Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Диагностика, профилактика и лечение перинатальных постгипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста

РОГАТКИН Сергей Олегович

Диагностика, профилактика и лечение перинатальных постгипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста

14.01.08- педиатрия 14.01.11- нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 9 ЯНВ 2012

Москва 2012

005008027

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Научные консультанты:

Академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Профессор,

доктор медицинских наук

Володин

Николай Николаевич

Медведев Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Делягин

Василий Михайлович Лобов

Михаил Александрович Мухина

Юлия Григорьевна

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Росз-драва» (ГОУ ДПО РМАПО Росздрава).

Защита диссертации состоится Ж года в часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития по адресу 117997, г. Москва, Ленинский проспект, д. 117, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «^.ЪкУ ...2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Впервые за многие годы с 2009 г. в Российской Федерации отмечена благоприятная демографическая тенденция, и показатели рождаемости превысили показатели смертности. За 6 мес. 2011 г. показатель младенческой смертности составил 7,5%о (http://demoscope.ni'). Дальнейшие успехи определяются совершенствованием медицинской помощи новорожденным детям с массой при рождении от 500 гр. (Баранов A.A., Альбицкий В.Ю., 2006; приказ Минздравсоцразвития РФ от 01.06.2010 № 409н).

Достижения фундаментальных наук - патоморфологии, патофизиологии, биохимии, методов инструментальной диагностик]! и технологий оказания помощи новорожденным детям положены в основу серьезного изменения представлений о патогенетических механизмах перинатальной патологии, алгоритмах диагностического поиска, тактике терапии и последующего наблюдения за новорожденными и детьми раннего возраста. Наиболее значительные изменения статистических показателей смертности и заболеваемости отмечены среди недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении (Цыбульский В.Б., 2005; Альбицкий В.Ю., 2007). Однако высокая частота тяжелой сочетанной перинатальной патологии у данной категории детей обусловила рост детской инвалидности, в структуре которой ведущие позиции (21,2%) принадлежат патологии нервной системы и органов чувств (Барашнев Ю.И., 2006).

Среди этиологических факторов, наиболее значимых в патогенезе перинатальных церебральных повреждений, лидирующая роль принадлежит гипоксии (Lipton Р., 2005; Perlman J., 2009). Эпидемиологические данные о распространенности перинатальных постгипоксиче-ских поражений ЦНС (ПП ЦНС) достаточно однородны и мало зависят от географических и медико-социальных факторов при использовании единых критериев диагностики этого состояния (Volpe J. J., 2008; Levene M, Chervenak F. A., 2009). Однако различия в критериях диагностики асфиксии новорожденного и гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) в России и за рубежом сохраняются, что, несомненно, влияет на результаты эпидемиологических исследований (Барашнев Ю.И., 2006; Пальчик А.Б. и соавт., 2000,2011). Существенным шагом на пути разрешения этой проблемы стала переработка и утверждение в 2000г. «Классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных», предусматривающей четкие клинические и инструментальные критерии диагностики нозологических форм перинатальных церебральных повреждений в соответствии с МКБ X (Володин H.H., Буркова A.C. и соавт., 2000).

Современные методы нейровизуализации, такие как нейросонография (НСГ), компьютерная томография (KT) и магнитно-резонансная томография (МРТ), в большинстве случаев позволяют выявлять структурные повреждения головного мозга, начиная с первых дней жизни. Разработаны показания и алгоритм применения методов нейровизуализации с различной разрешающей способностью у новорожденных и детей раннего возраста (Горбунов A.B., Медведев М.И, Володин H.H., 2003). Однако, в ряде случаев, объём и предполагаемый

характер структурных изменений, выявляемых этими методами, не всегда коррелируют с выраженностью формирующихся неврологических отклонений, что не позволяет надежно прогнозировать исход поражения (Blankenberg F.G., 2000; Rutherford М, et al., 2001; Back S.A., 2007). Так, например, среди детей с клинико-инструментальными признаками тяжелых форм ПП ЦНС возможны исходы, сопровождающиеся умеренным, преимущественно двигательным неврологическим дефицитом. В то время как у детей, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию, и не имевших в неонатальном периоде при НСГ обследовании явных структурных изменений в паренхиме головного мозга, могут формироваться серьёзные психоневрологические отклонения, значительно ограничивающие их дальнейшую социальную адаптацию (MentL.R et al., 2000; Dammann О., 2009).

Наряду с широко используемыми в практике диагностическими методами нейрови-зуализации в качестве наиболее перспективных способов раннего выявления и оценки тяжести нарушений церебральных функций у новорожденных и детей раннего возраста рассматриваются два основных направления - изучение состояния церебральной перфузии и нейрофизиологические методы исследования БЭА головного мозга (Hayakawa F. et al., 2001; Зубарева E.A. и соавт., 2004; Toet М.С., 2006, 2010; Дегтярева М.Г. и соавт., 2005, 2009; Volpe J.J., 2008;). Однако нозологическая не специфичность и отсутствие однозначных клинических коррелятов получаемых с их помощью результатов, не позволяют рассматривать эти методы как надежные предикторы исхода ПП ЦНС вне комплекса клинических и нейровизуализи-рующих способов обследования.

На современном этапе доказана роль вторичного аутоиммунного механизма нейродеге-нерации при перинатальной гипоксии-ишемии, определяющего объем конечного дефекта и отдаленный исход церебрального повреждения. Для исследования активности этого процесса и проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в направлении мозг<-»кровь на клеточно-но-молекулярном уровне широко применяется иммуноферментный анализ нейроспецифических белков (НСБ) (Чехонин В.П. и соавт., 2000; Дмитриева Т.Б., 2003; Eng L.F. et al., 2000). Наиболее изученными среди НСБ являются глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), структурный белок промежуточтк филаментов астроцигов, нейроспецифическая енолаза (NSE) - гликолитиче-ский цитоплазматический фермент нейронов, и основной белок миелина (МБР) - доминирующий структурный компонент мембраны миелинобразующих клеток, один из наиболее информативных маркеров нарушения целостности миелиновой оболочки (Eng L.F. et al., 2000; Oh S.H. et al., 2003). Динамика проницаемости ГЭБ при ПП ЦНС для нескольких НСБ, характеризующих процессы деструкции как глиального, так и нейронального компонентов ткани мозга в отдалённом периоде патологического процесса (в первом полугодии жизни), освящается в единичных публикациях (Чехонин В.П., Турина О.И., Блинов Д.В., с соавт., 2003,2004,2007). Очевидно, что изучение прогностического значения иммунохимических нарушений, выявленных в неонатальном периоде, и оценка их потенциальных возможностей для объективизации контроля эффективности нейропротекторной терапии являются перспективными направлениями клинических исследований, что имеет особое значение для реализации принципов доказательной медицины в неонатоло-гии.

Таким образом, несмотря на большое количество проводимых исследований в облас-

ти диагностики, лечения и прогнозирования исходов ПП ЦНС у новорожденных, проблема обобщения накопленных знаний и опыта ведения таких пациентов на сегодняшний день остается нерешенной. Отсутствуют обобщенные данные клинических, нейровизуализирую-щих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований, выполненных параллельно в единой когорте пациентов. На основании полного комплекса указанных высокотехнологичных современных диагностических методов не проводилась оценка исходов ПП ЦНС в ходе динамического катамнестического наблюдения, не оценивалась эффективность нейро-протекторной терапии в неонатальном периоде. Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования: на основании современных перинатальных технологий - методов нейровизуализации, нейрофизиологии, нейроиммунохимии - разработать комплексную программу диагностики, контроля эффективности терапии и прогнозирования исходов у новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС.

Задачи исследования

1. Установить диагностическую ценность комплекса и роли каждого из методов нейровизуализации, иммунохимического анализа НСБ и компьютерной электроэнцефалографии в диагностике и оценке степени тяжести перинатального поражения головного мозга у новорожденных различного гестационного возраста.

2. Оценить ранние прогностические возможности комплекса современных методов исследования ЦНС на основании результатов проспективного клинико-инструментального и лабораторного обследования новорожденных детей на первом году жизни.

3. Разработать и обосновать диагностические критерии оценки степени тяжести гипок-сически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных различного срока гестации на основании сопоставления данных клинико-инструментальных и иммунохимических: методов.

4. В соответствие с разработанными и обоснованными методами комплексной оценки состояния ЦНС у новорожденных провести рандомизированное сравнительное исследование клинической эффективности парентерального сукцинатсодержащего антигипоксантного препарата «Цитофлавин®» у недоношенных новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию и нуждавшихся в интенсивной кардио-респираторной терапии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТН).

5. Провести проспективное наблюдение за недоношенными детьми, получавшими и не получавшими нейропротекторную терапию в неонатальном периоде, с использованием иммунохимических методов, динамического электроэнцефалографического обследования, количественной оценки динамики темпов и уровня их нервно-психического развития к скорректированному возрасту 1 год.

6. Провести анализ эффективности нейропротекторной терапии у недоношенных новорожденных с позиций доказательной медицины (Класс 1-Н, уровень доказательности В-С).

7. С учетом полученных данных обосновать тактику ведения новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС в условиях ОРИТ новорожденных.

8. Разработать комплексную программу медико-организационных мероприятий для профилактики гипоксически-ишемических поражений ЦНС и оптимизации тактики ведения в условиях ОРИТ новорожденных различного срока гестации, перенесших перинатальную гипоксию.

Научная новизна работы Впервые в неонатологической практике на основании сопоставления результатов проведенных параллельно клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и им-мунохимических исследований разработан комплекс критериев оценки структурно-функционального состояния головного мозга новорожденных различного срока гестации.

Установлена различная диагностическая и прогностическая информативность клинических, нейрофизиологических и нейроиммунохимических исследований при оценке тяжести гипоксических поражений головного мозга у новорожденных различного срока гестации.

Впервые проведен анализ прогностической информативности комплекса иммунохими-ческих показателей: нейронспецифической енолазы (№Е), основного белка миелина (МВР) и аутоантител к ААТ-МВР, глиофибриллярного кислого протеина (ОБАР), являющихся основными маркерами повреждения различных клеток нервной ткани. Данный комплекс показателей впервые исследован в динамике при проспективном наблюдении в восстановительном периоде ПП ЦНС и сопоставлен с исходами перинатальных повреждений мозга к скорректированному возрасту 1 год.

На основании результатов когортного пролонгированного клинико-инструментального, нейрофизиологического и иммунохимического обследования детей различного гестационно-го возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших ПП ЦНС, разработан дизайн исследования оценки эффективности нейропротекторной терапии у новорожденных сукцинатсодержащим антигипоксантом «Цитофлавин®» раствор для парентерального введения (Разрешение комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств №84 от 25.01.2007, разрешение Минздравсоцразвития РФ №73 от 20.02.2007).

На основании результатов рандомизированного исследования клинической эффективности комплексной патогенетической терапии перинатальной гипоксии оптимизированы способы профилактики и лечения гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных новорожденных детей различного срока гестации.

Практическая значимость

Обоснован комплекс объективных клинических, инструментальных и иммунохимических критериев оценки тяжести перинатального поражения головного мозга у детей с учетом степени их гестационной зрелости при рождении.

Установлены ранние иммунохимические маркеры риска формирования перивентрику-лярных лейкомаляций (ПВЛ) у недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию.

Обоснованы методы, сроки и кратность использования различных клинико-

инструментальных, нммунохимнческих и нейрофизиологических методов обследования, количественных методов оценки неврологического статуса и уровня психомоторного развития у новорожденных различного гестационного возраста для оценки эффективности терапии.

Установлена информативность шкалы Н. Бейли (ВБШ) II редакция, 1993г. в диагностике парциальных задержек моторного и психического развития у детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальные церебральные поражения.

Показано снижение информативности шкалы «ЮТАЫШ» при оценке мышечно-постуралыюго тонуса и рефлексов к скорректированному возрасту (СВ) 1 год у глубоко недоношенных детей при формировании легких форм спастической диплегии, характеризующихся негрубой задержкой статомоторного развития и относительно сохранным психическим развитием.

Разработаны рекомендации по оценке клинической эффективности нейропротекторной и метаболической терапии у новорожденных детей различного гестационного возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. Для всесторонней оценки структурно-функционального состояния головного мозга новорожденных различного срока гестации необходим комплекс критериев, полученных в результате параллельно проведенных клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований, каждое из которых имеет различную диагностическую и прогностическую информативность.

2. Различное диагностическое и прогностическое значение методов нейровизуализации, электроэнцефалографического и иммунохимического обследования определяется степенью гестационной зрелости ребенка при рождении и его биологическим возрастом при проведении обследования. Диагностическая и прогностическая информативность НСГ-обследования для глубоко недоношенных детей возрастает, если оно проводится неоднократно, к хронологическому возрасту 3 недели жизни. Данные ЭЭГ полученные в СВ 36-40 нед. позволяют прогнозировать риск задержки психического развития к СВ 1 год. Наибольшей диагностической и прогностической информативностью изученных иммунохимических показателей обладает динамика их изменений в первые 3 недели постнатальной жизни.

3. В комплексе изученных иммунохимических показателей повышение сывороточной концентрации основного бежа миелина (МВР) на протяжении первых 3 недель жизни более, чем в 2 раза по сравнению с референтными значениями (1,8 нг/мл), можно использовать как ранний предиктор последующего формирования псевдокистозных форм перивентрикуляр-ных или субкортикальных лейкомаляций, тогда как нейросонографически постишемические псевдокистозные полости в этот возрастной период еще не визуализируются.

4. Для повышения объективности оценки исходов ПП ЦНС у детей различного гестационного возраста необходимо использовать стандартизированные количественные шкалы, позволяющие дифференцированно тестировать показатели уровня психического и моторного развития, так как в случаях их парциальной задержки и/или нарушения информативность

шкалы «INFANIB», оценивающей мышечно-постуральный тонус и рефлексы, к СВ 1 год снижается, тогда как шкала Н. Бейли (BSID II) в этом возрасте демонстрирует более высокую информативность.

5. Оптимизация способов профилактики и лечения гипоксически-ишемических поражений головного мозга у новорожденных детей различного срока гестации доказательно базируется на результатах объективных методов оценки с использованием комплекса клиншсо-инструментальных, иммунохимических методов и показателей отдаленных исходов.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Съезде Педиатров России (Москва, 19-21 февраля 2001); на Х1-м, XIV-м, XVI-м Российских Национальных Конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2004, 2007, 2009 г.г.); на IV-м, V-м и VI-м Съездах Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины (Москва, 2002, 2005 2008 г.г.), I-V Ежегодных Конгрессах «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 21-22 ноября 2006 г., 1-2 октября 2007 и 29-30 сентября 2008, 28-29 сентября 2009 и 27-29 сентября 2010); I Всероссийском образовательном конгрессе "Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатоло-гии" (2-5 декабря 2008 года), XXII Европейском Конгрессе по перинатальной медицине (European Congress of Perinatal Medicine Гранада, 25-29.05.2010), 1-й Научно-практической конференции для неврологов и анестезиологов Центрального Федерального округа «Актуальные вопросы периоперационной церебропротекции и интенсивной неврологии» 14 апреля 2011 ГУ МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Пленуме правления Общероссийской Федерации Анестезиологов и Реаниматологов (18-19 мая 2011, Геленджик) и совместной научно-практической конференции ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии», кафедры неонатологии ФУВ, кафедры госпитальной педиатрии педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ им. Н.И Пирогова, а также сотрудников ГБ № 8 ДЗ г. Москвы (01 июля 2011 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 119 печатных работ, в том числе 43- в центральной печати, 8 методических рекомендаций, главы в 4 руководствах для врачей.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены в практику Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф.Филатова, городской клинической больницы №8. Материалы диссертации включены в учебные программы кафедры неонатологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Научные положения работы использованы в «Классификации перинатальных поражений центральной и периферической нервной системы у новорожденных» и «Классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни» Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, утвержденных VI и X Конгрессом Союза Педиатров России в 2000 и 2004гг. Материалы диссертации включены в Национальное руководство «Неонатология» под ред. акад. РАМН, H.H. Володина, 2007г.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на_страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание клинического материала и

методов исследования, 5 глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована_

таблицами,_графиками,_диаграммами, и_рисунками. Библиография включает_

источник отечественной, и_- зарубежной литературы.

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Дизайн исследования

Проведено двухэтапное исследование с учетом максимального числа факторов, влияющих на репрезентативность и надежность получаемых результатов (Реброва О.Ю., 2003). На 1-м этапе работы в проспективном (продольном) исследовании выборку составили дети различного гестационного возраста (ГВ), перенесшие ПП ЦНС (п=508), изначально отличавшиеся по степени тяжести поражения мозга. Всем детям было проведено полное клинико-инструментальное обследование, включавшее методы нейровизуализации, определение сывороточных уровней НСБ и антител к ним, клиническую и количественную оценку неврологического статуса и ЭЭГ-обследование в динамике. Катамнестическое наблюдение проводилось на протяжении первых 1,5-2х лет жизни, что позволило провести сравнительный ретроспективный анализ прогностического значения данных нейровизуализации, уровней НСБ и/или антител к ним и показателей ЭЭГ. На основании полученных, на I этапе данных был спланирован дизайн II этапа работы, выполненный на другой выборке пациентов (п=120). Были отобраны и обоснованы методы и сроки проведения клинико-инструментальных обследований детей с ПП ЦНС для оценки эффективности нейропротекторной терапии, обоснована тактика динамического наблюдения и оценки исходов ПП ЦНС. Общее число детей, обследованных на I и II этапах работы, составило 628.

II. Клинико-инструментальные и лабораторные методы обследования

Состояние детей на этапе родильного дома и ОРИТН оценивали на основании клинического наблюдения и учета данных динамических исследований кислотно-основного состояния, уровня гемоглобина и гематокрита, электролитного состава и биохимических показателей сыворотки крови, по показаниям - люмбального и вентрикулярного ликвора. Диагностику и оценку степени тяжести ПП ЦНС осуществляли в соответствии с «Классификацией перинатальных поражений центральной и периферической нервной системы у новорожденных», разработанной группой ведущих специалистов Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины с нашим активным участием. Данная классификация предусматривает подразделение неврологических нарушений периода новорожденное™ на 4 основные группы в зависимости от ведущего механизма повреждения - I гипоксические, II травматические, III токсико-метаболические и IV инфекционные. Среди гипоксически-ишемических повреждений мозга выделяли церебральную ишемию и внутричерепные кровоизлияния. Классификация составлена с учетом терминологии МКБ X, что позволяет получать статистические данные, сопоставимые с мировыми стандартами, проводить анализ объективных причин заболеваемости и смертности, разрабатывать эффективные методы лечения

и профилактики ранних неврологических нарушений у детей.

Неврологический статус оценивали синдромологически с учетом особенностей недоношенных новорожденных. Максимальная унификация и объективизация оценки достигалась использованием количественных критериев.

Мышечно-постуральный тонус и рефлексы оценивали по шкале «INFANIB», P.Elisson, 1995, ежемесячно с тестированием от 14 до 20 пунктов, в зависимости от возраста ребенка с учетом гестационной зрелости и оценкой каждого пункта в баллах от 1 до 5 с последующим суммированием. Определяли соответствие цифрового значения одному из трех диапазонов: «патология», «транзиторное нарушение» и «норма», границы которых определялись скорректированным возрастом пациентов, рассчитываемым по формуле:

СВ=ГВ+ХВ-40, где: СВ - скорректированный возраст в неделях, ГВ - гестационный возраст в неделях, ХВ - хронологический или паспортный возраст в неделях.

Понятие «скорректированный возраст» использовали при проведении дальнейшего ЭЭГ-обследования, сравнительного анализа динамики формирования биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга и темпов психомоторного развития (ПМР) у детей различного ГВ, включая детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.

«Шкалу нервно-психического развития младенцев» Н.Бейли 2-ой редакции «Bayley Scales of Infant Development» (BSID II. 1993г1 использовали для оценки интегративного уровня нервно-психического и моторного развития и их соответствия возрасту при тестировании с применением стандартизированных заданий и проб и анкетированием родителей, с квантификацией результатов и их интерпретацией, исходя из СВ ребенка. На основании предварительной оценки в стандартных единицах по количеству выполненных заданий по центильным таблицам вычислялись индексы нервно-психического (MDI) и моторного (PDI) развития в баллах. Выделяли группы детей: с ускоренным развитием (более 115 баллов); с оптимальным уровнем моторного и/или нервно-психического развития (85 - 116 баллов); с умеренной (пограничной) задержкой моторного и/или нервно-психического развития (84 -70); с выраженной задержкой нервно-психического развития (69 и менее), балл < 50 соответствовал органическому поражению ЦНС.

Катамнестическое наблюдение на 1-м году жизни осуществлялось ежемесячно, на 2-м году 1 раз в 2-3 мес. или ежемесячно при наличии показаний, включало клиническую и количественную оценку неврологического статуса, уровня ПМР, физического развития и характера сопутствующей соматической патологии. Исходы ПП ЦНС оценивались к достижению ребенком СВ 1 год.

Лучевые методы исследования. Динамическое нейросонографическое исследование (НСГ) через большой родничок секторальными датчиками 5 МГц и 7,5 МГц (аппараты Sono-site 180 plus, Logiq 400 pro sériés, Aloka SSD 900), путем последовательного получения 10 стандартных сечений в коронарной и сагиттальной плоскостях по общепринятой методике для выявления и наблюдения за процессами трансформации гипоксически-ишемических структурных повреждений головного мозга выполняли всем детям в 1-е, 3-е, 5-е сутки пост-

натальной жизни на этапе ОРИТН и 1 раз в 10-14 дней на втором этапе выхаживания, 1 раз в 1-2 мес. в течение первых 6 месяцев катамнестического наблюдения, по клиническим показаниям во втором полугодии жизни. Интерпретировали ишемические изменения по классификации L. de Vries, 1992 г., геморрагические - по классификации М. Levene, L. Crespigny, 1983 г.; степень вентрикуломегалии оценивали по классификации Е.А. Зубаревой, И.В. Дво-ряковского с соавт., 1999 г.. Единые критерии трактовки данных НСГ позволяли стандартизировать результаты при оценке отдаленных исходов ПП ЦНС.

Компьютерная томография (КТ) проводилась на томографе «Sytec 2000Í» в отделении компьютерной томографии Морозовской детской клинической больницы (Зав. отделением -проф., д.м.н. А.В. Горбунов) с возможностью получения срезов толщиной 2,5 и 10мм, в аксиальной проекции, по показания - дополнительно во фронтальной проекции. В большинстве случаев новорожденным КТ проводили без наркоза и премедикации, с использованием седа-тивных препаратов под контролем витальных функций, с разрешенными дозовыми нагрузками. КТ проводили для уточнения объема и характера структурного поражения ЦНС, включая установление показаний к нейрохирургическому лечению гидроцефалии; наличие судорожного синдрома, резистентного к адекватной противосудорожной терапии, несоответствие клинической симптоматики степени структурных повреждений, определяемых при НСГ, задержку ПМР, не соответствующую клинико-анамнестическим данным неонатального периода.

