Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Диагностика и прогнозирование при раке предстательной железы инструментальными средствами лучевой визуализации

На правах рукописи

ХИТРОВА АЛЛА НИКОЛАЕВНА

I

ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫМИ СРЕДСТВАМИ ЛУЧЕВОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

14.00.19 -Лучевая диагностика и лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Медицинском центре Банка России НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

заслуженный деятель науки, член-корр. РАН, профессор, доктор медицинских наук Г Л Назаренко

ОФФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор В.В. Митьков доктор медицинских наук, профессор Е.Ю. Трофимова доктор медицинских наук, профессор Габуния Р Л

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский научный центр хирургии РАМН

Защита состоится «_»_2005г. в часов на

заседании диссертационного совета Д208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикаднаяд. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, Д. 19.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук СМ. Чудных

гоо&-4 1*2.73

Общая характеристика работы

Актуальность. Рак предстательной железы (ПЖ) является чрезвычайно распространенной опухолевой патологией. Так, в США рак предстательной железы считается наиболее часто встречающейся не кожной злокачественной опухолью, второй по смертности среди опухолевых заболеваний (Amis E.S., 2000; Chakravatti А., 2003).

В России рак предстательной железы составляет 5% всех новообразований у мужчин, а прирост заболеваемости в 1989-1998 гг. достиг 53,2 % (Чиссов В.И. с соает., 2001)

Выявляемость больных при профилактических осмотрах чрезвычайно низка и составляет для РПЖ всего 3,6%. Летальность на 1-м году жизни после установления диагноза составляет 32%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемое™ начальных стадий заболевания (Шолохов В.Н., A.A. Вишняков A.A., 2003). Общеизвестно, что радикальное хирургическое лечение локализованных форм рака предстательной железы дает самые лучшие отдаленные результаты 10 - летней выживаемости (85-95%). Однако у 50-70% больных на момент установления диагноза выявляется III-IV стадия рака (Аляев Ю.Г., 2003).

При использовании традиционных маркеров рака предстательной железы (повышение уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), наличие пальпируемых уплотнений в железе, наличие гипоэхогенных участков или зон акустической неоднородности в периферической зоне предстательной железы, выявляемых при трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) всего 17 - 33% биопсий оказываются позитивными (Cornud F., 1997; Kravchick S., 2003).

Огромное количество проводимых «ненужных» биопсий, которые являются следствием низкой специфичности да^^ти^^стак тестов,

L »"та? I

сложности в дифференциальной диагностики стадий местного распространения рака, позволяющей производить отбор пациентов для радикальных методов лечения, недостаточная эффективность имеющихся факторов прогноза развития болезни, таких как гистологическая градация Глисона, ПСА, стадия болезни, число позитивных биоптатов, заставляют исследователей искать новые диагностические критерии, позволяющие более точно предсказывать наличие рака, более точно дифференцировать рак, более эффективно дифференцировать стадии болезни, предсказывать риск возникновения рецидивов и прогрессирование болезни (Partin A.W., 1993; Ruijter E.T.G., 1996; Stamey Т.А., 1999; Лоран О.Б., 1999; Engelbrecht M.R.W., 2000).

Относительно доступными в практической медицине в настоящее время методами диагностики рака предстательной железы являются трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) с допплерографией и магнитно - резонансная томография (МРТ) с динамической цистовезикулпростатэктомией (ЦПВГ). Литературные данные о ценности допплерографических исследований неоднозначны. Роль МРТ с динамической ЦПВГ в диагностике рака предстательной железы пока не определена. Приводимые авторами данные крайне малочисленны, количественно ограничены и противоречивы (Kedar R.P., 1999).

Цель исследования: Улучшение качества диагностики рака предстательной железы путем синтеза новых диагностических и прогностических алгоритмов, основанных на данных поЛученных инструментальными средствами лучевой диагностики. В соответствии с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:

1. Выявить наиболее информативные ультразвуковые и допплерографические критерии с целью отбора пациентов для биопсии предстательной железы.

2. Выявить наиболее эффективные МРТ с динамической ЦПВГ -критерии основных заболеваний предстательной железы с

определением граничных значений (значений «cut-ofi>>) диагностических показателей и построением характеристических кривых для определения диагностической мощности каждого показателя.

3. Определить диагностические правила, позволяющие надежно дифференцировать основные заболевания предстательной железы с помощью МРТ с динамической ЦПВГ.

4. Определить значимость межиндивидуальных различий фармакокинетических параметров МРТ с динамической ЦПВГ путем сравнения групп исследования при выборе в качестве объекта исследования «биоптат» с определенными гистологическими характеристиками и в качестве альтернативного объекта исследования «пациента» с основным диагнозом.

5. Выявить прогностические критерии ■ ТРУЗИ с допплерографией и МРТ с динамической ЦПВГ путем исследования связей с уже известными факторами прогноза течения рака (градацией Глисона, уровнем сывороточного ПСА или его производных, стадией болезни TNM, числом позитивных биоптатов).

