Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Диагностика, превентивная терапия сочетанной перинатальной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных и детей грудного возраста

ЧИКИНА Татьяна Алексеевна

ДИАГНОСТИКА, ПРЕВЕНТИВНАЯ ТЕРАПИЯ СОЧЕТАЕМОЙ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ (ЦМВ-ИНФИЦИРОВАНИЕ, ГИПОКСИЯ МОЗГА) У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА

14.00.13 - нервные болезни 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

«1|111М111К111«1111

003150361

ЧИКИНА Татьяна Алексеевна

ДИАГНОСТИКА, ПРЕВЕНТИВНАЯ ТЕРАПИЯ СОЧЕТАЕМОЙ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ (ЦМВ-ИНФИЦИРОВАНИЕ, ГИПОКСИЯ МОЗГА) У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА

14 00 13 - нервные болезни 14.00 09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Белопасов Владимир Викторович, кандидат медицинских наук, доцент Лычманова Надежда Николаевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Воскресенская Ольга Николаевна, доктор медицинских наук, профессор Утц Ирина Александровна

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита состоится «_» октября 2007 года в «_» часов на заседании диссертационного совета К 208 094 01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу 410012, г Саратов, ул Б Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан «_» сентября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Бородулин В Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В структуре неврологических заболеваний у детей раннего возраста в России значительную долю составляют перинатальная патология нервной системы (36%) и резидуальные состояния вследствие раннего органического поражения мозга (24%) Данный факт обусловлен не только сохраняющимся высоким уровнем перинатальной гипоксии, но и возрастающей частотой внутриутробного инфицирования (Вельтищев Б Ю , 1996, Барашнев Ю И, 2001, Володин Н Н, 2005) Установлено, что внутриутробное инфицирование вирусной этиологии является фоном, на котором формируется гапоксически-ишемическое поражение ДНС перинатального гене-за Воспалительные изменения в сосудистой стенке, энцефаличе-ская реакция, наряду со снижением предела выносливости мозговых структур к гипоксии, обусловливают поражение мозга в интранатальном периоде в условиях родового стресса (Цинзерлинг В А , Мельникова В М, 2002)

По данным отечественных и зарубежных исследований, внутриутробное инфицирование, в частности, цитомегаловирусом (ЦМВ), диссеминация инфекции, может обусловить структурные изменения в ЦНС (Дементьева Н Ф , Сазонова Н С , 1981, Бородин Ю И , Баширова Д Ш, 1990) В дальнейшем у этих детей независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений при рождении диагностируются различные неврологические нарушения - от минимальных мозговых дисфункций до тяжелых форм - ДЦП (Кудашов Н И с соавт, 1992, Скоромеец А П, 2001, НашЬачу IВ , 1978, Ье'шз Р К, 1989)

Проблема резидуальных энцефалопатии особенно актуальна в нашей стране (Петрухин А С ,1997, Володин Н.Н с соавт, 2003, 2005) Решение ее невозможно без изучения на современном уровне наименее освещенных в литературе аспектов перинатальной неврологии К таковым, безусловно, относятся сочетанное поражение ЦНС (внутриутробное инфицирование, гипоксия мозга), особен-

ности мозгового кровотока и состояние магистральных сосудов при данной патологии, перспективным является использование современных технологий (нейросонография, допплерография, электронная микроскопия сосудов мозга, лантанидный иммунофлюоресцен-тный анализ) Для оценки активности ЦМВ-инфекции, локализации и характера поражения мозговой ткани, желудочков и сосудов мозга до настоящего времени, за исключением отдельных работ (По-мелова В Г с соавт , 1999), не проводили определение предранних белков к ЦМВ, комплексных исследований состояния системы мать - плацента - плод и сосудов головного мозга новорожденных в динамике развития патологического процесса, не представлены результаты дифференцированной терапии с учетом высокоинформативных методов контроля за ее эффективностью

Получение объективных данных, отражающих тяжесть поражения ЦНС, течение, прогноз, эффективность превентивной терапии при сочетанном действии гипоксии и ЦМВИ, чрезвычайно важно для практического здравоохранения, что определяет целесообразность выполнения настоящего исследования

Цель работы:

Оптимизация диагностики и лечения сочетанной перинатальной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных и детей грудного возраста

Задачи исследования:

1 Проанализировать пре- и перинатальный анамнезы новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), развившейся на фоне внутриутробного ЦМВ-инфицирования

2 Выявить наиболее информативные иммунологические и нейровизуализационные маркеры для диагностики сочетанной патологии центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных

3 Сопоставить морфострук!урные и функциональные нарушения в системе мать — плацента - плод, в паренхиме и сосудах мозга плодов и новорожденных

4 Изучить динамику клинических, нейровизуализационных, допплерографических и иммунологических показателей у детей с сочетанной патологией на протяжении первого года их развития

5 Оценить влияние превентивной противовирусной терапии вифероном, инфицированных ЦМВ беременных женщин, на частоту возникновения и тяжесть течения гипоксического поражения ЦНС и новорожденных

Научная новизна

Впервые изучена клиническая картина неврологических осложнений у новорожденных на фоне сочетанного действия ЦМВ-инфицирования и гипоксии мозга Определены основные факторы риска, оказывающие негативное воздействие на формирование перинатальной соматической и неврологической патологии у детей с ЦМВИ

Впервые использован современный комплекс исследования (лантанидный иммунофлюоресцентный анализ, ПЦР, ДНК-диагностика, нейровизуализация, допплерография и др ) для оценки иммунологического и неврологического статуса детей с сочетанной патологией ЦНС.

