развития каналь-циевых нарушений вплоть до их некроза. Тяжелое течение бактериально-воспалительного процесса сопровождалось повышением уровня оксида азота в плазме тесно коррелирующее со степенью эндотоксикоза (г=0,91) при этом максимальные значения концентрации N0 превышающие параметры контроля в 17,3 раза зафиксированы у пациентов с инфекционно - токсическим шоком

за 1- 1,5 часа до летального исхода. Напротив, при развитии наиболее неблагоприятной формы ОТИН с ОНК наблюдалось снижение концентрации N0 в моче ниже параметров контроля предшествующее клиническим проявлениям ОПН (рис. 1).

В последующем, низкий уровень N0 в моче был характерен для всего периода течения ОПН. При неолигурическом варианте ОПН концентрация N0 в моче зафиксирована на уровне 0,046+0,002, при олигурическом -0,016+0,001(МЕ/МЕ креатинина), Р<0,001.

С восстановлением микроциркуляции, увеличением диуреза, разрешением критического состояния происходил рост экскреции оксида азота с мочой. Увеличение концентрации субстрата в моче в 15 раз и более было прогностически благоприятным: в дальнейшем у этих детей происходило полное восстановление почечных функций в течение 4 ±0,5 недель. Недостаточно интенсивное увеличение экскреции NO с мочой (менее, чем в 10 раз) сопровождалось более длительным (до 7+ 0,3 недель) сохранением мочевого синдрома. Стабилизация основного заболевания и последующее выздоровление сопровождались постепенным снижением концентраций токсичных метаболитов ПОЛ и повышение АОС плазмы и мочи. У 68% детей происходило полное восстановление почечных функций в течение 4±0,5 недель, к этому же времени параметры ПОЛ в плазме и моче не имели достоверных отличий от контрольных. У 32% детей длительно (8 ±1 недель) сохранялось снижение удельного веса мочи, эритроцитурия, кристаллурия, что сочеталось с повышенным содержанием продуктов ПОЛ и N0 в моче и снижением индекса АОС плазмы и мочи. Ка-тамнез в течение 2-х лет детей, перенесших развернутую форму ОТИН и ОТИН с ОНК выявил сохранение у 4 из 21 повышенный уровень ДК и МДА на фоне кристаллурии (оксалатной и уратной ) и развитие хронического процесса в тубулоинтерстициальной ткани у 2 (2,15% ) детей.

1,911

Рис 1. Динамика экскреции оксида азота с мочой в зависимости от формы ОТИН

Условные обозначения: по оси абсцисс 1- контроль; 2- очаговый ОТИН; 3- абортивная форма ОТИН; 4- ОТИН с ОНК; по оси ординат - концентрация N0 в МЕ /МЕ креатинина.

Оценка эффективности детоксикационной терапии энтеросорбентом эн-теросгель позволила установить, что в условиях избыточно инициированного ПОЛ препарат оказывает выраженное детоксикационное и мембранопротек-тивное действие. Выявлено не только достоверное снижение уровня продуктов ПОЛ не только в плазме, но и в моче, а также уменьшение (р<0,05), частоты развития всех четырех форм ОТИН. Сравнение детоксикационного эффекта энтеросгеля и плазмафереза позволило выявить более выраженный и быстрый эффект последнего. Однако риск использования плазмафереза в ряде случаев (при умеренно выраженном токсикозе) может превышать целесообразность. В этой ситуации вполне оправдано применение энтеросгеля в качестве неинвазивного метода детоксикации и средства профилактики развития различных форм ОТИН бактериального генеза.

Таким образом, представленные результаты свидетельствуют о многообразии вариантов поражения канальциевого аппарата почек при бактериальной инфекции у детей. Эти изменения носят реактивный характер, зависят от тяже-

ста основого заболевания, выраженности эндотоксикоза, длительности периода лихорадки и возраста больных. Определение оксида азота, интенсивности реакций ПОЛ в плазме и моче, изучение особенностей обмена мочевой кислоты, интенсивности сидеринурии дополняют характеристики различных форм ОТИН и вносят определенный вклад в изучение механизмов его развития у детей, страдающих бактериально-воспалительными заболеваниями.

ВЫВОДЫ

1. У детей, как и у взрослых, при бактериально - воспалительных заболеваниях возможно развитие всех четырех вариантов ОТИН. Тяжесть последнего и скорость восстановления тубулярных функций обратно коррелирует с возрастом пациентов и прямо - с тяжестью самого заболевания, длительностью периода лихорадки и тяжестью эндотоксикоза.

2. При бактериально - воспалительных заболеваниях у детей происходит рост уровня продуктов реакции ПОЛ как в плазме, так и в моче, причем степень интенсификации ПОЛ в этих средах зависит от тяжести эндотоксикоза, функционального состояния почек и во многом предопределяет вариант ОТИН.

3. Обязательным условием для развития неблагоприятных форм ОТИН при бактериально- воспалительных заболеваниях является истощение активности антиоксидантной системы плазмы и мочи. Степень истощения АОС в моче в сочетании с выраженностью и характером энзимурии может ориентировать на вариант ОТИН и скорость восстановления тубулярных функций.

4. Концентрация оксида азота у здоровых детей в плазме в десятки раз превосходит таковую в моче, причем концентрация субстрата и в плазме, и в моче прямо коррелирует с возрастом.

