Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Диагностика, клинико-лабораторная характеристикаи прогноз течения острого лейкоза и миелодиспластического синдрома

КИЇВСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНІЇ!) ІНСТИТУТ ГЕЛ\АТОЛОГП ТА ПЕРЕЛИВАННЯ КРОВІ МОЗ УКРАЇНИ

На правах рукопису

ПІСОЦЬКА

Людмила Анатоліївна

ДІАГНОСТИКА, КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА ПРОГНОЗ ПЕРЕБІГУ ГОСТРОГО ЛЕЙКОЗУ І МІЄЛОДИСПЛАСТИЧНОГО СИНДРОМУ

14.01.35 — гематологія та переливання кропі

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Київ - 1997

■ Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київському науково-дослідному • інституті гематології та переливання крові, Дніпропетровській Державній медичній академії

НАУКОВІ КОНСУЛЬТАНТИ: °

доктор медичних наук, професор Романова Алла Федорівна доктор медичних наук, професор Дзяк Георгій Вікторович доктор медичних наук Мамаєв Микола Миколаєвич

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор медичних наук, професор Виговська Ярослава Іллівна доктор медичних наук, професор Гайдукова Світлана Миколаївна . ,

доктор медичних наук Кліменко Віктор Іванович ;

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Український науково-дослідний інститут онкології і радіології МОЗ України

Захист дисертації відбудеться ” ¥ " 1997 р.

о // год. 0О хв. на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д.01.40.01 в Київському НДІ гематології та переливання крові (254060, м. Київ, вул. М.Берлінського, 12).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Київського НДІ гематології та переливання крові

Автореферат розісланий " 3 " 1997 р.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради .

Комісаренко В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.

Незважаючи на певні успіхи, досягнуті в діагностиці, лікуванні гострих лейкозів /ГЛ/, смертність від них залишається високою, здійснювана терапія приносить лише тимчасове полегшення і нерідко є неефективною. Це насамперед стосується гострих лейкозів, захворюваність на які в останні роки підвищилась /Д.Ф. Глузман, 1995, L. Stevens, 1986/ і в умовах екологічного, радіаційного забруднення середовища потребує подальшої уваги. У дорослих хворих перебіг гострого лейкозу важчий, терапія менш ефективна, ніж у дітей. Велике значення має виявлення прогностичних факторів перебігу хвороби для індивідуалізації здійснюваної терапії, своєчасної її корекції. Методи, запропоновані в літературі - кінетичні моделі /L.P. Colly, 1990/, авторадіографічний /А. Добрева, 1987, Н. Preisler, 1995/, тест колонієутвооення /G.E. Fransis, 1981, Те Bockhorst, 1995/, чутливість лейкозних клітин до лікарського препарату /N. Nara, 1988/ та визначення його концентрації у крові в динаміці /G. Когеп, 1990/, імунофенотипування /Д.Ф. Глузман, 1995/, цнтогенетичний аналіз /V. Andrien, 1996/ у більшості випадків трудомісткі, потребують спеціального лабораторного забезпечення, висококваліфікованих фахівців і тому неприйнятливі для практичної охорони здоров'я.

Вивчення гострого лейкозу у дорослих сьогодні неможливе без подальшого дослідження мієлодиспластичного синдрому (МДС). Нерідко він передує становленню гострого лейкозу, в більшості випадків мієлоїдного варіанту /К.М. Абдулка-диров, 1988, Е. Jean, 1992, A. Pluta, 1990/. Досі діагностичні критерії МДС, як передстадії гострого лейкозу методами, дос-.

тупними практичній охороні здоров'я, не розроблені. Хоча е численні дослідження но передлейкозу /Ф.Э. Файнштейн, 1982, А.Ф. Романова, 1986,'O.K. Гаврилов, 1987, A. Aviles, 1989, А.С. Badly, 1988/. .

Разом із тим, вирішення поставлених проблем має важливе теоретичне й практичне значення, оскільки може сприяти розкриттю деяких сторін патогенезу гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому, дозволить встановити низку діагностичних, диференційно-діагностачних та прогностичних критеріїв зазначених захворювань.

Повідомлення про вивчення кореляційних взаємовідносин між показниками гемопоезу /Г.І. Козинець, 1984, Е.Б. Владимирська, 1993/, а також між останніми та біохімічними, імунологічними показниками /В.Г. Воробйов,

1991, 1992, D. Budd, 1986, М. Helema, 1989/ висвітлені недостатньо. Проте, вони більш доступні у використанні для вирішення існуючих проблем лейкозолопї.

Мета роботи: оцінити кореляційні взаємовідносини між клінічними показниками, клітинними елементами гемопоезу, біохімічними, імунологічними характеристиками у хворих на різні форми гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому; виявити їх особливості в залежності від стадії перебігу цих захворювань та встановити додаткові диферениійно-діагностичні і прогностичні критерії гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому. .

Для досягнення поставленної мети вирішувались такі завдання:

1. Вивчити клініко-гематологічні, біохімічні та>'імунологічні особливості гострого лейкозу із врахуванням його варіанту і віку хворих, а також виявити кореляційні взаємовідносини між ними.

2. Визначити в початковому стані прогностичні фактори досягнення і тривалості ремісії у дорослих хворих на гострий лейкоз і дати прогностичну оцінку змінам показників гемопоезу у хворих на гострий лейкоз в період індукції ремісії.

3. Встановити критерії повної та неповної ремісії на основі аналізу кореляційних взаємовідносин між структурами гемопоезу у хворих на гострий лейкоз.

4. Вивчити зміни стану гемопоезу у хворих на гострий лейкоз, шо передують рецидиву, мають місце під час розгорнутої клінічної картини рецидиву і порівняти їх із першим гострим періодом хвороби.

5. Визначити клініко-лабораторні особливості у хворих з різними формами мієлодиспластичного синдрому і прогностичні фактори його переходу до злоякісного стану.

6. Встановити диференційно-діагностичні критерії між гострим лейкозом та мієлодиспластичним синдромом із надлишком бластів, а також між гострим лейкозом, передуючим МДС, чи без нього.

‘7. Розробити додаткові тести, диференційно-діагностичні та прогностичні алгоритми для діагностики, прогнозу та контролю за ефективністю терапії у дорослих хворих на гострий лейкоз і мієлодисиластичний синдром.

6 •

Наукова новизна:

- Встановлені особливості структури кореляційних взаємовідносин між показниками гемопоезу, біохімічними та імунологічними характеристиками у дорослих хворих на гострий мієлобластний (ГМЛ), лімфобласгний лейкоз (ГЛЛ), обумовлені переважним ростом лейкемічного клону з пригніченням нормального кровотворення.

- Вперше показано, що з віком у хворих на гострий лейкоз, незалежно від його варіанту, знижується ступінь бластної інфільтрації кісткового мозку, зменшується кореляційна залежність від неї показників грануло-, еритропоезу, проте, має місце більш виражений дисгемопоез, що є несприятливою ознакою для перебігу хвороби.

- Визначені прогностичні ознаки для досягнення і тривалості клініко-гематологічної ремісії у хворих різними формами, гострого лейкозу. Несприятливими, як для ГМЛ, так і для ГЛЛ є: зворотня кореляційна залежність між характеристиками бластної популяції та нормального кровотворення, дисгранулопо-ез, неефективний еритропоез, низькі показники клітинного імунітету, відсутність кореляційних взаємовідносин між вивченими показниками, які притаманні для здорових осіб.

- Вперше встановлені характерні зміни кореляційних взаємозв'язків між показниками гемопоезу у хворих на гострий лейкоз під час проведення терапії індукції ремісії та її досягненні. При позитивній відповіді на терапію кореляційні взаємовідносини між показниками гемопоезу нормалізуються. При неповній ремісії, на відміну від повної, виявляються ознаки росту лейкозної маси із пригніченням нормального кровотворення, а також явища неефективного еритропоезу, недостатнього відновлення гранулопоезу.

- Визначені ранні ознаки рецидиву гострого лейкозу по зміні характеру кореляційних взаємозв'язків між показниками гемо- і мієлограми і встановлені особливості гемопо&зу при цьому в порівнянні з першим гострим періодом захворювання.

- Вперше визначені відмінності у показниках гемопоезу, біохімічних і імунологічних досліджень, кореляційних взаємозв'язків між ними у хворих із різними формами мієлодиспластичного синдрому (РА, РАНБ, РАНБ тр).