Компьютерную электроэнцефалографию (ЭЭГ) с использованием аппаратно-программных комплексов «Нейрокартограф 4.52» (МБН, Москва), «Нейронспектр-4ВП» («Нейрософт», Иваново), и «Neurotravel 24D» (ATES Medica device, Италия), с полосой пропускания от 0,5 до 35 Гц, постоянной времени 0,3 сек., проводили детям в СВ 36-40 нед., 44 нед. и б мес.. Использовали международную схему с уменьшенным количеством электродов (Gibbs F., Gibbs Е„ 1950) в позициях Fpl,2; F3,4; С3,4; Р3,4; 01,2; F7.8; Т5,6 и Cz. Регистрацию осуществляли в монополярном отведении с объединенным референтным ушным электродом и параллельной регистрацией электрокардиограммы (ЭКГ) во II стандартном отведении в режиме мониторинга физиологического дневного сна длительностью от 25 до 1 часа 30 мин.. Критерии визуальной оценки данных ЭЭГ в скорр. возрасте от 36 до 44 нед. от зачатия включали: оценку структуры сна (последовательность фаз в цикле, их продолжительность, возможность идентификации, наличие неопределенной фазы сна), фазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, прерывистость), онтогенетических маркеров созревания БЭА (наличие дельта-бета щеток, височного «пилообразного те-та-ритма» недоношенных, фронтальных острых волн, рудиментарных сонных веретен, длительность периодов альтернации в спокойной фазе сна и др.), патологических графоэлемен-тов (пароксизмальные, эпилептиформные) и стойкости амплитудно-частотной межполушар-ной асимметрии. Для экспертной оценки общего ЭЭГ-паттерна сна и его прогностического значения в СВ 1 мес. использовали Типологическую классификацию ЭЭГ (д.б.н. Т.А. Стро-гонова, д.м.н. М.Г. Дегтярева, 2005). По типам общего ЭЭГ-паттерна сна у детей месячного

возраста с перинатальными поражениями ЦНС (I тип - «норма», II тип - «задержка созревания», III тип -«нарушение созревания», IV тип -«патология», V тип «угнетение БЭА») характеризовали последовательные градации увеличения тяжести функционального состояния мозга ребенка от I к V типу, с учетом степени отклонения общего паттерна ЭЭГ сна от характеристик нормального созревания БЭА мозга. Для анализа данных ЭЭГ сна глубоко недоношенных в СВ 36-40 нед. от зачатия данную Типологическую классификацию дополняли характеристиками онтогенетических маркеров созревания БЭА (Дегтярева М.Г., Ворон O.A., 2003,2005 г.).

Иммунохимическое обследование с количественной оценкой сывороточной концентрации нейроспецифических белков NSE, GFAP, МВР и аутоантител к МБР у новорожденных проводили методом «sandwichw-варианта иммуноферментного анализа (Voller А., 1976) в некоторой модификации (Чехонин В.П. и соавт., 1989-2002) с помощью специфических тест-систем, разработанных на основе соответствующих моноклональных антител в лаборатории иммунохимии ГНЦССП им. В.П. Сербского (зав. лабораторией - д.м.н., Турина О.И) с регистрацией результатов на одноканальном фотометре Bio-Teck Instruments (США) при длине волны 450 шп. Чувствительность использованных в работе тест-систем составляла 0,8 нг/мл., рабочий участок определения антигенов локализовался в диапазоне концентраций 0,8-128 нг/мл (как для GFAP, так и для NSE, и МВР). Забор 0,5-1,0 мл венозной крови производился в 9°°.10°° утра на 1, 5, 7,14 сутки жизни, 3 нед., 1, 2, 3 и 6 мес. жизни с последующим центрифугированием со скоростью 3000 об./мин, замораживанием полученной сыворотки и хранением при необходимости при t = -23° С до момента исследования. В качестве референтных норм принимали значения концентраций в сыворотке крови для NSE - 12,5±0,5 нг/мл, для GFAP 4±1,1 нг/мл и МВР- 1,8±0,8 нг/мл, полученные при обследовании здоровых новорожденных на протяжении первого полугодия жизни сотрудниками лаборатории иммунохимии ГНЦССП им. В.П. Сербского (Гурина О.И., Блинов Д.А., Семенова A.B., 2000-2005 г.). Общее количество исследований, выполненных на I этапе работы, представлено в табл.1.

Табл. 1. Объём выполненных исследований на I этапе работы

Группы Исследования

НСГ НСБ ААТ к НСБ ЭЭГ KT/MPT

ОРИТН 2-й этап катам-нез 36-40 нед. 44-46 нед.

ГВ 23-28 нед. п=76 218 344 262 105 проб 56 59 8/2

ГВ 29-32 нед. п=121 210 293 367 578 проб 64 пробы 49 70 9/4

ГВ 33-36 нед. п=191 217 380 452 751 проба 104 пробы 103 147 43/2

ГВ 37-41 нед. п=120 157 246 270 377 проб 120 проб 28 117 29/8

Всего: п=508 802 1263 1351 1811 проба 288 проб 236 393 89/16

Основной причиной неявки на катамнестическое обследование детей с тяжелыми органическими поражениями ЦНС был отказ родителей и перевод ребенка в учреждения социального обеспечения.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 8.0» (StatSoft, USA, Windows XP). Вычислялись средняя арифметическая (М), ошибка средней (га), стандартное отклонение (sd), 95% доверительный интервал (ДИ), медиана (Me) и интерквартильный размах (LQ;UQ). Данные представлены в формате: М±т (sd) при нормальном распределении признака и Me [LQ;UQ] для описания подвыборок с неизвестным/ отличным от нормального распределением. Применяли t- критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок при нормальном распределении признака и непараметрические критерии Манна-Уитни и парный критерий Вилкоксона для выборок с неизвестным/отличным от нормального распределением, а также непараметрический критерий Х2 при известном числе степеней свободы при анализе категориальных и качественных переменных. Использовали метод дисперсионного анализа с двумя независимыми переменными, значимость различий между группами оценивалась с использованием критерия Фишера (F) при уровне значимости а=0,05 и известном числе степеней свободы. Анализ зависимостей между изучаемыми признаками проводили с использованием метода регрессионного анализа и вычисления коэффициента корреляции (г) и непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена для порядковых переменных. Оценку прогностического значения данных комплексного клинико-инструментального обследования проводили методом дискриминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Общая характеристика пациентов и принципы формирования групп сравнения на I этапе исследования

На клинических базах кафедры неонатологии ФУВ РГМУ обследовано 508 детей (262 мальчика и 246 девочек, двоен - 48, троен - 2) с ГВ от 23 до 42 нед., массой тела при рождении от 450,0 до 4800,0 г, длиной тела от 25 до 59 см. Критерием исключения из исследования было наличие синдромальной патологии или пороков развития ЦНС.

По результатам комплексного клинико-инструментального обследования всем детям было диагностировано поражение ЦНС различной степени тяжести: у 152 новорожденных (в 29,92% случаев) имело место поражение ЦНС легкой степени, у 211 (41,54%) - средней, и у 145 (28,54%) тяжелой степени. Тяжесть поражения ЦНС определялась длительностью синдрома угнетения, наличием неонатальных судорог, выявленными структурными изменениями головного мозга по данным НСГ.

Принимая во внимание, что степень гестационной зрелости плода влияет как на пато-морфологические особенности и локализацию церебральных повреждений, так и на спектр соматической патологии неонатального периода, при анализе и изложении полученных результатов в качестве основного группирующего признака использовали гестационный возраст - ГВ (табл.2). Клиническую тяжесть ПП ЦНС анализировали как самостоятельный фактор, так и в сочетании с ГВ.

Значимых межгрупповых различий по половому составу выявлено не было, хотя в I группе сравнения отмечалось некоторое преобладание девочек. ОНМТ и ЭНМТ при рожде-

нии имели 100% новорожденных I группы, 47 (38,84%) детей во II группе, и 7 (3,66%) детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) II-III степени в III группе. В целом, общие характеристики групп сравнения соответствовали литературным данным о тендерном составе, массе тела и состоянии при рождении, а также частоте встречаемости поражений различной степени тяжести у детей, рожденных на разных сроках гестации.

Табл. 2. Краткая характеристика обследованных пациентов

№ группы I группа ГВ 23-28 нед п=76 II группа ГВ 29-32 нед п=121 III группа ГВ 33-36 нед п=191 IV группа ГВ 37-41 нед п=120

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Пол М 31 40,79 67 55,37 107 56,02 57 47,5

Ж 45 59,21 54 44,63 84 43,98 63 52,5

Масса (г) Диапазон 450,0- 1500,0 1090,0-2615,0 1160,0- 3640,0 1900,0- 4800,0

M(sd) 1005,63 (215,8) 1587,13(245,9) 2211,08 (423,3) 3225,5 (643,7)

Апгар 1 мин Диапазон 1-7 1-7 1-8 1-9

Апгар 5 мин Диапазон 2-8 3-8 3-9 2-9

ППЦНС легкой ст, п=152 - - 32 26,45 82 42,93 38 31,67

средней ст, п=211 38 50,0 51 42,15 85 44,5 37 30,83

тяжелой ст, п=145 38 50,0 38 31,4 24 12,57 45 37,5

Таким образом, сформированная нами выборка репрезентативно отражала особенности популяции новорожденных детей с ПП ЦНС (Рег1тап 1., 2009).

Период ранней постнатальной адаптации был осложненным у всех детей. Состояние при рождении оценено как тяжелое у 74 (100%) детей I группы, 115 (95,04%) детей II группы, у 107 (56,02%) пациентов III группы и 101 (84,17%) IV группы, соответственно. Состояние средней степени тяжести было констатировано у 6 (4,96%), 84 (43,98%) и 19 (15,83%) детей II, III и IV групп. Оценка по шкале Апгар на 1-й мин имела достоверную взаимосвязь с ГВ ребенка и тяжестью диагностированного впоследствии ПП ЦНС (Р(5, 470)=2,68, р=,021), однако значимые отличия между оценками детей с ПП ЦНС различной степени тяжести имели место лишь в IV группе.

Общую клиническую тяжесть состояния детей в неонатальном периоде определяли наличие клиники сердечно-легочной недостаточности различной этиологии в зависимости от ГВ детей, неврологическая симптоматика вследствие перенесенной гипоксии-ишемии и симптомы инфекционного токсикоза при реализации внутриутробной инфекции (ВУИ) различной этиологии. Именно течение инфекции, и, в частности, пневмонии, подтвержденной рентгенологически в первые 24-48 часов, а также синдрома дыхательных расстройств (РДС) I типа стали ведущими причинами развития сердечно-легочной недостаточности у недоношенных детей у детей I, II и III групп - у 70,27%, 73,04% и 55,5% детей, соответственно. В I и II группах (ГВ 32 нед. и менее) в 29 (39,19%) и 12 (9,92%) наблюдениях, соответственно, был

диагностирован гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП), у 5 (4,13%) пациентов IV группы наличие гемодинамически значимого артериального протока рассматривалось как врожденный порок сердца. У пациентов с большим ГВ статистически значимо чаще наблюдался аспирационный синдром, с последующим развитием аспирационной пневмонии (р<0,001), синдром мекониальной аспирации отмечался только в IV группе, в 20 (16,67%) случаев. Течение нейроинфекции (менингита, менингоэнцефалита) было установлено у пациентов I и IV групп с идентичной частотой, 10,81% и 10,83%, соответственно, статистически значимо превышающей таковую во II (3,31%) и III (2,1%) группах (X2(df=l)=4,48, р=0,034 и xJ(d£=l)=9,37, р=0,002 при сравнении I группы со II и III, соответственно; x2(df=l)=5,21, р=0,0225 и x2(df=l)=10,89, р=0,001 при сравнении IV группы со II и III группами).

Наличие и тяжесть сердечно-легочной недостаточности обусловили необходимость в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с первых часов жизни у 74 (100%) детей I группы, 115 (95,04%), 107 (56,02%) и 101 (84,17%) ребенка II, III и IV групп. Длительность ИВЛ была тем выше, чем меньше срок гестации (Spearmen R = -0,41; t (N-2)= -8,85, р=0,000), и у пациентов I группы составила 24,86±2,41 (19,1) суток, максимально - до 81 суток, во II и III группах - 10,79+1,12 (11,42) и4,73±0,96 (11,66), максимально до 69 и 46 суток, соответственно. Дети IV группы нуждались в проведении ИВЛ от 1 до 25 суток, в среднем, 5,67±0,5 (4,9). Длительная ИВЛ бьиа обусловлена не только тяжестью соматической патологии, но и вне легочными причинами, что подтверждала статистически значимая взаимосвязь длительности ИВЛ с тяжестью ПП ЦНС (Spearmen R =0,55; t (N-2)=4,27, р=0,000). При ПП ЦНС легкой степени длительность ИВЛ у детей различного ГВ не отличалась, при ПП ЦНС средней степени тяжести была тем больше, чем меньшим был срок гестации новорожденных. При ПП ЦНС тяжелой степени длительность ИВЛ у недоношенных детей увеличивалась с уменьшением ГВ, а при равном ГВ статистически значимо превышала таковую при меньшей тяжести поражения. Пролонгированная ИВЛ обусловила развитие бронхолегочной диспла-зии у 40,5% и 15,17% пациентов I и II групп, соответственно. Частота данной патологии была тем большей, чем меньшим был срок гестации (x2(df=l)=9,77, р=0,002 и z2(df=l)=5l,42, р=0,000 при сравнении I группы со II и III, и x3(di=l)=15,86, р=0,0001 при сравнении II и III групп).

Длительность симптомов недостаточности кровообращения (НК) вследствие транзитор-ной дисфункции миокарда в сочетании с различной легочной патологией обратно коррелировала с ГВ детей (Spearmen R= -0,64; t(N-2)= -9,69, р=0,000). При этом длительность НК у детей с ПП ЦНС легкой степени была статистически значимо меньшей (3,0± 1,1 (5,04)), чем у детей с ПП ЦНС средней (26,37±3,78(26,45)) и тяжелой степени (28,38±3,34(27,37)), р=0,000. При проведении факторного анализа взаимодействие факторов ГВ и тяжести ПП ЦНС статистически значимого влияния на изучаемые показатели не оказывало (Wilks lambda=0,51, F(15,538)=0,99, р=0,77).

В неонатальном периоде ведущим клиническим синдромом со стороны ЦНС был син-

дром угнетения, обусловленный сочетанием инфекционного токсикоза вследствие реализации ВУИ и нарушений гемоликвородинамики, связанных с перенесенной перинатальной гипоксией-ишемией различной степени тяжести. Доля детей с данным синдромом в группах сравнения была тем выше, чем меньше ГВ, и составляла 95,94% у детей I группы, и 79,34%, 66,49% и 58,33% у пациентов II, III и IV групп, соответственно. У 2 (1,05%) детей Ш группы была диагностирована кома, как крайняя степень угнетения ЦНС. Длительность синдрома угнетения была тем статистически значимо больше, чем меньше срок гестации (Spearmen R = -0,54; t(N-2)= -7,13, р=0,000). При равном ГВ более длительный синдром угнетения отмечался у детей с церебральными поражениями большей степени тяжести (Spearmen R =0,41; t(N-2)= 4,98, р=0,000).

Частота неонатальных судорог (НС) как в целом по выборке (16,93%), так и в группах сравнения, превышала данные других исследователей (Volpe J. J., 2008; Perlman J., 2009).

В 1-е сутки жизни НС наблюдались статистически значимо чаще у доношенных детей IV группы (40,0%, р=0,001), хотя согласно современным представлениям, частота их имеет обратную зависимость от ГВ (Tharp B.R., 2002; Volpe J.J., 2008, Perlman J., 2009). В динамике в первые 7 суток постнатального периода отмечено увеличение частоты встречаемости судорог у пациентов всех групп, наиболее значительное в первых трех группах. В I группе число детей с НС увеличилось в 2,9 раз, во II и III группе - в 2,1 и 3,4 раза, соответственно. Тогда как в IV группе частота НС оставалась практически стабильной. К моменту выписки соматическое состояние всех детей было удовлетворительным. Состояние по неврологическому статусу варьировало от удовлетворительного до стабильно тяжелого и определялось степенью ПП ЦНС. Средняя продолжительность стационарного лечения детей I группы составила 93,28±4,54 (34,26) сут., детей II группы - 56,21±2,63 (22,15) сут., детей III группы -27,99±1,02 (12,1) сут., и IV группы - 26,17±1,22 (12,39) сут. Длительность пребывания в стационаре была тем больше, чем меньше срок гестации недоношенного ребенка (Spearmen R =-0,675; t(N-2)=-17,62, р=0,000). Межгрупповые различия между III и IV группами были незначимыми. При равном ГВ дети с ПП ЦНС большей степени тяжести требовали более длительного стационарного лечения (Spearmen R =0,57; t(N-2)=13,27 р=0,000).

Таким образом, у детей с ГВ 32 недели и менее (I и II группы сравнения) частота, характер и тяжесть патологии неонатального периода требовали более длительного лечения в условиях ОРИТН, пролонгированной ИВЛ и длительного выхаживания в условиях отделения патологии новорожденных детей. Дифференциальный диагноз природы синдрома угнетения ЦНС у данной категории детей представлял серьезную проблему. В генезе данного синдрома играли роль морфо-функциональная незрелость ЦНС, соматическая патология (инфекционный токсикоз, метаболические нарушения), применение медикаментозной седации при подборе режимов ИВЛ, или церебральное повреждение. У доношенных детей потребность в пролонгированной ИВЛ и зондовом питании могли быть обусловлены не столько тяжестью соматической патологии, но и, по-видимому, нарушениями дыхания, актов сосания и глотания центрального генеза.

Динамика неврологического статуса в неонаталышм периоде и исходы ПП ЦНС в группах сравнения

В структуре неврологической симптоматики на протяжении неонатального периода имели место отличия, обусловленные как степенью гестационной зрелости (ГВ), так и тяжестью перенесенного перинатального церебрального поражения. Так, при ПП ЦНС тяжелой степени имела место статистически значимо большая частота встречаемости очаговой неврологической симптоматики у доношенных детей (25%), а также ранние симптомы формирования спастических форм двигательных нарушений (5%, р=0,000). Тогда как среди недоношенных детей, сформировавших в исходе ПП ЦНС спастические формы детского церебрального паралича (ДЦП), патологическое повышение мышечного тонуса отмечалось в единичных наблюдениях (0,52%) у детей с мультикистозными лейкоэнцефаломаляциями.

На протяжении первых недель жизни отмечались значительные изменения в структуре неврологической симптоматики у обследованных детей, связанные как с естественными процессами созревания ЦНС недоношенного ребенка, так и с течением восстановительных процессов в поврежденной нервной ткани. Общие тенденции в динамике неврологических синдромов были в большей мере обусловлены тяжестью перенесенного ПП ЦНС, тогда как различия во многом определялись степенью гестационной зрелости ребенка. При ПП ЦНС большей степени тяжести симптомы угнетения безусловно-рефлекторной деятельности, нарушения мышечного тонуса характеризовались большей выраженностью и длительностью, с большей частотой отмечалась очаговая симптоматика со стороны черепно-мозговой иннервации (ЧМН), частота и характер судорожных приступов обуславливали необходимость в пролонгированной противосудорожной терапии. Однако степень гестационной зрелости детей определяла значительные отличия вышеперечисленной клинической симптоматики.

Так, у доношенных новорожденных среди очаговой симптоматики превалировали псев-добульбарные и бульбарные расстройства, наличие которых стойко ассоциировалось с неблагоприятным неврологическим исходом (15,83%). У недоношенных детей с большей частотой выявлялись глазодвигательные нарушения (10,81%). Симптомы формирования спастических форм ДЦП отмечались статистически значимо раньше у доношенных детей с тяжелыми церебральными поражениями (23,33%, р=0,000). Напротив, у детей с ЭНМТ и ОНМТ, даже сформировавших впоследствии спастическую диплегию, длительно сохранялась мышечная гипотония. Таким образом, клиническую симптоматику со стороны нервной системы у новорожденных необходимо интерпретировать с позиции сочетанного, взаимного влияния трех важнейших составляющих - ГВ, тяжести повреждения головного мозга, характера и тяжести сопутствующей (или основной) соматической патологии, что существенно усложняет задачу точной оценки тяжести ПП ЦНС в неонатальном периоде и прогнозирование его нехода. На момент завершения I этапа исследования нами были документированы исходы у 445 детей (табл.3).

Распределение частоты встречаемости исходов в группах сравнения, характеризующих как нарушения сгато-моторного развития, так и возникновение судорожных приступов (феб-

рильных и афебрильных) на втором году жизни, и их сочетания, было статистически значимо взаимосвязано с ГВ пациентов (х2(с1Г=9)=51,73, р=0,000).

Табл. 3. Характеристика неврологических исходов у детей различного срока гестации в скорректированном возрасте 1 год

Неврологический ис- I группа, II группа, III группа, IV группа,

ход п=445 п = 68 п = 94 11 =168 п =115

Абс % Абс % Абс % Абс %

ПМР соответствует 31 45,59 45 47,87 108 64,28 68 59,13

возрасту

ЗТПМР 27 39,70 34 36,17 49 29,17 17 14,78

ДЦП СЭПИ* 2 2,94 7 7,45 4 2,38 23 20

Без ЭПИ 10 14,71 15 15,96 8 4,76 15 13,04

Всего 12 17,65 22 23,4 12 7,14 38 33,04

Эпилепсия + ПМР- 4 5,88 2 2,13 2 1,19 2 1,74

норма

ФС 1 1,47 3 3,19 3 1,78 4 3,48

*ЭПИ- вторичная симптоматическая эпилепсия; **-ФС- фебрильные судороги.

При клинической оценке темповую задержку психо-речевого и стато-моторного развития на СВ имели более трети детей, рожденных на сроке менее 32 нед., 39,7% и 36,2% в I и II группах, соответственно. Обращала на себя внимание относительно высокая частота встречаемости ДЦП во II (23,4%) и IV (33,04%) группах пациентов, существенно превышавшая таковую у младенцев I и III групп (xJ(df=6) = 32,71, р=0,000).

Частота возникновения судорожных приступов за пределами неонатального периода была статистически значимо связана с ГВ (x2(df=6)=32,27, р=0,0001). Частота встречаемости приступов эпилептического характера на фоне двигательных нарушений была статистически значимо выше в IV группе (20%), чем у недоношенных детей I, II, и III групп (2,94%, 7,45% и 2,38%, соответственно). В подавляющем числе наблюдений судорожные приступы наблюдались у детей с тяжелыми спастическими формами ДЦП (в частности, 92% от числа детей с эпилепсией в IV группе). Однако дебют эпилептических приступов у детей без выраженных отклонений в ПМР с большей частотой отмечался у детей с ЭНМТ и OHMTI группы (5,88%), тогда как во II, III, и IV группах частота таковых составила лишь 2,13%, 1,19% и 1,74%, соответственно. Частота развития типичных фебрильных судорог в группах сравнения не различалась.

Мы рассчитали Абсолютный риск (АР) и Относительный риск (ОР) таких неблагоприятных исходов, как ДЦП и эпилепсия, в группах сравнения (Реброва О.Ю., 2003). Максимальный абсолютный или так называемый атрибутивный риск (АР) ДЦП был в IV группе сравнения, то есть среди доношенных пациентов. Таким образом, собственно степень гестационной зрелости к моменту рождения и воздействия повреждающих агентов (в частности, гипоксии-ишемии), не является фактором, однозначно определяющим прогноз конкретного пациента. Это подтверждается как статистически значимо более низким процентом детей с формированием ДЦП в I группе по сравнению с IV группой, так и большей частотой возникновения эпилептических приступов (вторичной симптоматической эпилепсии) у больных IV группы (доношенных детей). В основе этих фактов лежит изначально различная степень тяжести ПП

ЦНС, имеющая жесткую достоверную взаимосвязь с неблагоприятными исходами (Х2(с1^6)=131,98, р=0,000, табл.4).