5. При благоприятных формах ОТИН происходит синхронный рост концентрации N0 в плазме и моче, коррелирующий с тяжестью эндотоксикоза и интенсификацией ПОЛ. Развитию ОТИН с ОНК предшествует снижение экскреции N0 с мочой и неуклонный рост концентрации N0 в плазме.

6. У части детей с бактериально- воспалительными заболеваниями с тяжелым эндотоксикозом наблюдается гиперурикемия гипоэкскреторного и /или гиперпродукционного генеза, которая требует коррекции в целях предупреждения развития неблагоприятных вариантов ОТИН и его хронизации.

7. Удаление 1/2 циркулирующей плазмы у больных с чрезмерно инициирова-ным ПОЛ и тяжелым эндотоксикозом существенно (в 2,5 раза) уменьшает риск развития неблагоприятных вариантов ОТИН при бактериально-воспалительных заболеваниях у детей.

Практические рекомендации

1. При бактериально- воспалительных процессах у детей необходим контроль за функцией почек для предупреждения развитая ОТИН инфекционного генеза.

2. В группу риска по развитию ОТИН на фоне бактериально- воспалительного процесса следует включать детей имеющих высокий уровень ДК и МДА плазмы и мочи на фоне сниженной активности АОС этих сред.

3. Контроль за колебаниями концентрации N0 в плазме и моче у детей с ОТИН при бактериально- воспалительных процессах позволяет прогнозировать переход благоприятных форм нефропатии в неблагоприятные.

4. У пациентов с бактериально-воспалительными заболеваниями с тяжелым эндотоксикозом необходимо контролировать уровень МК в плазме и моче для своевременной коррекции гиперурикемии.

5. При бактериально- воспалительных заболеваниях у детей с тяжелым эндотоксикозом полезно использовать плазмаферез для профилактики поражений кагальциевого апаарата, при легком и умеренно- выраженном эндо-токсикозе - энтеросгель.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Лиханова М. Г., Зорькина Т.В., Симантовская Т.П., Соболева М.К. Современные тенденции клинической картины гломерулонефрита у детей // Актуаль-

ные вопросы современной медицины: Тез. докладов 6 научно-практической конференции врачей - Новосибирск, 1996 - С.62-63.

2.Соболева М.К., Лиханова М. Г., Симантовская Т.П., Себелева Г.Г., Зорькина Т. В. Диеновые конъюгаты в плазме и моче при заболеваниях почек у детей // Там же - С.63-64.

3.Лиханова М.Г., Зорькина Т.В., Соболева М.К. Способность почек экскрети-ровать продукты перекисного окисления липидов у детей, больных гломеруло-нефритом //Материалы IV международного нефрологического семинара.-Санкт-Петербург, 1996.-С.172-173.

4.Лиханова М.Г., Зорькина Т.В., Соболева М.К. Неивазивные методы контроля за интенсивностью воспаления у детей, больных хроническим гломерулонеф-ритом// Материалы V международного нефрологического семинара.- Санкт -Петербург, 1997.-С.162-164.

5. Соболева М.К., Чернов Ю. Л., Зорькина Т. В., Лиханова М.П Острый некроз канальцев и их дистрофия как следствие эндотоксикоза у детей // Там же, С.205-207

6. Лиханова М. Г., ЗорькинаТ. В., Соболева М.К. Новые возможности контролировать интенсивность воспаления при хроническом гломе рулонефрите у детей //Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докладов седьмой научно-практической конференции врачей.-Новосибирск, 1997.-С. 488-489.

7. Чернов Ю. Л., Соболева М. К., Зорькина Т. В., Кондаков В. И., Оптимальные режиы проведения плазмафереза и особенности интенсивной терапии эндотоксикоза // Тез. докладов 7-ой научно-практической конференции врачей.-Новосибирск, 1997.-С 477-478.

8. Соболева М . К., Чернов Ю. Л., Зорькина Т. В., Кольцов О.В., Сирота С . И., Сравнительная оценка различных методов детоксикации при пневмонии // Тезисы 7 Национального конгресса по болезным органов дыхания,- Москва, 1997.- С.150.

9. Зорькина Т.В., Соболева M. К., Лиханова М.Г. Гиперурикемия- дополнительный фактор повреждения тубулярного аппарата почек // Материалы ежегодного нефрологического семинара,- Санкт-Петербург, 1998. - С. 188-189. Ю.Соболева М.К., Лиханова М.Г., Зорькина Т.В., Верещагин Е. И. Диагностическое значение определения оксида азота в плазме и моче при гломерулонеф-рите у детей // Матриалы 1 конгресса «Современные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей»,- Москва,-1998.-С.95.

11. Зорькина Т. В., Соболева М. К., Лиханова М. Г., Верещагин Е. И. Экскреция оксида азота с мочой как маркер канальциевых дисфункций при эндотокси-козе // Там же, - С.32.

12. Соболева M К., Зорькина Т . В., Плотникова О.Н., Симантовская Т. П., Го-лишева M .H. Препарат энтеросгель в педиатрической практике // Энте-росгель, энтеросорбционные технологии в медицине: Сборник научных работ научно-практической конференции- Москва- Новосибирск.-1999-С.15-18.

Соискатель:

Подписано в печатьб.08.1999г. Формат 60х 84 1/6 Заказ №........

Объем 1 п. л. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО Полиграф- Сервис