Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Диагностика первичного гиперальдостеронизма

На правах рукописи

Рогаль Екатерина Юрьевна

Диагностика первичного гиперальдостеронизма

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2012 год

005044691

005044691

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель: Бельцевич Дмитрий Германович

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Платонова Надежда Михайловна

доктор медицинских наук

Харнас Сергей Саулович

доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: Московский областной

научно-исследовательский

клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится «20» июня 2012г., в 14:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова дом 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ.

Автореферат разослан «18» мая 2012г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящий момент первичный гиперальдостеронизм (ПГА) признается одной из основных причин артериальной гипертензии (АГ). По современным представлениям, распространенность ПГА составляет до 15% от всех АГ и 30% от вторичных (симптоматических) АГ (Калинин А.П., 2000; Щетинин В.В. 2002; Connell J.M. 2002; Gordon R.D. 1993; Kaplan N.M., 2004). Однако, до недавнего времени оценка распространенности ПГА варьировала от 0,05% до 2%, что отчасти было связано с отсутствием надежного скринингового теста, а также переоценкой гипокалиемии и АГ, как основных диагностических критериев ПГА (Young WF Jr., 2002). Однако, с внедрением в клиническую практику определения соотношения альдостерона (А) к активности ренина плазмы (АРП) в 1981 г. Hiramatsu (Hiramatsu К, 1981), выявляемость ПГА значительно возросла (Mulatero Р., 2004).

Несмотря на то, что альдостерон-рениновое соотношение (АРС) является самым доступным и распростарненным методом скрининга ПГА (McKenna TJ., 1991, Stowasser M., 2003), плохая воспроизводимость данного теста, отсутствие стандартизированных условий его проведения, а также низкая специфичность с большим количеством ложноположительных результатов делают сомнительной диагностическую значимость данного соотношения.

С момента активного применения АРС проводилось множество исследований, пытающихся установить алгоритм диагностики ПГА (Gordon RD., 1994; Lim PO., 2000; Fardella CE., 2000; Gallay BJ„ 2001; Strauch В., 2003; Nishizaka MK., 2005). Эти исследования отличались по выборке пациентов, скрининговым тестам, условиям забора крови, единицам измерения лабораторных параметров, референсным значениям АРС (критическим точкам разделения), и в настоящий момент вопрос формирования единого диагностического алгоритма ПГА остается открытым.

Не менее спорным является вопрос выбора высокоспецифичного теста, подтверждающего наличие ПГА. Из 4 существующих тестов (тест с пероральной натриевой нагрузкой, тест с физиологическим раствором, тест с флудрокортизоном, тест с каптоприлом) ни один не может быть предложен в

качестве предпочтительного, что связано с вопросами безопасности нагрузочных тестов при АГ, сложностью выполнения теста с флудрококртизоном и низкой специфичностью теста с каптоприлом. Тем не менее, проведение теста, верифицирующего наличие ПГА, является обязательным, так как метод с высокой степенью достоверности уменьшает количество ложноположительных диагнозов ПГА, а значит, избавляет от необходимости проведения сложных дорогостоящих диагностических процедур, например, сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен (ССВЗК).

Не менее актуальным вопросом является стандартизация методики ССВЗК, которая в настоящее время остается единственным методом дифференциальной диагностики двух основных нозологических форм ПГА (альдостерон-продуцирующей аденомы (АПА) и идиопатического гиперальдостеронизма (ИГА)). Однако, низкая результативность данной диагностической процедуры, связанная с техническими особенностями ее выполнения, не всегда позволяет рассматривать этот метод диагностики в качестве "золотого стандарта".

Необходимо понимать, что успех лечения и прогноз у этих больных напрямую зависят от своевременности диагноза, от понимания преимуществ и недостатков диагностических тестов ПГА, формирования правильных показаний к ССВЗК и подходов к дальнейшей терапии. Возможность полного излечения части пациентов с ПГА при своевременной диагностике и выборе оптимальной тактики, а также современные эпидемиологические представления о распространенности заболевания делает проблему лечебно-диагностической концепции ПГА особенно актуальной. Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась оптимизация диагностики ПГА.

Задачи исследования

1. Определить чувствительность и специфичность А, АРП, калия и АРС в первичной диагностике ПГА у пациентов с АГ и одно- или двусторонними изменениями в надпочечниках.

2. Сравнить диагностическую ценность АРС, рассчитанного в горизонтальном положении больного после ночного сна, а также через 2 и 4 часа ортостаза.

3. Сравнить чувствительность и специфичность теста с физиологическим

раствором и теста с капотеном в диагностике ПГА.

4. Сравнить результативность различных методик ССВЗК.

5. Разработать диагностический протокол ПГА.