6. Синтезировать ансамбль ультразвуковых, допплерографических, магнитно-резонансных критериев, позволяющих дифференцировать стадии заболевания и производить отбор для радикальных хирургических операций.

7. Разработать интегральную, многомерную шкалу для дифференциальной лабораторной и ультразвуковой диагностики основных заболеваний предстательной железы, ориентированную на уменьшение количества «ненужных» биопсий, а также определения необходимости проведения дополнительных исследований (МРТ с динамической ЦПВГ) на добиопсийном этапе.

Научная новизна. При разработке дифференциально - диагностических допплерографических критериев рака ПЖ впервые разграничены понятия «патологического сосудистого рисунка», характерного для опухоли и «усиления нормального сосудистого рисунка в очаге», характерного как для опухоли, так и для простатита. Данные симптомы объединены большинством зарубежных и отечественных авторов общим термином «гиперваскулярный очаг», который по своей сути, в приводимых работах является синонимом рака предстательной железы.

Создана четкая допплерографическая семиотика наиболее сложных для дифференциальной диагностики очаговых структур, выявляемых при ТРУЗИ в предстательной железе.

Впервые создана интегральная, многомерная шкала для дифференциальной лабораторной и ультразвуковой диагностики основных заболеваний предстательной железы и «отсечения» большого количества ненужных биопсий. В разработанной шкале точно указан интервал, в котором сочетание лабораторных и ультразвуковых (в сочетании с ЭК) признаков не позволяет надежно дифференцировать заболевания; при этом возникает необходимость дополнительных исследований (МРТ с динамической ЦПВГ).

Впервые научно обоснованы эффективные диагностические параметры фармакокинетики парамагнитного вещества, обладающие высокой диагностической мощностью, определяемой с помощью построения характеристических кривых; предложены дополнительные фармакокинетические индексы («Wash-in-ratio» и «Enhance-ratio»), позволяющие максимально нивелировать межиндивидуальные различия, обладающие по данным ROC - анализа самой высокой диагностической мощностью; созданы классифицирующие функции для параметров МРТ с динамической ЦПВГ, позволяющие со 100% точностью дифференцировать рак и 78% точностью - простатит.

Выделены ультразвуковые, допплерографические, МРТ - критерии, имеющие связь с уже известными факторами прогноза течения заболевания, соответственно, обладающие определенной прогностической силой.

Найдены дополнительные ультразвуковые и МРТ - критерии, позволяющие дифференцировать стадии рака Т2 и ТЗ с целью эффективного отбора пациентов для радикальной везикулпростатэктомии.

Впервые исследовала связь ПИН тяжелой степени с эхографическими, допплерографическими, магнитно-резонансными и фармакокинетическими параметрами. Выявлена взаимосвязь ПИН тяжелой степени с наличием простатита в одном и том же биоптате с высоким уровнем достоверности.

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют улучшить первичную, добиопсийную диагностику рака предстательной железы, существенно сократить количество «ненужных» биопсий.

Разработанная допплерографическая семиотика болезней предстательной железы, интегральная, многомерная шкала для дифференциальной лабораторной и ультразвуковой диагностики основных заболеваний предстательной железы позволяют в большинстве случаев решать проблемы дифференциального диагноза заболеваний предстательной железы, не прибегая к дорогостоящим методам.

Выявленные МРТ - фармакокинетические признаки рака, обладающие существенно более высокими показателями диагностической мощности, позволяют решать проблему дифференциальной диагностики в сложных случаях еще до проведения мультифокальной биопсии.

Найденные эхографические и МРТ - критерии инфильтрации или пенетрации капсулы предстательной железы позволяют более эффективно производить отбор пациентов для радикальных везикулпростатэктомий.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на 3 и 4 съездах Российской Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1999г, 2003г), на заседаниях Столичного общества специалистов ультразвуковой диагностики (2002-2003гг.), на Всесоюзной

конференции "Вопросы стандартизации ультразвуковых исследований" (Москва, РКНПК, 2000 г.), международной конференции, приуроченной к 5-летию кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО (Москва, 2001г.), на Всероссийском научном форуме «Достижения и перспективы современной лучевой диагностики». Радиология 2004» (Москва, 2004г.), на научно -практических конференциях МЦ Банка России (2002 -2004 гг.).

Личный вклад соискателя. Автором проведены все ультразвуковые исследования, проведена обработка данных на рабочей станции и произведены расчеты всех параметров МРТ с динамической ЦПВГ, произведены все пункционные мультифокальные биопсии предстательной железы. Весь материал был собран, статистически обработан, проанализирован и оформлен лично автором.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику и применяются в работе Медицинского центра банка России, поликлиники МЦ банка России, городского диагностического центра №4, используются в педагогическом процессе на курсах повышения квалификации кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО.