- Встановлені особливості кореляційних взаємовідосин між характеристиками гемо- й мієлограми, біохімічними та імунологічними показниками, що передують трансформації мієлодиспластичного синдрому в гострий лейкоз, а також під час його проявлення. Виявлено різницю між вивченими показниками у хворих на ГМЛ із попередньою МДС, а також на первинний ГМЛ. Характерними для перших є менш виражений пригнічуючий вплив лейкозної пухлини на нормальний гемопоез, виявлення ознак мієлодисплазії, дефектності імунітету, не зважаючи на більш високі кількісні показники імунограми, в порівнянні із хворими на ГМЛ без попереднього МДС

- Розроблені додаткові тести для диференційної діагностики гострого лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, прогнозування ремісії у хворих на гострий лейкоз, контролю за ефективністю проведеної терапії, з використанням аналізу кореляційних взаємовідносин між показниками гемопоезу, а також визначенням рівня бета-2-мікроглобуліну, фери-тину та лужної фосфатази у сироватці крові.

Практична значимість роботи.

Встановлені кореляційні взаємовідносини між клініко-гематологічними, імунологічними та біохімічними показниками/ у хворих з різними формами гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому, запропоновані ранні діагностичні крітерії та прогностичні фактори настання ремісії при ГЛ, її повноти та тривалості, рецидиву захворювання, трансформації МДС в ГЛ, а також диференційно-діагностичні критерії між мієлодиспластичним синдромом із надлишком бластів та гострим лейкозом, гострим лейкозом після МДС та ГЛ без нього, що може бути використаним в практичній діяльності гематологічних відділень.

За матеріалами роботи оформлені дві раціоналізаторські пропозиції, видано інформаційний листок, створені дифе-ренційно-діагностичні й прогностичні алгоритми з використанням комп'ютерної системи "НЕМА", комп'ютерна програма по контролю за ефективністю терапії хворих на гострий лейкоз, подано дві заявки на винахід.

Особистий внесок автора при виконанні роботи полягав:

- у безпосередній участі в обстеженні хворих, -

.- створенні бази даних їх клінічних та лабораторних показників,

- оволодінні та впровадженні до практики гематологічного відділення сучасної Інформаційно-дослідницької і експертної комп'ютерної системи "НЕМА", яка передбачає використання диференційно-діагностичних алгоритмів, створення нових, статистичну обробку бази даних -хворих,

- у встановленні прогностичних факторів перебігу гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому, їх диференційно-діагностичних та прогностичних алгоритмів, застосування їх у

курації гематологічних хворих. Створення загальної бази даних хворих на гострий лейкоз та міелодиспластичний синдром гематологічних відділень міст Києва, Дніпропетровська і.тСанкт-Петербурга дає можливість співставлення перебігу даних захворювань в різних географічних регіонах.

Лабораторні дослідження проводились в лабораторіях Київського НДІ гематології та переливання крові, клінічного медичного об'єднання №4 м. Дніпропетровська, на базі якого розташовані обласне гематологічне відділення і кафедра шпитальної терапії 2 Дніпропетровської Державної медичної академії. :

Розробка диференційно-діагностичних і прогностичних алгоритмів, із використанням системи "НЕМА", проводились сумісно із розробниками її: керівником гематологічного

відділення, зав. цитогенетичною лабораторією клініки кафедри факультетської терапії Санкт-Петербуржського Державного медичного університету ім 1. П. Павлова д. м. н. М. М. Ма-маєвим, директором науково-дослідної фірми " Інтелектуальні системи" О. О. Генкіним (С-Пб).

Комп'ютерна програма по контролю за ефективністю терапії створена сумісно із співробітником відділу автоматизації ПМЗ Н. М. Доценко.

Основні положення, винесені на захист:

І. В клінічній картині хворих на гострий лейкоз з різними цитохімічними варіантами є загальні закономірності. Найбільш частими є інтоксикаційний та геморагічний синдроми. Показники сритропоезу були більш високими у хворих на ГЛЛ, гра-нулоцитопоезу - у хворих на ГМЛ. Структура міжклітинних кореляційних взаємовідносин показників гемопоезу у хворих

на гострий лейкоз відображає переважний ріст бластної популяції із пригніченням нормального кровотворення та зміною взаємозв'язків між його характеристиками. Є особливості у хворих похилого віку. Як при ГМЛ, так і при ГЛЛ спостерігається зниження факторів імунітету.

2. Несприятливими для досягнення й тривалості ремісії у хворих на гострий лейкоз є: тісна зворотня залежність показників гранулопоезу від маси пухлинних клітин, відсутність позитивних кореляційних взаємозв’язків між показниками лей-козного клону та залишкового кровотворення, позитивний зв’язок між кількістю бластних клітин кісткового мозку й крові, ознаки дисгемопоезу. При неповній ремісії у хворих на гострий лейкоз ще до початку хіміотерапії виявляються непрямі ознаки дисплазії кровотворення.

3. Характерним для ремісії гострого лейкозу є зникнення-кореляційних взаємозв'язків між характеристиками пухлини, поява нормальних кореляційних залежностей між показниками гемо- і мієлограми. На резидуальний лейкоз вказує наявність кореляційних зв'язків між показниками гемопоезу, які свідчать про збереження пригнічуючого впливу лейкозної популяції на нормальний гемопоез, незалежно від кількості бластних клітин в кістковому мозку, а також про неповне відновлення останнього.

4. Клінічному прояву гострого лейкозу, патологічній зміні показників периферичної крові і. кісткового мозку за місяць і більше передують виражені порушення кореляційних взаємовідносин між ними, ще свідчать про активацію пухлинного процесу та Прогресуюче враження нормального кровотворення. Гемопоез у хворих на гострий лейкоз в період рецидива суттєво відрізняється від такого ж у першому гострому періоді

захворювання наявністю непрямих ознак мієлодисплазії.

5. Структура гемопоезу у хворих на рефрактерну анемію відрізняється віл хворих на РАНБ та РАНБ тр. У-останніх поряд із ознаками днсплазії кроветворення є кореляційні залежності між показниками гемопоезу, характерні для лейкемічного клону. Є певна закономірність у зміні кореляційних взаємовідносин між клітинними структурами гемопоезу та показниками протеінограми в залежності від ступіню злоякісності процесу. Знижені показники клітинного імунітету. Кореляційні залежності між імунологічними характеристиками у хворих на РА суттєво відрізняються від хворих на РАНБ і РАНБ тр.

6. € клініко-лабораторні особливості у хворих на МДС із надлишком бластів в порівнянні із хворими на гострий лейкоз. Для мієлодиспластичного синдрому менш характерні явища інтоксикації, гіперплазія лімфовузлів, печінки, селезінки, частіше зустрічається тяжка анемія. У хворих цієї групи, на відміну від хворих на гострий лейкоз, відсутні кореляційні залежності між характеристиками лейкозного клону (клітинність мієлограми, кількість бластних клітин, лейкоцитів), менш виражені зворотня залежність від них показників залишкового кровотворення, є деякі кореляційні взаємозв'язки, які зустрічаються у здорових осіб. При МДС із надлишком бластів, в порівнянні із лейкозним процесом, показники імунітету менш змінені.

7. Перехід до злоякісної стадії мієлодиспластичного синдрому характеризується певними кореляційними взаємозалеж-ностями між показниками гемопоезу, які непрямо вказують на наявність лейкемічного клону. Вони передують клінічним проявам лейкозу та появі загальноприйнятих гематодогічних критеріїв його діагностики. Маїоть місце клініко-лабораторні.

12 .

відмінності у хворих на гострий лейкоз із передуючим мієлодиспластичним синдромом та без нього.

і Апробація роботи. Основні положення роботи доповідалися й обговорювалися на третьому з'їзді гематологів і трансфузіологів України (м. Суми, 1995), на товаристві гематологів і трансфузіологів м. Дніпропетровська (1996), на розширеному засіданні кафедри шпитальної терапії 2 Дніпропетровської Державної медичної академії (1996). Основні матеріали дисертації викладені у 23 друкованих роботах.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 451 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, обговорювання отриманих результатів, висновків, рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Бібліографічний показник містить 590 джерел вітчизняних та зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 89 таблицями.

ЗМІСТ РОБОТИ ’

Об’єкт та методи дослідження. . '

Обстежено 408 хворих на гострий лейкоз, віком від 15 до 83 років та 103 хворих на мієлодиспластичний синдром, віком від 19 до 80 років. Морфологічний варіант гострого лейкозу встановлювали згідно з ГАВ-класифікацієюна основі ци-тохімічних досліджень бластних клітин. Група хворих ГМЛ включала хворих з МІ та М2 варіантами захворювання. З груп хворих ГЛЛ, ГМЛ, М0 були окремо виділені хворі із змішаноклітинною формою лейкозу, яку встановлювали за ди-

ференційно-діагностичним алгоритмам комп'ютерної системи "НЕМА".