Научная новизна

Впервые обследование пациентов с АГ, одно- и двусторонними изменениями в надпочечниках проведено в соответствии с международным протоколом с определением АРС в качестве теста скринига и высокоспецифичного верифицирующего теста с физиологическим раствором. Стандартизировано определение АРС в качестве теста первичной диагностики ПГА. Обоснован выбор теста с физиологическим раствором в качестве предпочтительного верифицирующего теста. Впервые стандартизирована двухэтапная методика ССВЗК, с предварительной оценкой результативности по градиенту селективности и последующим расчетом градиента латерализации.

Практическая значимость

На основании стандартизированного определения АРС первичная диагностика ПГА перенесена на амбулаторный этап. Отработана методика проведения теста с физиологическим раствором в качестве высокоспецифичного верифицирующего теста. На основании двухэтапного диагностического протокола ПГА уменьшено количество выполненных процедур ССВЗК, а также оперативных вмешательств у пациентов с АГ и гормонально-неактивными образованиями надпочечников. В результате отработки двухзтапной методики ССВЗК повышена ее результативность.

Апробация работы и публикации

Апробация работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ ЭНЦ 14 марта 2012г. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в отечественных научных изданиях; все работы опубликованы в журналах, рецензируемых в ВАК РФ.

2009-2010 гг. соисполнитель гранта президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ по теме: "Диагностика и лечение первичного гиперальдостеронизма" (МД-4463.2009.7).

2011 г. - соавтор патента "Способ стандартизированной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии".

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 104 страницах, содержит 19 таблиц, 11 рисунков, 1 формулу. Список литературы содержит 118 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ С 2008 по 2010 гг. в ФГУ ЭНЦ Минздравсоцраэвитйя РФ обследовано 100 пациентов с АГ и различными опухолевыми изменениями в надпочечниках.

Всем пациентам на подготовительном этапе была рекомендована либерализованная солевая диета (прием не менее 5 г NaCl). При наличии гипокалиемии (менее 3,5 ммоль/л), проводилось восстановление уровня калия до нормальных значений (более 3,5 ммоль/л). При приеме пациентами гипотензивных препаратов, потенциально влияющих на уровень А, АРП и, как следствие, АРС, данные препараты были отменены на 3-4 недели. Контроль артериального давления (АД) осуществлялся гипотензивными препаратами из группы недигидропиридиновых блокаторов Са++ каналов (Верапамил), а-адреноблокаторов (Доксазозин).

Задачей амбулаторного этапа явилось проведение теста скрининга в группе пациентов с АГ и различными опухолевыми изменениями в надпочечниках, включающее в себя определение А, АРП с последующим расчетом АРС. Забор крови осуществлялся в утренние часы с 8 до 10 при соблюдении условий подготовительного этапа и нахождении пациента в сидячем положении в течении 10-15 минут непосредственно перед венепункцией. В соотвествии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ПГА (Clinical Practice Guidelines, 2008) диагностически значимой величиной по наличию ПГА нами было принято АРС более 30 (или 750 при измерении альдостерона в СИ). По результатам амбулаторного этапа пациенты были распределены следующим образом - 64 пациента вошли в группу пациентов с АГ и высоким АРС, а 36 пациентов - в

группу пациентов с АГ и нормальным АРС (контрольная группа).

В первой группе пациентов изменения в надпочечниках по данным инструментальных методов исследования (КТ, МРТ) были распределены следующим образом:

• одностороннее объемное образование - 48 пациентов (75%);

• двусторонние объемные образования - 16 пациентов (25%);

Во второй группе пациентов изменения в надпочечниках по данным инструментальных методов исследования (КТ, МРТ) были распределены следующим образом:

• одностороннее объемное образование - 28 пациентов (78%);

• двусторонние объемные образования - 8 пациентов (22%);

Задачей первого этапа исследования явилось определение А, АРП с последующим расчетом АРС в разные временные интервалы:

1. Базально, то есть при условии нахождения пациента в горизонтальном

положении перед пробуждением (как минимум в течение 6-8 часов);

2. Через 2 и 4 часа пребывания пациента в вертикальном положении.

Задачей второго этапа исследования явилось проведение 2-х

функциональных верифицирующих тестов (теста с физиологическим раствором и теста с капотеном) и их сравнение.

Методика проведения тестов, подтверждающих ПГА.

Методика проведения теста с физиологическим раствором.

Пациент находится в горизонтальном положении в течение часа до начала проведения теста, то есть, забора крови на А, калий в базальной точке с 8:00 до 9:30. Далее производится внутривенное медленное введение 2 л 0,9% раствора NaCl в течение 4 часов, по окончании которого осуществляется повторный забор крови на А, калий. Во время проведения теста необходим мониторинг АД, пульса.

Методика проведения теста с капотеном.

Пациент находится в горизонтальном положении в течение часа до начала проведения теста, то есть, забора крови на А, АРП в базальной точке с 8:00 до 9:30. Далее пациент принимает капотен 25 мг с последующим определением А, АРП через час после приема капотена. Во время проведения теста необходим мониторинг АД, пульса. В течение всего теста пациент продолжает находиться в

горизонтальном положении.