Впервые при ЦМВ-инфицировании сопоставлены мор-фоструктурные и функциональные нарушения в системе мать -плацента - плод, паренхиме и сосудах мозга и выявлена их взаимосвязь

Впервые с помощью электронно-микроскопического сканирования и патоморфологических методов исследования установлена роль нарушений биомеханических параметров сосудистых стенок и морфофункциональной незрелости сосудистых сплетений головного мозга в патогенезе ишемических повреждений мозга, возникновения отсроченной гидроцефалии

Впервые установлена эффективность проведения превентивной терапии (виферона и метаболических средств) для предупреждения диссеминации вируса, развития ранних и поздних неврологических осложнений у детей, матери которых инфицированы ЦМВ

Практическая значимость

Определены факторы риска, клинические формы и сроки возникновения неврологических осложнений у детей, родившихся от матерей, инфицированных ЦМВ

Показана целесообразность использования иммунофермент-ного анализа антител к предраннему белку ЦМВ для оценки стадии заболевания (латентная, активная) и эффективности проводимого лечения

Обоснована необходимость одновременного мониторинга показателей функционирования системы мать - плацента - плод (эхография, допплерография, кардиотокография)

Выявлены характерные для сочетанной патологии (внутриутробное инфицирование, гипоксия мозга) нейровизуализационные признаки поражения ЦНС, прослежена динамика их развития

Аргументировано превентивное назначение виферона и метаболических препаратов у женщин, инфицированных ЦМВ, с целью профилактики ранних и поздних неврологических осложнений у их детей

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Наличие у матери ЦМВ-инфекции, способствующей неблагоприятному протеканию беременности и родов, нарушению формирования и функционирования маточно-плацентарного комплекса, является фактором риска реализации гипоксически-ишеми-ческого повреждения структур головного мозга у новорожденного

2 У детей, рожденных от матерей, инфицированных ЦМВ, по сравнению с неинфицированными в 1,5-2 раза чаще в 1-е часы и сутки жизни развиваются угнетение сознания и симптомокомплекс гипертензионно-гидроцефального синдрома, а на 3-м месяце жизни - отсроченная гидроцефалия

3 Патогенетической основой формирования церебральной ишемии и неврологических синдромов при сочетанной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) у новорожденных является структурная и функциональная незрелость ССГМ, увеличена резистентность мозговых сосудов в связи с нарушением каркасности и контрактильности сосудистой стенки, снижены плодово-плацен-тарный и мозговой кровотоки

4 Комплексный подход с использованием оптимальных методов контроля за состоянием беременной и новорожденного (ПЦР, ЛИФА, КТГ, ДГ, эхография плаценты, НСГ) способствует раннему выявлению ЦМВИ, уточнению характера поражения плаценты и мозга, прогнозированию и диагностике неврологических осложнений в различные периоды развития ребенка

5 Использование высокочувствительного и специфического метода идентификации возбудителя в организме матери и новорожденного (ЦМВ-Ш-антитела-стрип) и раннее назначение этиопато-генетической терапии (виферон, метаболические средства) - клинически апробированный вариант решения вопроса профилактики неврологических осложнений при ЦМВИ

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на итоговых научных сессиях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии и областных научно-практических конференциях (Астрахань, 2002 - 2004), представлялись на IV съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2002), Всероссийской университетской конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2002), Приволжской окружной научно-практической конференции (Пермь, 2003), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии, детской хирургии» (Москва, 2006), на XVI Всероссийской конференции «Нейроиммуноло-гия, нейроимидж» (Санкт-Петербург, 2007)

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты внедрены в практику работы МУЗ Клинического родильного дона и женской консультации, городской консультативной детской поликлиники № 1 г Астрахани и учебную работу кафедры нервных болезней Астраханской медицинской академии

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, получено удостоверение на рационализаторское предложение по данной работе «Способ выявления маркера цитомегаловирусного поражения ЦНС у новорожденных детей» № 1286 от 28 03 05, опубликованы методические рекомендации «Современные методы диагностики и профилактики осложнений цитомегаловирусного инфицирования у плода и новорожденного»

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 189 отечественных и 113 иностранных авторов Текст изложен на 140 страницах, иллюстрирован 13 таблицами и 27 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проанализированы результаты данных анамнеза, клинического обследования, инструментальной, патоморфологической и лабораторной диагностики у 174 пар (новорожденных и их матерей) во время пребывания последних в городском клиническом роддоме и больнице для новорожденных № 1 г Астрахани с последующей комплексной динамической оценкой основных показателей, характеризующих соматическое и психоневрологическое развитие детей

на протяжении 1-го года жизни при патронаже и обращении в городские детские поликлиники

В соответствии с целью и задачами исследования выделены 3 группы наблюдения

1 Дети с ГИЭ, внутриутробно инфицированные ЦМВ (73

чел)

2 Дети с ГИЭ, внутриутробно не инфицированные ЦМВ (54 чел )

3 «Условно» здоровые дети без клинических и нейровизуа-лизационных признаков церебральной ишемии (47 чел )

Диагноз перинатальных поражений нервной системы ставился в соответствии с Классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных МЗ РФ (2000 г). Этиология возбудителя определялась на основе иммуноферментного анализа (ИФА), полимеразной цепной реакции (ПЦР), выявления антител к предраннему белку цитомегаловируса методом лантанидной им-мунофлюоресценции (ЛИФА), с помощью отечественных наборов и тест-систем, согласно «Методическим рекомендациям» ГК СЭН (1995), инструкциям и авторской технологии (Помелова В Г с со-авт, 1999) Преимущество использованных тест-систем - отсутствие неспецифических реакций с другими герпес-вирусами