Розподіл хворих на ГЛ за цитохімічним варіантом, статтю та віком

Варіаш ГЛ Всьогс ч Ж С30 років 30-59 р. >60 р.

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

ГЛЛ 118 29 68 57 50 43 66 56 36 30 16 14

ГМЛ 183 45 94 51 89 49 31 17 95 52 57 31

ГНЛ 38 9 17 45 21 55 12 32 15 39 11 29

См Кл 69 17 36 52 33 48 21 30 29- 42 19 28

гл 408 100 215 53 193 47 130 32 175 43 103 25

Серед хворих на МДС по класифікації ИАВ 22 особи страждало на рефрактерну анемію (РА) (29%), 59 осіб - на реф-рактерну анемію із надлишком бластів (РАНБ) (57%), 22 особи

- на РАНБ в стадії трансформації на гострий лейкоз (РАНБ тр) (21%). Всі дослідження хворих проводились до початку гормональної та хіміотерапії. Контрольну групу склали 48 здорових осіб. .

При обстеженні хворих вивчали анамнез, дані огляду, ступінь враження патологічним процесом лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, перебіг хвороби, враховуючи ускладнення, причину смерті, перехід до іншої стадії або трансформацію у більш злоякісну форму хвороби. Оцінку гемопоєзу проводили за результатами дослідження периферичної крові, кістково-мозкового иунктату, трепанату підвздошної кістки. По кожному хворому аналізувалося 150 клініко-лабораторних ознак.

Вивчали такі біохімічні показники крові: визначення загального білка, електрофорез сироваткових білків на папері,

печінкові та ниркові проби, рівень холестерину, лужної фосфатази, глюкози, визначення сироваткового заліза крові.

Проведено радіоізотопні дослідження сироваткового фе-риуину й бета-2-мікроглобуліну.

Для оцінки імунного статусу застосовували визначення кількості Т- та В-лімфоцитів ПК, Т-активних лімфоцитів, визначення теофілінрезистентних та теофілінчутливих клітин, дослідження концентрації сироваткових імуноглобулінів класів А, М, й, визначення циркулюючих імунних комплексів в сироватці крові. .

При математичному опрацюванні даних використовували сучасні статистичні методи аналізу середніх тенденцій, кореляційний (КОР) та регресивний аналіз, методи розпізнавання образів, реалізовані в інформаційно-дослідницькій та експертній системі "НЕМА". Система експонувалася ' на-міжнародній виставці охорони здоров'я у 1990 році, використо-вуеться протягом 5 років в гематологічних клініках м.м. Санкт-Петербурга, Мінська, НДІ гематології та переливання крові м. Кірова.

Результати досліджень та їх обговорення.

Перше положення дисертації, винесене на захист, розкривається у 3, 4.1, 5.1 розділах, в яких проаналізовано клінічну картину, стан гемопоезу, результати біохімічних та імунологічних досліджень у хворих на гострий лейкоз взагалі, а також із врахуванням його цитохімічного варіанту (ГМЛ, ГЛЛ) віку хворих. Першу групу за віком склали хворі молодші 30 років, другу - у віці від ЗО до 59 років, третю - пацієнти 60 років та старші.

В клінічній картині, у. п.орівнюваних групах хворих на ГЛ, ГМЛ та ГЛЛ спостерігалися в основному загальні закономірності. Найчастіше (у половини хворих) зустрічалися симптоми інтоксикації у вигляді слабості, швидкої втомлюваності, пітливості, підйому температури до 38-39 градусів С без наявності вогнищ інфекції, тяжкий геморагічний синдром. Рідше спостерігалися інфекційно-запальні процеси та виражений анемічний синдром. Майже у половини хворих була збільшена у розмірах печінка (у 45% хворих), вдвічі рідше зустрічалось збільшення селезінки. У хворих на ГЛЛ, на відміну від хворих на ГМЛ, двічі частіше реєструвалися збільшення периферичних

• лймфовузлів (36% і 16%). У більшості хворих безпосередньою причиною смерті були пневмонія, аплазія кровотворення, у хворих на ГМЛ - також і геморагічний синдром.

При порівнянні показників гемопоезу у хворих На ГМЛ і ГЛЛ виявили. Що бластиа інфільтрація кісткового мозку більш виражена у хворих на ГЛЛ (69, 27% та 87,8%). У хворих на ГМЛ' і ГЛЛ, як і в загальній групі хворих на ГЛ, прослідковується стійка закономірність позитивної кореляційної залежності кількості бластних клітин кісткового мозку і крові, між останніми і клітинністю кісткового мозку, кількістю лейкоцитів; а також негативних взаємозв’язків перелічених характеристик із Показниками ерйтро-, грануло-, лімфо-, тромбоцитоиоезу. У здорових осіб таких закономірностей не виявлено. У них спостерігали позитивні взаємозв'язки між кількістю бластних клітин КМ і числом еритробластів, кількістю лейкоцитів та числом сегментоядерних нейтрофілів (СЯН) ПК, тромбоцитів.

16 - . ■ ..

Кореляційні взаємозв’язки між показниками гемопоезу у хворих на гострий лейкоз в порівнянні із здоровими

4 ГОСТРИЙ ЛЕЙКОЗ КОНТРОЛЬНА ГРУПА

Власти ПК - лейкоцити Власти КМ - клітинність КМ Власти - залишкове кровотвор. негативний Лейкоцити- СЯН ПК негативи. Клітинність КМ-ОКС нормоц. негативний Власти КМ - бласти ПК СЯН КМ - СЯН ПК Нв - еритроцити СЯН ПК - еритропоез позитивні СЯН - лімфоцити позитивний немає бластів Бласти - еритробласти позитивний . Лейкоцити - СЯН ПК позитив. Клітинність КМ - гранулоцити позитивний СЯН КМ - СЯН ПК Нв - еритроцити Нормоцити КМ - нормоцити Нв - нормоцити КМ негативні СЯН КМ - еритропоез негативні СЯН - лімфоцити негативний Дозріваючи гранулоцити - СЯН негативні

При аналізі еритропоезу у здорових осіб між еритро-каріоцитами були виявлені позитивні КОР взаємозв'язки та негативні між ними й рівнем-гемоглобіну. При лейкозі, незалежно від варіанту ГЛ, ні залежності не виявлялися. У хворих на ГЛЛ, в порівнянні із хворими на ГМЛ, достовірно виші показники гемоглобіну і еритроцитів, тоді як у кістковому мозку

кількість еритрокаріоіштів кожної стадії диференціації та кількість рстикулоцитів в них значно нижча, ніж у хворих на .ГМЛ. Це свідчить про більшу неефективність еритропоазу при мієлоїдному варіанті ГЛ.

В порівнянні із хворими на ГЛЛ при ГМЛ в мієлограмі вища середня кількість нейтрофілів різних сталій дозрівання, тоді як в гемограмі їх кількість достовірно не відрізняється від групи хворих на ГЛЛ, що свідчить про більш неефективний гранудопоез при мієлоїдній формі ГЛ.

В нормі визначається тісна КОР залежність між кількістю гранулоцитів і клітинністю кісткового мозку, виявляються прямі КОР зв'язки між різними стадіями дозрівання гранулоцитів. між кількістю СЯН ПК і КМ та негативні між зрілими (СЯН) та дозріваючими нейтрофілами. Із перелічених зв'язків у хворих на ГЛ, незалежно від варіанту захворювання, виявляється лише пряма залежність кількості СЯН крові і кісткового мозку.

Кореляційні взаємовідносини між вмістом гранулоцитів та показниками еритропоезу, на відміну від здорових, при лейкозі в усіх порівнюваних групах стають прямими (у здорових вони були зворотніми). Також змінюються кореляційні взаємозв'язки між кількістю гранулоцитів та числом лімфоцитів (зі зворотньої на пряму).

• Стан гемопоезу при гострому лейкозі в похилому віці має певні особливості, незалежно від варіанту ГЛ. Так, із віком спостерігається тенденція до зменшення ступеня бластної ме-таплазії КМ, послаблення кореляційної залежності від неї стану залишкового кровотворення, виява ознак неефективного ерптро-, гранулопоезу. особливо при ГМЛ (у вигляді невідповідності високих показників еритро-, гранулопоезу.

мієлограми низьким периферичної крові, в порівнянні із молодими, а також відсутності нормальних позитивних коре-, ляційних зв'язків між еритрокаріощітами кісткового мозку).