Таким образом, всем пациентам были проведены подтверждающие тесты (тест с физиологическим раствором, тест с капотеном), а также тест с постуральной нагрузкой при условии обязательной госпитализации.

По результатам теста с внутривенной натриевой нагрузкой в группу пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом ПГА вошли 42 человека, в группу с эссенциапьной АГ - 17 человек, в группу пациентов с результатами, соотвествующими "серой зоне" (СЗ), - 5 человек.

На третьем этапе исследования всем пациентам при условии лабораторно подтвержденного диагноза по данным теста с физиологическим раствором, отсутствия необратимого поражения органов-мишеней, а также желания пациента на проведение оперативного лечения проводился ССВЗК.

Методика проведения ССВЗК.

ССВЗК производился в ранние утренние часы на фоне эндогенной стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Доступ к надпочечниковым венам осуществляли через правую бедренную вену по методике Сельдингера. С помощью проводника диагностического STORQ, интродюсера 5F, а также катетеров SIMMONS, COBRA, HOOK осуществлялась катетеризации обеих надпочечниковых вен. Положение наконечника катетера проверялось аккуратным введением минимального количества контрастного вещества. При удовлетворительном положении катетера, введение контрастного вещества прекращалось. Катетеризация начиналась с правой надпочечниковой вены. Забор крови слева типично производился в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Перед забором крови из надпочечниковых вен контрастное вещество из системы полностью удалялось.

На первом этапе ССВЗК оценивалась селективность катетеризации по градиенту кортизола между центральными венами надпочечника и образцом периферической крови, то есть нижней полой веной (НПВ). В соответствии с Clinical Practise Guidelines, 2008, удовлетворительным коэффициентом селективности мы считали 3:1.

При получении достоверного коэффициента селективности на втором этапе определялся градиент латерализации, который мы расчитывали по формуле 1.

Формула 1. А(Д)/кортизол(Д) к А(Н)/кортизол(Н)

А - концентрация альдостерона плазмы

Д-доминантная сторона

Н - недоминантная сторона

Градиент латерализации более 2 свидетельствовал об односторонней продукции альдостерона, менее 2 - о двустороннем поражении надпочечников.

Согласно Методнке-I одновременный забор крови на альдостерон и кортизол осуществлялся из одного образца крови справа, слева и НПВ.

В соответствии с Методикой-Н вначале производился забор крови на кортизол из максимально возможного количества точек справа (как правило, 5), одного образца крови слева и НПВ, с последующим определением альдостерона только в образцах крови с достоверным градиентом селективности.

Методы исследования

Клинический метод.

При поступлении пациента он включал в себя сбор анамнеза, стандартное клиническое обследование по органам и системам.

Лабораторные методы.

Исследование уровней биохимических и гормональных показателей в сыворотке крови выполнялось в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ (руководитель - А.В. Ильин), а также в гормональной лаборатории ФГБУ ЭНЦ (руководители - профессор Н.П. Гончаров, профессор Г.С. Колесникова). Лабораторные методы включали в себя:

• биохимический анализ крови с определением мочевины, креатинина, калия и натрия;

• гормональный анализ крови с определением альдостерона и активности ренина плазмы методом радиоиммунологического анализа на автоматическом анализаторе (фирма "Immunotech" Франция/Чехия), а также кортизола методом усиленной хемилюминисценции с помощью автоматизированной системы Vitros ECi (фирма Ortho-Clinical Diagnostics, Великобритания).

Инструментальные методы.

• радиологический, который включал в себя оценку структурных

изменений надпочечников при проведении компьютерной томографии забрюшинного пространства с помощью объемно-динамического мультиспирального компьютерного томографа Aquilion Опе-320.

• ангиографический, который включал в себя проведение ССВЗК с использованием интродюсера 5F, катетера Кобра 5F и 4F, катетера Simon 1, проводника диагностического STORQ (стандарт, софт), позитронно-эмиссионного томографа, контрастного вещества (Визипак).

Статистический метод.

Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 17.0» («SPSS: An IBMCompany» США). Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, квартили [25%-75%] и min-max. Для сравнения независимых выборок применялись непараметрические критерии Манна-Уитни (U). Для сравнения зависимых выборок - непараметрический критерии Уилкоксона и Фридмана. Расчёты прогностической значимости функциональных проб (проба с физиологическим раствором, проба с капотеном) выполнялись с использованием «латинского квадрата» (таблицы сопряжённости). Результат или разница значений считалась достоверной при уровне значимости (р<0,05). Для расчёта коэффициента корреляции применялся ранговый метод Спирмена и метод частичной корреляции с учётом дополнительных показателей.

Результаты собственных исследований.

Общая характеристика пациентов.