Инструментальные методы исследования включали ультразвуковое обследование плода и плаценты, нейросонографию, допплерографию, кардиотокографию по общепринятым методикам (Ватолин К В 1995, Зубарева Е.А с соавт., 1999, 2004, Fisher W М et al ,1978 Диагностику осуществляли на ультразвуковых сканерах Aloka S 500, Schimadsu SD 500 (Япония), кардиомониторе TEAM 8000 CARE (Англия)

Каждой матери и ребенку проводили общеклиническое, общехимическое, иммунологическое обследования с целью доклинической диагностики соматической и инфекционно-воспа-лительной патологии Тщательно изучалась медицинская документация карта беременных (форма № 111/у), истории родов (форма № 98), истории развития новорожденного (форма № 097/у), истории болезни новорожденного (форма № 003/у), протоколы

патологоанатомических вскрытий (форма № 01 з-у), участковые формы (№ 112) городских детских поликлиник.

При обследовании матерей особое внимание уделялось выявлению соматической и гинекологической патологии, изучению акушерского анамнеза течения беременности и родов Наблюдение за физическим, психоэмоциональным развитием и заболеваемостью у детей осуществляли в течение первого года жизни с ежеквартальной оценкой всех изучаемых параметров и неврологического статуса Оценка аутопсийного материала (14 детей) проводилась с помощью световой и сканирующей электронной микроскопии (S-570 Scanning Electron Microscope, Hitachi) Материалом исследования явились головной мозг, сосудистые сплетения боковых желудочков и интрацеребральные сосуды

У всех матерей изучены плаценты (окраска микропрепаратов гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону)

Полученные данные подвергнуты статистической обработке с использованием персонального компьютера IBM Pentium-4, прикладных статистических программ «описательной статистики» (Microsoft Excel for Windows, 2003) В качестве критического уровня достоверности принимали величину Р, меньшую 0,05

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ полученных данных показал, что совместное действие патогенных факторов (гипоксии, ЦМВИ) делает мозг более уязвимым в отношении структурных повреждений. Ишемическое поражение ЦНС при сочетанной патологии характеризуется развитием более тяжелых клинических проявлений по сравнению с воздействием только гипоксии

При сопоставлении показателей (рис 1) наличие при рождении синдрома угнетения (25,9% и 21,9%), выраженность и длительность гипертензионно-гидроцефального синдрома в последующие дни были больше у детей с сочетанной патологией (49,3% - при рождении, 54,8% - на 1-м месяце, против 11,1% и 33,3% при ГИЭ, р>0,01) Такое соотношение сохранялось на протяжении

1-го года жизни. В 13,7% при лабораторно подтвержденном ЦМВ-инфицировании неврологические симптомы были характерны для синдрома двигательных нарушений (прн ГИЭ - лишь у 3,7%). В целом по группе имелось отставание в физическом развитии (низкая масса тела при рождении - 2863±0,6кг, р<0,001), пролонгированное течение адаптационного периода (от 3 до 6 месяцев в зависимости от степени и характера функциональных отклонений), задержка в темпах восстановления выявленных в остром периоде неврологических расстройств.

Рис. 1. Соотношение основных неврологических синдромов у детей с ГИЭ в 1-е сутки

Врожденных аномалий развития, равно как и соматической патологии, специфичных для генерализованной формы ЦМВИ, ни у одного из детей не наблюдалось.

Использование нейровизуалйзационных (НСГ, ДГ) и морфологических методов исследования позволило расширить представление о выраженности и распространенности структурных повреждений головного мозга по сравнению с клиническими данными, У детей обеих групп преимущественно «страдал» терминальный матрикс, что согласуется с результатами других исследователей (Скворцов И.С., 2001; Цинзсрлинг В,А., Мельникова В.М., 2002).

При наличии ГИЭ в перивентрикулярной области (наружные, краевые отделы боковых желудочков) в 94,4% случаев (51 чел ) определялась повышенная эхогенность паренхимы мозга У 12 детей (22%) она сочеталась с ВЖК I степени, у 11 (20,4%) - с кистами сосудистых сплетений и каудоталамической борозды (табл 1)

Таблица 1

Динамика морфологических изменений структур головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста с учетом этиологии заболевания

Патология ГИЭ, ЦМВИ ГИЭ «Условно здоровые»

РД 3 мес 1 год РД 3 мес 1 год РД 3 мес 1 год

абс % абс % абс % абс % абс % абс % абс % абс % абс %

ПВИ 62 85 - - - - 51 94

ВЖК I 18 25 4 5,5 - - 12 22 2 3,7 - - 8 17 1 2,1 - -

ВЖК и 6 8,2 4 5,5 - - 2 3,7

Кисты СС 24 33 20 27 6 8,2 11 20 9 17 4 7,4 8 17 4 8,5 - -

ПВК 12 16 4 5,5 - - 4 7,4 1 1,8

Расширение МПБ 3 4,1 28 38 16 22 1 1,8 9 17 8 15 - - 8 17 4 8,5

Расширение САП 1 1,4 28 38 16 22 - - 9 17 8 15 - - 8 17 4 8,5

Дилятация БЖМ 4 5,5 10 14 12 16 1 1,8 4 7,4 5 9,2 - - 2 4,2 2 4,2

Перивентрикулярные кисты имелись у 4 новорожденных, ВЖК II степени - у 2 Назначение сосудистой и метаболической терапии согласно принятым в неонатологии стандартам (Володин Н.Н с соавт, 2005) позволило у большинства новорожденных предотвратить развитие кистозной дегенерации Ишемические проявления, размеры, количество кист к 3-му месяцу жизни подверглись регрессу, частота обнаружения признаков гидроцефалии в виде умеренного расширения подоболочечных субарахноидальных пространств и желудочковой системы мозга не превышала 15%