* Порівняльний аналіз біохімічних та імунологічних показників у хворих на ГЛ із врахуванням цитохімічного варіанту лейкозу виявив наступні закономірності. В усіх порівнюваних групах хворих (ГЛ, ГМЛ, ГДЛ) спостерігали, в порівнянні зі здоровими, достовірно вищий рівень сироваткового заліза крові, феритину, бета'2-мікроглобуліну, ACT, вмісту альфа-і -глобуліну, сироваткових імуноглобудінів G й нижче - рівень гама-глобулінів, кількість всіх субпопулиній лімфоцитів, Т-актишпіх лімфоциті», навантажувального тесту. Таким чином, у хворих на ГЛ має місце зниження клітинного і гуморального імунітету. Біохімічні зміни пов’язані із зниженням при лейкозах еритропоезу /Г.І. КозинецьД982/ із елементами його неефективності /Н.Т. Hansz,19b8/, прояви природньої реактивності організму, в. зміні кількості гострофазових білків і. бета-2-мікроглобуліну, які приймають участь у захисних реакціях організму, в тому числі на пухлинний процес:

В порівнянні із хворими на ГМЛ, у хворих ца ГЛЛ достовірно вищий середній вміст сироваткового альбуміну, кількість субиопуляшй Т-лімфоцитіи, активних Т-.тімфоцитів, нижчий рівень альфа-2- (гама-глобулінів, сироваткових імуноглобулінів М. Тобто, в них більш збережений функціональний стан печінки, клітинний імунітет, ніж у хворих на ГМЛ. ■

Чисельні кореляційні * зв’язки між імунологічними та біохімічними характеристиками, властиві контрольній групі, у хворих на лейкоз не виявлялись, що свідчить про грубе порушення гомеостазу усього організму. Порівняльний аналіз вив-

чених показників у хворих на ГМЛ та ГЛЛ показав, шо у хворих на ГМЛ є більш тісна залежність характеристик гемопоезу віл функціонального стану печінки (вмісту глюкози, холестерину), імунологічних параметрів. У хворих на ГЛЛ менші диспро-теїпемія, імунологічні порушення, простежується більша залежність їх від віку хворих.

Є певні особливості стану деяких біохімічних та імунологічних показників у хворих на ГЛ похилого віку в порівнянні із молодими. В них частіше можливі залізодефіцит як причина анемічного синдрому, імунні анемія, тромбоцитопенія (мають місце негативні кореляційні зв'язки між рівнем імуноглобулінів в та кількістю гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів), більш тісний зв'язок перебігу захворювання із функціональним станом печінки.

Одержані результати можуть бути використані для індивідуалізації терапії ГЛ у похилому віці і роз’яснюють деякі особливості перебігу захворювання в цьому віці. ;

Друге положення дисертації розкривається у розділах 4.2,

5,2, де встановлені клініко-лабораторні особливості хворих на гострий мієлобластннй та лімфобластний лейкоз в залежності від стадії захворювання. Вказані лабораторні показники проаналізовані до лікування і в період індукції ремісії.

Аналіз особливостей гемопоезу у хворих на ГЛ із наступною клініко-гематологічною ремисІею (КГР) та без неї, з врахуванням цитохімічнош варіанту ГЛ, дозволив виявити деякі закономірності, шо мають прогностичне значення. Зокрема, незалежно від варіанту захворювання, несприятливими для досягнення КГР є : тяжкі геморагічний, анемічний синдроми, інфекційні ускладнення, виражена залежність гранулоиоезу від пригнічуючого впливу лейкозної популяції, відсутність нега-г

20 ■ ■ ' : . ' ' . ' -тивних кореляційних зв’язків його з лімфопоезом, останніх з

кількістю тромбоцитів, неефективний еритропоез.

Виявлені закономірності можуть бути використані для прогностичної оцінки стану гемопоезу у хворих на ГЛ, при індивідуалізації терапії, особливо у хворих похилого віку.

При порівнянні початкових показників у хворих на ГМЛ, ГЛЛ із наступною иовною й неповною КГР звертає увагу наявність у хворих на ГМЛ з наступною неповною КГР, в порівнянні З ПОШІОЮ, ПОЗИТИВНИХ кореляційних взаємовідносин між різними стадіями дозрівання гранулоцитів, що були і в контрольній групі на фоні ознак порушення нормального гранудопоезу (зміна напряму з негативного на позитивний кореляційних залежностей між показниками грануло-цитопоезу й еритропоезу, між дозріваючими й зрілими гранулоцитами на фоні більш високої кількості гранулоцитів у ЛК і-кістковому мозку), Були також виявлені, на відкину від хворих із наступною повною КГР, нормальні взаємовідносини між показниками залишкового кровотворення (позитивні - між різними стадіями дозрівання еритрокаріоцитів, негативні - між кількістю тромбоцитів та гранулоцитів), що виявлялось при МДС і свідчить про наявність у них міелодисплазії.

У хворих на ГЛЛ з наступною неповною КГР, в порівнянні із хворими, в яких пощастило досягнути повної КГР достовірної різниці між показниками гемо- і міслограми не було.. Звертає увагу менш виражена залежність показників гемопоезу (кількості лейкоцитів, сегментоядерних нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів) від кількості бласпшх клітин, а також відсутність характерної для здорових осіб позитивної залежності між кількістю сегментоядерних нейтрофілів ПК і КМ. Перелічені особливості властиві гострому лейкозу із МДС, а

також МДС із надлишком бластів.

Тобто, недостатня ефективність здійснюваної терапії у хворих на гострий лейкоз нерідко обумовлена наявністю у хворих на ГЛ ще до початку хіміотерапії ознак дисітлазії кровотворення, що за літературними даними є несприятливою прогностичною ознакою. Одержані результати можуть бути використані для їх виявлення, що має практичне значення в індивідуалізації терапії таких хворих.

Серед імунологічних та біохімічних показників несприятливими для досягнення КГР, незалежно від варіанту ГЛ, є: різке зниження показників клітинного імунітету, значне підвищення бета-2-мікроглобуліцу, лужної фосфатази, що характеризують неспецифічний захист організму і корелюють по літературніш-повідомленням, і злоякісністю процесу /М.Ґ. Тво-рогова, 1991, В.Г. Воробйон, 1990, Di Giovanni, 1989/, а також рівня феритину як. показника зниження еритропоезу та його неефективності при ГЛ, особливості кореляційних відносин Між вивченими Показниками.

Зокрема, у хворих на ГМЛ несприятливими є зворотні кореляційні взаємовідносини між рівнем гемоглобіну і вмістом сироваткових імуиоглобулінів G, що дозволяє припустити ау-тоімунний механізм як одну з причин анемії, а також - між рівнем холестерину та кількістю лімфоцитів, що відображує порушення функціонального стану печійки.

У хворих на ГЛЛ із наступною КГР спостерігались характерні для загальної групи хворих ГЛЛ кореляційні взаємовідносини між деякими показниками . ге.моцоезу і вмістом імуиоглобулінів, білкових фракцій, описаних раніше, продуктами їх розпаду, У хворих на ГЛЛ без досягнення КГР перелічені взаємозв’язки не виявлялися, що свідчить про тяжке

22 ■ ' ' . ■ •/' порушення в них гемопоезу та, можливо, гомеостазу всього

організму.

Про ефективність здійснюваної терапії хворих на ГЛ свідчить вихід із глибокої цитопенії в середньому до 10 - 20 дня від початку терапії при ГЛЛ та 20 - ЗО дня при ГМЛ. При ефективній індукції ремісії в першому ж аналізі крові з'являлися кореляційні взаємозв’язки, характерні для.здорових осіб (зміна залежності між кількістю сегментоядерних нейтрофілів та лімфоцитів з позитивної на негативну, поява позитивної кореляційної залежності між, кількістю лейкоцитів та сегментоядерних нейтрофілів), а також зникали зворотні кореляційні взаємозв’язки між кількістю бластних клітин та показниками залишкового кровотворення, пряма кореляційна залежність між кількістю бластних клітин та лейкоцитів, чцо свідчило про зменшення дейкозної пухлини :і пригніченням • нею нормального гемопоезу, тобто позитивну відповідь на терапію.

Одержані результати можуть бути використані для контролю ефективності терапії хворих на ГЛ з метою її своєчасної корекції. ,

Третє положення дисертації розкривається у розділах 4.2,

5.2, де наведені результати лабораторною дослідження хворих на ГМЛ і ГЛІ1 під час ремісії. В цей час захворювання не має клінічних проявів. .