Результаты диссертационных исследований использованы при написании глав в «Клиническом руководстве по ультразвуковой диагностике» (1996 г), «Практическом руководстве по ультразвуковой диагностике» (2003 г), в «Практическом руководстве по допплерографии» (CD- ROM), в «Руководстве для специалистов ультразвуковой диагностики и врачей общей практики «Допплерографические исследования в уронефрологии»» (2002г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 9 - в центральных изданиях, в клинических и практическом руководствах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических

рекомендаций, указателя литературы и приложения. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 46 рисунками. Указатель литературы включает 21 отечественный и 159 иностранных источников.

Содержание работы

В течение 2002-2004 г на базе Медицинского центра Банка России автором диссертационной работы было проведено 1380 трансректальных ультразвуковых исследований. Всем пациентам предварительно проводилось исследование сывороточного ПСА, при повышении ПСА исследовалось соотношение свободного ПСА к общему, проводилось пальцевое ректальное исследование. Всем пациентам при наличии патологических изменений в предстательной железе при пальцевом исследовании, при повышении уровня ПСА свыше 4 нг/ мл и /или наличии подозрительных на рак гипоэхогенных участков, либо зон акустической неоднородности в предстательной железе, выявленных при ТРУЗИ, дополнительно проводилось трансректальное ультразвуковое исследование с применением энергетического картирования (ЭК). У части этих пациентов (61-го человека) проводилась МРТ с динамической болюсной цистопростатовезикулографией. 143 пациентам проводилась прицельная и мультифокальная расширенная биопсия под ультразвуковым наведением. ТУР (после биопсии) проводилась 5 - ти пациентам. Радикальная везикулпростатэктомия - 12 пациентам.

В связи с относительно небольшим количеством наблюдений с проведенной динамической МРТ-ЦПВГ с верификацией расширенной мультифокальной биопсией анализ фармакокинетических параметров производился по двум схемам. В первом случае.проводился проспективный анализ фармакокинетических параметров в очагах, подозрительных на рак. В этих случаях в таблице данных одна строка соответствовала одному человеку. При втором варианте сбор и обработка информации осуществлялась при ретроспективном анализе по уже имеющимся данным

гистологического исследования в отдельном биоптате, забор которого осуществлялся по строго заданному протоколу. В этом случае в строках матрицы данных были расположены данные по отдельным биоптатам с гистологическим диагнозом, при этом биоптат рассматривался как объект исследования, а гистологический диагноз в биоптате являлся группирующим признаком.

Ультразвуковые исследования проводились на аппаратах HDI - 5000 (Philips, США), Toshiba -380 (PowerVision) (Toshiba, Япония) ректальными мультичастотными конвексными датчиками 9-15 МГц. Исследования в режиме энергетического картирования проводились в динамическом диапазоне 103-170 Дб, при установке значений частоты повторения импульса в 700 Гц.

МРТ с динамической болюсной цистопростатовезикулографией проводилась на аппарате GYROSCAN ASC - NT фирмы Philips с напряженностью поля 1,5 Т с наружной тазовой катушкой с полным покрытием железы в режиме высокого пространственного разрешения в Т1, Т2 - взвешенных изображениях, режиме подавления сигнала жировой ткани (SPIR) с динамическим сканированием с применением парамагнитного препарата Омнискан (Nycomed Amersham Health). Динамическое исследование проводилось с учетом данных ТРУЗИ, однако при выявлении дополнительных очагов патологического накопления производилось их описание по параметрам фармакокинетики,. а также на нативных изображениях. Результаты сравнивались с данными гистологии.

Таблица 1. Характеристики MPT с динамической

цистопростовезикулографией, проводимой на базе Медицинского Центра

Банка России

Общие характеристики MP система PHILIPS GYROSCAN ACS-NT 1.5 Т Приемная катушка 5-элементная синергическая наружная «Synergy-Body» (PHILIPS) Программируемый инъектор MEDRAD® Spectris Solaris Контрастный препарат OMN1SCAN® (Гадодиамид) 0.5 ммоль/мл, NYCOMED-AMERSHAM Болюс: КП 0.1 ммоль/кг веса тела х 2 мл/с + промывка изотон.р-р натрия хлорида 20 мл х 2 мл/с Станция обработки изображений: PHILIPS Easy Vision, версия ПО 4.4.1.2,2000 г. .

Изображения, взвешенность Т2 Т1 динамические

Геометрия

Плоскости Аксиальные, Коронарные Аксиальные

Срезы:

Количество Полное покрытие железы, обычно 15

Толщина 4мм

Интервал 0.4 мм 1 0 мм

Поле обзора (FOV) 250 мм

Матрица

Сбора 512 256

Реконструкции 512 256

Техника сканирования

Импульсная последовательность TSE (быстрое спин-эхо) , 3D FFE (быстрое 3-мерное градиентное эхо)

ТЕ (время эхо) 150 мс 2.8 мс

TR (время повторения) 4584 мс 5.7 мс

TSE-фактор (ETL) 16 -

К-во усреднений (NSA, NEX) 4 1

Время сканирования 4'21" 3'01"

Динамических изображений - 20

Времени бе разрешение - 9"/изображение

Все MP - изображения сохранялись на магнитооптических дисках.