В основной проспективный этап исследования вошли 64 пациента с АГ, повышенным АРС на амбулаторном этапе, односторонними и/или двусторонними микро- и/или макронодулярными изменениями, а также 36 пациентов контрольной группы. Из 64 пациентов у 28 пациентов была зафиксирована гипокалиемия (калий менее 3,5 ммоль/л) на амбулаторном этапе, в связи с чем, проводилось восполнение уровня калия, как минимум до 3,5 ммоль/л. Ни у одного пациента в контрольной группе гипокалиемии зафиксировано не было. Всем пациентам проводилось определение АРС в трех временных интервалах при условии обязательной

госпитализации, а также подтверждающие функциональные тесты - тест с физиологическим раствором и тест с капотеном, а также их сравнительный анализ.

Первый этап исследования - стандартизация АРС.

На первом этапе исследования проводили определение АРС базально (до подъема пациента с кровати), через 2 и 4 часа пребывания пациента в вертикальном положении. Расчет АРС осуществлялся на основании абсолютных значений уровня А и АРП в разных временных точках. Оценка чувствительности и специфичности диагностических величин А, АРП, калия и АРС в первичной диагностике ИГ А осуществлялась по отношению к тесту с физиологическим раствором, который был принят нами в качестве "золотого стандарта". По результатам теста с физиологическим раствором в группе 64 пациентов с АГ и высоким АРС у 42 пациентов был диагностирован ПГА, 5 пациентов попали в "серую зону" (СЗ), у 17 пациентов - АГ.

Расчет уровня калия.

В группе пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом ПГА у 27 на преаналитическом этапе отмечалась гипокапиемия. В группах с АГ, СЗ и контрольной группе (КГ) у всех пациентов на преаналитическом этапе уровень калия был в пределах нормальных значений.

Таб. 1. Уровень калия на амбулаторном этапе.

i M±SD Min Мах Md(25%-75%)" N

ПГА 3,330±0,624 2,3 4,6 ! 3,2(2,8-3,625) 42

АГ ! 4,241 ±0,429 3,6 5,2 ! 4,2(3,9-4,6) 17

СЗ i 3,920±0,540 3,1 4,5 ; 4,1(3,4-4,35) 5

КГ 4,022±0,268 3,8 4,7 i 3,95(3,8-4,175) 36

При сравнении уровня калия достоверные различия были зафиксированы между группой пациентов с ПГА и остальными группами пациентов, а также между группами пациентов с АГ и контрольной группой пациентов (р <0.01, достоверность определялась с помощью критерия Манна— Уитни). Медиана уровня калия в группе пациентов с ПГА находилась в зоне гипокапиемии, в то время как в других группах пациентов - в диапазоне нормальных значений.

Расчет уровня альдостерона.

В группе пациентов с ПГА медиана уровня альдостерона в базальной точке составляет - 1684 пмоль/л, крайние квартили - 962,45 и 2295,2 пмоль/л, в группе

пациентов с АГ медиана альдостерона- 293 пмоль/л, крайние квартили - 179,95 и 452 пмоль/л, в подгруппе пациентов СЗ медиана альдостерона - 322 пмоль/л, крайние квартили 304,5 и 672,5 пмоль/л, в контрольной группе пациентов данные показатели 223 пмоль/л, 166,75 и 276 пмоль/л соответственно.

Таб.2. Уровень альдостерона в базальной точке.

М±БО 1УПп Мах М<1(25%-75%) N

ПГА 1858,3± 1322,9 312 6546 1684,0(962,45-2295,2) 42

АГ 369,04±273,00 131 1200 293,00(179,95-452,00) 17

СЗ 455,20±200,74 296 714 322,00(304,50-672,50) 5

кг 229,97±66,849 134 340 223,00(166,75-276,00) 36

При определении альдостерона в базальной точке все группы пациентов,

кроме группы пациентов с АГ и СЗ, а также группы с АГ с контрольной группой пациентов достоверно различались между собой (р<0.01, достоверность определялась с помощью критерия Манна — Уитни). В группе пациентов с ПГА разброс значений альдостерона был максимальным, в остальных группах -минимальным. Все значения альдостерона, кроме группы пациентов с ПГА, находились ниже верхней границы нормальных значений.

Рис.1. Уровень альдостерона в базальной точке, через 2 и 4 часа

ортостаза.

| II И

ш 'И

■ ■ ■

ПГА АГ СЗ КГ

группы

I Альдостерон базальная точка I Альдостерон через 2 часа ортостаза

Альдостерон через 4 часа ортостаза

Уровень альдостерона в группе пациентов с ПГА был достоверно повышен в трех временных интервалах. В группах пациентов с АГ и СЗ уровень альдостерона в базальной точке находился в диапазоне высоконормальных значений, а в точках 2 и 4 часа ортостаза отмечалась тенденция к повышению его уровня. В контрольной группе пациентов уровень альдостерона в трех временных интервалах не достигал верхней границы нормы. Достоверные различия в уровне альдостерона в разные временные интервалы были выявлены в группе пациентов с АГ (р 0,015) и контрольной группе пациентов (р <0.001) (достоверность определялась с помощью критерия Фридмана).