Для виявлення ознак резидуального лейкозу ми вважали доцільним дослідити особливості гемопоезу у хворих на ГЛ при настанні ремісії в порівнянні: повної та неповної, короткої та тривалої, а також за місяць та. більше до встановлення рецидиву. ■ . /,•: , ... ■■ .

При дослідженні хворих на ГМЛ під час повної та непов-

мої КГР звертає на себе увагу наявність у останніх хворих ознак неефективного еритропоезу у вигляді невідповідності більш високого вмісту еритрокаріоцитів в кістковому мозку, ретику-лоцитів низькому рівню гемоглобіну, еритроцитів, відсутність позитивних кореляційних 'зв'язків між кількістю лімфоцитів та еритрокаріоцитів. Останнє, вірогідно, має значення для відновлення нормального еритропоезу, враховуючи регулюючу функцію лімфоцитів/С.Н. Weaver, 1995/.

При неповній ремісії зберігаються позитивні кореляційні зв'язки між характеристиками лейкозної пухлини (кількістю бластних клітин, лейкоцитів, клітинністю кісткового мозку). Немає достатнього відновлення гранулоцитопоезу а порівнянні із хворими з повною КГР (Позитивніша не негативні кореляційні зв'язки між дозріваючими та зрілими гранулоцитами в порівнянні з нормою). У хворих на ГЛЛ виявлено аналогічні закономірності.

При порівнянні вивчених показників хворих на ГЛ в період КГР із врахуванням її тривалості виявили, що тривалість КГР як при ГМЛ, так і при ГЛЛ, залежить від повноти відновлення нормальних кореляційних взаємовідносин між кров'яними клітинами. У хворих із короткою ремісією, як і в гострому періоді, з'являється зворотня залежність між кількістю бластних клітин та кількістю еритрокаріоцитів, що супроводжується більш низьким числом останніх в порівнянні з хворими з тривалою КГР. У здорових кореляційна залежність між кількістю бластних клітин' та показниками еритропоезу позитивна. На відміну віл хворих з тривалою КГР в цій групі хворих не виявляються позитивні кореляційні залежності між кількістю бластних клітин і показниками гранулоноезу, кількістю тромбоцитів. Але виявляються зворотні по напряму

24 : ' ■ ' і .. . . : ■

(позитивні), на відміну від здорових та хворих із тривалою КГР, кореляційні, залежності між кількістю тромбоцитів і чиє-лом гранулоцитів.

• ’ •" Звертає увагу відсутність у хворих із тривалою КГР позитивного кореляційного зв’язку між кількістю сегМентрядерних нейтрофілів крові і кісткового мозку при обох варіантах ГЛ, а також поява у хворих на ГЛЛ на другому році ремісії патологічних позитивних зв’язків.між дозріваючими гранулоцитами

і кількістю сегментоядерних нейтрофілів, шо співпадає з даними літератури про критичний стан гемопоезу на 2 році ремісії, коли ріст грануло-моношдарних попередників припиняється, не досягаючи норми /Е.Б. Владимирська, 1993/.

Одержані результати можуть бути використані в практичній охороні здоров'я для виявлення резидуального лейкозу, прогнозування перебігу захворювання та індивідуалізації терапії хворих. г

Четверте положення лисептаиії розкрито у розділах 4.2,

5.2, де наведені результати лабораторного дослідження, хворих на ГМЛ і ГЛЛ в ремісії - періоді, що передував рецидиву та під час його в порівнянні із першим гострим періодом захворю-ваиня.

Діагностованому рецидиву ГМЛ за місяць та більше до зміни Показників гемо- та мієлограми передують виражені зміни кореляційних взаємовідносин між ними, які свідчать про активацію пухлинного процесу та тяжке! враження нормального кровотворення. Зокрема, знову, як і до лікування; з’являються ознаки переважного росту дейкрзних клітин, які визначають КЛІТИНїПСТІї КІРТШРГЯ ШЗ&У з іфигниенням ними нормального кровотворення.

Несприятливими при перебігові гострото лейкозу ознака-

• . . 25

ми, що свідчать про наступний рецидив, є: поява прямих кореляційних зв'язків між характеристиками пухлини (клітинністю кісткового мозку, кількістю лейкоцитів і бластних клітин), виявлення зворотніх кореляційних зв’язків між ними і показникам» залишкового кровотворення, зміна кореляційних взаємозв’язків між останніми на протилежні в порівнянні зі здоровими.

Виявлені відмінності можуть бути використані для раннього виявлення рецидиву захворювання та своєчасної корекції здійснюваної терапії. ,

Гемопоез у хворих на ГЛ в період рецидиву суттєво відрізняється від такого ж в першому гострому періоді (1 Г.П.). Зокрема, слабшає пригнічуюча дія лейкозного клону на нормальне кровотворення, що проявляється в зменшенні негативних кореляційних взаємозв'язків між їх показниками, виявляються деякі кореляційні зв'язки, які зустрічались у здорових осіб (позитивні - між дозріваючими гранулоцитами, а також еритрокаріоцитамн різних стуиеней диференціації, негативні -між останніми та кількістю еритроцитів, рівнем гемоглобіну), що зустрічали і при МДС і свідчить про мієлодисплазію. З нею, мабуть, пов’язана менша ефективність лікування рецидиву ГЛ в порівнянні з першим гострим періодом захворювання..

П’яте положення дисертації розкривається в розділі 6.1, де наведені результати клініко-лабораторних досліджень хворих з різними формами мієлодиспластичного синдрому (РА, РАНБ, РАН Б тр).

В клінічній картині у хворих на РА переважав виражений анемічний синдром, у хворих на РАНБ - геморагічний, при РАНБ тр - геморагічний, інтоксикамШний. Найбільша частота трансформації в ГЛ була в хворих останньої групи. Збільшення

'26- , ■ ■' -печінки виявляли частіше у хворих на РАНБ тр, рідше у хворих

на РАНБ, РА. Збільшення лімфовузлів та селезінки було в поодиноких випадках.

‘ Порівняльний аналіз гемопоезу у хворих з різними формами МДС виявив деякі відмінності між групою хворих На РА та хворими на РАНБ, РАНБ тр. Якщо у хворих на РА мали місце ознаки, які непрямо свідчили про дисплазію еритро- та гранулоцитопоезу, то у хворих на РАНБ та РАНБ тр визначались КОР залежності між показниками гемопоезу, характерні для лейкемічного клону із менш вираженими ознаками її, виникненням кореляційних взаємозв’язків, які зустрічались у здорових осіб. Це зумовлювало більшу ефективність у них хіміотерапії, оскільки мішенню для неї є лейкемічні клітини. Власні спостереження та дані літератури свідчать про більшу ефективність цитостатичної терапії у хворих на РАНБ тр. Таким чином, проведення терапії у хворих на МДС доцільно при наявності ознак лейкемічного клону. Для його виявлення в якості додаткового методу може бути використаний аналіз кореляційних взаємовідносин між показниками гемопоезу.

Очевидно, у хворих на РА на якомусь етапі розвитку захворювання з'являється новий клон з більш вираженими лейкемічними властивостями. На фоні зменшення маси первинного мієлодиспластичного клону за рахунок його лейкозної трансформації відбувається активізація нормального гемопоезу. Це співпадає із даними літератури. Ряд авторів повідомляє про наявність поряд з патологічним нормального росту кровотворних попередників по тесту колонієутворення /Р. Greenberg 1986, 1992, SJ. May, 1985/. ;

Можна погодитись з дослідниками, які вважають, що хворі на РА з низьким ризиком лейкозної трансформації не

' ' . • . , . . 27

доживають до її клінічного прояву.

Простежується певна закономірність у зміні кореляційних взаємовідносин між клітинними структурами гемопоезу та показниками протеїнограми в залежності від ступеня злоякісності процесу.

При вивченні імунологічних показників у хворих усіх груп в порівнянні зі здоровими виявили достовірне зниження Т-лімфоцитів, Т-активних. лімфоцитів, підвищення теофілін-чутливих клітин. Імуний статус у хворих на РА більш відрізняється від хворих на РАНБ й РАНБ тр, ніж між останніми групами.

Одержані результати можуть бути використані для їх ди-ференційної діагностики із наступною індивідуалізацією терапії.

Шосте положення дисертації розкривається у розділі 6.2, де проведено порівняльний аналіз клініко-лабораторних даних хворих на МДС із . надлишком бластів та гострим мієлобластшш лейкозом.