Табл. 4. Характеристика неврологических исходов у детей с ПП ЦНС различной степени тяжести в скорректированном возрасте 1 год

Неврологический исход ПП ЦНС легкой степени п=129 ПП ЦНС средней степени п=177 ПП ЦНС тяжелой степени N=134

Абс % Абс % Абс %

ПМР соответствует возрасту 12 6,83 106 59,89 30 22,39

ЗТПМР 7 3,18 59 53,33 51 38,06

ДЦП С эпилепсией - - 4 2,26 32 23,88

Без эпилепсии - 10 5,65 35 26,12

всего - 4 7,9 67 50

Эпилепсия + ПМР-норма 1 0,77 6 3,39 3 2,24

Фебрильные судороги 1 0,77 3 1,69 3 2,24

Доля детей с соответствующим возрасту уровнем ПМР, была статистически значимо выше среди пациентов с поражениями легкой и средней тяжести, тогда как формирование ДЦП отмечалось статистически значимо чаще среди детей с тяжелыми церебральными поражениями (р=0,001). Темповые задержки моторного и психомоторного развития встречались среди младенцев с поражениями средней и тяжелой степени практически с равной частотой, в 33,33% и 38,06% наблюдений соответственно. Возникновение судорожных приступов у детей с ДЦП в исходе ПП ЦНС тяжелой степени отмечалось в 10,6 раз чаще, нежели у детей с данной патологией в исходе поражений средней степени тяжести. Эти данные соответствуют современным представлениям о роли структурных повреждений головного мозга в генезе вторичных симптоматических эпилепсий (Aicardi J., 2010). Частота возникновения афеб-рильных судорожных приступов у детей с ПП ЦНС различной степени без грубых отклонений в ПМР к СВ 1 год, не имела статистически значимых различий. Частота типичных феб-рильных судорог при данном варианте анализа также не имела достоверных отличий, и составляла 0,77%, 1,69% и 2,24% для пациентов с легкими, средними и тяжелыми ПП ЦНС, соответственно. То есть прослеживалась тенденция к увеличению абсолютного риска возникновения ФС у детей, перенесших ПП ЦНС большей степени тяжести. В целом, абсолютные риски различных вариантов неблагоприятных исходов возрастали при увеличении степени тяжести ПП ЦНС.

Анализ абсолютных оценок мышечно-постурального тонуса и рефлексов по шкале «INFANIB» продемонстрировал их широкую вариабельность, связанную с изначально различной степенью тяжести ПП ЦНС детей в группах сравнения. Минимальные баллы имели место у детей III и IV групп с ПП ЦНС тяжелой степени, сформировавших наиболее тяжелые формы церебральных параличей (табл. 5).

Доля пациентов I и II групп с оценками в диапазоне «норма» была статистически значимо меньшей по сравнению с III и IV группами (р<0.04). Доля пациентов, чей балл соответствовал «транзиторным нарушениям», в I и II группах была сопоставимой (26,47% и 22,34%, соответственно) и статистически значимо более высокой, нежели в III и IV группах (р<0,004).

Табл. 5. Количественная оценка мышечно-постурального тонуса и рефлексов в скорректированном возрасте (СВ) 1 год.

Количественная оценка неврологических исходов, п=445 I группа N=68 II группа N=94 III группа N=168 IV группа N=115

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Балл по шкале «ЮТА1Ч1В» 52-100 84,34±2,1 (11,67) 26-99 79,06±3,91 (21,78) 16-100 88,17±1,9 (15,42) 13-100 85,65±2,74 (19,78)

Балл по «ЮТАМИ» диапазон «норма» 39 57,35 р! 3 р1 4 48 51,06 р2 3 р2 4 138 82,14 83 72,17

«транзи-торное нарушение» 18 26,4 21 22,34 16 9,52 7 6,09 р4_2

«патология» И 16,18 25 26,6 14 8,33 РЗ.2 25 21,74 р4_3

*р<0.01

При этом число пациентов с оценками в диапазоне «патология» было наибольшим во II и IV группах, 26,6% и 21,74%, соответственно (р<0,001). При этом доля детей с оценками в диапазоне «патология» во всех группах сравнения была несколько меньшей, нежели детей с клиническим диагнозом «церебральный паралич». Таким образом, с увеличением постна-тального возраста «чувствительность» шкалы «ЮТАМВ» к двигательным нарушениям легкой степени, например, при наличии легкой формы спастической диплегии с минимальным нарушением самостоятельной походки, снижается.

Степень нарушений мышечно-постурального тонуса детей была статистически значимо связана с тяжестью перенесенного ПП ЦНС, не зависимо от ГВ ребенка (х2(сШ=4) =55,72, р=0,000). У детей с ПП ЦНС тяжелой степени суммы баллов по шкале «1№ЛМВ» варьировали от 13 до 99, при этом доля детей с оценками в диапазоне «норма» и «патология» была практически идентичной - 40,82% и 44,89%, соответственно. Оценки подавляющего большинства - 96% детей, перенесших ПП ЦНС легкой степени, и 68,3% детей с ПП ЦНС средней тяжести, соответствовали диапазону «норма». Ни в одном случае ребенок с легкой степенью повреждения не получил балла в диапазоне «патология», тогда как при поражениях средней степени оценки 6,67% пациентов доказали наличие патологических отклонений в двигательной сфере.

Количественная оценка общего интегративного уровня психомоторного развития по шкале Н. Бейли (ВБГО II) приведена в табл.6.

При анализе средних баллов по субшкалам в зависимости от ГВ мы исключили оценки детей с органическими поражениями ЦНС, то есть менее 50 баллов. Средние баллы по ментальной субшкале в группах сравнения были тем статистически значимо больше, чем большим был ГВ пациентов при рождении (р<0,05). Сходная закономерность имела место и для оценок по моторной субшкале, однако наименьший средний балл отмечался во II группе сравнения, то есть у детей с ГВ 29-32 нед.

Анализ распределения индекса ментального развития (М01) показал, что у 5 (4,9%) доношенных детей IV группы оценки соответствовали диапазону «ускоренное развитие», ни один недоношенный ребенок не получил оценки в данном диапазоне. Доля детей с оценками

в диапазоне «оптимальное развитие» была наибольшей среди детей III группы (р<0,002). Наименьшая доля детей с оптимальным развитием (35,6%) была во II группе сравнения (р=0,025 при сравнении с IV гр.).

Табл. 6. Оценки по субшкалам Ментального (ГУШ1) н Моторного (РШ) развития шкалы Бейли (ВвШ II) в скорректированном возрасте 1 год.

I группа n=55 И группа n=59 III группа п=125 IV группа, п=102

Абс. | % Абс. | % Абс. 1 % Абс. 1 %

MDI (mental) Диапазон 50-113 (n=49) 50-113 (п=47) 52-115 (п=И 7) 50-117 (п=73)

M (sd) 86,14 (13,46) 82,32 (13,74) 89,93 (10,37) 94,16 (15,57)

MDI<50 6 10,91% 12 20,34% Р2-3 8 6,4% 29 2f,43% 1и.»

PDI (motor) Диапазон 56-109 (n=47) 50-106 (n=47) 50-117(п=117) 54-113 (п=73)

M (sd) 83,36 (11,97) 81,21 (13,21) 88,79 (9,57) 93,7 (13,68)

PDI <50 8 14,55% 12 20,34 рЗ_з 8 6,4% 29 2?,43% ро

»pCO.Ol

Доля детей с оценками в диапазоне «умеренная задержка развития» в I и II группах была сопоставима (27,3% и 32,2%, соответственно), и статистически значимо превышала таковую в III и IV группах (р<0,001). Баллы в диапазоне «выраженная задержка развития» также с наибольшей частотой встречались у детей с ЭНМТ и OHMT I и II групп, однако различия достигали степени статистической значимости лишь при сравнении II и III групп (X2(df=l)=5,35, р=0,023). Доля детей с MDK50 была наибольшей во II и IV группах, то есть среди недоношенных с ГВ 29-32 нед. и доношенных детей (р<0,012).

Распределение по диапазонам оценок по субшкале моторного развития (PDI), характеризующей интегральный уровень развития двигательных навыков, в целом, продемонстрировало сходные закономерности. При этом доля детей с выраженной задержкой моторного развития была выше (14,9%), нежели с выраженной задержкой ментального развития (9,5%). То есть в ряде случаев отклонения/нарушения формирования психических и моторных функций имели парциальный характер.

Результаты проведенного анализа объективно подтвердили наше клиническое впечатление о большей степени выраженности неврологического дефицита в исходе перинатальных поражений идентичной тяжести у детей с ГВ 29-32 нед. по сравнению с детьми, рожденными на сроке беременности 28 нед. и менее. Значение PDI<50, свидетельствующее о тяжелом неврологическом дефиците при органическом поражении ЦНС, встречалось у пациентов II группы в 1,4 раза чаще, чем в I группе, и в 3,2 раза - чем в III группе (р=0,007 при сравнении II и III групп). Наши данные также наглядно продемонстрировали наибольшую тяжесть и частоту неврологических отклонений в исходе ПП ЦНС у доношенных новорожденных (р=0,000 при сравнении IV группы с I и III группами).

В целом, тяжесть сформировавшихся к СВ 1 год отклонений в психическом и двигатель-

ном развитии соответствовала комплексной клинико-инструментальной оценке тяжести ПП ЦНС (рис. 1).

пп цнс

тяжелой ст., п=119

ПП ЦНС средней ст., п=133

штшпя

тт^

ыраженная за, № развития | ЕЗ Умеренная задержка развития

! СИ Оптимальное развитие

ПП ЦНС легкой ст., п=89

&

И88

Рис.1. Диапазоны индексов Моторного (РШ) развития по шкале Бейли (ВвГО II) в зависимости от клинической тяжести ПП ЦНС

Однако, индексы психического развития (МЭ1) в диапазоне «Умеренная задержка» развития отмечались у детей с поражениями средней и тяжелой степени с сопоставимой частотой, (21,8% и 19,33%, соответственно). Значения МБ1 <50, соответствующие органическому поражению ЦНС, имели 44,54% пациентов в группе детей с ПП ЦНС тяжелой степени, и 2 ребенка (1,5%) с ПП ЦНС средней степени (рис. 2).

ПП ЦНС тяжелой от.

П=119

ПП ЦНС средней ст. п=1 33

ПП ЦНС легкой ст. п=89

.................... ..............|23

1

а1

129

_|93

Ш) Индекс 50

И Выраженная задержка

развития |—I Умеренная задержка развития I О Оптимальное развитие

Ш Ускоренное развитие

Рис.2. Диапазоны индексов Ментального (МЭ1) развития по шкале Бейли (ВвГО II) в зависимости от клинической тяжести ПП ЦНС

Оценка по субшкале моторного развития продемонстрировала сходную закономерность, при этом у 1 (1,12%) пациента с ПП ЦНС легкой степени РЭ1 соответствовал «умеренной задержке». Доля детей с «Выраженной задержкой» среди детей с ПП ЦНС средней и тяжелой степени не имела достоверных отличий. Значение РБ1 <50 продемонстрировали 55 (46,2%) пациентов с ПП ЦНС тяжелой ст. и 2 (1,5%) ребенка с ПП ЦНС средней степени. Таким образом, методы оценки мышечно-постурального тонуса и рефлексов, и общего уровня ПМР с применением количественных шкал позволяли более точно и объективно оценивать вклад даже минимально выраженных отклонений в общую характеристику неврологического статуса детей, перенесших ПП ЦНС легкой и средней степени тяжести. Для детей с тяжелыми формами ПП ЦНС результаты количественной оценки позволяли более точно дифференци-

ровать степень и характер формирующихся с возрастом нарушений.

Полученные нами данные продемонстрировали отсутствие однозначного соответствия изначально диагностированной степени тяжести перенесенного ПП ЦНС последующему неврологическому исходу. Диссоциация клинической симптоматики, данных стандартного клинико-инструментального обследования и динамики количественной оценки неврологического статуса на 1-м году жизни диктует необходимость дополнительного клинико-инструментального обследования пациента для уточнения генеза церебральной патологии, и поиска дополнительных ранних и объективных критериев оценки тяжести и прогноза исходов ПП ЦНС.

Иммунохимические методы в диагностике и прогнозе неходов ПП ЦНС у детей различного срока гестации

Проанализированы данные динамического клинико-нейроиммунохимического наблюдения в раннем неонатальном периоде и на протяжении первого полугодия жизни 227 пациентов, вошедших в первично обследованную выборку.

Динамика сывороточных концентраций НСБ в зависимости от гестацнонного возраста

Сравнительный количественный анализ концентрации ненронспецифическон енолазы (NSE) как маркера повреждения нейронов и нарушений общей целостности ГЭБ, в сыворотке крови новорожденных детей различного гестацнонного возраста на протяжении периода наблюдения продемонстрировал наличие общих тенденций в виде повышения изучаемого показателя в интервале от 1-х к 7-м суткам жизни, повторного статистически значимого повышения в возрасте 3-х недель жизни (по критерию Вилкоксона, р<0,05); с последующим снижением до нормативных значений 12 нг/мл к возрасту 3-х мес жизни. При этом в 1 сутки жизни уровень NSE был наибольшим у детей III группы - 15,2 нг/мл [10,26; 25,95], однако различия достигали статистической значимости лишь при сравнении со II группой (U-критерий Манна-Уитни=102,0; р=0,017).

Динамика концентрации в сыворотке крови глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) имела отчетливые различия в зависимости от степени гестационной зрелости при рождении. У детей I и II групп с ЭНМТ и ОНМТ на протяжении наблюдения пиковые концентрации данного НСБ отмечались на 3-й недели жизни и достигали 66,2нг/мл [39,44; 88,8], с последующим резким снижением к 1 мес. жизни до 4,1нг/мл [5,74; 16,84]. У более зрелых пациентов III и IV групп сравнения первое пиковое повышение отмечалось на 7 сутки жизни, то есть к концу раннего неонатального периода.

Второе статистически значимое повышение отмечалось на 3-й неделе жизни (по критерию Вилкоксона, р<0.05), однако максимальные значения уровня данного белка были значимо ниже- 38,3нг/мл [29,34; 47,95], по сравнению с II группой сравнения (U-критерий Манна-Уитни=11,0; р=0,026), и IV группой (U-критерий Манна-Уитни=80,0; р=0,027). При обследовании в возрасте от 1-го до 6-ти месяцев сывороточные концентрации GFAP в группах сравнения были сопоставимы.

Сравнительный анализ динамики изменений содержания основного белка миелина

(МБР) и ауто-антител к МВР (ААТ-МВР) показал, что в сыворотке крови у детей различного ГВ они носили сходный характер. В интервале от 1-х до 14-х суток жизни отмечалась тенденция к повышению концентрации данного НСБ, до уровня, трехкратно превышающего нормативные референтные значения (1,8 нг/мл). В дальнейшем, на протяжении всего периода наблюдения, оставаясь равномерно повышенными. При этом межгрупповые различия не достигали степени статистической значимости, тогда как различия с референтной нормой были достоверны по критерию Манна - Уитни на протяжении всего периода наблюдения (р<0,05). Повышение сывороточной концентрации аутоантител к МВР (ААТ-МВР) у детей II группы имело место в возрасте 1 месяца жизни (по критерию Вилкоксона, р<0.05). У пациентов III группы пиковое повышение концентрации ААТ-МВР отмечалось на 3-й неделе жизни, с последующим медленным снижением до нормативных значений к 3-м месяцам жизни. В IV группе доношенных новорожденных имели место два пика повышения сывороточной концентрации ААТ-МВР, приуроченные к 2-й и 4-й неделям жизни.

Таким образом, имело место значимое пиковое повышение GFAP на 3-й неделе жизни у детей I и II групп, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее, а также гетерохронное повышение сывороточной концентрации ААТ-МВР в неонатальном периоде у детей II, III и IV групп.

Динамика сывороточных концентраций НСБ в зависимости от клинической тяжести ПП ЦНС.

Динамика изменений сывороточных концентраций NSE у детей с ПП ЦНС различной степени тяжести была сходной, значения NSE на протяжении всего периода наблюдения статистически значимо превышало референтные нормативные показатели - 12,5±0,5нг/мл (по критерию Манна-Уитни, р<0,05). В возрасте 1 недели уровень NSE у детей с поражениями ЦНС различной степени тяжести был максимальным для всех групп сравнения, и составил 24,95нг/мл [20,79; 30,63], 20,8 нг/мл [17,66; 30,03] и 29,2нг/мл [25,29; 34,52], для детей с ПП ЦНС легкой, средней и тяжелой степени, соответственно. Однако, несмотря на тенденцию к большему уровню NSE у детей с тяжелыми ПП ЦНС, межгрупповые различия не достигали степени статистической значимости. В возрасте 2-х и 3-х недель уровни в сыворотке крови изучаемого НСБ были наибольшими у детей с ПП ЦНС средней степени тяжести, значимо превышая таковые у детей с легкими, и, несколько неожиданно, с тяжелыми поражениями (по критерию Манна-Уитни, р<0,05).

Изучение взаимосвязи динамики концентраций GFAP в сыворотке крови со степенью тяжести ПП ЦНС показало, что в первые 7 дней жизни отмечалось значимое увеличение концентрации в сыворотке изучаемого НСБ, независимо от степени тяжести ПП ЦНС (по критерию Вилкоксона, р<0,05). В дальнейшем у детей с тяжелыми формами ПП ЦНС отмечалось планомерное снижение сывороточного уровня GFAP к концу неонатального периода. За пределами неонатального периода статистически значимых отличий между исследуемыми

группами выявлено не было.

Общие закономерности динамики сывороточных концентраций основного белка миелина (МВР) были сходными. В 1 сутки жизни концентрация МВР была минимальной 1,7 нг/мл [1,08; 2,44] в группе детей с поражениями ЦНС легкой ст., и статистически значимо меньшей (и-критерий Манна-Уитни=93,5, р=0,037) по сравнению с пациентами, имевшими ПП ЦНС средней тяжести. У пациентов с тяжелыми церебральными поражениями максимум концентрации МВР сыворотке крови имел место в возрасте 3-х недель жизни, и составлял 5,2 нг/мл [0,72; 125,05]. Межгрупповые различия, однако, не достигали степени статистической значимости.

Сывороточная концентрация при рождении ААТ-МВР у детей с ПП ЦНС легкой степени была крайне низкой, практически на границе чувствительности метода. У пациентов с ПП ЦНС средней степени тяжести статистически значимый подъем уровня ААТ-МВР отмечался к 3-й неделе жизни, варьируя в широких пределах - от 0,8 до 102,0нг/мл, Ме = 2,5 нг/мл [5,49; 28,01], различия с группой детей с ПП ЦНС легкой степени не достигали статистической значимости. В группе детей с ПП ЦНС тяжелой степени максимальные значения ААТ-МВР отмечались в сыворотке крови на 2 неделе жизни, составляя от 0,8 до 15,3нг/мл, Ме=7,8, [11,3; 26,72], при этом различия с группой детей с ПП ЦНС легкой степени были статистически значимы (и-критерий Манна-Уитни=395,5, р=0.008). По нашему мнению, значительное (более, чем в 2 раза) повышение уровня ААТ-МВР в сыворотке крови в динамике на протяжении первых двух недель жизни у детей, перенесших перинатальную гипоксию, можно рассматривать как иммунохимический критерий степени тяжести церебрального поражения, отражающий активную продукцию аутоантител к основному белку миелина.

Динамика сывороточных концентраций НСБ в зависимости от степени постгн-поксических изменений по данным НСГ в раннем неонатальном периоде.

В целом, у детей с признаками гипоксически-ишемического повреждения головного

мозга, выявленными при проведении ультразвукового исследования, концентрация в сыворотке крови ненропспецифической енолазы (^Е) статистически значимо превосходила референтные нормативные значения (12,5 нг/мл) в 2 и более раза на протяжении всего периода наблюдения. Отличия этой группы детей в возрасте 7 суток жизни от групп пациентов с менее выраженными структурными изменениями не имело статистической значимости, что может быть обусловлено высокой вариабельностью данного показателя у исследуемых детей.

Анализ динамики концентраций в сыворотке крови глиофибриллярного кислого протеина (СГАР), в зависимости от степени выраженности изменений НСГ картины, продемонстрировал наличие длительного, на протяжении всего неонатального периода, повышение таковых относительно референтных нормативных значений (4,0±0,8 нг/мл).

У детей с церебральной ишемией (ЦИ) I и II степени статистически значимое повышение вРАР отмечалось к возрасту 7 сут. жизни (по критерию Вилкоксона, р<0,05), и достигало 34,2нг/мл [27,43; 39,77] и 39,8нг/мл [26,39; 39,48], соответственно. Затем у детей с ЦИ I сте-

пени отмечалась тенденция к снижению данного показателя к 3 неделе жизни, тогда как у пациентов с ЦИ II ст.- повторное повышение, при этом концентрации данного НСБ имели значимые различия (по критерию Манна-Уитни, р=0,05). К возрасту 1 мес. жизни у детей обеих групп отмечалось значимое снижение (по критерию Вилкоксона, р<0,05) рассматриваемого показателя, практически до уровня референтной нормы - 4,0±0,5нг/мл.

У детей с ЦИ III степени отмечалось планомерное значимое повышение концентрации GFAP в сыворотке крови (по критерию Вилкоксона, р<0,05), достигавшей максимальных значений к возрасту 3 нед. жизни, составлявших - 31,3нг/мл [20,96; 45,63]. Межгрупповые различия в возрасте 3-х нед. жизни не достигали степени статистической значимости. Дальнейшие тенденции изменения концентраций в интервале от 1 до 6 мес. были сходными с описанными выше для детей с ЦИ I и II ст.

Анализ динамики изменений сывороточных концентраций основного белка миелина (МВР) и ауто антител к МБР (ААТ-МВР) в интервале от периода новорожденности до 6 месяцев жизни у детей с НСГ - признаками ишемических изменений I и II ст., статистически значимых отличий не выявил. У пациентов с ЦИ III степени концентрация МВР на протяжении первой недели жизни оставалась стабильной, затем отмечалось значимое повышение с максимумом данного показателя 5,2 нг/мл [1,1; 8,27] на 3 неделе жизни и последующей тенденцией к снижению, и достижению к 3-м мес жизни исходных значений данного показателя.

При ЦИ I ст., концентрация ААТ-МВР была низкой на протяжении всего периода наблюдения. У детей с ЦИ II и III ст. время достижения пика концентрации аутоантител к МВР в крови было идентичным - 3 нед. жизни, максимальные значения статистически значимо коррелировали со степенью тяжести поражения паренхимы мозга (Spearman R =0.36; р=0,03). При этом межгрупповые различия были статистически значимы (по U-критерию Манна Уитни, р<0,05).

Динамика концентраций НСБ в зависимости от степени тяжести ПИВК

Профиль элиминации в кровь нейронспецифической енолазы (NSE) в течение первого месяца жизни характеризовался наличием двух максимумов: на 1-й и 3-й неделях жизни, независимо от степени ПИВК, концентрации данного НСБ на протяжении всего периода обследования значимо превышали референтные нормативные значения (по критерию Манна-Уитни, р<0.05 для всех точек обследования).

Концентрация в крови глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) у детей с геморрагическими поражениями ЦНС различной степени тяжести на 1-й неделе жизни была повышена. У детей с ПИВК I, II и III ст. она составляла 32,2 нг/мл [25,92; 45,75], 40,4 нг/мл [29,63; 63,85] и 34,5 нг/мл [18,15; 46,65] соответственно, с повторной тенденцией к повышению на 3-й неделе жизни, и значимым снижением к возрасту 1 мес. (по критерию Вилкоксона, р< 0,05 для всех групп). Статистическая значимость межгрупповых различий имела место лишь в группах с ПИВК I и II ст. (U-критерий Манна-Уитни =73,0; р=0,04).

Тенденция к повышению в сыворотке крови основного белка миелина (МВР) и антител к МВР (ААТ-МВР) у детей с ПИВК I ст. в течение первых 2-х недель жизни не достига-

ла степени статистической значимости. В дальнейшем на протяжении всего периода наблюдения концентрация МВР в этой группе сохранялась практически неизменной. У детей с ПИВК II степени максимальная концентрация изучаемого НСБ отмечалась на 2-й неделе жизни, и составляла 5,7 нг/мл [4,51; 9,09] с последующим снижением к 3-му мес. жизни. Однако и в дальнейшем на протяжении первого полугодия жизни концентрации МВР превышали референтные нормативные значения (1,8 нг/мл) более, чем в 2 раза. При наличии у детей ПИВК III ст. повышение МВР в сыворотке крови было сходным с таковым при ПИВК II ст., статистически значимых отличий выявлено не было.