Расчет уровня АРП.

В группе пациентов с ПГА медиана уровня АРП в базальной точке составляет - 0,2 нг/мл/ч, крайние квартили - 0,1 и 0,3 нг/мл/ч, в группе пациентов с АГ медиана АРП - 0,2 нг/мл/ч, крайние квартили - 0,1 и 0,35 нг/мл/ч, в группе пациентов СЗ медиана АРП - 0,1 нг/мл/ч, крайние квартили 0,1 и 0,35 нг/мл/ч, в контрольной группе пациентов данные показатели 1,0, 0,925 и 1,30 нг/мл/ч соответственно.

Таб.3. АРП в базальной точке.

М±БО Мш Мах Мс)(25%-75%) N 1

ПГА 0,312±0,377 0,1 1,9 0,200(0,100-0,300) 42 ;

АГ 0,229±0,131 0,1 0,5 0,200(0,100-0,350) 17 |

СЗ 0,200±0,173 0,1 0,5 0,100(0,100-0,350) 5 !

кг 1,08±0,232 0,7 1,4 1,00(0,925-1,30) зб !

При определении АРП в базальной точке достоверно различались группы пациентов с ПГА, АГ, СЗ с контрольной группой (р <0.01, достоверность определялась с помощью критерия Манна— Уитни). Разброс значений АРП в контрольной группе пациентов находился выше нижней границы нормы, в то время как медиана уровня АРП в остальных группах пациентов находилась ниже нижней границы нормальных значений.

Рис.2. Уровень АРП в базальной точке, через 2 и 4 часа "ортостаза".

J о-

"у ^

о_

<С і о-

о S-

О О-

ПГА АГ СЗ КГ

т-1-г

группы

І АРП базальная точка I АРП 2 часа после

АРП 4 часа после

Достоверные различия в уровне АРП в разные временные интервалы были отмечены внутри групп пациентов с ПГА (р 0,008), АГ (р 0,003), контрольной группе пациентов (р 0,001, достоверность определялась с помощью критерия Фридмана).

Расчет уровня АРС.

При определении АРС в базальной точке в группе пациентов с ПГА медиана АРС составляет 10242, крайние квартили 3198 и 18447, в группе пациентов с АГ медиана - 1617, крайние квартили - 1221 и 1868,5, в группе пациентов с СЗ медиана - 2960, крайние квартили - 1413,5 и 5180. В контрольной группе пациентов вышеуказанные показатели 222, 166,25 и 285,5 соответственно

Таб.4. APC в базальной точке.

M±SD Min Мах Md(25%-75%) N

ПГА 13147±]3330 906 65460 10242(3198,0-18447) 42

ЭАГ 1686,8±685,1 853 3380 1617,0(1221,0-1868,5)

СЗ 3229,4±2345,5 1262 7140 2960,0(1413,5-5180,0) 5

КГ 222,67±79,232 103 377 222,00(166,25-285,50) 36

При определении АРС в базальной точке все группы пациентов, кроме пациентов с АГ с СЗ, достоверно различались между собой р <0.01 (достоверность определялась с помощью критерия Манна— Уитни). В группе пациентов с ПГА и СЗ (р=0,049, т.е. <0,05).

Рис.3. АРС в базальной точке, через 2 и 4 часа "ортостаза". 40СССг|

^ 3)000-"

гъа

о-

ПГА АГ СЗ КГ

группы

I АРС базальная точка ■ АРС 2 часа АРС 4 часа

Достоверные различия в уровне АРС были зафиксировны только в контрольной группе пациентов (р<0.001). В группах пациентов с ПГА, АГ и СЗ статистически значимых различий в уровне АРС в разные временные интервалы получено не было (достоверность определялась с помощью критерия Фридмана).

АРС продемонстрировало наибольшую чувствительность (93,44%) в первичной диагностике ПГА по сравнению с альдостероном (87,22%), АРП

U

i à

Л

(70,18%) и калием (80%) в первичной диагностике ПГА по отношению к тесту с физиологическим раствором.

Второй этап исследования.

Тест с внутривенной натриевой нагрузкой (тест с физиологическим раствором).

На втором этапе обеим группам пациентов проводили подтверждающие функциональные тесты - тест с физиологическим раствором и тест с капотеном. Согласно Clinical Practice Guidelines, 2008.