Результаты обрабатывались на рабочей станции EasyVision фирмы Philips с возможностью построения кривых "интенсивность- время" в любом участке железы путем измерения интенсивности в последовательности срезов в опрашиваемом объеме на любом уровне.

При проведении трансректального ультразвукового исследования в серой шкале проводилась оценка обычных параметров по стандартному протоколу, включающему оценку состояния мочевого пузыря, размеров и объема, формы, контуров предстательной железы, эхоструктуры железы, размеров и эхоструктуры семенных пузырьков, объема гиперплазированной ткани переходных или периуретральных зон. При подозрении на наличие опухоли - оценку регионарных лимфоузлов (подвздошных и обтураторных). У пациентов с повышенным уровнем сывороточного ПСА, пальпаторными или ультразвуковыми изменениями проводилось ЭК.

При проведении ультразвукового исследования с ЭК, МРТ с динамической болюсной ЦПВГ заполнялась карта пациента, в которую после проведения биопсии вносились также данные гистологического исследования.

Общая часть карты включала: Возраст больного (количество полных лет) Значение ПСА(нг/мл)

Значение соотношения своб. ПСА к общему (%)

Плотность ПСА (PSAD), рассчитываемая по формуле значение ПСА/ объем железы, измеренный при ТРУЗИ Количество повторных биопсий Наличие ТУР

Наличие везикулпростатэктомии

Указывались даты повторных осмотров с указанием лабораторных и физикальных данных

Оценка ультразвукового исследования в серой шкале и режиме энергетического картирования проводилась по следующим показателям:

Характеристика очага в серой шкале (очаг GS)

1 .Гяпоэхогенный очаг

2. Изоэхогенный очаг

3. Гяперэхогевный очаг

4. Гяпоэхогенный очаг с мелкокистозным компонентом Контуры очага (kohtGS)

0. нечеткие

1. четкие

Локализация очага (Лок GS)

1.ПЗ

2.ЦЗ

3. ПЗ+ЦЗ

4. Граница ПЗ и ЦЗ

Характеристика фона в серой шкале Фон (GS) 1 .Ретенциоиные изменения 2. Диффузная неоднородность

3. Диффузное повышение эхогенности

4. Норма

Нарушение дифференциации ПЗ и ЦЗ или масс - эффект (Р/С) О нет

1есть

Характеристика очага в режиме ЭК (ЕК)

1. Интранодулярная деформация сосудистого рисунка

2. Аваскулярный очаг

3. Усиление сосудистого рисунка в очаге

4. Ветвистый тип

5. Норма

Асимметрия кровотока (Asym)

0 нет

1 есть

Перинодулярный кровоток (Perínod)

1. Перинодулярный сосудистый ободок

2.Перинодулярная деформация сосудистого рисунка с масс - эффектом

3.Перинодулярная деформация диффузная

4. Норма

Характеристика фона в режиме ЭК (Fon ЕК)

1. Диффузное усиление сосудистого рисунка

2. Общее обеднение сосудистого рисунка с деформацией

3. Общее усиление сосудистого рисунка с деформацией

4. норма

5. расширение вен перипростатитческого пространства Капсулярный кровоток (Caps.flow)

1. Сливающийся сосудистый ободок по капсуле

2. Локальное обеднение сосудистого рисунка по капсуле

3. Локальное усиление сосудистого рисунка по капсуле 5. Норма

Пенетрирующие капсулу сосуды (penetr)

0 нет

1 есть

Макс, диаметр сосуда в очаге (мм) Макс, диаметр перииодулярных сосудов (мм) Макс, диаметр уретрального сосуда (мм) Макс, диаметр сосуда по капсуле (мм)

Предположительная оценка стадии распространения рака УЗИ в серой шкале (TNM-GS)

Предположительная оценка стадии распространения рака УЗИ в серой шкале + в режиме ЭК (TNM-EK) Мультифокальное поражение УЗИ (MF GS)

0. Нет мультифокального поражения

1.Есть мультифокальное поражение Мультифокальное поражение УЗИ +ЭК (MF-EK) О.Нет мультифокального поражения

1 .Есть мультифокальное поражение

Количество позитивных биопсий по изменениям УЗИ в серой шкале (Biopt GS) Количество позитивных биопсий по изменениям в УЗИ-с ЭК (BioptEK)

При проведении MPT с динамической ЦПВГ проводилась регистрация следующих параметров:

Характеристика очага в Т1 ВИ (Т1)

1. Гипоинтенсивный очаг

2. Гиперинтенсивный очаг

3. Изоинтенсивный очаг Характеристика очага в Т2 ВИ (Т2)

1. Гипоинтенсивный очаг

2. Гиперинтенсивный очаг

3. Изоинтенсивный очаг Характеристика очага в SPIR (Spir)

1. Гипоинтенсивный очаг

2. Гиперинтенсивный очаг

3. Изоинтенсивный очаг Масс - эффект (mass-ef)

0. нет

1.есть

Макс, усиление в очаге (Enh)( в у. е)

Относительное усиление в очаге ( Reil Enh) (в у.е.)