Концентрации ААТ-МВР у детей с ПИВК I не повышались на протяжении всего периода наблюдения. У пациентов с ПИВК II степени имела место тенденция к повышению ААТ-МВР в сыворотке крови к 3 нед. жизни, при этом, начиная с возраста 2 недель и до 2-х месяцев, концентрации ААТ-МВР в сыворотке крови у детей с ПИВК II ст. статистически значимо превышали таковые у пациентов с ПИВК I ст. (и- критерий Манна- Уитни=41,0, р=0,021 - в 2 нед., и- критерий Манна- Уитни=33,5, р=0,008 - в 3 нед., и- критерий Манна- Уит-ни=55,5, р=0,016 - в 1 мес., и и- критерий Манна- Уитни=45,0, р=0,034 - в 2 мес.). У детей с ПИВК III ст. пиковое повышение ААТ-МВР отмечалось на 2-й неделе жизни, достигая 15,31 нг/мл [3,21; 18,2]. Можно предполагать, что такое повышение в значительной мере обусловлено более интенсивной антигенной стимуляцией иммунной системы за счет массивного поступления в кровоток антигена (МВР) на фоне выраженных нарушений проницаемости ГЭБ.

Динамика сывороточных концентраций НСБ в зависимости от наличия псевдо-кистозных форм ПВЛ

Анализ изменений сывороточной концентрации №8Е у детей, перенесших ишемические

повреждения, независимо от наличия псевдокистозных форм ПВЛ, в динамике начиная с не-онатального периода, и на протяжении первого года жизни, продемонстрировал статистически значимое превышение таковой в референтной группе здоровых доношенных новорожденных (по и-критерию Манна-Уитни, р<0, 05 для всех точек исследования). Статистически значимых межгрупповых различий у детей с ПВЛ Ув без таковой выявлено не было.

Динамика концентрации в сыворотке крови вРАР у детей с ПП ЦНС с псевдокистозными ПВЛ и без таковых, продемонстрировала общую закономерность в виде двухпикового, значимого повышения сывороточной концентрации вРАР в возрасте 7 суток и 3-х недель жизни (по критерию Вилкоксона, р<0,05), с последующим быстрым снижением к концу неонаталь-ного периода, и стойкой нормализацией, после 3-х месяцев жизни. Статистически значимых межгрупповых различий выявлено не было.

Учитывая патофизиологическую и патоморфологическую основу формирования псевдокистозных форм постишемических повреждений головного мозга, сравнительный количественный анализ сывороточных уровней МВР и ААТ-МВР представлял особый интерес. У детей без псевдокистозных форм ПВЛ концентрация МВР на протяжении всего периода наблюдения не превышала 3,95 нг/мл [3,98; 5,86], максимальные значения отмечались на 14 сутки жизни. При этом на протяжении всего периода наблюдения статистически значимых отличий от референтной нормы (1,8 нг/мл) выявлено не было.

У детей с псевдокистозными ПВЛ. концентрация МВР в сыворотке крови статистически значимо повышалась, начиная с 5 суток жизни (по критерию Вилкоксона, р<0.03), достигая максимума к 3-й неделе жизни (5,2 нг/мл, [1,93; 56,13]), и на протяжении временного интервала от 7 суток жизни до 3 нед жизни статистически значимо превышала таковую у детей без ПВЛ (И-критерий Манна-Уитни=81,5, р=0,011 в 1 нед., и-критерий Манна-Уитни=58,5, р=0,05 в 2 нед., и и-критерий Манна-Уитни=48,5, р=0,037 в 3 нед.). Начиная с 1 месяца жизни, показатели сывороточной концентрации МВР не имели статистически значимых отличий от референтной нормы.

Титры ААТ-МВР у детей без псевдокистозных форм ПВЛ на протяжении всего периода наблюдения практически не изменялись. В то же время, у детей с псевдокистозными ПВЛ имели место два пика повышения их концентрации в сыворотке крови, в возрасте 2-х недель (и-критерий Манна Уитни=16,5, р=0,001), и в возрасте 1 мес. жизни (и-критерий Манна Уитни=61,5, р=0,011). При этом, несмотря на статистически значимое снижение уровня ААТ-МВР в сыворотке крови к 2-м месяцам (по критерию Вилкоксона, р<0,05), данный показатель значимо превышал таковой у детей без псевдокистозных ПВЛ (и-критерий Манна Уитни=37,5, р=0,012 и и-критерий Манна Уитни=57,5, р=0,037).

Таким образом, динамику антителообразования к МВР в первые - 2 недели жизни можно использовать как ранний диагностический маркер повреждения перивентрикулярного белого вещества, а повышение сывороточной концентрации ААТ-МВР выше референтных нормативных значений может рассматриваться как ранний маркер последующего формирования псевдокистозных полостей. При этом нужно отметить, что на НСГ постишемические псев-докистозные ПВЛ в этот возрастной период еще не визуализируются.

Динамика сывороточных концентраций НСБ в неоиаталыюм периоде и на протяжении первого полугодия жизни у детей в зависимости от исхода ПП ЦНС к СВ 1 год

При анализе прогностической информативности НСБ при ПП ЦНС все известные к моменту завершения исследования исходы к скорректированному возрасту (СВ) 1 год (п=177) мы классифицировали на 3 категории: 1) - психомоторное развитие, соответствующее возрасту (п=129), 2) - задержка темпов психомоторного развития (ЗТПМР, п=40), и 3) - детский церебральный паралич (ДЦП, п=8).

Изучение динамики сывороточных концентраций Ь^Е продемонстрировало отсутствие значимых различий между группами детей с уровнем ПМР, соответствующим возрасту и с ЗТПМР на протяжении всего периода наблюдения.

У детей с формирующимся ДЦП имела место тенденция к более низкой концентрации №Е в 1 сутки жизни 5,05 нг/мл [0,17; 13,5], которая, однако, не достигала степени статистической значимости (Ц-критерий Манна Уитни=27,5, р=0,082). Затем имело место очевидное повышение рассматриваемого показателя на протяжении всего неонатального периода вплоть до конца 1 месяца жизни. Более того, значения данного показателя за пределами неонатального периода имели очевидную тенденцию к повышению. Однако малое количество проб у детей с ДЦП послужило препятствием для получения надежного результата статисти-

ческого анализа.

Для вКАР была получена сходная динамика, также не достигавшая степени статистической значимости. Тем не менее, полученные нами результаты открывают перспективы для планирования целенаправленных исследований в направлении изучения прогностического значения профиля сывороточных концентраций данного НСБ с целью поиска новых ранних маркеров риска формирования ДЦП у детей с перинатальной гипоксией-ишемией.

Анализ сывороточных концентраций основного белка миелина (МВР) и антител к МВР (ААТ-МВР) продемонстрировал закономерности, имеющие серьезную перспективу для использования в клинической практике.

У детей, сформировавших ДЦП в исходе ПП ЦНС, единственное статистически значимое отличие имело место при обследовании в 1 сутки жизни (Ц-критерий Манна Уитни=12,0, р=0,030), когда концентрация МВР составила 4,1 нг/мл [2,5; 6,1], в 2 раза превысив данный показатель у детей, чье дальнейшее ПМР соответствовало возрасту. В дальнейшем в возрасте 1-3-х недель также имела место тенденция к повышению сывороточной концентрации МВР у детей, в последующем сформировавших ДЦП.

Повышение уровня ААТ-МВР в интервале от 2-х недель до 1 месяца в сыворотке крови имело место у детей с неблагоприятным исходом ПП ЦНС (формированием ДЦП). Однако различия достигали степени статистической значимости лишь в возрасте 2-х недель (и-критерий Манна Уитни=72,0, р=0,031). Отмечена также тенденция к повышению титра ААТ-МВР в возрасте 3 недель и 1 месяца у детей с ЗТПМР и сформировавших впоследствии ДЦП.

В целом, у детей с ПП ЦНС имеет место длительное (не менее 3-6 месяцев постнатально-го развития) повышение содержания нейроспецифических белков в сыворотке крови, что свидетельствует о продолжающейся деструкции глиальных и нейрональных компонентов нервной ткани, на фоне нарушенной проницаемости ГЭБ. Концентрация НСБ в сыворотке крови статистически значимо ассоциировалось как с клинико-нейросонографическими критериями оценки степени тяжести поражения, так и с его исходами к СВ 1 год, но при этом прямого соответствия клинических, иммунохимических и данных нейровизуализации выявлено не было. Полученные результаты убедительно свидетельствуют в пользу применения комплексного подхода к диагностике и прогнозу исходов ПП ЦНС у детей различного геста-ционного возраста.

Лучевые методы исследования (НСГ и КТ) в диагностике ПП ЦНС и прогнозе исходов у детей различного срока гестации

Особенности НСГ-картнны в раннем неонатальном периоде в зависимости от гес-тационного возраста

При обследовании на 3,26±0,52 сутки жизни, частота и характер структурных изменений головного мозга статистически значимо были связаны с ГВ обследованных детей (Х2(<1£=9)=62,22; р=0,000, табл. 7.)

В целом, у детей I и II групп, изменения в паренхиме головного мозга в первые дни жизни в абсолютном большинстве случаев рассматривались как тяжелые, или средней степени тяжести, у детей с большим ГВ данные НСГ были более вариабельными. При этом в сущест-

венном числе наблюдений имело место несоответствие степени структурных изменений в неонатальном периоде и тяжести клинической симптоматики ПП ЦНС.

Табл. 7. Структурные изменения ЦНС у детей различного ГВ по данным НСГ

НСГ без патологии Ишемические изменения Геморрагические изменения (ПИВК) Изменения смешанного характера

I группа, ГВ 23-28 над., п=76 1 (1,32%) 29 (38,16%) 0 46 (60,53%)

II группа, ГВ 29-32 нед., п=121 2(1,65%) 65 (53,72%) 0 54 (44,63%)

III группа, ГВ 33-36 нед., п=191 5 (2,62%) 112(58,64%) 4(2,09%) 70(36,65%)

IV группа, ГВ 37-41 нед., п=120 18(15,0%) 57 (47,5%) 10(8,33%) 35 (29,17%)

Частота ишемических изменений у детей II и III группы была статистически значимо выше, чем в I группе (x2(df=l)=4,53, р=0,033, и x2(df=l)=9,15, р=0,0025). Изолированные геморрагические изменения не выявлялись у детей I-II групп с ЭНМТ и ОНМТ. Перивентри-кулярные кровоизлияния (ПВК) I ст., описываемые как субэпиндимальные гематомы, на фоне неизмененной эхогенности перивентрикулярных зон, имели место в единичных наблюдениях в III группе и у 10 (8,33%) детей IV группы (x\d£=\)=6,67, р=0,009; xJ(df=l)=10,52, р=0,001, и /_2(df=l)= 6,67, р=0,009 при сравнении IV группы с I, II и III, соответственно). Отмечена тенденция к большей частоте встречаемости у детей I и II групп ПИВК III степени. ПИВКIV степени были диагностированы у 5 (5,26%) детей I группы с ЭНМТ, однако у 2 доношенных детей (1,67%), перенесших тяжелую асфиксию в родах, также было констатировано развитие ПИВК IV степени, с прорывом в паренхиму мозга, что впоследствии было верифицировано при KT головного мозга.

Изменения в паренхиме у новорожденных I группы с ЭНМТ носили билатеральный характер в 35 (74,47%) наблюдениях, что статистически значимо больше по сравнению с детьми II, III и IV групп, где двусторонние повреждения отмечены в 52,83%, 40,54% и 40,91% от числа детей с ПИВК, соответственно (р<0,05). Смешанные повреждения геморрагически-ишемического характера выявлены у 46 (60,53%) детей I группы с ЭНМТ, со статистически значимо более высокой частотой, чем у детей II, III и IV групп (р<0,03).

Известно, что подавляющее большинство ПВК/ИВК возникает в раннем неонатальном периоде (на 1-й неделе жизни), тогда как ишемические изменения, связанные с реализацией отсроченных механизмов гибели нейронов и глиальных элементов, часто становятся очевидными при проведении НСГ лишь на 3-4 неделе жизни и далее. Известно также, что клиническая симптоматика при ишемических поражениях белого вещества головного мозга и ПИВК I-II степени крайне скудна, неспецифична, а НСГ является основным методом диагностики данных повреждений. Поэтому, несмотря на наличие клинических симптомов ПП ЦНС, структурные изменения при первичной НСГ в значительном числе случаев не выявлялись у 5 (2,62%) и 18 (15,0%) детей III и IV групп соответственно (x2(df=l)=9,95, р=0,002 X2(df=l)=14,l, р=0,0002 x2(df=l)=16,5, р=0,000 при сравнении IV группы с I, II и III).

Степень тяжести и характер повреждений имели достоверную взаимосвязь с ГВ обследованных детей (x2(df=12)=157,22; р=0,000). Доля патологических изменений легкой степени была статистически значимо меньшей у детей I группы с ЭНМТ по сравнению с другими группами (1% vs 21%, 39% и 28% во 11, III и IV группах, соответственно, р<0,0001). Наибольшая частота относительно легких форм повреждений имела место у детей III группы (39%) (x2(df=l)=38,46, р=0,000, x2(df=l)=4,5, р=0,034 и x2(df=l)=l 1,77, р=0,001 при сравнении III группы с I, II и IV).

Изменения средней степени тяжести встречались во II и III группах с идентичной частотой (51% и 50%), статистически значимо превышавшей таковую в I группе (36%) (X2(df=l)=4,65, р=0,031 и x2(df=l)=4,43, р=0,035 при сравнении I группы со II и III). Частота изменений средней степени была наименьшей среди детей IV группы (28%) (x2(df=l)=13,19, р=0,0003 и x2(df=l)=13,91, р=0,0002 при сравнении IV группы с II и III).

Структурные повреждения тяжелой степени с статистически значимо большей частотой (р<0,000) выявлялись у детей I группы (62%) по сравнению с детьми И, III и IV групп (26%, 8 и 29%), соответственно (x2(df=l)=24,35, р=0,000; x2(df=l)=86,2, р=0,000 и f(df=l)==20,42, р=0,000 при сравнении I группы со II, III и IV).

Особенности НСГ-картины в раннем неонаталыюм периоде в зависимости от клинической тяжести ПП ЦНС

В целом, характер выявляемых структурных изменений статистически значимо ассоциировался с тяжестью ПП ЦНС, установленного на основании совокупности критериев предложенных в «Классификации перинатальных поражений ЦНС у новорожденных» (x2(d£=6)=35,97, р=0,000). Структурные изменения в раннем неонатальном периоде статистически значимо чаще отсутствовали у пациентов с клиникой легкого ПП ЦНС - у 18 (11,84%) детей (x2(df=l)=10,01, р=0,002 и x2(df=l)=15,41, р=0,0001 при сравнении групп с ПП ЦНС легкой ст, со средней и тяжелой ст., соответственно, табл.8).

Характер структурных изменений головного мозга выявленных при НСГ в раннем неонатальном периоде у детей с ПП ЦНС различной степени тяжести

НСГ без патологии Ишемические изменения Геморрагические изменения Изменения смешанного характера

ПП ЦНС легкой ст., п=152 18(11,84%)* 78 (51,32%) 9 (5,92%)* 47 (30,92%)*

ПП ЦНС средней ст., п=2П 7 (3,32%)* 116(54,98%) 1 (0,47%)* 87(41,23%)*

ПП ЦНС тяжелой ст., п=145 1 (0,69%)* 69 (47,59%) 4 (2,76%) 71 (48,97%)*

*р<0,001

Ишемические изменения были выявлены при проведении НСГ практически у половины обследованных детей, с сопоставимой частотой при поражениях различной степени тяжести. Вместе с тем, смешанные формы церебральных повреждений статистически значимо чаще встречались среди новорожденных, у которых при рождении были диагностированы ПП ЦНС средне и тяжелой степени (х2(с!Р= 1 )=4,03, р=0,045 и х2(<1 1 )= 10,09, р=0,0015 при сравнении их с группой детей имевшей ПП ЦНС легкой степени

При этом частота тяжелых форм геморрагических поражений, (ПИВК Ш-1У) выявленных при НСГ-исследовании, была статистически значимо ниже, чем частота тяжелых форм ПП ЦНС, диагностированных при рождении на основании комплексного клинико-инструментального обследования, а частота встречаемости ПИВК 1-П ст. была сопоставимой у детей с ПП ЦНС средней и тяжелой степени (Табл.9).

Табл. 9. Частота встречаемости и степень тяжести пери- и интравентрикулярных кровоизлияний в зависимости от клинической тяжести церебрального поражения.

ПИВК I ст. ПИВК II ст. ПИВК III ст. ПИВК IV ст.

ПП ЦНС легкой ст., п=152 54 (35,53%) 1 (0,66%) 0 0

ПП ЦНС средней ст., п=211 55 (26,07%) 32(15,17%) 1 (0,47%) 0

ПП ЦНС тяжелой ст., п=145 12 (8,28%) 34 (23,45%) 21 (14,48%) 8 (5,52%)

Следует отметить что, клинические проявления различной степени ПП ЦНС были обусловлены преимущественно или гипоксически-ишемическими или смешанными формами поражения. Таким образом, результаты НСГ-исследования являются одними из основополагающих, но не абсолютно надежными для оценки тяжести церебральных поражений, и не могут служить единственным критерием для постановки диагноза.

Динамика НСГ-картины в неонатальном периоде в группах сравнения статистически значимо ассоциировалась с ГВ и интегральными показателями тяжести поражения ЦНС (X2(df=6)=32,3; р=0,000, и xJ(df=4)=86,39; р=0,000).

Доля детей со стабильной ультразвуковой картиной при динамическом обследовании была сопоставимой в I, II и IV группах, и статистически значимо меньшей по сравнению с пациентами III группы (р<0,02). Развитие в динамике ПИВК, вентрикуломегалии и/или псевдо-кистозных форм ПВЛ, степень и распространенность которых привела к пересмотру изначальной оценки тяжести ПП ЦНС, со статистически значимо большей частотой отмечалась у детей II и IV групп, 21,4% и 25% (р<0,001).

То есть у четверти обследованных детей с различными отклонениями в неврологическом статусе, структурные изменения при проведении НСГ-обследования в раннем неонатальном периоде не выявлялись. Они стали очевидными только в конце 1-го месяца жизни. При этом в I группе новорожденных с ЭНМТ отрицательная динамика в виде появления отчетливых нарушений структуры головного мозга отмечались лишь у 9 (11,84%) пациентов, с меньшей частотой по сравнению со II группой (26 или 21,5%), однако различия не достигали степени статистической значимости. Частота нарастания степени ПИВК. появления или увеличения дилатации желудочков и субарахноидальных пространств, формирования псевдокистозных ПВЛ у детей I-III групп статистически значимо увеличивалась с уменьшением гестационного возраста (x2(df=4)=10,3; р=0,01). Однако среди доношенных детей IV группы доля таких детей статистически значимо превышала таковую в III группе (x2(df=l)=9,79; р=0,002).

В целом по выборке отрицательная динамика ультразвуковой картины отмечена у 31,7% детей, не позволяя в раннем неонатальном периоде однозначно трактовать степень тяжести повреждения головного мозга.

Анализ взаимосвязи динамической трансформации картины при ультразвуковом обсле-

довании и степени тяжести церебрального поражения (по данным пролонгированного наблюдения) показал, что у детей с ПП ЦНС легкой степени в 90,14% случаев НСГ - картина на протяжении всего периода наблюдения в стационаре оставалась стабильной. У 12 (1,89%) младенцев в динамике отмечено появление ПВК I степени или формирование начальной/умеренной вентрикуломегалии. У новорожденных с ПП ЦНС средней степени частота выявления структурных изменений на НСГ за пределами неонатального периода несколько возрастала, не достигая степени статистической значимости. Наиболее отчетливо отрицательная динамика НСГ картины прослеживалась у детей с ПП ЦНС тяжелой степени (68,97%) (x2(df=4)=86,39; р=0,000).

Так, при гипоксически-ишемических и смешанных формах поражениях изменения, выявлявшиеся при ультразвуковом обследовании, характеризовались формированием псевдокис-тозных ПВЛ и/или прогрессивным расширением ликворопроводящих пространств за счет развивающейся атрофии мозговой паренхимы, при замедлении или отсутствии прироста окружности головы. У детей с ПИВК III ст. отмечалось развитие и прогрессирование постгеморрагической вентрикуломегалии, а при блокаде ликворных путей - окклюзионной гидроцефалии. При паренхиматозных кровоизлияниях - формирование порэнцефалических кист и деформирующая венрикулодилятация.

Частота формирования постишемических псевдокистозных ПВЛ была статистически значимо связана как с ГВ (x2(df=3)=12,97,p=0,005), так и с тяжестью церебрального поражения, диагностированного на основании комплексного инструментально-лабораторного обследования (x2(df=2)=138,8 ,р=0,000, табл.10).

Таким образом, различные повреждения головного мозга, выявляемые при динамическом НСГ -обследовании на протяжении первых недель жизни, претерпевали существенную трансформацию, что в ряде случаев приводило к изменению первичной оценки тяжести перенесенного перинатального поражения головного мозга.

Компьютерная томография и МРТ головного мозга у детей различного ГВ с ПП ЦНС были выполнены у 89-ти детей нашей выборки для уточнения диагноза. У 63 (70,78%) больных данные КТ позволили выявить грубые структурные нарушения в виде мультики-стозной лейкоэнцефаломаляции или ПВЛ, глиоза и атрофических изменений коры головного мозга, что согласовалось с тяжестью клинической картины поражения ЦНС. Однако, у 2-х детей с первоначально диагностированным ПП ЦНС средней тяжести, но выраженной задержкой ПМР, и у 1 ребенка с тяжелой формой ПП ЦНС и атонически-астатической формой ДЦП в сочетании с резистентной к терапии вторичной симптоматической эпилепсией в процессе катамнестического наблюдения, при проведении КТ, а затем и МРТ головного мозга, помимо типичных посгипоксически-ишемических повреждений были выявлены пороки развития головного мозга (агенезия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка и микрополигирия теменных долей).

Напротив, у 1 ребенка IV группы с дебютом инфантильных спазмов в возрасте 5 мес., на КТ выявлялась лишь незначительная асимметричная вентрикуломегалия. Из 10 детей с про-

грессирующей постгеморрагической гидроцефалией и соответствующими изменениями на томограммах, у 2-их после проведения шунтирующей операции, к 11 месяцам уровень ПМР соответствовал СВ. В то время как в остальных 8 наблюдениях, исход был в различной степени неблагоприятным - от формирования спастической диплегии и относительно сохранного психического и предречевого развития, до формирования вторичной микроцефалии и спастического тетрапареза с выраженным нарушением ПМР. Таким образом, характер структурных изменений головного мозга при проведении углубленного нейровизуализирующего обследования в большинстве случаев согласовался с клиническими данными, однако имели место и случаи значительного расхождения клинических данных с результатами КТ/МРТ.

Табл. 10. Частота встречаемости лостишемических псевдокистозных форм ПВЛ у детей различного ГВ в зависимости от тяжести ПП ЦНС.

Группа Степень тяжести ПП ЦНС ПВЛ нет ПВЛ (псевдокистозные)

I группа ГВ 23-28 нед., п=76 ПП ЦНС легкой ст., п=0 0 0

ПП ЦНС средней ст., п=38 35(92,1%) 3(7,9%)

ПП ЦНС тяжелой ст., п=38 23(60,53%) 15(47,37%)

Итого 58 (76,32%) 18 (23,68%)

II группа ГВ 29-32 нед., п=121 ПП ЦНС легкой ст., п=32 32(100%) 0

ПП ЦНС средней ст., п=51 46(90,2%) 5(9,8%)

ПП ЦНС тяжелой ст., п=38 16(42,1%) 22(57,9%)

Итого 94 (77,69%) 27 (22,31%)

III группа ГВ 33-36 нед., п=191 ПП ЦНС легкой ст., п=82 82(100%) 0

ПП ЦНС средней ст., п=85 80(94,12%) 5(5,88%)

ПП ЦНС тяжелой ст., п=24 11(45,83%) 13(54,17%)

Итого 173 (90,58%) 18 (9,42%)

IV группа ГВ 37-41 нед., п=120 ПП ЦНС легкой ст., п=38 38(100%) 0

ПП ЦНС средней ст., п=37 35(94,59%) 2(5,41%)

ПП ЦНС тяжелой ст., п=45 28(62,22%) 17(37,78%)

Итого 101 (84,17%) 19 (15,83%)

В целом по выборке 426 82

Прогностическое значение данных нейровизуализации.