Результаты теста с физиологическим раствором:

1. постинфузионный уровень альдостерона более 277 пмоль/л в ходе теста с физиологическим раствором соответствует положительному диагнозу ПГА;

2. постинфузионный уровень альдостерона от 139 до 277 пмоль/л соответствует "серой зоне" (СЗ);

3. постинфузионный уровень альдостерона менее 139 пмоль/л соответствует отрицательному диагнозу ПГА;

В соответствии с вышеуказанными критериями при проведении теста с внутривенной натриевой нагрузкой в группе из 64 пациентов с повышенным АРС диагноз ПГА был подтвержден у 42 пациентов, 17 пациентов рассматривались как пациенты с АГ, 5 пациентов попали в "серую зону".

Таб.5. Уровень альдостерона до проведения теста с физиологическим раствором.

M±SD Min Мах Md(25%-75%) N

ПГА 1568,2± 1076,5 236 5430 1440,5(878,00-1843,7) 42

АГ 409,12±438,56 66 1984 312,00(186,95-492,00) 17

СЗ 470,38±71,773 388 581 452,00(414,50-535,45) 5

КГ 300,17±71,233 230 450 300,00(235,00-323,00) 36

Таб.6. Постинфузионный уровень альдостерона в ходе теста с физиологическим раствором.

M±SD Min Мах Md(25%-75%) N

ПГА 1071,9±813,24 257 4700 997,00(501,00-1346,7) 42

АГ 70,429±42,697 18 128 62,000(23,500-112,00) 17

СЗ 201,60±35,204 162 239 209,00(165,00-234,50) 5

КГ 113,11 ±9,9248 98 135 110,00(105,00-118,00) 36

Достоверные различия между уровнем альдостерона до проведения теста и постинфузионным уровнем альдостерона были зафиксированы во всех группах -ПГА (р <0.01), АГ (р <0.01), СЗ (р <0,05), КГ (р <0.01) (достоверность определялась с помощью критерия Уилкоксона). Разброс значений постинфузионного уровня альдостерона в группе пациентов с ПГА оставался достоверно повышенным. В контрольной группе пациентов и группе пациентов с АГ все значения альдостерона через 4 часа после проведения теста располагались ниже диагностической величины 139 пмоль/л.

Чувствительность и специфичность теста с внутривенной натриевой нагрузкой составила 65,96% и 100% соответственно. Прогностическая ценность положительного результата 100%, прогностическая ценность отрицательного результата 76,81 %).

Тест с капотеном.

Также всем пациентам был проведен тест с капотеном. Clinical Practice Guidelines, 2008 не дают четких критериев интерпретации результатов теста с капотеном. Согласно клиническим рекомендациям у пациентов с ПГА уровень альдостерона остается повышенным, а уровень АРП - сниженным, в то время как в норме капотен снижает уровень альдостерона более чем на 30%. Таким образом, снижение уровня альдостерона через час после приема 25 мг капотена на 30% и более рассматривалось нами как отсутствие ПГА. Из 31 пациента с хирургически верифицированной АПА и подтвержденным диагнозом ПГА на основании теста с физиологическим раствором у 11 пациентов наблюдалось снижение уровня

альдостерона при тесте с капотеном на 30% и более, то есть получен ложноотрицательный результат.

В группе из 17 пациентов с АГ у 5 пациентов не наблюдалось должного снижения альдостерона.

Результаты теста с капотеном в группе пациентов СЗ не анализировались, в связи с нсуточнснной диагностической концепцией.

В контрольной группе из 36 пациентов у 9 не наблюдалось должного снижение уровня альдостерона через час после приема 25 мг капотена, то есть получены ложноположительные заключения ПГА.

Таб.7. Уровень альдостерона до проведения теста с капотеном.

М±5Б Міп Мах Мс1(25%-75%) N

; ПГА 1522,1±1090,7 252 5320 1331,5(762,25-1844,7) 42

і АГ 299,10± 176,62 100 723 234,00(160,40-406,00) 17

; сз 302,54± 143,98 114 487,7 275,00(177,50-441,35) 5

: КГ 312,44±77,034 212 465 320,00(250,00-320,00) 36

Таб.8. Уровень альдостерона после проведения теста с капотеном.

М±БО Міп Мах Мс1(25%-75%) N

' ПГА 1289,5±1006,4 110 5210 1053,5(717,50-1676,75) 42

АГ 183,26±146,10 28 65 146,00(94,200-196,00) 17

СЗ 324,64± 183,44 100 611,2 300,00(193,50-468,10) 5

КГ 180,89±48,65 98 290 185,00(134,00-212,00) 36

Достоверные различия между уровнем альдостерона до и после проведения геста с капотеном были выявлены в группах пациентов с ПГА, АГ и контрольной группе (р <0.0, достоверность определялась с помощью критерия Уилкоксона).

Чувствительность и специфичность теста с капотеном составила 47,37% и 72,84% соответственно. Прогностическая ценность положительного результата 29,03%, прогностическая ценность отрицательного результата 85,51%.

Третий этап исследования.