При порівнянні клінічних даних хворих на гострий лейкоз, ГМЛ та хворих на МДС із надлишком бластів звертала увагу більша частота при ленкемічиому процесі, інтоксикаційного синдрому, гепатоспліномегаліі, гіперплазії лімфовузлів та менша частота тяжкої анемії. З однаковою частотою в порівнюваних групах хворих зустрічалися інфекційно-запальні хвороби. Різниці в показниках гемо- й мієлограми між порівнюваними захворюваннями очевидні в їх розгорнутій стадії, що протікає із вираженими клініко-гематОЛогічними проявами захворювання Кореляційні ж взаємовідносини між структурами гемопоезу відображають характер патологічного процесу ще до появи очевидних змін кількісних характеристик.

28 . , . . : При вивченні їх звертає увагу відсутність у хворих на МДС позитивних кореляційних залежностей між характеристиками лсйкемічного клону, властивих хворим на ГЛ ( між кількістю лейкоцитів, бластних клітин, клітинністю кісткового мозку). Крім того, у хворих на МДС значно менш виражена, на відміну від хворих на ГЛ, ГМЛ,. зворотня залежність від них стану залишкового кровотворення (відсутні негативні кореляційні зв'язки між ними та кількістю лімфоцитів, моноцитів, нормо-цитів), виявляються нормальні кореляційні взаємовідносини (позитивні - між кількістю бластних клітин та показниками еритропоезу, негативні - між останніми та характеристиками гранулопоезу), відсутній кореляційний зв'язок між кількістю бластних клітин кісткового мозку і периферичної крові.

При МДС із надлишком бластів в порівнянні з лейкозним процесом більш збережені кількісні показники природнього й клітинного імунітету, що однак не свідчить про повноцінність останнього. На глибоке його порушення непрямо вказують надлишок Т-гама лімфоцитів, накопичення Ц}К, відсутність кореляційних взаємовідносин між імунологічними показниками і характеристиками лейкозної пухлини.

Сьоме положення дисертації розкрито в розділах 6.3, 6.4, де проведено оцінку клінічних та лабораторних показників у хворих на МДС із наступною трансформацією в гострий лейкоз та без неї, а також в період, що передував діагностиці лей-кемічного процесу. Проведено порівняльний аналіз вивчених показників у хворих вторинним гострим мієлобластним лейкозом (із МДС) та первинним, без попереднього МДС.

За даними клінічного обстеження, у хворих на МДС із наступною трансформацією в ГЛ, на відміну від групи хворих на МДС без неї, частіше спостерігали збільшення селезінки,

' . 29

інфекційні ускладнення, ознаки інтоксикації. Достовірної різниці в показниках середніх величин гемо- й мієлограми не виявлено. У хворих .на МДС.з наступною трансформацією в ГЛ виявили більш виражені кореляційні взаємозв'язки, обумовлені пригнічуючим впливом лейкозного клону на нормальний ге-мопоез. Звертає увагу наявність позитивних кореляційних взаємозв'язків між показниками залишкового кровотворення (кількості тромбоцитів, моноцитів, еритроцитів, рівня гемоглобіну), які не виявлялись в нормі та при МДС без наступного розвитку лейкозного процесу.

При дослідженні біохімічних та імунологічних показників також виявили деякі особливості. Несприятливими ознаками є: підвищення рівця гострофазових глобулінів, низький вміст імуноглобулінів А, кількості Т-лімфоцитів, негативні кореляційні взаємозв'язки між кількістю гранулоцитів та рівнем гострофазових глобул іноних фракцій, сироваткових імуноглобулінів М, що спостерігалось і при обстеженні хворих РАІБ тр та непрямо вказує на зниження функції імунної системи, деякі прояви прироїшьої реактивності організму.

Розвитку ГЛ з МДС передують, певні-зміні! кореляційних взаємовідносин між показниками гемопоезу, біохімічними та імунологічними параметрами, хоча показники гемо- й мієлограми суттєво не змінюються. Зокрема, зникають нормальні позитивні кореляційні взаємозв'язки між кількістю бла-стних клітин та рівнем гемоглобіну, еритроцитів, між кількістю СЯН кісткового мозку і крові, а також - між ними і дозріваючими гранулоцитами; з'являються негативні кореляційні залежності між кількістю бластних клітин кісткового мозку та рівнем гострофазових фракцій глобулінів, позитивна -між кількістю лімфоцитів периферичної крові і вмістом гама-

глобулінів, із відповідним підвищенням рівня ЦІК, Перелічені закономірності відображують прогресію лейкемічного клону та імунологічну відповідь на неї. .

' Особливостями вторинного гострого мієлобластного лейкозу в порівнянні з первинним (без попереднього МДС) є: нижча кількість бластних клітин крові га кістковою мозку, вище показники тромбоцитів, гранулоцитів, еритрокаріоцигів, наявність ознак неефективного гемопоезу, менший ступінь зворотньої залежності від бластної популяції показників залишкового кровотворення, відсутність позитивних кореляційних зв'язків між кількістю бластних клітин крові та кісткового мозку, а також між кількістю лейкоцитів і клітинністю КМ. '

При вивченні біохімічних та імунологічних показників у хворих на первинний ГМЛ та ГМЛ із МДС виявили, що у друпіх більш низкий рівень білірубіну, вище - вміст гамаглобулінів, кількість субпопуляцій лімфоцитів; ЯКІ не відрізняються від норми. Простежується кореляційний.зв’язок деяких показників гемопоезу (кількості лімфоцитів, лейкоцитів, тромбоцитів) з рівнем сироваткових білків,. продуктами їх розпаду (креатинин, сечовина), чого не було у здорових . В той же час, не спостерігали кореляційних взаємозв'язків між показниками червоної крові, кількістю лімфоцитів, бластних клітин та вмістом імуноглобулінів, на відміну від хворих із первинним ПІ, ГМЛ, що, певно, свідчить про . зниження функціонального стану імунної системи..

У хворих з первинним лейкозом поряд з більш високим рівнем білірубіну виявляли кореляційні залежності показників гемопоезу від рівня холестерину. Негативний кореляційний зв’язок між останнім та кількістю бластних клітин спо-

стерігався і в контрольній груш.

Виявлені відмінності в КОР взаємовідносинах між біохімічними, імунологічними характеристиками поряд з показниками гемопоезу можуть бути використані в дифе-ренційній діагностиці вказаних захворювань, а також у виборі лікування.

Таким чином, результати дослідження перебігу гострого лейкозу та мієлодиспластнчного синдрому з використанням кореляційного аналізу дозволили встановити прогностичні фактори перебігу цих захворювань, особливості його в похилому віці, критерії рецидиву гострої лейкемії, контролю за ефективністю терапії, оцінки повноти ремісії при ГЛ, трансформації МДС в гостру лейкемію, що може бути використано в роботі лікаря-гематолога.

ВИСНОВКИ

1. Структура міжклітинних кореляційних взаємовідносин гемопоезу у дорослих хворих на гострий лейкоз, незалежно від його варіанту, відображує переважний ріст лейкозного клону і його пригнічуючу дію на залишкове кровотворення. Зокрема, спостерігаються позитивні кореляційні залежності між кількістю лейкоцитів крові, клітинністю кісткового мозку та кількістю бластних клітин, негативні - між останніми й показниками еритро-, грануло- та лімфопоезу на фоні зникнення між ними нормальних залежностей. Як при ГМЛ, так і при ГЛЛ виявлено зниження факторів клітинного, гуморального імунітету. Спостерігається прояв природньої реактивності організму на лейкозний процес у вигляді підвищення вмісту гос-

трофазових білків і бета-2-мікроглобуліну. Виявлені зміни частіше зустрічаються при ГМЛ, при якому порушення зв'язку стану гемопоеза з показниками функціонального стану печінки, гуморального імунітету також більш виражені, ніж при ГЛЛ. .

2. Із віком у хворих на гострий лейкоз, незалежно від

його форми, зменшуються ступіні бластної метаплазії кісткового мозку, зворотня кореляційна залежність від неї показників залишкового кровотворення, більш виражений дисге-мопоез, особливо при ГМЛ. Спостерігається підсилення кореляційної залежності між показниками функціонального стану печінки й лейкемічиої метаплазії кістковомозкового кровотворення. У хворих на ГЛ похилого віку більш вірогідні імунні ци-топенії, залізодефіцитна анемія. ■

3. Несприятливими для досягнення КГР, незалежно від варіанту ГЛ, є: тяжкі прояви геморагічного, анемічного синдромів, інфекційні ускладнення, виражена залежність грануло-цитопоезу від пригнічуючого впливу лейкозної популяції, відсутність позитивних кореляційних зв’язків його з кількістю лімфоцитів, останніх із кількістю тромбоцитів, неефективний еритропоез.