При смешанном типе патологии (ГИЭ, латентная ЦМВ-ин-фекция) признаки ишемического поражения мозга (84,9%) имели

ту же локализацию и распространенность, но число детей с кистоз-ной дегенерацией, субэпендимальными и внутрижелудочковыми кровоизлияниями (I - II степеней) было больше Регресс структурных изменений, как правило, наступал после 3-го месяца жизни В период 6-12 месяцев у отдельных больных сохранялась кистозная дегенерация сосудистых сплетений и визуализировались мелкие одиночные кисты в каудаталамической борозде Обратная эволюция кровоизлияний и кист более чем в 1/3 случаев сопровождалась расширением межполушарного пространства, вторичной дилата-цией желудочков. Данный процесс становился максимально выраженным к 3-му месяцу жизни, но и к 12 месяцам в 21,9% случаев указанная структурная патология все еще имела место Таким образом, при равной частоте ишемического поражения головного мозга кистозная дегенерация и признаки отсроченной гидроцефалии у детей с сочетанной патологией ЦНС встречаются чаще и регрессируют позже, чем при воздействии только острой или хронической гипоксии. Исходя из фактического материала, можно утверждать, что ЦМВИ, даже в его скрытой форме, является важным фактором риска развития вторичных структурных изменений в головном мозге при нарушениях мозгового кровообращения, возникающих у плода или новорожденного вследствие гипоксии и гипоперфузии

Негативное воздействие латентной ЦМВ-инфекции отражается и на функционировании сосудистой системы, о чем свидетельствует возрастание индекса резистентности (III) У неинфициро-ванных детей с ишемическим поражением мозга он был равен при рождении 0,76±0,02 (табл. 2).

Таблица 2

Показатели индекса резистентности в ингракраниальных артериях головного мозга в зависимости от вида патологии (ГИЭ; ГИЭ, ЦМВИ)

Группы Индекс резистентности (Ж)

РД 3 мес. 1 год

Условно здоровые 0,73±0,03 0,70*0,01 0,70±0,02

ГИЭ 0,76±0,02 0,70±0,03 0,68±0,01

ГИЭ, ЦМВИ 0,80±0,02, р<0,05 0,61±0,03,р<0,01 0,68±0,01,р>0,01-5

Примечание: «р» определялся по сравнению с данными у «условно здоровых» доношенных детей.

При наличии дополнительного фактора (воздействие ЦМВ) Ж достигал 0,80±0,2 (р<0,05), у условно здоровых детей соответствовал нормативным показателям (0,73±0,03).

Высокая сосудистая резистентность обусловливает низкий церебральный кровоток в зонах кровообращения, обеспечиваемого магистральными артериями головного мозга и соответственно в областях. повышенной эхоплотности на НСГ. Изменения церебральной гемодинамики носят обратимый характер. Показатели сосудистой резистентности к году жизни приближаются к нормальным (рис. 2).

т 0.91

Зсут,

6 мсс.

Рис. 2. Динамика изменения резистентности мозговых сосудов у инфицированных и неинфииированных ЦМВ детей

При анализе причин повышения сосудистой резистентности микроциркуляторного русла и магистральных интракраниальных артерий было обращено внимание на изменения их упруго-эластических свойств в связи с реструктуризацией коллагенового матрик-са, обеспечивающего способность сосудистой стенки к растяжению, изменению и восстановлению просвета сосудов. В лаборатории электронной микроскопии НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ (г. Москва) проведенное исследование аутопсий-ного материала при участии профессора С.А. Гусева показало, что изменения механоэластических свойств (резистентности) артерий связаны со значительной морфологической перестройкой составляющих их оболочку элементов (атипичное строение, уплотнения, варикозные расширения, вздутия, гофрированность кол лаге новых волокон в сочетании с накоплением аморфного компонента, идентичного эластину (рис. 4, 5, 6).

Рис. 3. ССГМ. Хроническая гипоксия. Волокна склеены между собой в однородную массу. Ув. 13 LOO

Рис. 4, ССГМ. Хроническая гипоксия. Скопление коллагеновых волокон с признаками гофрированности. Ув. 1 100

Рис. 5. ССГМ. Хроническая гипоксия. Рыхло расположенные эластичные ¡волокна. У в. 13 100

Рис. 6. ССГМ. Хроническая гипоксия на фоне ВУИ.

Плотное расположение кол лаге новых волокон в стенке сосуда корня сосудистого сплетения. Ув, 13 100

Нарушение каркасности, эластичности и упругости мозговых сосудов, таким образом, является одной из причин повышения их резистентности и, как следствие, снижения регионарного мозгового кровотока.

Развитию отсроченной гидроцефалии способствуют, с одной стороны, возникающие при гипоксии и инфицировании морфологические изменения мозга, ликворопродуцирующих систем, с другой — снижение эффективной ликеоропродукции. Проведенные нами морфологические исследования позволяют говорить о нарушении функции эпителиальных клеток в сосудистых сплетениях головного мозга (ССГМ). При наличии у матери хронической плацентарной недостаточности во II - III триместрах у ребенка отчетливо выражены признаки морфофункциональной незрелости ССГМ: резкое отставание в развитии ворсин, микроциркуляторного русла, клеток эндотелия, наличие эмбриональной ткани, большого количества фибробластов. Следует особо подчеркнуть, что речь идет о доношенных детях. У детей, перенесших острую гипоксию, структура ССГМ соответствует гестационному возрасту.