На третьем этапе всем пациентам с лабораторно верифицированным диагнозом, при отсутствии необратимого поражения органов-мишеней, а также при желании пациентов прооперироваться в случае выявления односторонней формы заболевания был выполнен ССВЗК.

10 пациентам был выполнен ССВЗК по Методике-1. Результативность составила 10%.

21 пациенту ССВЗК был выполнен по Методике-И. В данной группе пациентов по данным КТ у 15 было выявлено одностороннее образование надпочечника, у 6 - двусторонние микро- и макронодулярные изменения в надпочечниках.

Обе надпочечниковые вены были успешно катетеризированы у 15 пациентов, таким образом, результативность процедуры составила 70%. Среднее значение Кортизол над/п вена/Кортизол НПВ справа было 5 (2,8; 33,2), слева 3,6 (2,5; 23,9). Уровень кортизола справа был выше, чем слева у 11 пациентов (78,5% пациентов). У 2 пациентов рассчитать эффект разведения было затруднительно. У 2 пациентов градиент селективности слева был выше, чем справа (15,2 и 9,2, слева, 2,8 и 3,6 справа соответственно). Среднее значение кортизол справа/кортизол слева составило 1,4.

Из 15 пациентов с успешно проведенным ССВЗК у 11 пациентов была выявлена односторонняя гиперпродукция альдостерона, у 2 пациентов -двусторонняя гиперпродуцкция альдостерона. У 2 пациентов ССВЗК был выполнен селективно, с учетом достоверного градиента селективности 3:1 на первом этапе. Однако на втором этапе, получить абсолютные значения кортизола и альдостерона не удалось. Это было связано с предельно допустимым разведением сыворотки (в 10 раз), а значит, с высокой вероятностью получения ошибки при подсчете показателей альдостерона и кортизола при дальнейшем разведении. В данном случае следует вести речь о ССВЗК, выполненном селективно, но нерезультативно, в связи с невозможностью получения результата исследования. Данным пациентам планируется повторное проведение ССВЗК.

Из 12 пациентов с односторонним объемным образованием по данным КТ у 10 по данным ССВЗК была выявлена унилатеральная гиперпродукция альдостерона, которая соответствовала ипсилатеральной стороне поражения. У 2 пациентов с односторонним образованием по КТ в ходе ССВЗК была выявлена двусторонняя гиперпродукция альдостерона. У 1 пациента с двусторонними изменениями в надпочечниках по данным КТ была выявлена латерализация гиперпродукции альдостерона по ССВЗК

Всем 12 пациентам с унилатеральной гиперпродукцией альдостерона по данным ССВЗК была выполнена односторонняя адреналэктомия. У пациентов с хирургически верифицированной АПА среднее значение альдостерона в ипсилатеральной надпочечниковой вене составило 19911 пмоль/л (7007,1 -79069) и 3233,3 пмоль/л (573 - 18929) на контрлатеральной стороне. Среднее значение кортизол корректированного уровня альдостерона, или градиента латерализации, составило 5,8 (АПА:нормальный надпочечник) (2,2 - 23), Таким образом, все пациенты с хирургически подтвержденной АПА имели индекс латерализации более 2.

При проведении ССВЗК у 1 пациента зафиксирован пароксизм мерцательной аритмии, который в дальнейшем был успешно фармакологически купирован. Во всех остальных случаях таких осложнений, как диссекция надпочечниковой вены, кровоизлияние в надпочечник, экстравазация контрастного вещества с образованием гематомы в парасупраренальном пространстве нами выявлено не было.

Из 42 пациентов с лабораторно верифицированным ПГА 31 пациенту выполнена односторонняя адреналэктомия с нивелированием клинических и биохимических показателей в послеоперационном периоде, 2 пациента отказались от оперативного лечения, 3 пациентам планируется повторное выполнение ССВЗК с определением дальнейшей тактики ведения, 6 пациентам проводится консервативная терапия с учетом двусторонних изменений в надпочечниках и положительного эффекта на фоне приема Верошпирона.

Приложение.

Алгоритм обследования пациентов с АГ и объемным образованием надпочечника

Выводы:

1. APC обладает наибольшей чувствительностью в первичной диагностике ПГА у пациентов с АГ и одно- или двусторонними изменениями в надпочечниках.

2. При сравнении АРС, рассчитанного в базальной точке, а также через 2 и 4 часа ортостаза, достоверных различий получено не было

3. Тест с физиологическим раствором продемонстрировал большую специфичность (100%) по сравнению с тестом с капотеном (72,84%) на диагностическом этапе подтверждения ПГА. Тест позволяет выявить ложноположительные результаты ПГА, полученные на этапе первичной диагностики.

4. Двухэтапная методика ССВЗК продемонстрировала наибольшую результативность в дифференциальной диагностике форм ПГА.