В нашей работе КТ и МРТ проводились преимущественно за пределами неонатального периода, поэтому при оценке прогностического значения данных нейровизуализации в качестве критериев прогноза изучали именно результаты НСГ - обследования новорожденных. С целью выделения ранних маркеров риска нарушения ПМР мы анализировали взаимосвязь отдельных критериев оценки данных НСГ с неврологическими исходами к концу первого года жизни методом анализа таблиц сопряженности, вычисляя абсолютный и относительный риск неблагоприятных исходов ПП ЦНС к СВ 1 год. В число анализируемых факторов были включены: (1) характер структурного поражения ЦНС (ишемическое, ишемически-геморрагическое); (2) наличие и распространенность псевдокистозных форм ПВЛ, (3) наличие и степень ПИВК, (4) наличие и степень вентрикуломегалии. Неврологические исходы были распределены на 4 варианта: 1) ПМР соответствует норме, 2) ДЦП, 3) ПМР - соответствует возрастной норме и судороги; 4) ДЦП и судороги.

Характер структурного поражения не имел статистически значимой связи с неврологическим исходом к концу 1 года жизни (при анализе таблиц сопряженности, x2(df=6)=10,03,

р=0,35). Степень тяжести структурных повреждений. как ишемического, так и геморрагического характера, статистически значимо ассоциировалась с формирование более тяжелых неврологических отклонений в исходе ПП ЦНС (х2(й?=12)=188,06, р=0,000, табл.11).

Табл. 11. Исходы ПП ЦНС к СВ 1 год в зависимости от степени ишемических из-

менений по данным НСГ в раннем неонаталыюм периоде

ПМР ПМР ДЦП,

соответствует ДЦП, по возрасту, судороги,

норме, п=47 судороги, п=34

п=342 п=И

Патологии не выявлено 19 0 1 0

Церебральная ишемия I ст. 110 2 1 2

Церебральная ишемия II ст. 160 12 4 7

Церебральная ишемия III ст. 53 33 5 25

Итого 342 47 11 34

Все исходы, кроме нормального уровня ПМР при отсутствии судорожных приступов при проспективном наблюдении, рассматривали как неблагоприятные. Доля неблагоприятных исходов последовательно возрастала при увеличении степени тяжести выявляемых ишемических изменений. Однако отсутствие патологических изменений при НСГ не исключало возможности неблагоприятного исхода, равно как и выявление нейросонографических признаков, рассматривавшихся на 1-й неделе постнатального периода как церебральная ишемия II-III степени, не исключало возможности благоприятного исхода.

У детей без патологических изменений на НСГ или с признаками ЦИ 1ст., абсолютный риск (АР) неблагоприятного исхода составил 0,05, или 5%. У детей с признаками ЦИ Ист. АР был статистически значимо выше и составил 0,126 (%2 (df=l)=5,04, р=0,024), при этом повышение абсолютного риска (ПАР) составило 0,08. Относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода при сравнении детей без патологии на НСГ/ЦИ I ст. и пациентов с ЦИ II ст. составил 0,4; при этом повышение ОР у детей с ЦИ II ст. составило 0,6.

АР неблагоприятных исходов среди пациентов с признаками ЦИ III ст. составил 0,54, или 54%, статистически значимое повышение АР по сравнению с детьми с ЦИ II ст. составило 0,414 (х2 (df=l)=41,08, р=0,000). ОР неблагоприятного исхода равнялся 4,28, то есть риск неблагоприятного исхода у детей с ЦИ III ст. был в 4,3 раз выше, нежели при ишемических изменениях средней степени тяжести.

При этом, абсолютная вероятность благоприятного исхода составляла 0,46, или 46% при наличии выраженных ишемических изменений, выявленных в раннем неонатальном периоде. Этот показатель существенно выше, чем при вычислении его для интегральной оценки клинической тяжести, учитывающей не только нейросонографические, но и другие лабораторные и инструментальные критерии оценки степени тяжести поражения ЦНС. Этот факт доказывает необходимости использовать весь комплекс клинико-инструментальных методов для повышения точности прогноза вероятного исхода.

Известно, что обнаружение формирующихся псевдокистозных ПВЛ повышает риск неблагоприятного исхода церебрального поражения, и наши данные подтвердили это положение, так как диагностированные псевдокистозные формы ПВЛ у обследованных детей сгати-

стически значимо ассоциировалось с последующим формированием ДЦП и возникновением симптоматической эпилепсии на первом году жизни (х2((И=3)=120,24, р=0,000).

Абсолютный риск (АР) формирования ДЦП у детей без псевдокистозных ПВЛ составил 0,1, или 10%, тогда как АР у детей с этими формами ПВЛ был статистически значимо выше, и составил 0,61, или 61% (х2(<НИ)=108,75, р=0,000). Повышение абсолютного риска формирования инвалидизирующих двигательных нарушений при наличии псевдокистозных ПВЛ составило 0,51. ОР формирования ДЦП составил, соответственно - 6,1, то есть имело место повышение относительного риска формирования ДЦП при наличии псевдокист в 5,1 раза.

Абсолютный риск возникновения судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами неонатального периода у детей без псевдокистозных ПВЛ составил 0,053, или 5,3%, тогда как у детей с кистозными формами, он был статистически значимо большим -0,35, или 35% (х2 (<№=1)=57,6, р=0,000). Снижение АР при отсутствии псевдокист составило 0,29. Относительный риск (ОР) возникновения судорожных приступов детей с псевдокис-тозными ПВЛ и без таковых составил 6,55. Отсутствие псевдокистозных ПВЛ на протяжении неонатального периода снижало ОР в 5,55 раз. Однако, несмотря на статистически значимое повышение риска неблагоприятного исхода ПП ЦНС у детей с ПВЛ, наличие псевдокист не исключало возможности нормального развития ребенка. Так среди 75 детей с псев-докистозными ПВЛ, 29 или 38,67% пациентов не имели отклонений в ПМР и судорожных приступов за пределами первого года жизни. Вместе с тем, среди 10 детей с судорожными приступами, впервые возникшими за пределами неонатального периода, у 9 (90%) псевдо-кистозные формы ПВЛ не отмечались, лишь у 1 больного этой группы в первые недели жизни были выявлены билатеральные постишемические псевдокистозные ПВЛ.

Наиболее неблагоприятные исходы ПП ЦНС - «ДЦП в сочетании с вторичной симптоматической эпилепсией» со статистически значимо большей частотой встречались у детей с распространенными мультикистозными изменениями в паренхиме мозга (х2(сН=3)=120,24, р=0,000). Тем не менее, у 9 (26,5%) больных, то есть у четверти пациентов с тяжелыми спастическими формами ДЦП при динамическом обследовании не обнаружено формирование псевдокистозных ПВЛ. Объяснением этому может быть определенная степень субъективности при интерпретации данных НСГ и недостаточная чувствительность к таким вариантам ишемического церебрального повреждения, как селективный нейрональный некроз, и не кистозное повреждение перивентрикулярного белого вещества (Уо1ре 3.1.,2004).

Степень тяжести ПИВК статистически значимо ассоциировалась с риском неблагоприятного исхода церебрального поражения (х2(ё?=12)=45,26, р=0,000). При этом прямого соответствия тяжести отклонений ПМР от степени ПИВК выявлено не было. Среди детей, не имевших ПИВК, доля благоприятных исходов составила 82,72%, однако у 16 (6,58%) из них в исходе имело место формирование ДЦП в сочетании с вторичной симптоматической эпилепсией, в том числе в 3-х наблюдениях - резистентной к терапии 2-мя антиконвульсантами. Очевидно, что в этих случаях степень выраженности результирующих отклонений в неврологическом статусе определялась не только геморрагическими, но и постишемическими повреждениями.

Исходы у детей ПВК I ст. в подавляющем большинстве были благоприятными, а в случае неблагоприятного исхода, тяжесть последствий ассоциировалась не только с кровоизлиянием, но и с тяжелой церебральной ишемией перенесенной перинатально. Наибольшую вариабельность исходов продемонстрировали дети с ПИВК II ст., при этом имела место тенденция к большей частоте самых неблагоприятных исходов - формирования ДЦП в сочетании с эпилепсией, отмеченных в 10,34% наблюдений, однако тенденция не достигала степени статистической значимости. У пациентов с ПИВК Ш-Г/ ст. частота встречаемости благоприятного исхода (37,93%) была сопоставима с частотой формирования ДЦП (34,48%). Частота возникновения судорожных приступов за пределами неонатального периода не зависела от степени ПИВК.

Механизмы формирования вентткуломегалии (ВМ) в восстановительном периоде ПП ЦНС могут существенно различаться в зависимости от характера поражения ЦНС. ВМ может быть активной вследствие ПВК/ИВК, и гиперсекреции ликвора и/или замедления его резорбции, а также наличия окклюзии. В тоже время, пассивная ВМ может развиваться вследствие церебральной атрофии в исходе постишемических поражений белого вещества и коры головного мозга (например - пассивная ВМ в исходе ПВЛ или субкортикальных лейкомаля-ций). Различные механизмы, лежащие в основе формирования ВМ, создают предпосылки для высокой вариабельности последующих неврологических исходов, в целом, имевших неслучайный характер распределения (х.Ч<1Р=9)=59,39, р=0,000). Наиболее высокая вариабельность исходов отмечалась у детей с начальной и выраженной ВМ. Однако наличие любой степени расширения желудочковой системы, выявленного в процессе наблюдения на первом году жизни, не исключало благоприятного исхода церебрального поражения.

Таким образом, отдельные компоненты описания характера и степени тяжести повреждения головного мозга статистически значимо ассоциируются как с клинической тяжестью симптоматики ПП ЦНС, так и с его исходом к СВ I год. Однако надежная диагностика степени тяжести церебрального повреждения подразумевает учет совокупности характеристик динамически изменяющейся НСГ-картины с данными клиники, и только такая оценка должна приниматься как необходимый базовый критерий для диагностики тяжести ПП ЦНС в соответствии Классификацией перинатальных поражений центральной и периферической нервной системы у новорожденных. При этом, прогностическое значение данных нейрови-зуализации, рассматриваемых изолированно, вне комплекса критериев интегральной оценки тяжести клинического поражения ЦНС, весьма ограничено.

Электроэнцефалография в диагностике и прогнозе исходов ПП ЦНС у детей различного срока гестации

В возрасте от зачатия 36-41 нед ЭЭГ-обследование было выполнено 236 детям. При этом,

подвыборка не имела достоверных отличий от выборки в целом, как по основным характеристикам, так и по клинико-анамнестическим данным. Неонатальные судороги в анамнезе имели 96 (40,7%), псевдокистозные формы ПВЛ были выявлены у 51 (21,6%) пациентов.

Сравнительная характеристика экспертной визуальной оценки ЭЭГ-паттерна сна в СВ Зб-41иед

Степень нарушения функционального состояния ЦНС, оцененная по типу ЭЭГ-паттерна, была статистически значимо взаимосвязана с ГВ обследованных детей (х2 (df=12)=34,69; р=0,0005).

Первый тип ЭЭГ-паттерна («норма») был зарегистрирован лишь у 1 (3,57%) ребенка IV группы, и не встречался у недоношенных детей. Доля пациентов со вторым типом паттерна («задержка созревания») в III и IV группах статистически значимо превышала таковую среди детей с ЭНМТ и ОНМТ из I и II групп. Третий тип («нарушение созревания») отмечался с сопоставимой частотой у детей I, II и IV групп сравнения (в 48,2%, 42,8, 46,4% наблюдений, соответственно). Частота данного паттерна в III группе составляла 63,12% и статистически значимо превышала таковую в других группах (р<0,02). Четвертый тип («патология») регистрировался в I и II группах с статистически значимо более высокой частотой, нежели чем у детей III группы, (x2(dfH)=15,87, р=0,001 и x2(df=l)=22,13, р=0,000, при сравнении III группы с I и II, соответственно). Различия с IV группой не достигали степени статистической значимости. Пятый тип («угнетение БЭА») был зарегистрирован у 1 (1,78%), 2 (4,1%) и 2 (1,94%) пациентов I, II и III групп.

У 9 детей I группы регистрировался II тип ЭЭГ-паттерна, характеризующий удовлетворительное функциональное состояние ЦНС, и правильный ход онтогенетического становления БЭА головного мозга с отдельными признаками незрелости, тогда как степень тяжести ПП ЦНС, с учетом клинических и НСГ-критериев, трактовалась как средняя или тяжелая. То есть при отсутствии данных о функциональном состоянии мозга, в отдельных случаях, имела место гипердиагностика степени тяжести ПП ЦНС, и следовательно, более пессимистический прогноз в отношении отдаленного исхода.

Соотношение данных нейровизуализации и клинической тяжести ПП ЦНС с типом ЭЭГ в скорректированном возрасте 36-41 недель от зачатия.

Степень нарушения функционального состояния мозга, оцененная по ЭЭГ-паттерну сна,

была статистически значимо связана с наличием у детей псеедокистозных форм ПВЛ (х2 df(4)=53,8; р=0,000). У детей с диагностированными псевдокистозными формами лейкома-ляций в исходе постишемических поражений белого вещества (п=51) отмечались более выраженные нарушения функционального состояния головного мозга. Однако наличие псевдо-кистозных ПВЛ все же не исключало относительно удовлетворительного функционального состояния ЦНС у 4 детей со II типом ЭЭГ-паттерна, и умеренно выраженных его нарушений у 15 детей с III типом. Отчетливой взаимосвязи с локализацией и распространенностью псевдокистозных ПВЛ при первичном обследовании выявлено не было.

Неонатальные судороги. Среди обследованных детей с НС (п=96) отмечались статистически значимо более тяжелые нарушения ЭЭГ-паттерна (x2df(4)=42,93); IV тип фонового паттерна ЭЭГ регистрировался у детей с НС в анамнезе в 4,8 раз чаще, 44,8% vs 9.3% у детей без НС, соответственно.

Клиническая тяжесть поражения ЦНС. Степень нарушения ЭЭГ паттерна и тяжести ПП ЦНС, определенной на основании традиционной комплексной клинико-инструменталь-

ной оценки, были статистически значимо взаимосвязаны (х3сЩ8)=84,32; р=0,000). Однако распределение типов ЭЭГ в группах сравнения не имело абсолютного соответствия с установленной тяжестью ПП ЦНС. Наиболее грубые изменения (V тип ЭЭГ) паттерна ЭЭГ сна встречались только у детей с ПП ЦНС тяжелой степени, а частота встречаемости ЭЭГ-паттерна II типа, характеризующего правильную динамику формирования БЭА с негрубой задержкой созревания, последовательно нарастала при уменьшении тяжести поражения (%2(сН=1)=6,39; р=0,01 при сравнении младенцев с ПП ЦНС тяжелой и среднетяжелой степенью поражения, и хг((11=1)=11,3; р=0,001 при сравнении ПП ЦНС тяжелой и легкой ст.).

Табл. 12. Частота встречаемости различных типов ЭЭГ в скорректированном возрасте 36-41 недель от зачатия в зависимости от степени тяжести ПП ЦНС

I тип II тип III тип IV тип Утнп

ПП ЦНС легкой ст., п=53 Абс. - 17 34 2 -

% - 32,1* 64,2 3,8* -

ПП ЦНС средней ст., п=98 Абс. 1 23 66 8 -

% 1,02 23,5* 67,4 8,2* -

ППЦНС тяжелой ст., п=85 Абс. - 8 26 46 5

% - 9,41 30,6 54,1 5,9

*р<0.05

Вместе с тем, среди 85 детей с ПП ЦНС тяжелой степени фоновый ЭЭГ-паттерн сна у 8 (9,41%) детей соответствовал II типу - «задержка созревания», то есть отражал относительно сохранное функциональное состояние головного мозга. Тогда как в группе с ПП ЦНС легкой степени имела место высокая частота (34, или 64,15%) регистрации III типа ЭЭГ, а у 2 (3,77%) пациентов регистрировался IV тип - «патология», свидетельствующий о серьезных нарушении функционального состояния ЦНС при отсутствии грубых структурных повреждений головного мозга. То есть, у детей с большей степенью тяжести ПП ЦНС степень нарушения функционального состояния ЦНС, определенная по ЭЭГ-критериям, совпадала с клинической оценкой ПП ЦНС, тогда как при ПП ЦНС легкой степени в существенном числе наблюдений имело место значительное рассогласование между определением степени тяжести поражения головного мозга по клинико-инструментальной и электрофизиологической оценке. Поэтому следует считать доказанным необходимость дополнения принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями.

Взаимосвязь между типом ЭЭГ-паттерна сна в СВ 36-41 недель с неходами ПП ЦНС к скорректированному возрасту 1 год и количественной оценкой ПМР по шкале Н. Бейли (ВБЮ II)

Исходы ПП ЦНС к СВ 1 год были известны для 217 детей из 236, обследованных методом ЭЭГ-мониторинга в СВ 36-41 нед. Все исходы классифицировали на 4 категории: 1)-ПМР- по возрасту, судорог нет (п=169); 2) ДЦП, судорог не отмечено (п=26); 3) Эпилепсия на фоне соответствующего возрасту/темповой задержки стато-моторного развития (п=5); 4) ДЦП с вторичной симптоматической эпилепсией (п=17).

Исходы ПП ЦНС к СВ 1 год были статистически значимо взаимосвязаны со степенью нарушения функционального состояния мозга по данным ЭЭГ в неонатальном периоде (Х2сЩ12)=99,1, р=0,000, (табл. 13). Частота неблагоприятных исходов статистически значимо возрастала при увеличении степени нарушения БЭА, оцененной по совокупности характеристик фонового ЭЭГ паттерна в СВ 36-41 нед. Регистрация ЭЭГ паттерна I и II типа имела абсолютно благоприятное прогностическое значение, независимо от ГВ и степени тяжести перенесенного ПП ЦНС, наличия в анамнезе неонатальных судорог (НС) или выявленных псевдокистозных ПВЛ. Наибольшая вариабельность исходов имела место среди детей с III типом ЭЭГ-паттерна.

Табл. 13. Взаимосвязь исходов ПП ЦНС в скорректированном возрасте 1 год со степенью нарушения функционального состояния ЦНС оцененной по типу ЭЭГ

в СВ 36-41 нед. от зачатия

ПМР по возрасту, ДЦП, Эпилепсия, ДЦП,

судорог нет, п= 26 двигательных Эпилепсия,

п=169 нарушений нет, п= -17

п=5

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

1тип 1 0,59 - - . - - -

II тип 46 27,22 - - - - - -

Ш тип 105 62,13 8 30,77 1 20 2 11,76

IV тип 17 10,06 16 61,54 4 80 13 76,47

Утип - - 2 7,69 - - 2 11,76

В отечественной практике отсутствуют исследования, включающие сопоставление результатов количественной оценки уровня психомоторного развития по шкале Н. Бейли (BSID II) с данными ЭЭГ-обследования. Мы проанализировали соотношение Индексов Моторного (PDI) и Ментального (MDI) развития при обследовании детей в СВ 1 год с типом ЭЭГ-паттерна в СВ 36-41 нед. Соответствие PDI диапазону, оценивающему уровень моторного развития, значимо коррелировало со степенью нарушения функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,64; t=11.47, p=0.000). Выраженность задержки моторного развития в СВ 1 год нарастала при увеличении степени нарушения БЭА головного мозга, выявляемого в неонатальном периоде. При этом I и II типы ЭЭГ-патгерна показали абсолютно надежную взаимосвязь с результатами количественной оценки по шкале BSID II у детей с благоприятным исходом.

Аналогичная закономерность прослеживалась и при тестировании по ментальной субшкале Бейли (BSID II). Распределение MDI по диапазонам, оценивающим уровень психического развития детей также статистически значимо коррелировало со степенью нарушения функционального состояния ЦНС, классифицированного по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,63; t=l 1,1, p=0,000). У детей с IV и V типами ЭЭГ уровень ментального развития был снижен во всех случаях, то есть выраженные нарушения БЭА головного мозга в неонатальном периоде представляют серьезный риск в первую очередь, для дальнейшего умственного и психического развития детей, перенесших ПП ЦНС.

Сравнительная характеристика экспертной визуальной оценки ЭЭГ-паттерна сна в скорректированном возрасте (СВ) 44-46 иед.

Для увеличения диагностической и прогностической информативности метода ЭЭГ были

проанализированы результаты обследования 393 детей в СВ 44-46 нед. от зачатия, из них 223 были обследованы в динамике. Неонатальные судороги (НС) в анамнезе имели 96 (40,7%), псевдокистозные формы ПВЛ были выявлены при НСГ у 51 (21,6%) пациентов.

В целом, к СВ 44-46 нед. степень тяжести нарушения функционального состояния мозга, оцененная по типу ЭЭГ паттерна, сохраняла достоверную взаимосвязь с ГВ обследованных детей (x2df(12)=76,18, р=0,000). При этом более половины детей I, II и III группы (50,85%, 51,43% и 68,03%, соответственно) продемонстрировали характеристики биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга, соответствующие сохранному, правильному онтогенетическому ходу ей формирования. В то время как наиболее тяжелые нарушения функционального состояния головного мозга отмечались среди доношенных детей.

Несмотря на тяжесть ПП ЦНС отчетливая положительная динамика прослеживалась при исследовании функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ паттерна у детей во всех группах сравнения (по критерию Вилкоксона, р=0,000).

Наиболее выраженная положительная динамика интегральной оценки функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ - паттерна спокойного сна имела место у недоношенных детей

I и II групп, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее. При этом среди детей I группы частота встречаемости ЭЭГ-паттерна второго типа («задержка созревания»), соответствующего относительно удовлетворительному функциональному состоянию ЦНС, увеличилась в 2,9 раз, а частота регистрации третьего («нарушение созревания») и четвертого («патология») уменьшилось в 1,73 и 1,86 раз, соответственно (по критерию Вилкоксона, р=0,005). Во

II группе имела место практически идентичная закономерность динамических изменений при ЭЭГ-обследовании (по критерию Вилкоксона, р=0.000). У пациентов III группы положительная динамика характеризовалась достоверным увеличением частоты встречаемости второго типа ЭЭГ-паттерна в 2,96 раза, и снижением частоты регистрации паттерна третьего типа в 2,95 раза (по критерию Вилкоксона, р=0.000). Вместе с тем, более, чем у трети обследованных детей сохранялись изменения ЭЭГ, свидетельствующие о серьезных нарушениях реализации онтогенетической программы формирования БЭА в цикле сна (III и IV типы ЭЭГ-паттерна в СВ 44-46 нед.). Среди пациентов IV группы (с ЭНМТ) в целом была отмечена более замедленная динамика положительных изменений на ЭЭГ, отражающая длительную персистенцию нарушений функционального состояния головного мозга, сопряженного с перенесенной перинатальной гипоксией-ишемией.

Взаимосвязь типа ЭЭГ-паттерна сна, зарегистрированного в СВ 44-46 нед., с исходами ПП ЦНС к скорректированному возрасту 1 год и количественной оценкой ПМР по шкале Бейли (BSID II)

Исходы к СВ 1 год были известны для 368 из 393 обследованных детей. При анализе таблиц

сопряженности все исходы классифицировали на 4 категории: (1) ПМР- по возрасту, судорог нет, п=278; (2) ДЦП, судорог не отмечено, п=43; (3) эпилепсия на фоне соответствующего возрасту/темповой задержки сгато-моторного развития, п=12; (4) ДЦП, вторичная симптоматическая эпилепсия (п=35).