Структурная и функциональная незрелость ССГМ обусловливает дисбаланс между продукцией и резорбцией ликвора Накопление СМЖ проявляется в виде расширения желудочковой системы, межполушарной борозды, субарахноидального пространства Это хорошо прослеживается при НСГ, проводимой в режиме динамического наблюдения за детьми

Формированию гипоксии у плода способствовал ряд факторов, главными из которых согласно полученным данным следует считать. 1) соматическое состояние матери, в первую очередь наличие экстрагенитальной патологии, 2) дисфункцию плацентарно-ма-точного комплекса, 3) неблагоприятное протекание беременности и родов

У матерей, инфицированных ЦМВ (I группа), высокодостоверно (р<0,01) были представлены заболевания органов малого таза (матки - 35,6%, ее придатков - 43,8%), мочевыводящих путей (37%), почек (16,4%) Обращает на себя внимание частая встречаемость абортов (64,4%) и выкидышей (19,2%) ВI группе она в 3 раза выше, чем во II (22,2% и 5,5% соответственно), и в 5 - 6 раз, чем в III (17% и 2,1%) Высок риск угрозы прерывания беременности (56,2%), развития гестоза (54,8%), анемии (37%), фетоплацентарной недостаточности (37%) Среди матерей II и III групп эта патология встречается в 1,5 - 2 раза реже (табл 3)

Таблица 3

Характер осложнений периода беременности

Патология ГРУППЫ

I группа II группа III группа

абс % абс % абс %

Угроза прерывания беременности 41 56,2 12 22,2 9 19Д

Гестоз 40 54,8 18 33,3 13 27,6

ФПН 27 37 7 13 5 10,6

Анемия 27 37 15 27,8 10 21,3

Пиелонефрит (обострение) 12 16,4 4 7,4 1 2,1

ОРВИ 22 30,1 9 16,7 6 12,8

Аналогичные данные получены при морфологическом исследовании плаценты (табл. 4).

Таблица 4

Результаты морфологического исследования плацент от матерей, инфицированных и не инфицированных ЦМВ

Патология ГРУППА

I группа II группа III группа

абс % абс % абс %

Хориоамнионит 22 30,1% 6 11,1% 2 4,2%

Базальный децидуит 19 26% 6 11,1% 6 12,7%

Васкулит 19 26% 2 3,7% 3 6,4%

Виллузит 20 27,4% 2 3,7% - -

Кальцинаты 41 56,1 16 29,6% 12 25,5%

Снижение васкуляризации 22 30,1% 7 13% 4 8,5%

Полнокровие сосудов 4 5,4% - - - -

Гипоплазия плаценты б 8,2% 2 3,7% - -

Преждевременное созревание плаценты 4 5,4% 1 1,8% - -

Фиброз ворсин 8 10,9% 2 3,7% 1 2,1%

Жировое перерождение плаценты 1 1,4% - - - -

При верифицированном ЦМВ-инфицировании структурные изменения в ней встречались чаще и отличались полиморфизмом В межворсинчатом пространстве и в сосудах можно было наблюдать все фазы воспаления (альтеративную, экссудативную, пролифера-тивную). Признаки гнойного расплавления тканей или абсцедиро-вания отсутствовали Наиболее типичными находками были хорио-амнионит (30,1%), виллузит (27,4%), базальный децидуит, васкулит (по 26%), снижение васкуляризации последа (30,1%) Более чем у половины матерей (56%) в базальной пластинке, строме ворсин, межворсинчатом пространстве плаценты определялись кальцинаты различной величины, располагающиеся в стенке и просвете сосудов, что является косвенным свидетельством ЦМВ-персистирова-нии в организме матери Обнаруженные нами морфологические изменения прямо или косвенно указывают на то, что плацента является основным источником внутриутробного инфицирования Признаки восходящего и гематогенного пути проникновения инфекции регистрировались во всех плацентах, подвергнутых исследованию

Наличие специфической и/или смешанной инфекции негативно сказывается на функционировании системы мать - плацента - плод Доказательством этого служит достоверное снижение индекса плодово-плацентарного кровотока (0,47±0,03, в контроле 0,54±0,01, р<0,01), развитие очагового или диффузного инфаркта плаценты у большинства матерей, инфицированных ЦМВ (79,4%) Данные клинико-инструментального обследования во II и III триместрах беременности позволили диагностировать у них наличие хронической плацентарной недостаточности 2-3-й степеней тяжести, по классификации А П. Милованова (1999). Согласно исследованию, проведенному JIР Рахимовой (2000), из 118 прогностических алгоритмов реализации церебральной ишемии у новорожденных ведущая роль принадлежит патологии плаценты

На конечном этапе беременности у матерей, инфицированных ЦМВ, наблюдались отслойка плаценты (21,9%), многоводие (31,5%), преждевременное излитие вод (46,6%), их «зеленый» цвет (50,7%), слабость родовой деятельности (15,1%).

В группах сравнения и контроля, в отличие от I группы, частота указанных осложнений оказалась на несколько порядков ниже (р>0,01).