Время начала накоплении в очаге (ТО) (в сек)

Время до пика интенсивности в очаге (T-to peak) (в сек)

Мякс.ускорение накопления КП в очаге ( Wash-in - rate (в см/сек)

Макс.ускорение вымывания КП в очаге (Wash-out - rate ( в см/сек)

Среднее транзитное время ( Brev.enh) (в сек)

Площадь под кривой в очаге ( S/curve)) ( в см2 )

Интенсивность в Т2 ВИ в очаге (Int.NX у. е.)

Интенсивность в Т2 ВИ в рядом расположенной мышце (Int. М) ( у.е)

Проводилась оценка тех же параметров с контрлатеральной стороны

железы в симметрично расположенном идентичного размера опрашиваемом

объеме. Параметры регистрировались под теми же названиями с

дополнительной цифрой «1», например: «Enhl»

На рис. 1 представлена кривая, отражающая фармакокинетику

парамагнитного препарата в опрашиваемом объеме при MP

цистопростатовезикулографии

ИНТЕНСИВНОСТЬ

При получении кривой «интенсивность-время» в опрашиваемом объеме проиводился анализ следующих показателей.

1 - Максимальное интенсивность усиления при контрастировании или усиление на пике кривой «интенсивность - время» (Мах. enhancement) (измеряется в у.е);

2 - Относительное усиление (Relative enhancement) - разница между максимальной интенсивностью и изначальной интенсивностью (SO) в опрашиваемом объеме (измеряется в у.е);

ТО - время появления контраста в опрашиваемом объеме (измеряется в

сек)

3 - Время до пика (time-to-peak) - время от ТО до пика интенсивности (измеряется в сек);

4 - Максимальное ускорение накопления КП (прирост интенсивности накопления) (Wash-in-rate) в опрашиваемом объеме (измеряется в см/сек2);

5 - Максимальное ускорение вымывания КП (wash-out-rate) (прирост интенсивности вымывания КП) из опрашиваемого объема (измеряется см/сек2);

6 - Среднее транзитное время (Brevity of enhancement) временной промежуток, за который происходит наиболее интенсивное накопление и вымывание контраста из опрашиваемого объема. На кривой выбираются точки «перелома» кривой с максимальным ускорением накопления и вымывания (измеряется в сек).

S - Площадь под кривой (S) равна площади под кривой "интенсивность- время" за среднее транзитное (измеряется в см2).

Помимо вышеописанных фармакокинетических показателей Г.И. Назаренко были предложены дополнительные индексы Enhance-ratio и Wash-in-ratio

Расчет индексов производится по следующим формулам: Enhance-ratio = Enhance-ratio - Enhance-ratiol/ Enhance-ratio, где Enhance-ratio - максимальное усиление (пиковая интенсивность) в

очаге;

Enhance-ratiol - максимальное усиление (пиковая интенсивность ) в контрлатеральном участке (опрашиваемый объем в очаге равен опрашиваемому объему в контрлатеральном участке);

Wash-in- ratio = Wash-in- rate - Wash-in-rate 1/ Wash-in- rate, где Wash-in- rate - максимальное ускорение накопления КП в очаге; Wash-in - rate 1 - максимальное ускорение накопления КП в контрлатеральном участке (опрашиваемый объем в очаге равен опрашиваемому объему в контрлатеральном участке) Далее в карте пациента регистрировались:

Предположительная оценка стадии распространения рака по МРТ в стандартных изображениях (TNM -MR)

Предположительная оценка стадии распространения рака по МРТ в стандартных изображениях с динамической болюсной цистопростатовезикулографней (TNM -MR-D)

Мультифокальное поражение МРТ на нативных изображениях (MF- MR)

0. Нет мультифокального поражения

1.Есть мультифокальное поражение

Мультифокяльное поражение при динамической цистопростатовезикулографии (MF-D)

0.Нет мульти фокального поражения

1.Есть мультифокальное поражение

Количество позитивных биоптатов при выборе в качестве ориентира подозрительных участков на нативных изображениях MPT (BioptMR)

Количество позитивных биоптатов при выборе в качестве ориентира подозрительных участков на нативных изображениях МРТ и дополнительно очагов патологического накопления при динамической цистопростатовезикулография (BioptMR-D)

Верификация диагноза осуществлялась с помощью расширенной прицельной и мультифокальной трансперинеальной биопсии.