Клинически оцененные исходы к СВ 1 год были статистически значимо сопряжены со степенью нарушения функционального состояния ЦНС в неонатальном периоде, оцененной по типу фонового ЭЭГ-паттерна (x2df(12)=265,17, р=0,000). Доля неблагоприятных исходов статистически значимо возрастала с увеличением степени нарушения функционального состояния головного мозга в СВ 44-46 нед. Дети с I типом фонового ЭЭГ-паттерна имели абсолютно благоприятные исходы, независимо от ГВ и степени тяжести перенесенного перинатального поражения ЦНС, наличия в анамнезе НС и выявляемых при НСГ псевдокистозных лейкомаляций. Напротив, среди детей со II типом ЭЭГ-паттерна у 3 пациентов к СВ 1 год сформировались двигательные нарушения в виде легкой формы спастической диплегии при сохранности интеллектуального статуса пациентов. Эти пациенты были глубоко недоношенными (ГВ- 27-28 нед), не имели псевдокистозных форм ПВЛ, клиническая тяжесть ПП ЦНС трактовалась как средняя, а в анамнезе отмечались транзиторные НС, купированные в раннем неонатальном периоде. Эти пациенты овладели самостоятельной ходьбой в возрасте от 1г 5 мес до 1г 9мес. Как и при первичном обследовании, наибольшая вариабельность исходов имела место среди детей с III типом ЭЭГ-паттерна.

Анализ соотношения Индексов моторного (PDI) и ментального (MDI) развития при обследовании в скорректированном возрасте 1 год с типом ЭЭГ-паттерна в СВ 44-46 нед. показал, что распределение PDI, по диапазонам, оценивающим уровень моторного развития, статистически значимо коррелировало со степенью нарушения функционального состояния ЦНС, оцененному по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,69; t=17,42, p=0,000). Степень задержки моторного развития в СВ 1 год последовательно нарастала при увеличении степени нарушения функционального состояния головного мозга, отмеченного в неонатальном периоде.

Однако среди детей с I и II типами ЭЭГ-паттерна у 3 глубоко недоношенных младенцев при клиническом уровне развития, оцененном как соответствующее СВ, результирующая объективная количественная оценка по субшкале моторного развития PDI соответствовала диапазону «умеренная задержка». Данная субшкала включает тесты на крупную и мелкую моторику и позволяет выявить парциальную задержку развития, связанную с задержкой/нарушением развития мелкой моторики. Наибольшую вариабельность моторных исходов продемонстрировали дети с III типом паттерна, при этом 81,25% детей с III типом ЭЭГ продемонстрировали PDI в диапазонах «ускоренное» и «оптимальное развитие».

Таким образом, данный паттерн в СВ 44-46 нед. можно рассматривать как «относительно прогностически благоприятный» для моторного развития. Все дети с IV и V типами ЭЭГ, за исключением 2 (4% от числа таких пациентов), имели в СВ 1 год PDI в диапазоне «умеренная» и «выраженная задержка» развития. У 2-х пациентов с IV типом ЭЭГ на фоне моторного развития, характеризуемого PDI в диапазоне «оптимальное развитие», имела место парциальная симптоматическая эпилепсия с достигнутой медикаментозной ремиссией приступов.

Распределение MDI по диапазонам, оценивающим уровень психического развития, также статистически значимо коррелировало со степенью нарушения функционального состояния

ЦНС, диагностированного по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,63; t=14,61, p=0,000).

Достаточно неожиданной стала оценка MDI в диапазоне «ускоренное развитие» у 4 пациентов с IV типом ЭЭГ паттерна в СВ 44-46 нед. Из них 2 ребенка получили также PDI в диапазоне «оптимальное развитие», то есть не имели нарушений в стато-моторном развитии. Это были уже описанные выше пациенты с симптоматической эпилепсией и медикаментозной ремиссией приступов. В отличие от первичного обследования, дети с I и И типом ЭЭГ продемонстрировали значительно более широкую вариабельность оценок MDI. И лишь III и V типы ЭЭГ были достаточно однозначно ассоциированы с MDI в диапазонах «умеренная» и «выраженная задержка развития». Для детей с V типом ЭЭГ уровень ментального развития был снижен во всех случаях, кроме 2-х наблюдений, у детей с легкими формами спастической диплегии. Эти пациенты продемонстрировали MDI в диапазоне «оптимальное развитие».

Таким образом, использование субшкал моторного и ментального развития шкалы Бейли (BSID II) позволяло не только детализировать особенности развития конкретного ребенка, и диагностировать парциальные задержки/нарушения развития, но и дифференцированно анализировать прогностическую информативность интегральной оценки функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ-патгерна. Несмотря на наличие статистически значимой взаимосвязи типа ЭЭГ-паттерна в СВ 44-46 нед. с распределением по диапазонам индексов моторного и ментального развития, данные первичного обследования обладали большей определенностью в плане прогноза ментального развития.

В целом, показано неравнозначное значение характеристик фонового ЭЭГ-паттерна в СВ 36-41 нед и 44-46 нед для прогноза стато-моторного и ментального развития к СВ 1 год. При первичном обследовании ЭЭГ-характеристики оказались в большей степени информативными в отношении прогнозирования уровня моторного развития PDI к СВ 1 год. При этом I и II типы паттерна ЭЭГ были абсолютно надежно ассоциированы с благоприятным, a III-V тип -с неблагоприятным прогнозом с увеличением абсолютного риска от III к V типу. Для прогноза уровня ментального развития MDI установлена жесткая взаимосвязь IV и V типов ЭЭГ-паттерна с неблагоприятными исходами.

Положительная динамика интегральной оценки функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ -паттерна спокойного сна была более выраженной у детей, рожденных на сроке гес-тации 32 недели и менее. Показано статистически значимое увеличение доли II типа ЭЭГ как более прогностически благоприятного, и уменьшение частоты встречаемости III типа ЭЭГ («нарушение формирования БЭА»), среди детей с ЭНМТ и ОНМТ, что характеризовало сохранность нормального онтогенетического формирования БЭА у этой категории детей. Результаты ЭЭГ-оценки степени тяжести нарушений БЭА головного мозга не всегда однозначно совпадали с клиническими и нейросонографическими данными определения тяжести ПП ЦНС. При этом анализ взаимосвязи ЭЭГ-харакгеристик в СВ 44-46 нед. с распределением индексов моторного и ментального развития по диапазонам, характеризующим уровень развития, продемонстрировал весьма интересные закономерности, не выявленные при традици-

окном анализе взаимосвязи с клинической оценкой исходов ПП ЦНС и уровня ПМР. И если V тип паттерна сохранял свою абсолютную «прогностическую не благоприятность», то IV тип паттерна в СВ 44-46 нед. мог ассоциироваться как с выраженной задержкой/нарушением психического и моторного развития, так и с «ускоренным» ментальным развитием в сочетании с «оптимальным развитием» или «умеренной задержкой» моторного развития. Тогда как I тип ЭЭГ в СВ 44-46 нед., в отличие от первичного обследования, предполагавшего абсолютно благоприятный исход, ассоциировался с благоприятным моторным, и крайне вариабельным исходом в отношении ментального развития в СВ 1 год.

Полученные результаты указывают на необходимость использования оценки характеристик БЭА головного мозга для комплексной диагностики и прогнозирования исходов ПП ЦНС различного генеза, с учетом нозологической неспецифичности данных ЭЭГ. При этом дополнение принятых критериев оценки степени тяжести и прогноза исходов церебрального повреждения нейрофизиологическими характеристиками открывает серьезные перспективы в изучении клинической эффективности нейропротекторной терапии у новорожденных в не-онатальном периоде.

Результаты II -го этапа исследования

Выбор критериев оценки эффективности терапевтического вмешательства у новорожденных

Согласно современным представлениям, эффективность терапевтического вмешательства с позиций доказательной медицины, должно оцениваться с учетом исхода заболевания. Корректное решение этой задачи для новорожденных пациентов предполагает проведение проспективного наблюдения как минимум, на протяжении первого года жизни ребенка с комплексной объективной клинико-инструментальной оценкой состояния его здоровья (физического и нервно-психического развития). При этом необходимо учитывать не только конечную точку оценки - например, скорректированный возраст 1 год жизни для недоношенных детей различного гестационного возраста, но и «профиль» динамических изменений изучаемых характеристик на протяжении всего периода наблюдения. Такой подход позволяет не только оценивать общий эффект терапии, но и определять сроки нормализации/улучшения изучаемых параметров. В качестве дополнительных критериев для оценки эффективности терапии препаратом «Цитофлавин®», наряду с описанными выше, были взяты такие параметры, как: 1) результаты динамического инструментального и лабораторного мониторинга, являющиеся общепринятыми для неонатальной реанимации и интенсивной терапии, традиционно применяемые у новорожденных в критическом состоянии, 2) характер и длительность респираторной поддержки (в том числе, ИВЛ), 3) длительность пребывания в ОРИТН и лечения в стационарных условиях в целом.

Дизайн исследования, направленного на изучение клинической эффективности препарата «Цитофлавин», был определен на основании анализа результатов клинического, нейросоно-графического, нейроиммунохимического и ЭЭГ-обследований, полученных нами на I этапе работы, и стал частью мультицентровых рандомизированных клинических испытаний препарата.

Патогенетическое обоснование применения препарата «Цитофлавнн» для профилактики и лечения церебральной гипоксии-ишемии у недоношенных новорожденных.

Экспериментальные исследования механизмов постгипоксического поражения ЦНС свидетельствуют о том, что своевременное фармакологическое вмешательство в каскад инициированных гипоксией-ишемией патологических процессов может, в ряде случаев, предотвратить повреждение клеток нервной ткани, ограничить очаг поражения и улучшить неврологический исход (P.Lipton, 2005). Промежуток времени - «терапевтическое окно», в течение которого фармакологическое вмешательство с церебропротекторной целью может оказаться эффективным, варьирует от 2 до 48 часов после гипоксически-ишемического воздействия. Критериями выбора оптимального метаболического цитопротектора являются: его влияние на внутриклеточный энергетический метаболизм, ионный гомеостаз, мембраностабилизи-рующие, антиапоптотическое действие, улучшение отдаленного прогноза заболевания, известные механизмы действия, установленные в эксперименте и подтвержденные в клинике с позиций доказательной медицины (В.В.Афанасьев, 2005-2010).

В настоящее время в качестве наиболее перспективных нейро- и цитопротекторов изучаются лекарственные препараты и их комбинации, поддерживающие анаэробную продукцию макроэргических соединений в условиях дефицита кислорода и обладающих антиоксидант-ной активностью. Этим критериям соответствует комплексный парентеральный сукцинатсо-держащий отечественный препарат «Цитофлавин®». В состав препарата входит сукцинат натрия, инозит, рибофлавин и никотинамид. Особенностью фармакологического эффекта препарата является комплексное корригирующее воздействие на внутриклеточный энергетический обмен, как в условиях тканевой гипоксии-ишемии, так и в период постишемической реперфузии, характеризующийся активацией процессов свободно-радикального окисления. (А.И.Федин с соавт., 2004; Г.А.Ливанов с соавт., 2004; Михельсон В.А., 2006). Суммарные эффекты компонентов препарата обуславливают его фармакологическую активность, которая реализуется в виде: 1) неконкурентного торможения НМДА рецепторов; 2) усиления функции трофических систем головного мозга; 3) стимуляции гликолиза; 4) обеспечения активации и хода взаимосвязанных метаболических реакций в цитоплазматическом комплексе путем доставки НАД+, ФАД и сукцината, и активации утилизации последнего в дикарбоно-вой части цикла Кребса.

Методология исследования и краткая клинико-анамнестическая характеристика обследованных детей

Задачей исследования стала оценка эффективности раннего (в первые 2-6 часов после рождения) применения раствора для внутривенного введения «Цитофлавина» в качестве метаболического нейропротектора у 120 новорожденных недоношенных детей (73-мальчиков и 47 девочек), с ГВ от 28 до 36 недель, массой тела при рождении 1060-3150г. (1781,7±508,98), ростом от 25 до 50 см (40,6±3,93). Все дети перенесли церебральную гипоксию-ишемию II-III степени и нуждались в проведении интенсивной терапии в остром периоде постнатальной адаптации. У всех женщин, дети которых были включены в исследование, акушерско-гинекологический анамнез был отягощен. Осложненное течение настоящей беременности

отмечено в 100% случаев. Предварительный отбор пациентов по первичным критериям: «срок гестации, оценка по шкале Апгар, тяжесть неврологических и кардио-респираторных нарушений при рождении» осуществляли на предрандомизационном этапе в ОРИТН №1 Городской Больницы №8 ДЗ г. Москвы. Для рандомизации пациентов использовали «метод конвертов». В соответствии с задачами исследования основными критериями включения детей в группы наблюдения явились: (1) письменное «Информированное согласие» родителей до включения в исследование; (2) период новорожденное™; (3) недоношенные новорожденные со сроком гестации от 28 до 36 недель, нуждающиеся в проведении кардио-респираторной реанимации и интенсивной терапии; (4) недоношенные новорожденные с диагнозом при рождении ОДН, СДР, «Церебральная ишемия II или III степени», перенесшие гипоксию в родах с оценкой по шкале Апгар от 3 до 8 (или ниже) баллов.

Критериями исключения детей из исследования явились: (1) отказ родителей от участия в исследовании на любом этапе; (2) индивидуальная непереносимость препарата; (3) врождённые пороки развития головного мозга и внутренних органов, болезнь Дауна; (4) дети, рожденные от матерей с ВИЧ инфекцией.

Пациенты были разделены на две группы: основной группе новорожденных (п=61) в течение 2-12 часов после рождения на фоне базисной интенсивной терапии было начато введение «Цитофлавина®» курсом 5 суток из расчета 2 мл/кг/сут. Расчетная суточная доза разводилась в растворах 5% или 10% глюкозы в соотношении 1:5. Препарат вводили внутривенно параллельно с введением базисных растворов, используемых для коррекции водно-электролитного баланса и объема циркулирующей крови, а так же растворов для парентерального питания. Скорость введения раствора, содержащего «Цитофлавин®» контролировалась с помощью инфузионных насосов и варьировала от 1 до 4 мл/час, в зависимости от расчетного суточного объема растворов для базисной терапии, состояния гемодинамики конкретного пациента и показателей кислотно-основного состояния (КОС). Контрольной группе (п=59) проводился курс базовой интенсивной терапии.

В качестве седативной, в том числе, антиконвульсатной, симптоматической терапии использовали растворы для внутривенного введения, оксибутират натрия и реланиум (диазе-пам) или их сочетание, в отдельных случаях применяли дормикум (мидазолам). У детей старше 2-х недельного возраста, получавших энтеральное питание per os, при необходимости пролонгированной антиконвульсантной терапии назначали фенобарбитал или конвулекс. Для синхронизации с аппаратами для проведения ИВЛ в отдельных случаях применялись миорелаксанты (тракриум, ардуан). С 3-4 суток в качестве частичного парентерального питания внутривенно вводились растворы кристаллических L-аминокислот. Для коррекции анемии с заместительной целью 2 новорожденным основной и 3 детям контрольной группы вводили эритроцитарную массу. Коррекцию метаболического ацидоза проводили 4% раствором бикарбоната натрия. Расчет необходимого количества соды для внутривенной инфузии проводили по формуле: (BE х масса в кг х 0,3).

Среди пациентов как основной, так и контрольной групп, респираторная поддержка осу-

ществлялась дифференцированно и в зависимости от показаний, у части новорожденных метод CPAP или кислородную палатку (КП) использовали после ИВЛ для перевода детей на самостоятельное дыхание атмосферным воздухом. В то же время, у части недоношенных детей в основной и контрольной группе, CPAP или КП применяли в качестве единственного способа респираторной поддержки.

Срок гестации у детей основной группы составил 31,9±2,1нед,, в группе контроля 32,3±2,5нед, по половому составу, основным клинико-анамнестическим характеристикам основная и контрольная группа были сопоставимы. Это обеспечивало корректность и надежность интерпретации полученных данных динамического клинико-инструментального обследования в стационаре и при проспективном катамнестическом наблюдении до достижения пациентами СВ 1 год для оценки клинической эффективности изучаемого терапевтического вмешательства.

Результаты изучения клинической эффективности препарата «Цитофлавнн®» у недоношенных новорожденных с перинатальной гипоксией-ишемией

Длительность пребывания детей основной и контрольной групп в ОРИТН №1 составила от 4 до 38 суток, после чего дети были переведены в ОРИТН № 2 или детские отделения 2-го этапа выхаживания. Летальных случаев среди всех наблюдавшихся детей не зарегистрировано. Средний койко-день в ОРИТН у детей основной группы составил 18,9±9,9 сут., а у детей контрольной группы 18,7±8,4 суток. Статистически значимых различий по продолжительности пребывания детей основной и контрольной групп в ОРИТН №1 и № 2 выявлено не было. Общая продолжительность пребывания в стационаре среди детей основной и контрольной групп так же статистически значимо не отличалась и составила 40,7±15,2 сут. и 41,3±19,3 сут. Характеристики базовой инфузионной терапии в основной и контрольной группах были сопоставимыми. Общая продолжительность респираторной терапии (ИВЛ+СРАР+КП) у детей групп сравнения статистически значимо не различалась и составила в среднем 8,05±6,63 сут у детей основной группы, и 9,32±5,99 сут у детей группы контроля (р>0,05).

Сравнительный анализ показателей концентрации кислорода во вдыхаемой смеси (F1O2) показал, что в течение первых суток жизни новорожденные дети основной группы статистически значимо реже нуждались в повышенной его концентрации при проведении респираторной поддержки, что позволило в первые 2-е сут. жизни снижать содержание О2 в дыхательной смеси у детей, получавших препарат «Цитофлавин®» (рис.3).

У детей основной группы с 1-х суток терапии отмечалась тенденция к более низким показателям как рОг, так и Sa02 в капиллярной крови, по сравнению с детьми контрольной группы, у которых Sa02 с 3-суток были близкими к токсичным.

Анализ динамики изменений сывороточной концентрации К+ показал, что начиная со 2-суток жизни у детей основной группы уровень сывороточного калия начинал отчетливо снижаться и оставался статистически значимо более низким по сравнению с детьми группы контроля вплоть до 5 суток жизни, несмотря на то, что введение дополнительных количеств К+ проводилось всем детям в объеме, необходимом для обеспечения суточной потребности в

данном электполите. рю, %

Ж Основная группа <п = 61) Н Контрольная группа (п = 59)

Рис. 3. Показатели динамики концентрации кислорода в дыхательной смеси в группах сравнения в раннем неонатальном периоде

Рис. 4. Динамика изменений концентрации Калия (К^) в сыворотке крови у детей

групп сравнения

По нашему мнению, на фоне улучшения энергетического обмена в тканях и активизации окислительного фосфорилирования под действием компонентов препарата, с одной стороны, значительно сокращается суммарный объем клеток, подвергающихся деструкции (цитолиз, гемолиз, некроз, апоптоз), а с другой стороны, улучшаются условия для поддержания трансмембранного ионного равновесия во всех без исключения тканях и органах недоношенных новорожденных. Именно с этим, по- видимому, связано статистически значимое снижение концентрации ионов К+ в крови у детей основной группы

На фоне инфузии раствора, содержащего «Цитофлавин®», у детей основной группы с первых часов лечения отмечалась быстрая нормализация показателей КОС за счет устранения метаболической составляющей смешанного ацидоза. Уже со 2-х суток терапии наблюдался сдвиг величины рН до нейтральных показателей. При этом показатели рН в основной группе новорожденных оставались статистически значимо более высокими на протяжении всего периода лечения по сравнению с детьми группы контроля (рис. 5).

Сдвиг величины рН в нейтральную сторону у детей основной группы прямо коррелировал с динамикой показателей ВЕ. Уже с середины 1-х суток величина дефицита оснований (ВЕ) в группе детей, получавших терапию препаратом «Цитофлавин®», была статистически значимо меньше по сравнению с контрольной группой, а в дальнейшем отрицательные зна-

чения ВЕ приобрели положительные значения, которые сохранялись вплоть до конца курса лечения.

рн

■ф- Основная группа (п = 61) • Контрольная группа (п - 59)

Рис. 5. Динамика показателей рН капиллярной крови у детей групп сравнения в раннем неонатальном периоде

Нормализация показателей сывороточного лактата капиллярной крови у всех детей групп

сравнения происходила в течение 1-х суток жизни на фоне проводимой базовой инфузион-ной и респираторной терапии. Однако у детей основной группы было зарегистрировано статистически значимо более быстрое, в течение 3-6 часов после начала лечения, снижение его уровня в крови по сравнению с контролем (рис. 6).

ммоль/л

Рис. 6. Динамика показателей уровня лактата капиллярной крови у детей групп

сравнения

Сравнительный анализ показателей артериального давления (АД), мониторинг которого проводился в течение 5 первых суток жизни, продемонстрировал постепенный рост показателей систолического, среднего и диастолического давления у всех обследованных детей от момента рождения к 5 суткам жизни. При этом у детей, получавших препарат «Цитофла-вин®», были выявлены статистически значимо более высокие показатели систолического давления в первые часы от начала лечения (61,66±2,2 мм.рт.ст.), по сравнению с контрольной группой (56,69±0,8 мм.рт.ст.). Поэтому дети из группы контроля в целом чаще, особенно в первые 5 суток жизни, получали кардиотонические препараты (допамин, добутрекс) и растворы, обладающие волюмоэспандерными свойствами (инфукол, свежезамороженная плаз-

При идентичной стандартной базовой терапии, включавшей и фототерапию, у детей, получавших препарат «Цитофлавин®», динамика снижения уровня общего билирубина, мочевины и креатинина к 4 и 5 суткам жизни была более выраженной, а их сывороточные концентрации были статистически значимо ниже (р<0,05) по сравнению с группой контроля.

У недоношенных новорожденных основной группы показатели НЬ и Ш в капиллярной крови были статистически значимо более высокими в течение 1 -х и 2-х суток жизни. Данная тенденция сохранялась и в дальнейшем, вплоть до 5-х суток постнатального периода, хотя показатели НЬ и Ш после 3-х суток жизни статистически значимо не различались

На фоне проводимой терапии состояние новорожденных стабилизировалось, и сроки перевода детей основной группы на 2-й этап выхаживания варьировали от 4 до 28 суток, составив в среднем 11,5±2,4 сут., в группе контроля - от 4 до 38 суток жизни, в среднем 10,5±2,1 сут. Ни в основной, ни в контрольной группах в период пребывания новорожденных в ОРИТН № 1 летальных случаев не было, осложнений в период проведения терапии препаратом «Цитофлавин®» не отмечено. Основной нежелательной реакцией, сопровождавшей введение препарата, явилось смещение КОС в щелочную сторону с развитием у некоторых детей незначительного метаболического алкалоза (рН 7,40-7,42). Во всех случаях снижение скорости введения или кратковременное прекращение инфузии позволяло полностью нормализовать показатели ВЕ и КОС.

К СВ 1 месяц все обследованные дети были выписаны домой. На момент выписки из стационара общее состояние всех обследованных детей было удовлетворительным. Минимальный койко-день в основной группе составил 20 сут., максимальный - 80 сут., и в среднем 40,7±15,2 сут. У детей группы контроля минимальный койко-день составил 12 суток, максимальный 84 дня, в среднем, 41,3±19,3 суток, сроки пребывания в стационаре статистически значимо не отличались.

Проведен анализ частоты встречаемости нозологических форм, вносящих наибольший вклад в спектр патологии, зафиксированной при выписке, в зависимости от характера комплексной патогенетической терапии в неонатальном периоде (рис. 7).