Полученные результаты свидетельствуют о негативном воздействии латентной формы ЦМВ на соматическое здоровье матери, течение беременности и родов, морфофункциональное состояние последа и, как следствие, на формирование клинических проявлений интра- и перинатальной патологии, в том числе такой ее формы, как ГИЭ

В связи с этим актуальным становится совершенствование ранней диагностики ЦМВИ (персистирования, реактивации) с последующим назначением этиотропной и патогенетической терапии с целью ограничения диссеминации вируса ЦМВ в организме матери, предотвращения инфицирования последа и проникновения возбудителя в систему плодово-плацентарного кровообращения.

С учетом этого была определена группа матерей с латентным (бессимптомным) ее течением Этой группе матерей назначено превентивное лечение, предпочтение отдали схеме, предложенной Научным центром акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

(Кулакова В.А. с соавт., 2001). Положительным моментом ее является комплексный подход: совместное назначение виростатика ви-ферона и метаболических средств, повышающих иммунологическую защиту матери, благоприятно влияющих на функционирование системы мать — плацента — плод.

Было проведено сопоставление клинически значимых показателей в двух группах. Первая (1) включала женщин, инфицированных ЦМВ, не получавших превентивной терапии (46 чел.), вторая (II) составлена из 27 инфицированных женщшг, которым во время беременности было проведено по выбранной схеме 3 курса медикаментозного лечения длительностью по 14 дней при сроках беременности 12, 25 и 32 недели (виферон вводился per rectum в свечах по 500 тыс. ME 2 раза в день). Катамнестическая оценка результатов лечения показала обоснованность выбранной тактики ведения беременности у женщин с латентно протекающей ЦМВИ. У пролеченных матерей (II ipynna) при равной степени соматической отя-гощенности по сравнению с группой нелеченых женщин снизилась частота экстрагенитальных осложнений нсбактериальной природы (рис. 7), таких, как угроза прерывания беременности (33,3%),

80п

Рис. 7. Осложнения беременности у нелеченых и леченых женщин, инфицированных ЦМВ.

гестозы (22,3%), фетоплацентарная недостаточность (11,7%), анемия (17,5%), ОРВИ (12,6%) Значительно реже (21,7%) при родах наблюдались отхождение «зеленых» околоплодных вод, многово-дие, в 3 раза сократилось число послеродовых эндометритов, наполовину уменьшилась необходимость выполнения таких манипуляций, как ручное отделение последа, послеродовое выскабливание полости матки, менее часто (в 1,5 раза), по данным УЗИ, стала выявляться патология плаценты (преждевременное созревание плаценты, гипоперфузия, инфаркты и др ), что благоприятно сказалось на состоянии здоровья рожденных ими детей Ни у одного из них не выявлено активации вируса (отрицательные результаты при обследовании методом ПЦР и определение предранних белков к ЦМВ) Дети родились с удовлетворительными показателями соматического и физического развития (масса - 3052±0,146 кг, р<0,001), практически отсутствовали инфекционные осложнения, в единичных случаях выявлялись анемия и желтушный синдром, которые носили транзиторный характер

Положительное влияние патогенетически обоснованной терапии на экстрагенитальную заболеваемость, течение беременности и родов, их исходы благотворно сказалось (табл. 5) на функци-

Таблица 5

Состояние здоровья детей у нелеченых и леченых женщин, инфицированных ЦМВ

Патология Нелеченые (I) Леченые (II)

абс % абс %

Недоношенные 7 15,2 2 7,4

ЗВУР 9 19,6 3 11Д

Масса 2891±0,71кг, 3052±0,146 кг, р<0,01

Рост 49±0,04 см, 50±0,02 см, р>0,01

Асфиксия I 18 39,1 6 22,2

Асфиксия II 9 19,6 - -

Состояние удовлетворительное 22 47,8 18 66,6

Состояние средней тяжести 24 52,2 9 33,3

онировании кислородобеспечивающих систем Следствием этого стало сокращение числа детей, родившихся в асфиксии, недоношенными, с клиническими проявлениями ЗВУР На основании комплексной оценки асфиксия I степени диагностирована у 6 новорожденных (22,2%), недоношенность - у 2 (7,4%), ЗВУР - у 3 (11,1%), поэтому неудивительно, что неврологическая симптоматика у этих детей была в основном представлена при рождении в виде синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости Выявленные в 59,3% случаев на НСГ признаки перивентрикулярной ишемии в ближайшие недели регрессировали, отсроченная транзиторная ди-латация боковых желудочков наблюдалась только у 2 детей, расширение межполушарной борозды - у 3, степень ее выраженности соответствовала легкой и/или умеренной

Отсутствие лечения у инфицированных ЦМВ женщин (I группа) не только негативно сказалось на состоянии их здоровья, но и заметно отразилось на соматическом и психоневрологическом развитии рожденных ими детей (рис 7, 8, табл 5) В частности, отмечена довольно высокая частота осложнений беременности и родов угроза прерывания (69,7%), гестозы (63%), анемия (43,4%), преждевременное излитие вод, «зеленые» воды (58,7%), послеродовый эндометрит (23,9%) У 41,3% имелись клинико-ин-струментальные признаки фетоплацентарной недостаточности, морфологической основой которой были хориоамнионит (32,6%), дефицит кровоснабжения (39,1%)

У детей I группы регистрировался положительный результат при исследовании на предранние белки к ЦМВ, что является подтверждением активации вируса у беременных Большая часть детей родилась в асфиксии (27), недоношенными (7), с ЗВУР (9), у половины (52,2%) состояние оценено как средней тяжести. В остром периоде (рис 8) выявился симптомокомплекс нарушения сознания

Ранний неонатальныи период

Группа II, леченые

33,3

о Гтертелионнй-гицрэц&фэльч^й

■ Угнетение

□ Г\первааб)Пимс£ть О Сснетзниес-мов

■ Без клинику

Группа I, нелеченые

• Гтгарттэюсл^о-гсфн^ефалькь^ ■ Угхвггамив □ Гипервозбудимослъ а Сочегтвнив с-мов

Рис. 8, Неврологические синдромы поражения нервной системы в раннем неонатальном периоде

(21,7%) и внутричерепной гипертензии (54,3%). У всех имелась картина перивентрикулярной ишемии (табл, 6), в 39% случаев - ВЖК I и II степеней.