4. Для тривалості КГР у хворих на ГЛ прогностично

сприятливими, незалежно від варіанту хвороби,- є кореляційні взаємовідносини, які свідчать про меншу злоякісність лей -кемічного клону по пригнічуючому його впливу на залишкове кровотворення у вигляді відсутності негативних кореляційних зв'язків Між кількістю лейкоцитів й бластних клітин, клітинності кісткового мозку та показниками еритропоезу, ви-яшіенні прямих кореляційних залежностей мщ кількістю бластних кліт»Н та фанудогщрзу, кількістю тром-

• 33

боцитів; відсутність дисплазії кровотворення й більш повне відновлення нормального гемопоезу під. час ремісії у вигляді виникнення нормальних зворотніх кореляційних взаємовідносин між показниками грануло- й еритропоезу.

5. Про ефективність здійснюваної терапії хворих на ГЛ свідчать: вихід з глибокої цитопенії в середньому до 10 - 20 дня від початку терапії при ГЛЛ та 20 - 30 дня при ГМЛ , зникнення патологічних кореляційних залежностей (позитивної - між кількістю лейкоцитів й бластних клітин, негативних - між ними та показниками нормального кровотворення), поява кореляційних залежностей, притаманних здоровим (позитивних - між кількістю лейкоцитів та сегментоядер-них нейтрофілів, негативних - між останніми та кількістю лімфоцитів).

. 6. Збереження позитивних кореляційних зв'язів між ха-

рактеристиками лейкозної пухлини, виявлення неефективного еритропоезу, ознак недостатнього відновлення нормальних кореляційних взаємозв'язків (насамперед, між характеристиками гранулоцитопоезу) є показниками неповної КГР як при ГМЛ, так і при ГЛЛ. .

7. Прогностично несприятливими ознаками, які свідчать про наступний рецидив у хворих на ГЛ в стадії ремісії незалежно від його форми, є: поява прямих кореляційних зв'язків між характеристиками пухлини (кількістю лейкоцитів, бластних клітин, клітинністю кісткового мозку), зворотніх залежностей між ними та показниками залишкового кровотворення, зміна кореляційних взаємовідносин між останніми на протилежні в порівнянні зі здоровими. Гемопоез у хворих на ГЛ при обох його варіантах в період рецидиву суттєво відрізняється від такого ж у першому гострому періоді. Послаблюється

34 ■ ' .

пригнічуюча дія лейкозного клону на нормальне кровотворення, з'являються деякі кореляційні залежності між показниками гемопоезу, які зустрічаються у здорових осіб (позитивні - між дозріваючими гранулоцитами, еритрокаріоцитами різних стадій диференціювання, негативні - між останніми та кількістю еритроцитів, рівнем гемоглобіну), що є характерним для МДС та свідчить про дисплазію кровотворення та зменшує ефективність здійснюваної терапії у хворих на.ГЛ в рецидиві захворювання.

8. При всіх формах МДС виявлені ознаки дисплазії ерит-ро-, гранулопоезу із деякими відмінностями між різними групами хворих. Зокрема, при РАНБ й РАНБ тр на відміну від хворих РА є деякі кореляційні взаємозв'язки, притаманні здоровим (позитивна - між кількістю сегментоядерних нейтрофілів крові й кісткового мозку, негативні - між показниками грануло- й еритропоезу), при РАНБ тр виявляються кореляційні взаємозв'язки між структурами гемопоезу, характерні для лей-кемічного клону (негативні - між кількістю бластних клітин в крові та вмістом гемоглобіну, еритроцитів, гранулоцитів). Імунний статус та біохімічні показники у хворих на РА відрізняються від хворих на РАНБ і РАНБ тр у напрямку кореляційних взаємозалежностей між кількістю бластних клітин, гранулоцитів та характеристиками протеїнограми. У хворих РА достовірно §ільш високий рівень білірубіну, гама-глобулінів,

■ Д- w . • ■ • '

теофілінчутлИвих Т-лімфоцитів.

При МДС із надлишком бластів на відміну від хворих ГЛ відсутні позитивні кореляційні залежності між показниками лейкозного клону, менш виражений зворотній зв’язок між ними та характеристиками нормального гемопоезу, є притаманні здоровим позитивні кореляційні взаємовідносини між

• . 35

кількістю бластних клітин та показниками еритропоезу, негативні - між останніми. й характеристками гранулопоезу, відсутній позитивний кореляційний зв'язок між кількістю бластних клітин кісткового мозку та крові.

9. У хворих на МДС із наступною трансформацією в ГЛ є кореляційні взаємовідносини між показниками гемопоезу, які свідчать про наявність лейкемічного клону на фоні зниження імунітету та появи нормальних негативних кореляційних зв'язків між кількістю гранулоцитів та еритрокаріоцитів. Настанню ГЛ із МДС передує зникнення характерних для здорових прямих кореляційних взаємозв'язків між кількістю бласт-них клітин та показниками еритропоезу, між кількістю сегмен-тоядєрних нейтрофілів крові та кісткового мозку, а також - між останніми й. дозріваючими гранулоцитами; поява негативних кореляційних залежностей між кількістю бластних клітин кісткового мозку та рівнем гострофазових фракцій глобулінів, позитивної залежності між кількістю лімфоцитів крові та вмістом гама-глобулінів із відповідним підвищенням рівня ЦІК.

10. При ГМЛ із попереднім МДС на відміну від ГМЛ без нього показники залишкового кровотворення в гемо- й мієлограмі значно вищі, що, проте, не має позитивного прогностичного значення на відміну від особливостей кореляційних взаємовідносин між ними та бластною популяцією, які відображують наявність дисплазії кровотворення. Зокрема, у хворих на ГМЛ із передуючим МДС, як і при останнім є ознаки неефективного гемопоезу, відсутні позитивні кореляційні зв’язки між кількістю бластних клітин крові й кісткового мозку, між ними та клітинністю кісткового мозку, кількістю лейкоцитів, рідше зустрічаються негативні кореляційні

взаємозв'язки між кількістю бластних клітин та показниками грануло-, еритропоезу. У хворих на вторинний ГМЛ вміст факторів клітинного імунітету вищий. Проте, кореляційні взаємозв'язки між ними й характеристиками лейкозної пухлини не виявлялися, що свідчить про його функціональну непов-

. . ■ ■ ■ . VI

поцінність.

11. На основі результатів, одержаних при оцінці міжклітинних кореляційних взаємовідносин показників гемо-поезу, встановлено диференційно-діагностичні критерії гострого лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, прогностичні фактори перебігу цих захворювань, розроблено додаткові тести для їх діагностики й прогнозу, контролю за ефективністю здійснюваної терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для більш повної оцінки стану гемопоезу, біохімічного та імунного статусу хворих на гострий лейкоз і мієлодиспластичний синдром в комплексне обстеження доцільно включати аналіз кореляційних взаємовідносин між їх показниками.

2. Для проведення диференційної діагностики та прогнозування Перебігу гострого лейкозу і мієлодиспластичного синдрому у дорослих в якості додаткового методу можливо використання розроблених нами диференційно-діагностичних та' прогностичних алгоритмів по комп'ютерній системі "НЕМА", а також визначення рівню лужної фосфатази, феритину та бета-2-мікроглобуліну в сироватці крові.

3. Для контролю ефективності здійснюваної терапії у хво-

' ■ 37

рих на гострий лейкоз, встановлення повноти ремісії, раннього виявлення рецидиву захворювання в якості додаткових тестів можуть бути використані результати аналізу кореляційних взаємовідносин між показниками гемопоезу, біохімічних та імунологічних досліджень.

4. Для прогнозування переходу процесу до злоякісного стану у хворих на мієлодиспластичний синдром, проведення диференційної діагностики його із надлишком бластів та гострим лейкозом, а також між гострим мієлобластним лейкозом із передуючим мієлоднспластичним синдромом й без нього в якості додаткових тестів доцільно використовувати запропоновані критерії по аналізу кореляційних взаємозв'язків між показниками гемопоезу, біохімічних та імунологічних досліджень.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Песоцкая Л.А., Настенко Е.П., Коваль А.И. Особенности течения острого лейкоза у больного с гипопластическим состоянием кроветворения // Врач. дело. - 1988. - № 3. - С. 7779.

2. Песоцкая Л.А., Коваль А.И., Романова А.Ф. Состояние костномозгового кроветворения по данным трепанобиопсии подвздошной кости у больных острым лейкозом в зависимости от возраста//Врач. дело. - 1988. - № 7. - С 45.

3. Песоцкая Л.А. Особенности протеинограммы сыровот-ки крови больных острым лейкозом // Врач. дело. - 1989. - N°

6. - С. 66-70.