Предлагаемая нами технология расширенной мультифокальной трансперинеальной биопсии предстательной железы под ультразвуковым наведением сочетает в себе такие полезные качества как: больший объем забираемый ткани (до 26 столбиков ткани) и преимущественный забор материала из периферических отделов железы, где в основном локализуются небольшие раковые опухоли при условии максимального обеспечения безопасности пациента. По результатам добиопсийной диагностики исследований составлялась карта прицельной биопсии, куда заносились все подозрительные участки железы, выявленные при пальцевом ректальном исследовании, ТРУЗИ с ЭК, МРТ с динамической цистопростатовезикулографией.

Прицельная и мультифокальная биопсия проводилась на аппарате Pantera фирмы В & К Biomedika (Дания) с биплановым ректальным датчиком 7,5 МГц в асептических условиях специально обученным персоналом под внутривенной анестезией с сохранением спонтанного дыхания с использованием мидазолама, пропофола, фентанила (продолжительность анестезии 7-15 мин). Перед процедурой проводилась стандартная подготовка пациента и стандартная премедикация. С целью профилактики За 3-5 дней до процедуры назначался омник - 400 мкг один раз в сутки. За сутки с целью профилактики инфекционных осложнений назначался препарат из группы фторхинолонов. Во время процедуры с целью профилактики кровотечений вводился дицинон - внутривенно 500 мг однократно. До введения наркотических средств устанавливался уретральный катетер для лучшей визуализации простатической части мочеиспускательного канала и

профилактики послеоперационной задержки мочи. Забор материала осуществлялся специальным автоматическим устройством (биопсийным пистолетом) иглами 16 G строго по разработанному нами протоколу забора материала (Назаренко Г.И. и соавт., 2004 г)

Описание патоморфологов выдавалось отдельно для каждого информативного биоптата. В случае затруднительной трактовки изменений проводилось иммуногистохимическое исследование с антителами к общему лейкоцитарному антигену, общему, высокомолекулярному, низкомолекулярному цитокератинам.

После получения патоморфологического заключения в карту пациента заносились следующие параметры:

Диагноз

1.Рак

2.Хронический простатит 3 . ДГПЖ

4. ДГПЖ +Хронический простатит

5.* Нормальная железистая ткань

* Пятая группа имелась только при анализе показателей в биоптатах, при выборе в качестве объекта исследования единичного биоптата. При выборе качестве единицы исследования пациента с единственным диагнозом, определенном в биоптате при прицельном заборе, сформировано всего четыре группы, состоящих из основных, наиболее часто встречавшихся диагнозов. Количество позитивных биоптатов общее (Biopt+T)

Стадия местного распространения опухоли (TNM - G) по результатам биопсии или

везикулпростаэктомии

Сумма Глисона (SGlis)

Признаки инфильтративного роста (lnfilt)

0. нет

1.есть

Мультифокальное поражение при пункции или простатэктомии (МФ-G)

0. Нет мультяфокального поражения

1. Есть мультифокальное поражение

Выраженность хронического простатита (HP- degree) определялась гистологами по степени выраженности лимфоцитарной и гранулуцитарной инфильтрации

1. минимальная

2. умеренная

3. выраженная

4. флегмонозная

Прорастание капсулы (в основном по данным гистологических исследований целой ПЖ после везикулпростатэктомии или при позитивном результате при прицельном заборе капсулы и перипростатической ткани при биопсии.) - (Penetr)

0.нет

1.есть

Наличие ГГИН-3 ( ПИН высокой степени)

О нет

lecTb

При выявлении у пациентов рака, всем пациентам, независимо от уровня ПСА, градации Глисона, стадии TNM проводилась рентгенография легких, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, при ПСА выше 10 нг/мл - сцинтиграфия костной системы (Chybowski F.M., 1991)

Исследование тазовых лимфатических узлов проводилось в обязательном порядке всем пациентам проходившим ультразвуковое и МРТ-исследование.

Методы статистической обработки

Карты пациентов заносились в таблицы Exell с последующей статистической обработкой пакетом прикладных программ STATISTICA 6,0 (Реброва О.Ю., 2002) с использованием методов описательной статистики, дисперсионного анализа ANOVA (с проверкой равенства дисперсий тестами Левена, Тьюки) и попарными сранениями с применением теста Шеффе, метода логистической регрессии, ROC - анализа (анализа характеристических кривых), корреляционного анализа по Спирмену, для непараметрических параметров использовался корреляционный анализ Пирсона, критерий %2.

Результаты исследования. По лабораторным признакам по данным дисперсионного анализа только показатель PSA ratio (отношение свободного ПСА к общему) имеет значимые различия хотя бы между двумя группами диагнозов (р=0,001149); по тесту Шеффе можно дифференцировать только рак и ДГПЖ в сочетании с простатитом (р=0,00237), что не особенно актуально. При построении диаграммы разброса различия даже между этими группами не очевидны.

Нами был выделен ряд ультразвуковых признаков, которые по критерию Пирсона х2 ассоциированы только с диагнозом «рак».