Таблица 6

Эффективность превентивно»терапии, поданным НСГ мониторинга детей, рожденных от женщин, инфицированных ЦМВ

Патология Нелеченые (I) Леченые (11)

Р Д 3 мес. 1 год Р д 3 мес. 1 год

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

ПВ-ишемия 46 100 _ - - - 16 59,3 - -

ВЖК ! 12 26 4 8,7 - - - - - - _ -

ВЖК II 6 13 4 8,7 - - - - - - -

Кисты СС 13 28,3 16 34,8 6 13 11 40,7 4 14,8 - _

Л В кисты 10 21,7 4 8,7 — 2 7,4 - _ - -

Расширение МПБ 3 6,5 19 41,3 13 28,3 - - 9 33,3 3 11,1

Расширение САП 1 2,2 21 45,6 14 30,4 - - 7 25,9 2 7,4

Диллтяцня б/желудочков 4 8,7 7 15,2 10 21,7 - - 3 11,1 2 7,4

При динамическом наблюдении к концу 1-го года жизни отмечены развитие дилатации боковых желудочков (21,7%), расши-

рение субарахноидального пространства (30,4%) и межполушарной борозды (28,3%) Обратное развитие кист сосудистого сплетения головного мозга наступало только к 4-му месяцу В возрасте 1-го года у 22% детей сохранялись двигательные нарушения, что служит плохим прогностическим признаком из-за высокого риска формирования ДЦП

На основании полученных данных можно заключить, что своевременно и адекватно назначенная противовирусная, иммуно-корригирующая и метаболическая терапия уменьшает активность ЦМВИ, снижает риск инфицирования плода Превентивное лечение положительно влияет на развитие беременности, течение родов, функционирование системы мать - плацента - плод, уменьшает возможность развития и выраженность соматических и церебральных осложнений, возникающих в ходе развития ребенка, способствует более благоприятному исходу, что четко прослеживается на модели сочетанной патологии ЦНС

ВЫВОДЫ

1 К важным фоновым факторам риска развития сочетанной патологии ЦНС у новорожденных, матери которых инфицированы ЦМВ, относятся неблагополучное течение беременности, анемия, хроническая плацентарная недостаточность 2-3-й степеней тяжести

2 Предиктором активной формы ЦМВИ во время беременности является положительный тест на наличие в сыворотке крови ви-русспецифических ЦМВ-1Е-антител

3 В генезе неврологических осложнений при сочетанной патологии (ЦМВ-инфицирование, гипоксия мозга) имеют значение хроническая фетоплацентарная недостаточность, структурная и функциональная незрелость сосудистых сплетений головного мозга, изменение биомеханических параметров (каркасности, контрак-тильности) сосудистой стенки, снижение плодово-плацентарно-го и мозгового кровотоков (Ж), гиперпродукция ликвора

Формирование кистозной дегенерации и отсроченной гидроцефалии у новорожденных при инфицировании ЦМВ (по данным НСГ, КТ) происходит в 2 - 2,5 раза чаще, а регресс структурных изменений наступает в более поздние сроки по сравнению с не-инфицированными детьми

Превентивное лечение женщин, инфицированных ЦМВ, виферо-ном и метаболическими препаратами, позволяет предотвратить активацию вируса, снизить число осложнений беременности, улучшить ее исходы, достоверно уменьшить риск развития соматической и неврологической патологии у новорожденных, положительно влиять на динамику заболевания и его исход

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Женщинам группы риска с воспалительными заболеваниями урогенитальной сферы, имеющим отягощенный акушерско-ги-некологический анамнез (самопроизвольные выкидыши, мерт-ворождения, неразвивающиеся беременности), рекомендуется обследование в условиях женских консультаций на ЦМВИ методами ПЦР и ИФА (М, в, -1Е к ЦМВ)

2 Беременные, инфицированные ЦМВ, подлежат вирусологическому и/или иммунологическому обследованию в динамике каждые 3 месяца беременности с обязательным контролем за состоянием плода и плодово-плацентарного кровообращения (УЗИ, КТГ, ДГ)

3 Выявление ЦМВ-1Е-антител в сыворотке крови позволяет судить об активности ЦМВИ у матери и прогнозировать инфекционную заболеваемость на 1-м году жизни у ребенка

4 Для предотвращения активации ЦМВИ у матери, профилактики церебральной ишемии и других отклонений в состоянии здоровья у новорожденного рекомендуется назначение виферона по 1 ООО ООО МЕ в сутки в 12, 24, 36 недель беременности курсом по 14 дней

5

5 Дети, рожденные от женщин, инфицированных ЦМВ, нуждаются в НСГ-мониторинге и оценке клинического статуса с 3 - 4-го дня после рождения на протяжении первого года жизни