Основная группа Контрольная группа

Рис. 7. Структура диагнозов при выписке в зависимости от характера терапии в неонатальном периоде

Результаты динамического иммуиохимического обследовании групп сравнения в зависимости ог проводимой терапии

При рождении как у детей основной, так и контрольной группы сывороточные концентрации СТАР были значительно выше нормативных показателей, свойственных здоровым доношенным и условно здоровым недоношенным новорожденным (4 нг/мл), в основной группе нормализация состояния клеток нервной ткани началась статистически значимо раньше и происходила статистически значимо быстрее.

нг/мл

Рис.8. Динамика сывороточных концентраций СЕАР в зависимости от терапии в неонатальном периоде

Динамика сывороточных концентраций у обследованных детей имела сходный характер. До начала лечения препаратом «Цитофлавин®» концентрация №Е в крови у детей групп сравнения была практически идентичной, значительно превышая возрастные нормативы. В основной группе отмечено быстрое снижение концентрации №Е и почти полная нормализация его содержания в крови к 2-м неделям жизни. У детей контрольной группы в течение всей первой недели жизни уровень ИвЕ оставался таким же, как при рождении, а затем начинал постепенно снижаться, оставаясь даже СВ 3 мес. жизни выше нормативных показателей.

Динамика изменений сывороточных концентраций основного белка миелина (МВР) у детей групп сравнения имела значительные отличия по сравнению вЕДР и ЖЕ. Исходные концентрации данного белка у всех обследованных новорожденных были значительно выше нормативных показателей (рис.9).

Сывороточные концентрации МВР у детей и основной и контрольной групп постепенно нарастали вплоть до 2 недели жизни. Однако к СВ 1 мес. у детей основной группы содержание МВР в крови стало прогрессивно снижаться, оставаясь при этом значительно выше нормативных показателей, свойственных здоровым доношенным и условно здоровым недоношенным новорожденным (1,8 нг/мл). В контрольной группе в возрасте 2 недель концентрация МВР в сыворотке крови продолжала нарастать и к СВ 3 мес. достигла своих максимальных значений. В СВ 1 мес. и СВ 3 мес. концентрация МВР в крови у детей группы контроля была статистически значимо выше, чем у детей основной группы.

5,00 4,50 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00

,р <0.001 ________X_______

- Г" ———ф

1 Р <0,0011

■

---------------- _________у | Верхняя граница нормы |

3 мес

Контрольна« группа (и = 59)

• Основная группа (п = 61)

Рис. 9. Динамика сывороточных концентраций МВР в зависимости от терапии в неонатальном периоде

Таким образом, динамическое исследование сывороточных концентраций НСБ показало, что терапия препаратом «Цитофлавин®» оказывает отчетливое влияние как на состояние клеток нервной ткани, так и на состояние ГЭБ.

Результаты динамического ЭЭГ-обследования показали, что у детей, получивших терапию препаратом «Цитофлавин®» в неонатальном периоде, отмечалась статистически значимо более ранняя (уже к СВ 40 нед. от зачатия) положительная динамика в виде нормализации функционального состояния ЦНС и восстановления правильного хода онтогенетического созревания БЭА (по критерию Вилкокона, р<0.05). При обследовании в СВ 40 нед. у детей основной группы частота встречаемости ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания»), характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС, отмечалась статистически значимо чаще (x2(df=l)=6,71; р=0,01) и составила 21,43%, тогда как в контрольной группе - только 2,63%. У подавляющего числа детей контрольной гуппы (97,37%) функциональное состояние головного мозга соответствовало более неблагоприятному III типу ЭЭГ-патгерна («нарушение созревания»).

Динамика неврологического статуса и уровня ПМг к СВ I год

Темпы нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций, оцененные по шкале INFANIB, у детей основной группы после выписки из стационара были статистически значимо более высокими по сравнению с детьми контрольной группы (по критерию Вилкоксона, р=0,000).

Сравнительный анализ результатов тестирования детей групп сравнения по шкале Н. Бейли (BSID II) показал, что в СВ 1 мес. средние индексы как психического (MDI), так и моторного (PDI) развития в группах сравнения были сопоставимы. Однако у детей контрольной группы PDI соответствовал диапазону «выраженная задержка развития» статистически значимо чаще, чем в основной группе (x2(df=l)=4,7; р=0,03).

К СВ 3 мес MDI был статистически значимо выше у детей основной группы (98,3±7,05) по сравнению с контрольной (93,42±7,74), t(df=67)=2,74; р=0,008. При этом оценки всех детей основной группы по шкале психического развития соответствовали диапазону «оптимальное развитие». В то время как в контрольной группе оценки 15,15% детей соответство-

вали диапазону «умеренная задержка развития» (x2(df=l)=5,88, р=0,015).

При сравнении индексов моторного развития в СВ 3 мес. имела место тенденция к более высоким значениям PDI у детей основной группы по сравнению с контрольной (97,75±6,66 и 94,64±9,54, соответственно), однако различия не достигали степени статистической значимости. Оценки 21,21% детей контрольной группы соответствовали «умеренной задержке развития», в то время как в основной группе оценки всех детей соответствовали «оптимальному развитию», (x2(df=l)=8,5, р=0,004). Средние индексы PDI и MDI детей контрольной группы на протяжении всего периода наблюдения оставались ниже, нежели в основной группе. Оценки всех детей стали соответствовать диапазону «оптимальное развитие» только к СВ 12 мес.

Таким образом, установлено отчетливое системное антигипоксантное действие препарата, что было подтверждено быстрым снижением потребности в высоких концентрациях Ог при проведении респираторной поддержки (ИВЛ, CPAP), устранением признаков централизации кровообращения, улучшением тканевой перфузии, нормализацией показателей pH и BE, устранением лактат-ацидоза. Церебропротекторные свойства препарата «Цитофлавин®» подтвердило отсутствие у детей основной группы тяжелых форм ПИВК и очаговых ишеми-ческих повреждений перивентрикулярного белого вещества (ПВЛ), более быстрая нормализация сывороточных концентраций нейроспецифических белков, статистически значимо более ранняя (уже к СВ 40 нед. от зачатия) нормализация функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ и восстановление правильного хода онтогенетического созревания БЭА головного мозга.

Дети, получавшие препарат «Цитофлавин®» в остром периоде перинатального гипок-сически-ишемического поражения, в дальнейшем показали более быстрые темпы нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций (оцененных по шкале «IN-FANIB»), более успешное и быстрое формирование нормативных показателей ПМР на 1-м году жизни со статистически значимо более высокими средними индексами психического и моторного развития (оцененными по шкале BSID II), по сравнению с детьми группы контроля.

Таким образом, организация исследования на основании полученных нами ранее сведений о диагностической и прогностической информативности различных методов динамической оценки структурно-функциональных характеристик ЦНС, позволила получить полную объективную оценку эффективности церебропротекторной медикаментозной терапии, проведенной в неонатальном периоде недоношенным новорожденным, перенесшим церебральную гипоксию-ишемию.

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного проспективного клинико-инструментального обследования, включавшего методы нейровизуализации (HCT, KT и МРТ головного мозга), имму-нохимический анализ нейроспецифических белков, компьютерную электроэнцефалографию, обоснованы и разработаны комплексные критерии диагностики, оценки степени тяжести,

прогнозирования исходов и эффективности терапии перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных различного гестационного возраста.

2. Перинатальные церебральные поражения тяжелой степени, диагностированные в соответствии с комплексными критериями, не всегда сопровождаются выраженными структурными изменениями по данным НСГ в раннем неонатальном периоде. В дальнейшем у 31,7% детей отмечалась отрицательная динамика ультразвуковой картины, усугубляющая первоначальную оценку тяжести структурного повреждения головного мозга.

3. У детей без патологических изменений на НСГ или с признаками ЦИ I ст., абсолютный риск (АР) неблагоприятного исхода составил 5%. У детей с признаками ЦИ II ст. АР был статистически значимо выше и составил 12,6%. АР неблагоприятных исходов среди пациентов с признаками ЦИ III ст. составил 54%, относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода, включая возникновение судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами неонатального периода, был в 4,3 раза выше, чем при ЦИ II ст.

4. У детей с ПП ЦНС имеет место длительное, сохраняющееся не менее 3-6 месяцев постнатального развития, повышение содержания нейроспецифических белков (ОГАР, ИЗБ, МБР) в сыворотке крови, их повышенные концентрации статистически значимо ассоциируются как с клинико-нейросонографическими критериями степени тяжести поражения, так и с его исходами к СВ 1 год при отсутствии прямого соответствия клинических, иммунохимиче-ских и нейровизуализирующих критериев.

5. При перинатальной гипоксии-ишемии установлено наличие пиковых повышений сывороточного уровня ОРАР на 3-й неделе жизни у детей с гестационным возрастом менее 32 недель; пролонгированное общее повышение уровня ЫБЕ с наличием двух максимумов: на 1-й неделе и в конце 1-го постнатального месяца, независимо от гестационного возраста. Гетерохронное повышение сывороточной концентрации ААТ-МВР в неонатальном периоде у детей различного гестационного возраста обусловлено реакцией иммунной системы на пролонгированное поступление в кровоток значительных объемов аутоантигена - МВР, и связанно с продолжающейся деструкцией компонентов белого вещества головного мозга на фоне высокой проницаемости ГЭБ.

6. Повышение сывороточных уровней МВР на протяжении первых 3 недель жизни более чем в 2 раза по сравнению с референтными значениями у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию-ишемию, можно использовать как ранний и объективный иммуно-химический маркер и дополнительный диагностический показатель обширности и тяжести повреждения белого вещества головного мозга, предиктор последующего формирования псевдокистозных форм перивентрикулярных или субкортикальных лейкомаляций, тогда как нейросонографически постишемические псевдокистозные полости в этот возрастной период еще не визуализируются.

7. Динамическое ЭЭГ обследование детей с перинатальной гипоксией-ишемией показало длительную персистенцию нарушений БЭА головного мозга, в том числе, при отсутствии отчетливых клинических и НСГ - признаков поражения ЦНС. Установлена неравно-

значная информативность характеристик фонового ЭЭГ-патгерна в СВ 36-41 нед. и 44-46 нед. для прогноза моторного и ментального развития. Выраженные нарушения функционального состояния головного мозга в неонатальном периоде представляют риск для психического развития детей, перенесших гипоксически-ишемические ПП ЦНС, что подтверждается снижением уровня ментального развития по шкале (ВБГОII) в СВ 1 год у детей с IV и V типами ЭЭГ в СВ 36-41 нед. в 100% наблюдений.

8. Применяемая в клинической практике оценка неврологического статуса и уровня психомоторного развития не всегда совпадает с количественной оценкой развития по шкалам «ЮТЛШВ» и Бейли (ВЭГО II). При анализе прогностической информативности различных лабораторных и инструментальных методов исследования состояния ЦНС у новорожденных и детей 1-го года жизни должны быть использованы формализованные данные об уровне психомоторного развития детей.

9. Раннее, в первые 2-4 часа постнатальной жизни, применение у недоношенных новорожденных с церебральной гипоксией-ишемией препарата «Цитофлавин®» в дозе 2 мл/кг/сут курсом 5 дней оказывало системное антигипоксантное действие, подтвержденное быстрым снижением потребности в высоких концентрациях Ог при проведении респираторной поддержки (ИВЛ, СРАР), нормализацией показателей рН, ВЕ, кислородного гомеостаза, устранением лактат-ацидоза, что позволило снизить частоту и тяжесть неврологических осложнений в виде отсутствия тяжелых форм ПИВК и псевдокистозных ПВЛ, более быстрой нормализации сывороточных концентраций НСБ, статистически значимо более ранней (уже к С В 40 нед. от зачатия) нормализации функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ, более высокими темпами нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций (по шкале «ШРАМВ»), более высокими средними индексами психического и моторного развития на 1-м году жизни (по шкале ВЭШ II), по сравнению контрольной группой.

10. Использование системы комплексного наблюдения за новорожденными различного гестационного возраста с перинатальной гипоксией-ишемией, включающего динамическое нейросонографическое, иммунохимическое, нейрофизиологическое обследование в течение 1-го полугодия постнатальной жизни с применением формализованных методов оценки темпов их дальнейшего психомоторного развития, позволяет объективно и доказательно оценивать эффективность как существующих, так и вновь предлагаемых методов церебро-протекторной тактики в реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Практическое использование «Классификации перинатальных поражений ЦНС у новорожденных» требует применения комплекса клинических, инструментальных и иммунохи-мических критериев оценки тяжести ПП ЦНС у детей различного гестационного возраста.

2. В комплекс исследований необходимо включать динамическую оценку тяжести структурных повреждений головного мозга с учетом современных дифференцированных показаний к этапному применению методов лучевой диагностики, а так же ЭЭГ-обследование в

режиме мониторинга физиологического дневного сна двух кратно в возрасте 36-40 и 44-46 недель от зачатия; иммунохимическое исследование (NSE, GFAP МВР, ААТ-МВР) целесообразно проводить в сроки 1, 7, 14, 21 сут., 1 и 3 мес.; Для объективизации оценки динамики изменений неврологического статуса необходимо учитывать скорректированный возраст (СВ), а уровень психомоторного развития оценивать с использованием стандартизированных количественных шкал «INFANIB» и Бейли (BSID).

3. У детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию, отсутствие структурных изменений по данным НСГ в раннем неонатальном периоде при наличии клинической симптоматики ПП ЦНС, является показанием для проведении нейровизуализирующего обследования с большей разрешающей способностью (KT, MPT головного мозга), ЭЭГ-обследования в режиме мониторинга дневного сна и иммунохимиче-ского обследования (как минимум, уровень МВР, и ААТ-МВР в интервале 1 -14 и на 21 сут. жизни) для оценки степени тяжести церебрального повреждения.

4. Учитывая абсолютный (100%) риск снижения уровня психического развития, недоношенным детям, перенесшим ПП ЦНС, с выраженными нарушениями функционального состояния головного мозга по данным ЭЭГ в СВ 36-40 нед. (IV и V тип ЭЭГ-паттерна сна), показано проведение объективной оценки уровня ПМР при помощи формализованной шкалы Бейли (BSID II) в СВ 1 год.

5. У новорожденных и детей 1-го полугодия жизни применение формализованной балльной шкалы «INFANIB» повышает объективность оценки их стато-моторного развития. Учитывая снижение чувствительности шкалы «INFANIB» к СВ 1 год к нарушениям мышечного тонуса и локомоторным нарушениям легкой степени, для диагностики парциальных задержек моторного и психического развития у детей различного ГВ, перенесших перинатальные гипоксически-ишемические церебральные поражения, в СВ 1 год необходима объективная оценка уровня ПМР при помощи шкалы Бейли (BSID).

6. При организации проспективных исследований по оценке клинической эффективности новых методов и средств нейропротекторной и метаболической терапии у новорожденных детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию, необходима организация комплексного катамнестического наблюдения для корректной интерпретации результатов лечения и исходов данного вида патологических состояний.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рогаткин С.О., Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А., и соавт.) "Иммунохимиче-ский анализ нейроспецифических антигенов". Главы 1.3., 1,4., 1.5. Стр.32-216. Москва, "Медицина", 2000. 416 стр. Тираж 1000 экз.

2. Рогаткин С.О., Володин H.H., Медведев М.И. «Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе».//«Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова». 2001. - Том 101,-№ 7., -с.4-9.

3. Рогаткин С.О., Чехонин В.П., Турина О.И., Семенова A.B., и соавт. «Моноклональные антитела к основному белку миелина»//«Нейрохимия».- 2001.-Том 18, -№ 4., -с. 310-314.

4. Рогаткин С.О., Турина О.И., Володин H.H. «Перспективы иммунологического опреде-

ления нейроспецифических белков для диагностики перинатальных поражений ЦНС у новорожденных» // «Педиатрия им. Г.Н. Сперанского»- 2001. -№ 4.,- с. 35-43.

5. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Володин Н.Н.«Прогностическое значение ЭЭГ-паттерна сна при перинатальных постгипоксических поражениях ЦНС у доношенных детей» // Вестник РГМУ. Москва. -2001,- №5 (20), - с. 30-33.

6. Рогаткин С.О., Чехонин В.П., Лебедев C.B., Володин H.H., Блинов Д.В., Петров C.B. «Экспериментальное моделирование перинатального гипоксически-ишемического поражения мозга»//«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» .-2002. -Том 1, № 2., -с. 9-17.

7. Рогаткин С.О., Володин H.H., Медведев М.И., Буркова A.C., Дегтярев Д.Н. «О проекте новой классификация последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни».//«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» 2003.-Том 3, №3.,-с. 86-89.

8. Рогаткин С.О., Блинов Д.В., Лебедев C.B., Чехонин В.П., Володин H.H., Петров C.B., Турина О.И., Семенова А.В.«Перспективы применения иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов в перинатальной неврологии» .//«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» 2003. -Том 2, № 4., - с. 8-15.

9. Рогаткии С.О., Володин H.H., Медведев М.И., Буркова A.C. «Новые подходы к диагностике перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни и их клас-сификация».//«Педиатрия им. Г.Н. Сперанского»- 2004., -№ 1.,- с. 1-5.

10. Рогаткин С.О., Блинов Д.В., Лебедев C.B., Чехонин В.П., Володин H.H., Петров C.B., Турина О.И., Семенова A.B., И.Л. Лазаренко,И.А. Рябухин. «Патогенетическая роль нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера для нейроспецифических белков при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях ЦНС у новорожденных» //«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии».- 2004,-Том 3, № 2. - с. 47-50.

П.Дегтярева М.Г., Строганова Т.А., Рогаткин С.О., Володин H.H. «Клинико-нейро-физиологические аспекты оценки тяжести перинатального постгипоксического поражения ЦНС у новорожденных» //«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии». -2005.-Том 4., № 1. -с. 57-66.

12. Рогаткин С.О., Людковская Е.В., Володин H.H. «Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в периоде ранней неонатальной адаптации»// «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии».-2005,-Том 4, № 3. -с. 37-43.

13. Володин H.H., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ермолаев С .С. «Комплексная оценка психомоторного развития недоношенных детей на первом году жизни»//«Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» - 2005.Том 4.-№. 5-6.-с.7-13.

14. Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Ворон O.A., Володин H.H. «Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС»//«Вопросы практической педиатрии», 2006. Том 1., №.5-с. 5-14.

15. Буркова A.C., Володин H.H., Рогаткин С.О., Журба Л.Т., Медведев М.И., Тимонина О.В. и соавт. «Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни» (Методические рекомендации РАСПМ) //«Вопросы практической педиатрии» - 2006., -Том 1, № 5, с.З 8-72

16. Рогаткин С.О., Н.Н.Володин, В.М.Шкловский, H.H. Заваденко, М.И.Медведев, Г.А. Ас-молова «Особенности речевого развития в раннем возрасте у детей с последствиями перинатальной патологии нервной системы. Ранняя диагностика речевых нарушений и их коррекция».// «Вопросы практической педиатрии».- 2007.-Том 2, № 2, с. 30-46.

17. Володин H.H., Рогаткин С.О., Таран H.H., Юсупова И.У., Дегтярева М.Г., Потапова О.В. «Особенности психомоторного и физического развития недоношенных детей с тран-зиторными нарушениями углеводного и липидного обмена в неонатальном периоде». //«Вопросы практической педиатрии», 2008.,-Том 3. .№ 1,с. 6-14.

18. Рогаткин С.О, Лебедев C.B., Карасев, Чехонин В.П., Володин Н.Н.«Проблемы и перспективы экспериментального моделирования перинатальных гипоксически-

ишемических повреждений центральной нервной системы »//«Вестник Российской Академии Наук» 2009; № 2, с 21-26

19. Рогаткин С.О., Антонов А.Г., Буркова A.C., Им В.Л.«Эффективность применения ци-тофлавина в интенсивной терапии недоношенных новорожденных с церебральной ише-мией».//Ж. «Российский вестник перинатологии и педиатрии».-2010.-Том 55, №1 с. 27-35.

20. H.H. Володин, М.И. Медведев, A.B. Горбунов, С.О. Рогаткин, с соавт. «Ранняя диагностика неблагоприятных последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей и оптимизация их лечения». // «Педиатрия им. Г.Н.Сперанского» -20Ю.-Том 89., № 2 -с.101-106.

21. Рогаткин С.О., Володин H.H., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В. с соавт. «Современные подходы к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии».// «Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова» -2011.-Том 111., № 1.-С.27-32.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ААТ-МВР аутоантититела к основному белку миелина (Myelin basic protein)

БЭА биоэлектрическая активность

ПИВК пери-интравентрикулярное кровоизлияние

ГИЭ гипоксически-ишемическая энцефалопатия

ГВ гестационный возраст

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ГЗФАП гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток

дцп детский церебральный паралич

ивл искусственная вентиляция легких

ЗВУР задержка внутриутробного развития плода

ЗТПМР задержка темпов психомоторного развития

KT компьютерная томография

КП кислородная палатка

МРТ магнитно-резонансная томография

НСГ нейросонография

НСБ нейроспецифические белки

НС неонатальные судороги

нк недостаточность кровообращения

одн острая дыхательная недостаточность

ОНМТ очень низкая масса тела при рождении

ОРИТН отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

пвл перивентрикулярная лейкомаляция

ПМР психомоторное развитие

пп цнс - перинатальное поражение ЦНС

св скорректированный возраст

ФАП функционирующий артериальный проток

ФС фебрильные судороги

цнс центральная нервная система

ци церебральная ишемия

ЭЭГ электроэнцефалография

ЭНМТ экстремально низкая масса тела при рождении

GFAP глиофибриллярный кислый протеин (glial fibrillary acidic protein)

NSE нейрон-специфическая енолаза (neuron-specific enolase NSE)

МВР основной белок миелина (Myelin basic protein)

MDI индекс ментального развития (Mental Developmental Index)

PDI индекс моторного развития (Pshychomotor Developmental Index)

Заказ №129-р/11/2011 Подписано в печать 24.10.2011 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,8

¿Г'-'Л ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

Ц^3" )) www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Впервые за многие годы с 2009г в Российской Федерации наметились благоприятные демографические тенденции, при которых показатели естественного прироста и убыли населения почти сравнялись. А показатель перинатальной смертности в 20 Юг составил — 7,5%о на 1000 родившихся живыми и мертвыми (в 2008 г. — 8,3%о) [94,105]. Поэтому вопросы совершенствования медицинской помощи новорожденным детям становятся все более актуальными в современных социально-экономических и демографических условиях [3,8,11, 25,30,51,52,57,69,94,105,310].

Достижения фундаментальных наук — молекулярной биологии, гистологии, биохимии, физиологии, иммунохимии, патоморфологии, патофизиологии, методов инструментальной диагностики, технологий оказания помощи новорожденным детям легли в основу динамичного развития современной неонатоло-гии как клинической дисциплины. Это стало причиной значительных изменений представлений о патогенетических механизмах, алгоритмах диагностического поиска, тактике терапии и последующего наблюдения за новорожденными с перинатальной патологией. [2,5,7,11,19,25,34,41,56,61,67,69,71,92,98, 101,196,207, 203,253,259,295,337,356]

Внедрение современных высокотехнологичных методов реанимации, интенсивной терапии и выхаживания новорожденных позволило снизить младенческую смертность с 19,9%о в 1993г до 7,8%о в 20Юг, сохраняя жизнь детям с различной перинатальной патологией, ранее считавшимся некурабельными. Переход с 1 января 1993 года родовспомогательных учреждений нашей страны на новые, предложенные ВОЗ, критерии живорождения в соответствии с приказом МЗ РФ № 318, создал предпосылки для улучшения качества медицинской помощи глубоко недоношенным детям. Наиболее значительные изменения статистических показателей смертности и заболеваемости отмечены среди недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении [12,25,105]. Выживаемость таких пациентов в ведущих отечественных клиниках достигла 78%. Однако высокая частота тяжелой со-четанной перинатальной патологии у данной категории детей обусловила рост детской инвалидности, в структуре которой ведущие позиции (21,2%) принадлежат патологии нервной системы и органов чувств [3,10,12,16,25,27,30, 39,94, 105,106,110,123,148,149,180, 203, 219,221,237,259,279].