5. Двухэтапный протокол продемонстрировал наибольшую эффективность в диагностике ПГА

Практические рекомендации:

1. При наличии показаний к диагностике ПГА в качестве первичного теста может быть предложено АРС.

2. Возможно амбулаторное определение АРС, вне зависимости от времени проведенного пациентом в вертикальном положении, в первую половину дня до 12 часов (с учетом стимулирующего влияния АКТГ)-

3. Проведение верифицирующего теста является обязательным. В качестве наиболее удобного и высокоспецифичного может быть предложен тест с физиологическим раствором.

4. ССВЗК рекомендовано проводить поэтапно с определением градиента селективности на первом этапе (рассчитанного по уровню кортизола) и градиента латерализации на втором этапе (рассчитанного по уровню альдостерона).

5. Диагностику ПГА рекомендовано проводить на основании двухэтапной методики - определения высокочувствительного АРС на первом этапе и выполнения высокоспецифичного верифицирующего теста на втором этапе

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Е.Ю. Рогаль, Д.Г. Бельцевич, В.В. Фадеев, Н.В. Молашенко, Г.А. Мельниченко "Диагностика первичного гиперальдостеронизма". Проблемы эндокринологии, №2-2010, 47-52.

2. В.В. Фадеев, Д.Г. Бельцевич, Е.Ю.Рогаль, Н.В. Молашенко, Г.А. Мельниченко "Лечение первичного гиперальдостеронизма". Проблемы эндокринологии, №3-2010, 41-46.

3. И.И.Ситкин, В.В. Фадеев, Д.Г.Бельцевич, Е.Ю. Рогаль, Н.В.Молашенко, Г.С. Колесникова "Дифференциальный диагноз первичного гиперальдостеронизма: роль и место сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен". Проблемы эндокринологии, №2-2011, 52-56.

4. И.И.Ситкин, В.В.Фадеев, Д.Г.Бельцевич, Е.Ю. Рогаль, Н.В.Молашенко, Г.С. КолесниковА "Сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен - критический взгляд на проблему". Диагностическая и интервенционная радиология, №2-2011, 45-55.

Список принятых сокращений

1. А - концентрация альдостерона плазмы;

2. АГ - артериальная гипертензия;

3. АД - артериальное давление;

4. АКТГ - адренокортикотропный гормон;

5. А ПА - альдостерон-продуцирующая аденома;

6. АРП - активность ренина плазмы;

7. АРС - альдостерон-рениновое соотношение;

8. ИГА - идиопатический гиперальдостеронизм;

9. КТ - компьютерная томография;

10. КГ - контрольная группа;

11. МРТ - магнитно-резонансная томография;

12. Над/п вена - надпочечниковая вена;

13. НПВ - нижняя полая вена;

14. ПГА - первичный гиперальдостеронизм;

15. СЗ-серая зона;

16. ССВЗК - сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен;

Подписано в печать:

14.05.2012

Заказ № 7353 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru

6.1. Выводы.

1. Альдостерон-рениновое соотношение обладает наибольшей чувствительностью в первичной диагностике ПГА у пациентов с АГ и одно-или двусторонними изменениями в надпочечниках.

2. При сравнении альдостерон-ренинового соотношения, рассчитанного в базальной точке, а также через 2 и 4 часа ортостаза, достоверных различий получено не было.

3. Тест с физиологическим раствором продемонстрировал большую специфичность (100%) по сравнению с тестом с капотеном (72,84%) на диагностическом этапе подтверждения первичного гиперальдостеронизма Тест позволяет выявить ложноположительные результаты первичного гиперальдостеронизма, полученные на этапе первичной диагностики.

4. Двухэтапная методика срвнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен продемонстрировала наибольшую результативность в дифференциальной диагностике форм первичного гиперальдостеронизма.

5. Двухэтапный протокол с определением АРС и проведением верифицирующего теста продемонстрировал наибольшую эффективность в диагностике первичного гиперальдостеронизма.

6.2. Практические рекомендации.

1. При наличии показаний к диагностике ПГА в качестве первичного теста может быть предложено альдостерон-рениновое соотношение.

2. Возможно амбулаторное определение альдостерон-ренинового соотношения, вне зависимости от времени проведенного пациентом в вертикальном положении, в первую половину дня до 12 часов (с учетом стимулирующего влияния адренокортикотропного гормона).

3. Проведение верифицирующего теста является обязательным. В качестве наиболее удобного и высокоспецифичного может быть предложен тест с физиологическим раствором.

4. Сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен рекомендовано проводить поэтапно с определением градиента селективности на первом этапе (рассчитанного по уровню кортизола) и градиента латерализации на втором этапе (рассчитанного по уровню альдостерона).

5. Диагностику первичного гиперальдостеронизма рекомендовано проводить на основании двухэтапной методики - определения высокочувствительного альдостерон-ренинового соотношения на первом этапе и выполнения высокоспецифичного верифицирующего теста на втором этапе.