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Чикина, Т А Инфицирование матерей, как фактор риска рождения детей с ишемическим поражением ЦНС /ТА Чикина, H H Лычманова, В В. Белопасов // Материалы Всероссийской университетской конференции молодых ученых и студентов по медицине — Тула, 2002 - С 221

2 Клинико-визуализационные особенности церебральной ишемии у новорожденных, внутриутробно инфицированных ЦМВ /ТА Чикина, H H Лычманова, В В. Белопасов, С.Н. Киселева // Материалы IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины - M , 2002 - С 186-188

3 Внутриутробная инфекция как фоновое состояние при церебраль-

ной ишемии у новорожденных /ТА Чикина, H H Лычманова, Б Я Виноградов, И В Срибный // Труды Астраханской медицинской академии - Астрахань, 2002, т 24. - С 302 - 306

4 Механизмы патогенеза и методы коррекции церебральных и кар-

диальных нарушений у новорожденных и детей раннего возраста при гипоксии /ТА Чикина, В.В. Белопасов, H В. Ткачева и др // Актуальные вопросы перинатальной неврологии Материалы Приволжской окружной научно-практической конференции -Пермь, 2003 -С 39-42

5 Чикина, Т А Влияние внутриутробного инфицирования на состояние плода и новорожденного /ТА Чикина // Труды Астраханской государственной медицинской академии - Астрахань, 2004,т. 30.-С. 312-314.

6 Актуальные аспекты патогенеза и клинического патоморфоза гипоксически-ишемических энцефалопатий у детей раннего возраста /ТА Чикина, В В. Белопасов, Л Р Рахимова и др // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов — Ярославль, 2006. - С 164

7 Чикина, Т А. Влияние превентивной этиотропной терапии на динамику неврологических нарушений у детей, рожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом / ТА. Чикина // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов - Ярославль, 2006 -С 229

8 Морфофункциональная характеристика сосудистых сплетений головного мозга у инфицированных ЦМВ новорожденных /ТА Чикина, JIГ Сентюрова, С А Гусев, В В Белопасов // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии Материалы V Российского конгресса - М., 2006 - С 250

9 Чикина, ТА Превентивная терапия беременных, инфицирован-

ных цитомегаловирусом, как фактор профилактики тяжелых форм перинатальной патологии нервной системы у их детей /ТА Чикина, Н Н Лычманова, JIВ Удодова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии - М , 2004 — С 210

10 Чикина, ТА Превентивная терапия беременных, инфицированных вирусом цитомегалии, как фактор профилактики неврологических осложнений у детей первого года жизни /ТА Чикина, В В Белопасов, Н Н Лычманова // Вестник новых медицинских технологий -2007 -Т XIV-№2 - С 195-196

11 Чикина, Т А. Ранние и поздние неврологические осложнения у детей с латентной формой цитомегаловирусной инфекции /ТА Чикина // Вопросы практической педиатрии - 2007- № 3 — С 18-20

12 Чикина Т А Цитомегаловирусная инфекция, как фактор риска развития церебральной ишемии у детей /ТА Чикина // Нейро-иммунология -2007 -Т 5 -№2 -С 126-127

13 Особенности морфологии сосудистых сплетений желудочков мозга у детей, перенесших гипоксию / Т А Чикина, В.В Белопасов, Л Г Сентюрова, Н В Ткачева // Астраханский медицинский журнал -2007 -№2 -С 32-33

14 Чикина, Т А Профилактика неврологических осложнений у детей раннего возраста, рожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом /ТА Чикина, В В Белопасов, Н Н Лычма-нова // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии - Саратов - 2007 - С 143 - 145

15 Чикина, ТА Предикторы и маркеры развития церебральной ишемии у новорожденных, инфицированных цитомегаловирусом /ТА Чикина, В В Белопасов // Неврологический вестник -2007 -Т XXXIX -№ 1 -С 277

16 Современные методы диагностики и профилактики осложнений цитомегаловирусного инфицирования у плода и новорожденного Методические рекомендации Сост Т А Чикина, В В Белопасов, JIВ Удодова - Астрахань - 2007. — 45 с

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БЖМ - боковые желудочки мозга

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ВСД - вегетососудистая дистония

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГИЭ — гипокеически-ишемичеекая энцефалопатия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДГ - допплерография

ДЦП - детский церебральный паралич

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

КТ - компьютерная томо1рафия

КТГ - кардиотокография

МПБ - межполушарная борозда

НСГ - нейросонография

ОРВИ - острая респираторная инфекция

ОФД — ортофенилендиамид

ПВК - перивентрикулярные кисты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САП - субарахноидальное пространство

СМЖ — спинномозговая жидкость

СС — сосудистые сплетения

ССГМ - сосудистые сплетения головного мозга

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЦМВ-1Е - антитела к предранним белкам ЦМВ

Ш. - индекс резистентности

ЧИКИНА Татьяна Алексеевна

ДИАГНОСТИКА, ПРЕВЕНТИВНАЯ ТЕРАПИЯ СОЧЕТ АННОЙ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ (ЦМВ-ИНФИЦИРОВАНИЕ, ГИПОКСИЯ МОЗГА) У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА

14 00 13 - нервные болезни 14 00 09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Корректор Кожеурова Н А

Сдано в набор 29 08 2007 г Подписано в печать 07 09 2007 г Формат 60 х 84 '/16 Уел печ л 1,86 Заказ 2663 Тираж 100

ГП АО «Издательско-полиграфический комплекс «Волга», 414000, г Астрахань, Набережная 1 Мая, 75/ул Шаумяна, 48