Таблица 2. Ультразвуковые признаки, ■ ассоциированные только с

диагнозом «рак»

Диагноз: рак Частота признака Уровень значимости р

1. Масс- эффект (в серой шкале и / или при допплерографии) 33,8% 0,00001

2.Пенетрирующие капсулу ГТЗ сосуды 20,6% 0,001

3.Локальное обеднение сосудистого рисунка по капсуле в сочетании с патологической сосудистой сетью * 7,94% 0,08

♦Данный признак имел значимые корреляции со стадией болезни (ТЫМ), числом позитивных биоптатов, суммой Глисона, имел значимые различия с ожидаемыми частотами в группе пациентов с наличием инфильтративного роста рака предстательной железы ( частота 100%, р= 0,0001) по данным гистологического исследования

Все признаки патогномоничны для рака и, за исключением первого признака («Масс - эффект»), практически не изучены. Однако все эти признаки имеют место только при распространенных формах рака (стадия ТЗ и выше), что значительно снижает их ценность.

Таблица 3 . Ультразвуковые и допплерографические дифференциально-

диагностические признаки рака и простатита предстательной железы

ДИАГНОЗ РАК Частота/ M(S) P = ДИАГНОЗ Простатит Частота /Мф) р=

пвюэжкпешнй ¡^ттшщуц 79,4% 100091 гепоэхогешшй очаг с нечетким коягуром . - ■ о,шм

УЖЯШ U 39% * У 4 % -1 0,0000 Усиление согретого №сункав<п№е 0,0090 я т а - •*■ V

: ''ММйЫшШаШ л 0,0000 Аваскулярньй ~ *. , очаг ' ' 462%

нййй?£ i.,4 1 ' - . ' Щ i Локальное • ушиюшс • <дасудИСТОГО f '' кансуле* ->' ^ '. . \ ' «Г : " .Л Г/ ' ' О,»

Диффузное усиление сосудистого рисунка 22% 0.0000 Диффузное усиление сосудистого рисунка 86% 0,0000

Патологически й сосудистый рисунок 56,7% 0,0000 Патолологическ ий сосудистый рисунок 0

Д уретральных сосудов /Д сосудов в очаге 0,9±0,78 0,0000 Д уретральных сосудов/Д сосудов в очаге 1,8 ±0,89 0,0000

Д. капе, сос/ Д уретр сос 1,2±1,3 0.02 Д. капе, сос/ Д уретр сос 0,7±0,36 0,02

Жданный признак имел значимые отличия при сравнении с ожидаемыми частотами в группе без инфильтративного роста (частота 66,7 %, р=0.0017), и прямые корреляции с числом позитивных биопсий (R=0,56, р=0,034). Качественные признаки отобраны по критерию Пирсона х2, количественные - методом дисперсионного анализа и попарных сравнений (Шеффе). M - среднее значение, S-стандартное отклонение, р-уровень значимости различий от ожидаемых частот (тест х1) или попарных различий дисперсии между группами (по тесту Шеффе)

Диагностика ранних, локализованных форм рака (Т1-Т2) является гораздо более сложной задачей из-за схожести ультразвуковых, а по нашим данным и допплерографических изменений. Наиболее часто приходится дифференцировать изменения вызванные раком и воспалительным процессом.

Как следует из анализа таблицы 3, признаки, отмеченные серым цветом, не дают возможности дифференцировать рак и простатит, не смотря на то, что первые два - являются общепризнанными маркерами рака:

Гипоэхогенный очаг с нечетким контуром по периферии железы является классическим общепринятым признаком рака предстательной железы. Однако по результатам нашего исследования дифференцировать рак и простатит по данному признаку не представляется возможным.

Гнперваскулярный очаг (Hyper vascular lesion - HVL) является допплерографическим синонимом ракового узла по данным большинства зарубежных и отечественных авторов.

В соответствии с нашими результатами этот признак также не способен дифференцировать рак и простатит. Очевидно, что необходимо уточнить

понятие синдрома НУЬ, разграничить два признака - усиления обычного сосудистого рисунка и патологического сосудистого рисунка, характерного для рака.

Понятие "патологический сосудистый рисунок" включает в себя такие характеристики как: визуализация сосудов в тех зонах, где обычно они не визуализируются, деформация нормального сосудистого рисунка, изменения нормального хода, калибра сосудов. При отсутствии признака патологического сосудистого рисунка и наличии только усиления сосудистого рисунка в очаге с целью дифференциального диагноза по данным дисперсионного анализа можно ориентироваться на показатели соотношения диаметров сосудов (уретральных, сосудов в очаге, капсулярных) ( Таблицы 4-6).