Среди неблагоприятных факторов, наиболее значимых в патогенезе перинатальных церебральных повреждений лидирующая роль принадлежит тканевой гипоксии. Показано, что нейроны и глиальные клетки обладают различной чувствительностью к воздействию гипоксии-ишемии на различных временных этапах дифференцировки и структурной организации головного мозга [4,9,41,69,71 ,98,203,259,295,301,337,356]. Этот факт лежит в основе своеобразия патоморфо-логических форм повреждения ЦНС у детей, рожденных на разных сроках геста-ции [41,69,86,123,188,196,207,253]. Несмотря на то, что в неонатальном периоде спектр клинически выявляемых неврологических отклонений весьма ограничен, особенно у детей малого срока гестации, в последующем на протяжении первых 3-х лет жизни у них формируются весьма вариабельные, в том числе, инвалиди-зирующие, отклонения в стато-моторном, психо-эмоциональном и речевом развитии [3,7,10,24,123,148,160,208,219,220, 237,262,263,273,279,298,301,310,323,3 28,338,351].

Эпидемиологические данные о распространенности гипоксически-ишемических поражений ЦНС достаточно однородны и мало зависят от географических и медико-социальных факторов при использовании единых критериев диагностики этого состояния [30,51,64,69,71,123,188,259,295,356]. Однако, несмотря на современные тенденции к интеграции в международное медицинское сообщество и изменения в действующих нормативных документах, различия в критериях диагностики асфиксии новорожденного и гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) в России и за рубежом сохраняются, что, несомненно, влияет на результаты эпидемиологических исследований. Одним из существенных шагов на пути разрешения этой проблемы стала переработка и утверждение в 2000 г. Классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных, предусматривающей четкие клинические и инструментальные критерии диагностики нозологических форм перинатальных церебральных повреждений в соответствии с МКБ 10 [51,64,69].

Современные методы нейровизуализации, основанные на различных физических принципах получения изображения церебральных структур, такие как ней-росонография, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, позволяют выявлять различные изменения со стороны структурной организации головного мозга, начиная с первых дней жизни. Накопленные и обобщенные данные в этой области, полученные как зарубежными, так и отечественными исследователями позволили предложить обоснованные показания и алгоритмы применения методов нейровизуализации с различной разрешающей способностью для диагностики перинатальных поражений головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста [25,27,51,69]. Однако последующие исследования и наблюдение за детьми с перинатальной патологией ЦНС показали, что объем и характер выявляемых данными методами повреждений в неонатальном периоде не всегда коррелирует с выраженностью формирующихся в дальнейшем неврологических отклонений, что не позволяет надежно прогнозировать исход поражения [12,69]. В частности, в ряде исследований показано, что среди детей, у которых с помощью нейровизуализирующих методов обследования в течение 1-го месяца постнатальной жизни были выявлены серьезные изменения в паренхиме головного мозга, возможен исход с умеренным, преимущественно двигательным неврологическим дефицитом. Тогда как у детей, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию и не имевших грубых структурных изменений ЦНС, могут формироваться выраженные неврологические и нейропсихические отклонения, ограничивающие их социальную адаптацию [38,143, 147,203,226,232,274 ,295,356,357,365].

По мнению подавляющего большинства отечественных и зарубежных исследователей, в конечном счете, исход перинатального церебрального поражения определяется не столько его характером и объемом, но в большей степени искажением формирования сложной структурно-функциональной организации в развивающемся головном мозге ребенка. При этом в качестве перспективных диагностических методов для изучения этих сложнейших процессов рассматриваются современные способы функциональной нейровизуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная спектроскопия, магнетоэнцефалография и др., позволяющих получать не только изображения церебральных структур непосредственно в момент исследования, но и возможностью параллельного исследования изменений активности протекания метаболических процессов в этих структурах, отслеживать топическое распределение и интенсивность биоэлектрической активности в различных регионах головного мозга. Однако, высокая стоимость оборудования, серьезные требования к помещениям для его размещения и квалификации специалистов, осуществляющих эти виды обследования, а так же необходимость транспортировки пациента к месту исследования существенно ограничивают их широкое внедрение в рутинную практику, оставляя в качестве сугубо научно-исследовательских инструментов, доступных незначительному числу зарубежных и отечественных центров. [69,123,230,253,259,295,305,356,365, 369].

В связи с этим, в клинической практике для определения объема и оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий у новорожденных и детей раннего возраста среди методов динамической оценки состояния развивающегося головного мозга активно внедряются более доступные и мобильные способы обследования — изучение интенсивности мозгового кровотока и его биоэлектрической активности (БЭА) [12,27,32,37,47,69,71,92, 64,181,217,259].

Экспериментальные и клинические исследования последних 10 лет позволили достаточно детально изучить стадийность и степени нарушения мозгового кровотока в условиях перинатальной гипоксии-ишеми [46,47,59,123, 134,175,242,247,321]. В частности показано, что транзиторные нарушения церебральной гемодинамики, возникающие в перинатальном периоде могут не сопровождаться фатальными морфологическими изменениями нервной ткани. Хотя клинически при этом могут отмечаться различные дисфункциональные нарушения со стороны ЦНС различной степени тяжести [247,253,295,315,356].

Современные способы электроэнцефалографического обследования позволяют оценивать не только выраженность, но и отделы мозга, где функциональные нарушения выражены в наибольшей степени. В последние годы в интенсивной неврологии и неонатологии все более широкое распространение получает малоканальный количественный анализ биоэлектрической активности (БЭА), так называемый мониторинг церебральных функций методом амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ). Подавляющее большинство авторов сходятся во мнении о том, что данный метод является лишь скринин-говым для выявления факта нарушения функциональной активности головного мозга. В то же время, общепризнанным является только прогностическое значение данного метода для доношенных новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении [32,92,164,216,248,295,335,345]. Наибольшей диагностической и прогностической информативностью обладают данные многоканальной регистрации биоэлектрической активности в режиме длительного мониторинга. Особую значимость данные ЭЭГ приобретают у детей с неонатальными судорогами, при этом большинство авторов подчеркивает, что характеристики фонового паттерна ЭЭГ имеют большее прогностическое значение, нежели в приступ-ный период [37,38,54,92]. Дополнение визуальной экспертной оценки БЭА её спектральным анализом существенно повышает диагностическую и прогностическую чувствительность и специфичность метода [53,92,152,281,315]. В ряде наших собственных исследований были разработаны ЭЭГ-критерии качественной и количественной оценки степени нарушения функционального состояния головного мозга, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью для диагноза и прогноза исходов ПП ЦНС у детей различного срока гестации [37,38,92].

Наряду с инструментальными методами оценки, в последние годы значительное развитие получили лабораторные — нейроиммунохимические методы, позволяющие регистрировать объём и тяжесть повреждения клеток нервной ткани. Открытие нейроспецифических белков (НСБ), характеризующих различные пулы нейрональных и глиальных клеток, имеет большие клинические перспективы [5,15,30,76,96]. Во взрослой практике установлена диагностическая и прогностическая роль НСБ и антител к ним как сывороточных маркеров патологических процессов (опухоли головного мозга, болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Алексан-дера фебрильная шизофрения и др.) и травм головного мозга, в патогенезе которых определенное место принадлежит нарушению проницаемости гематоэнцефаличе-ского барьера (ГЭБ) [35,36,76,101,109,218,222,303, 336,350,360,367]. В настоящее время, очевидно, что патогенетические механизмы гипоксически-ишемического поражения головного мозга необходимо рассматривать не только в континууме некроз-апоптоз, но и с позиций включения вторичного аутоутоимунного механизма нейродегенерации, определяющего объем конечного дефекта и отдаленный исход церебрального повреждения [15,35,73,101,138,157,166,272,318].

Именно этим объясняется возрастающий интерес к НСБ в неонатологической практике, где клиническое и инструментальное обследование не всегда дают возможность достаточно рано верифицировать объем и тяжесть поражения паренхимы головного мозга у детей с перинатальными гипоксически-ишеми-ческими церебральными повреждениями, что существенно затрудняет адекватную оценку состояния больного и выбора наиболее рациональной тактики лечебно профилактических мероприятий.

Иммуноферментный анализ нейроспецифических антигенов, начиная с 80-х годов XX века, все более интенсивно используется для изучения сложных механизмов межклеточного взаимодействия глиальных и нейрональных компонентов нервной ткани, как в норме, так и при различных патологических процессах, сопровождающихся нарушением избирательной проницаемости ГЭБ как в направлении мозг<->кровь, так кровь<->мозг [5,15,34,35,36,76,101,136]. Среди более чем, 50 известных к настоящему времени, нейроспецифических пептидов наиболее изученными являются Глиофибриллярный Кислый Протеин (ОЕАР), структурный белок микрофиламентов астроцитов, выполняющих роль их цитоскелета, Нейро-специфическая Енолаза (ЫБЕ) — гликолитический цитоплазматический фермент нейронов, катализирующий превращение 2-фосфоглицерата в 2-фосфоенолпируват, и Основной Белок Миелина (МВР) — один из основных компонентов мембраны миелинобразующих клеток, поддерживающий компактную структуру миелино-вой оболочки и являющийся наиболее информативным маркером повреждения как самих олигодендроглиоцитов, так и миелинизированных нервных проводников [35.101,114,135,141,166,207,218].

В тоже время, в подавляющем большинстве экспериментальных и клинических исследований, выполненных как на животных, с помощью моделирования анте- и интранатальной гипоксии-ишемии, так и у новорожденных перенесших гипоксию-ишемию различной степени тяжести, проводились преимущественно лишь в течение нескольких первых суток жизни, с определением динамики сывороточных уровней лишь одного или двух из известных к настоящему времени НСБ [15,35,88,96,114,117,119,127,132,199,215,222,233,282,346]. Пролонгированные исследования состояния ГЭБ при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях ЦНС и его проницаемости для нескольких НСБ, характеризующих развитие деструктивных процессов в глиальных и нейро-нальных пулах клеток мозговой ткани в отдалённом периоде последствий перенесенного ПП ЦНС, освящается в единичных публикациях [15,35,75,76,101]. Очевидно, что дальнейшее изучение, с помощью иммунохимических методов, прогностического значения динамики изменений уровней НСБ в различных биологических жидкостях (ликвор, кровь) у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС позволит определить их ценность в качестве объективных маркеров эффективности различных способов нейропротекторной терапии.

Таким образом, несмотря на большое количество проводимых исследований в области диагностики, лечения и прогнозирования исходов, перинатальных гипоксически-ишемических церебральных поражений, проблема обобщения накопленных знаний и опыта ведения таких пациентов на сегодняшний день остается нерешенной. В доступной научной литературе отсутствуют систематизированные данные клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований, выполненных параллельно в единой когорте пациентов. На основании полного комплекса указанных высокотехнологичных современных диагностических методов оценка исходов ПП ЦНС в ходе динамического катамнестического наблюдения ещё не проводилась, кроме того не оценивалась эффективность нейропротекторной терапии в неонатальном периоде и ее влияние на исходы перинатальных поражений головного мозга. Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования: на основании современных перинатальных технологий — методов нейровизуализации, нейрофизиологии, иммунохимии — разработать комплексную программу диагностики, контроля эффективности терапии и прогнозирования исходов у новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС.

Задачи исследования

1. Установить диагностическую ценность комплекса и роли каждого из методов: нейровизуализации, иммунохимического анализа НСБ и компьютерной электроэнцефалографии в диагностике и оценке степени тяжести перинатального поражения головного мозга у новорожденных различного гестационного возраста.

2. Оценить ранние прогностические возможности комплекса современных методов исследования ЦНС на основании результатов проспективного клинико-инструментального и лабораторного обследования новорожденных детей на первом году жизни.

3. Разработать и обосновать диагностические критерии оценки степени тяжести гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных различного срока гестации на основании сопоставления данных клинико-инструментальных и иммунохимических методов.

4. В соответствии с разработанными и обоснованными методами комплексной оценки состояния ЦНС у новорожденных провести рандомизированное сравнительное исследование клинической эффективности парентерального сукцинат-содержащего антигипоксантного препарата «Цитофлавин®» у недоношенных новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию и нуждавшихся в интенсивной кардио-респираторной терапии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТН).

5. Провести проспективное наблюдение за недоношенными детьми, получавшими и не получавшими нейропротекторную терапию в неонатальном периоде, с использованием иммунохимических методов, динамического электроэнцефалографического обследования, количественной оценки динамики темпов и уровня их нервно-психического развития к скорректированному возрасту 1 год.

6. Провести анализ эффективности нейропротекторной терапии у недоношенных новорожденных с позиций доказательной медицины (Класс 1-П, уровень доказательности В-С).

7. С учетом полученных данных обосновать тактику ведения новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС в условиях ОРИТ новорожденных.

8. Разработать комплексную программу медико-организационных мероприятий для профилактики гипоксически-ишемических поражений ЦНС и оптимизации тактики ведения в условиях ОРИТ новорожденных различного срока гестации, перенесших перинатальную гипоксию.

Научная новизна работы

Впервые в неонатологической практике на основании сопоставления результатов проведенных параллельно клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований разработан комплекс критериев оценки структурно-функционального состояния головного мозга новорожденных различного срока гестации.

Установлена различная диагностическая и прогностическая информативность клинических, нейрофизиологических и иммунохимических исследований при оценке тяжести гипоксических поражений головного мозга у новорожденных различного срока гестации.

Впервые проведен анализ прогностической информативности комплекса иммунохимических показателей (нейроспецифической енолазы (КБЕ), основного белка миелина (МВР) и антител к МВР, глиофибриллярного кислого протеина (вРАР)), являющихся основными маркерами повреждения нервной ткани. Данный комплекс показателей впервые исследован в динамике при проспективном наблюдении в восстановительном периоде ПП ЦНС и сопоставлен с исходами перинатальных повреждений мозга к скорректированному возрасту 1 год.

На основании результатов когортного пролонгированного клинико-инструментального, нейрофизиологического и иммунохимического обследования детей различного гестационного возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших ПП ЦНС, разработан дизайн исследования для оценки эффективности нейропротекторной терапии у новорожденных сукцинатсо-держащим антигипоксантом «Цитофлавин®» раствор для парентерального введения (Разрешение от комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств №84 от 25.01.2007, разрешение Минздравсоц-развития РФ №73 от 20.02.2007г).

На основании результатов рандомизированного исследования клинической эффективности комплексной патогенетической терапии перинатальной гипоксии оптимизированы способы профилактики и лечения гипоксических поражений головного мозга у новорожденных детей различного срока гестации.

Практическая значимость

Обоснован надежный комплекс объективных клинических, инструментальных и иммунохимических критериев оценки тяжести перинатального поражения головного мозга у детей с учетом степени гестационной зрелости при рождении.

Установлены ранние иммунохимические маркеры риска формирования пери-вентриулярных лейкомаляция (ПВЛ) у недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию.

Обоснованы методы, сроки и кратность использования различных клинико-инструментальных, иммунохимических и нейрофизиологических методов обследования, количественных методов оценки неврологического статуса и уровня психомоторного развития у новорожденных различного гестационного возраста для оценки эффективности терапии.

Установлена информативность шкалы Н. Бейли (ВЭГО II редакция, 1993 г.) в диагностике парциальных задержек моторного и психического развития у детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальные церебральные поражения.

Показано снижение информативности шкалы «ШБАМВ» при оценке мышечно-постурального тонуса и рефлексов к скорректированному возрасту (СВ) 1 год у глубоко недоношенных детей при формировании легких форм спастической диплегии, характеризующихся негрубой задержкой статомоторного развития и относительно сохранным психическим развитием.

Разработаны рекомендации по оценке клинической эффективности нейропро-текторной и метаболической терапии у новорожденных детей различного гестационного возраста.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 283 страницах машинописного текста, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5-х глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 70 рисунками, графиками диаграммами. Библиография включает 110 источников отечественной, и 261-зарубежной литературы.

выводы

1. На основании комплексного проспективного клинико-инструментального обследования, включавшего нейровизуализацию (НСГ, КТ головного мозга), им-мунохимический анализ нейроспецифических белков, компьютерную электроэнцефалографию, обоснованы и разработаны комплексные критерии диагностики, оценки тяжести, прогнозирования исходов и контроля эффективности терапии перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных различного гестационного возраста.

2. Перинатальные церебральные поражения тяжелой степени, диагностированные в соответствии с комплексными критериями, не всегда сопровождаются выраженными структурными изменениями по данным НСГ в раннем неонаталь-ном периоде. В дальнейшем у 31,7% детей отмечалась отрицательная динамика ультразвуковой картины, усугубляющая первоначальную оценку тяжести структурного повреждения головного мозга.

3. У детей без патологических изменений на НСГ или с признаками ЦИ I ст., абсолютный риск (АР) неблагоприятого исхода составил 5%. У детей с признаками ЦИ II ст. АР был статистически значимо выше и составил 12,6%. АР неблагоприятных исходов среди пациентов с признаками ЦИ III ст. составил 54%, относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода, включая возникновение судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами неонатального периода, был в 4,3 раз выше, чем при ЦИ II ст.

4. У детей с ПП ЦНС имеет место длительное, сохраняющееся не менее 3-6 месяцев постнатального развития, повышение содержания нейроспецифических белков (ОРАР, К8Е, МВР) в сыворотке крови, их уровни статистически значимо ассоциируются как с клинико-нейросонографическими критериями степени тяжести поражения, так и с его исходами к СВ 1 год при отсутствии прямого соответствия клинических, иммунохимических и нейровизуализиру-ющих критериев.

5. При перинатальной гипоксии-ишемии установлено наличие пиковых повышений сывороточного уровня ОРАР на 3-й неделе жизни у детей с гестаци-онным возрастом менее 32 недель; пролонгированное общее повышение уровня ^Е с наличием двух максимумов: на 1-й неделе и в конце 1-го постнатального месяца, независимо от гестационного возраста. Гетерохронное повышение сывороточной уровни ААТ-МВР в неонатальном периоде у детей различного гестационного возраста обусловлено реакцией иммунной системы на пролонгированное поступление в кровоток значительных объемов аутоантигена — МВР, и связанно с продолжающейся деструкцией компонентов белого вещества головного мозга на фоне высокой проницаемости ГЭБ.

6. Повышение сывороточных уровней МВР на протяжении первых 3 недель жизни более чем в 2 раза по сравнению с референтными значениями, у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию-ишемию, можно использовать как ранний и объективный иммунохимический маркер и дополнительный диагностический показатель обширности и тяжести повреждения белого вещества головного мозга, и ранний предиктор последующего формирования перивен-трикулярных или субкортикальных лейкомаляций, тогда как нейросонографи-чески постишемические псевдокистозные полости в этот возрастной период еще не визуализируются.

7. Динамическое ЭЭГ обследование детей с перинатальной гипоксией-ишемией показало длительную персистенцию нарушений БЭА головного мозга, в том числе, при отсутствии отчетливых клинических и НСГ-признаков поражения ЦНС. Установлена неравнозначная информативность характеристик фонового ЭЭГ-паттерна в СВ 36—41 нед. и 44^46 нед. для прогноза стато-моторного и ментального развития. Выраженные нарушения функционального состояния головного мозга в неонатальном периоде представляют риск для психического развития детей, перенесших гипоксически-ишемические ПП ЦНС, что подтверждается снижением уровня ментального развития по шкале (BSID II) в СВ 1 год у детей с IV и V типами ЭЭГ в СВ 36-41 нед. в 100% наблюдений.

8. Применяемая в клинической практике оценка неврологического статуса и уровня психомоторного развития не всегда совпадает с количественной оценкой развития по шкалам «INFANIB» и Бейли (BSID II). При анализе прогностической информативности различных лабораторных и инструментальных методов исследования состояния ЦНС у новорожденных и детей 1-го года жизни должны быть использованы формализованные данные об уровне психомоторного развития детей.

9. Раннее, в первые 2-4 часа постнатальной жизни, применение у недоношенных новорожденных с церебральной гипоксией-ишемией препарата «Цитофла-вин®» в дозе 2 мл/кг/сут. курсом 5 дней оказывало системное антигипоксантное действие, подтвержденное быстрым снижением потребности в высоких концентрациях 02 при проведении респираторной поддержки (ИВЛ, CPAP), нормализацией показателей pH, BE, кислородного гомеостаза, устранением лактат-ацидоза, что позволило снизить частоту и тяжесть неврологических осложнений в виде отсутствия тяжелых форм ПИВК и псевдокистозных ПВЛ, более быстрой нормализации сывороточных концентраций НСБ, статистически значимо более ранней (уже к СВ 40 нед. от зачатия) нормализации функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ, более высокими темпами нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций (по шкале «INFANIB»), более высокими средними индексами психического и моторного развития на 1-м году жизни (по шкале BSID II), по сравнению с детьми контрольной группы.

10. Использование системы комплексного наблюдения за новорожденными различного гестационного возраста с перинатальной гипоксией-ишемией, включающего динамическое нейросонографическое, иммунохимическое, нейрофизиологическое обследование в течение 1-го полугодия постнатальной жизни с применением формализованных методов оценки темпов их дальнейшего психомоторного развития, позволяет объективно и доказательно оценивать эффективность как существующих, так и вновь предлагаемых методов церебропротек-торной тактики в реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Практическое использование «Классификации перинатальных поражений ЦНС у новорожденных» требует применения комплекса клинических, инструментальных и иммунохимических критериев оценки тяжести ПП ЦНС у детей различного гестационного возраста.

2. В комплекс исследований необходимо включать динамическую оценку тяжести структурных повреждений головного мозга с учетом современных дифференцированных показаний к этапному применению методов лучевой диагностики, а так же ЭЭГ-обследование в режиме мониторинга физиологического дневного сна двух кратно в возрасте 36-40 и 44-46 недель от зачатия; иммунохи-мическое исследование (NSE, GFAP МВР, ААТ-МВР) целесообразно проводить в сроки 1, 7,14,21 сутки, 1 и 3 мес.; Для объективизации оценки динамики изменений неврологического статуса необходимо учитывать скорректированный возраст (СВ), а уровень психомоторного развития оценивать с использованием стандартизированных количественных шкал «INFANIB» и Бейли (BSID).

3. У детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию, отсутствие структурных изменений по данным НСГ в раннем неонатальном периоде при наличии клинической симптоматики ПП ЦНС, является показанием для проведении нейровизуализирующего обследования с большей разрешающей способностью (КТ, МРТ головного мозга), ЭЭГ-обследования в режиме мониторинга дневного сна и иммунохимиче ского обследования (как минимум, уровень МВР, и ААТ-МВР в интервале 1-14 и на 21 сутки жизни) для оценки степени тяжести церебрального повреждения.

4. Учитывая абсолютный (100%) риск снижения уровня психического развития, недоношенным детям, перенесшим ПП ЦНС, с выраженными нарушениями функционального состояния головного мозга по данным ЭЭГ в СВ Зб^Ю нед. (IV и V тип ЭЭГ-паттерна сна), показано проведение объективной оценки уровня ПМР при помощи формализованной шкалы Бейли (BSID И) в СВ 1 год

5. У новорожденных и детей 1-го полугодия жизни применение формализованной балльной шкалы «INFANIB» повышает объективность оценки их стато-моторного развития. Учитывая снижение чувствительности шкалы «INFANIB» к СВ 1 год к нарушениям мышечного тонуса и локомоторным нарушениям легкой степени, для диагностики парциальных задержек моторного и психического развития у детей различного ГВ, перенесших перинатальные гипоксически-ишемические церебральные поражения, в СВ 1 год необходима объективная оценка уровня ПМР при помощи шкалы Бейли (BSID).

6. При организации проспективных исследований по оценке клинической эффективности новых методов и средств нейропротекторной и метаболической терапии у новорожденных детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию, необходима организация комплексного ка-тамнестического наблюдения для корректной интерпретации результатов лечения и исходов данного вида патологических состояний.