4. Песоцкая Л.А. Белковый спектр сыворотки крови у больных острым лейкозом // Врач. дело. - 1989. - № 11. - С.

74-76. .. '

5. Песоцкая Л.А., Минченко Ж.Н., Дзяк Г.В. Белковый * спектр сыровотки крови у больных острым лейкозом в возрастном аспекте // Врач. дело. - 1989. - № 2. - С. 34-36.

6. Песоцкая Л.А., Дзяк Г.В., Усенко Л.М., Николенко Т.П. О некоторых клинико-гематологических аспектах пред-лейкозного состояния // Врач. дело. - 1991. - № 6. - С. 75-76.

7. Романова А.Ф., Песоцкая Л.А., Коваль А.Й. КлиНикогематологические особенности течения острого лейкоза у больных пожилого и старческого возраста // Гематол. и трансфузи-ол. - 1991. - № 10. - С. 7-9.

8. Песоцкая Л.А. Острый лейкоз у взрослых. Анализ результата лечения больных с учетом возраста // Врач. дело. -

1992. - № 9. - С. 84-85.

9. Песоцкая Л.А., Каплан П.Е., НиколенкоГ.П. Трудности в диагностике лейкемоидных реакций при новообразованиях // Лікарська справа. - 1994. - № 3-4. - С. 108-110.

10. Яненко В.М., Атоев К.Л., Захожая Е.Л., Романова А.Ф., Песоцкая Л.А. Моделирование взаимодействия иммунной системы с антигеном при некоторых формах гемобластозов // Моделирование и оценка резервных возможностей развивающихся систем. Сб. научных трудов АН УССР. Институт кибернетики им. В.М.Глушкова. - Киев. - 1991, - С.135-143.

11. Песоцкая Л.А., Дзяк Г.В.', Ярчук Е.А. Некоторые осо-

бенности иммунологического статуса больных острым лейкозом в зависимости от возраста // Гематол. и перелив, крови.: Респ. межведом. сб. - Киев.: Здоровья . - 1991. - Вып. 26. - С. 44-48. ' і

12. Песоцкая Л.А. Прогностическое значение некоторых клинико-гематологических параметров у взрослых больных

. • 39

острым лейкозом // Гематол. и перелив, крови.: Респ. межве-дом. сб. - Киев.: Здоровья. - 1993. - Вып. 28. - С.15-17.

13. Песоцкая Л.А., Минченко Ж.Н., Дзяк Г.В., Каплан П.Е., Лаврентьева Л.Н. Белковый спектр сыворотки крови у здоровых лиц в различных возрастных группах. / Деп. во ВНИИМИ М3 СССР № Д. - 18921. - 1989.- 7 с.

14. Прогностические факторы трансформации миелодис-

плазии в острый лейкоз и особенности гемопоэза при наступлении последнего / Песоцкая Л.А.- Днепропетровская Гос. мед. академия. / Київ. - 1996. - 7 с.- Дегг.в ДНТБ Украины. № ,1051-Ук 96. '

15. Прогностические факторы наступления клинико-

гематологической ремиссии у взрослых больных острым лимфобластным- лейкозом с использованием корреляционного анализа показателей гемопоэза / Песоцкая Л.А. - Днепропетровская Гос. мед. академия. / Київ. - 1996. - 7 с. - Деп. в

ГНТБ Украины № Ю52-Ук 96.

16. Песоцкая Л.А., Федоровская Е.А. Некоторые клинико-иммунологические особенности течения острого лейкоза у лиц пожилого и старческого возраста // Тез. докл. III Съезда гематологов и трансфузиологов Узбекистана. - Ташкент. - 1990.

- С. 67-68.

17. Песоцкая Л.А. Неотложные состояния у больных острым лейкозом // Тез. докл. Пленума правления Всесоюзного и Украинского республиканского обществ терапевтов и кардиологов. - Киев. - 1991. - С. 46-47.

18..Пісоцька Л.А., Ніколаєнко Т.О. Деякі показники при-роднього імунітету при захворюваннях крові // Тези доп. XIII з’їзду терапевтів України. - Київ. - 1992. - ч. 2 - С. 103.

19. Песоцкая Л.А. Гемопоэз при остром лимфобластном

лейкозе у взрослых с учетом возраста // Тез. докл. IV Украинского съезда геронтологов и гериатров. - Киев,1995. - С. 48.

20. Мамаев Н.Н., Песоцкая Л.А., Генкин А.А., Дэяк Г.В.,

Романова А.Ф.,Туренко А.А., Каплан П.Е. Гемопоэз при гематодисплазиях, оцененный компьютерной программой " НЕМА" // Тез. докл. III Украинского съезда гематол. и трансфузиол. -1995. - С.47, .

21. Песоцкая Л.А., Романова А.Ф., Генкин А.А., Дзяк Г.В., Туренко А.А., Каплан П.Е. Гемопоэз при остром лимфобластном лейкозе у взрослых, оцененный, компьютерной системой "НЕМА" // Тез. докл. III Украинского съезда гематол. и трансфузиол. - 1995. - С. 51.

22. Mamaev N.N., Pesotskaya L.A. and Koloskov A.V. Models of interclonal and stromal interactions in hematopoiesis from patients with acute leukemias // XI1 Meeting of the International Sociaty of Haematology European and African Division. - Viena,

1993. - P. 87.

23. Особенности корреляционных взаимоотношений между показателями гемопоэза у больных острым лейкозом : Ин-форм. письмо / Сост. Л.А. Песоцкая, А.Ф. Романова, Г.В. Дзяк

- Киев. - 1996. - 2 с.

АНОТАЦ1Я

SUMMARY .

Песоцкая Л.А. "Диагностика, клинико-лабораторная характеристика и прогноз течения острого лейкоза и миелодис-пластического синдрома"

Диссертация на соискание ученой степени доктора меди-

• . 41

цинских наук по специальности 14.01.35 - гематология и переливание крови; Киевский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Министерства здравоохранения Украины, Киев, 1997.

В работе представлены результаты изучения течения острого лейкоза и миелодиспластического синдрома с использованием корреляционного анализа. В частности, изменение структуры межклеточных корреляционных взаимоотношений показателей периферической крови и костного мозга между собой, а также с иммунологическими н биохимическими характеристиками, соответствие их клиническим данным у больных острым лейкозом и миелодиспластическнм синдромом в зависимости от их формы и стадии.

Получены новые данные о состоянии гемопоэза при этих заболеваниях, что позволило установить прогностические факторы их течения, особенности в пожилом возрасте, критерии рецидива острого лейкоза, контроля эффективности проводимого лечения, полноты ремиссии, прогнозирование и критерии озлокачествления МДС, что может быть использовано в практической работе врача-гематолога в качестве дополнительных диагностических тестов, а также при выборе тактики лечения этих больных.

Pesotskaya L.A. "Diagnosis, clinic and laboratory characteristics and prognosis of the procedure of acute leucosis and myelodysplastic syndrome"

The thesis of Medical Doctor speciality 14.01.35 - hematology Kiev Scientific Research institute of Hematology and Blood transfusion of the Ministry of Health of the Ukraine, Kiev, 1997.

The results of the studying of the procedure of acute leukosis

and • myelodysplastic syndrome, using correlative analysis and in particular changing structure of showing of the intercellurar correlative interrelations between peripheric blood and bone marrow, and using immunobiological and biochemical characteristics, their correspondence to the clinical data of the patients with acute leukosis and myelodysplastic syndrome, depending on tneir form and stade, are presented in this work.

Some new data on the state of hemopoesis at these diseases are obtained, which permited to state the prognosis factors of their procedure, their peculiarities in an old age, the criteria of the reiapse of the acute leukosis, the control of the effectiveness of the treatment delivered, the perfectness of remission, the prognosis and the criteria of malignantation of myelodysplastic syndrome, which may be used in a practical work of hematological departments in the additional diagnostic tests or the treatment of these patients

Ключові слова: гострий лейкоз, мієлодиспластичний сцидром, гемопоез, кореляційні зв'язки, біохімічні та імунологічні характеристики, прогноз, диференційна діагностика.

АВТОРЕФЕРАТ

Відповідальний за випуск В. Г. Комісаренко

Підписано до друку 28.03.97. Формат 60x84/16. Папір друкарський. Офсетний друк. Умови, друк. арк. 2,32. Умоен. фарб.-відб. 2,ЗЛ Тираж 100. Замовлення N 438. Замовлене.

ЗАТ Видавництво «Поліграфіст», 320070, м. Дніпропетровськ, вул. Серова, 7.