Таблица 4

Диаметр уретральных сосудов (мм) при раке Р = Диаметр уретральных сосудов при простатите Р =

3,0± 1,29 0,05 4,0±1,3 0,05

Для определения оптимального значения показателей соотношения сосудов (Оиге^/Отоё) и (Осарэ Юигеи) - так называемого значения «аЛ-ой», были подсчитаны показатели чувствительности и специфичности признаков в зависимости от значений признаков в группах «рак-не рак» и «рак -простаит».

Таблица 5. Значения чувствительности и специфичности коэффициента Оиге^/Отм! в зависимости от граничного значения показателя (значения «ай-ой») для дифференциального диагноза «рак - не рак»

Значение «cut-off» Д-з «Рак» при значениях показателя < Чувствительность Специфичность

0,7 0,47 0,96

0,9 0,64 0,92

1,25 0,83 0,62

1,3 0,83 0,6

1,35 0,89 0,46

Таблица б

Значения чувствительности и специфичности коэффициента Осарз/Оигейг в зависимости от граничного значения показателя (значения

«сШ-оЯ») для дифференциального диагноза «рак- не рак»

Значение «сш-ой» Д-з «Рак» при значениях показателя > Чувствительность Специфичность

0,67 0,68 0,59

0,75 0,53 0,63

0,5 0,9 0,14

Для дифференциальной диагностики «рак - простатит» показатели информативности практически не отличались от показателей информативности в группах «рак - не рак». Так для значения показателя «ГЭсарз/Оигей» > 0,67 значение чувствительности составило 0,68, специфичности - 0,47.

Магнитно-резонансные и фармакокинетические дифференциально-диагностические критерии рака и простатита предстательной железы

Таблица 7. Магнитно - резонансные признаки,

дифференцирующие рак и простатит

Обозначение признака

''йвЬмюсс * •■ > Максимальное усиление (Пиковая интенсивность Мул)

Максимальное ускорение накопления 1штжтШ<<н/<*яЬ ''Л1.' .

Вгеу.епЬнпсе' Среднее тршгаптюе время (сек) ""

Интенсивность в очаге в Т2ВИ (у.е) "*' 'I ,

ЕосЪ-Е^Ы/ЕпЬ ^иааеке жи^чеицря сравнения показатш иятевсйвносш вочагеи

дадм® пояучеи ^вфвп^вт^ю«» ' участке " 1

Таблица 8. Средние значения фармакокинетических дифференциально-диагностических показателей (МРТ с динамической ЦПВГ) (S - стандартное отклонение)

Рак M (S) Простатит M(S) P =(по тесту Шеффе)

Enhance 1386±619 547±241 0,0001

Wash-in-rate * 50,4±31,2 13,6±8,4 0,0003

Brev. enhance** 55,6±25,6 79,4±46.1 0,35

Intense N 507±211 837±460 0,057

Enhance-ratio 0,36±0,4 -0,36 ±0,6 0,002

Wash-in- ratio 0,47±0,48 - 0,88± 1,22 0,0002

* По тесту Шеффе показатель Brev. Enhance имел значимые различия только между раком и ДГПЖ (Р= 0,03), между раком и простатитом уровень значимости различий составлял 0,35, тем не менее, этот показатель вошел в классифицирующие функции при проведении дискриминантного анализа рака и простатита

** По тесту Шеффе показатель Wash-in-rate имел значимые различия между раком и простатитом (р=0,0003), тем не менее в классифицирующие функции при проведении дискриминантного анализа рака и простатита этот показатель не вошел ( вероятно - из-за отсутствия нормального распределения).

*** По тесту Шеффе показатель Intense N имел значимые различия только между раком и ДГПЖ с простатитом (р= 0,04), а уровень значимости различий между раком и простатитом составил 0,057, тем не менее этот показатель вошел в классифицирующие функции при проведении дискриминантного анализа рака и простатита

На основе дискриминантного анализа были созданы две классифицирующие функции:

27 (число для рака) = 0,0063 Enhance - 0,3532 Wash-in ratio + 0,00491 Intense N + 0,06711 Brev. Enhance - 2,33 Enhance-ratio- 6,896 (const)

Z2 (число для простатита) = 0,0049 Enhance - 2,007 Wash -in ratio + 0,0087 Intense N + 0,1132 Brev. Enhance - 3,872 Enhance-ratio - 12,0376 (const) Правило 1. Если Z1>Z2 => рак Правило 2. Если Z2>Z1 => простатит

На основе этих двух функций было правильно определено 100% раков и 78 % простатитов в нашей выборке.

Лабораторные, ультразвуковые, допплерографические признаки доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Ни один из лабораторных показателей в нашем исследовании не дал значимых различий между раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы, между раком и доброкачественной гиперплазией в сочетании с простатитом (р < 0,05)

Частота распределения ультразвуковых признаков по диагнозам с определением уровня значимости различий (р) от ожидаемых частот по критерию Пирсона %2 представлены в таблице 9'

Таблица 9. Частота распределения ультразвуковых признаков по диагнозам с определением уровня значимости различий (р) от ожидаемых

частот по критерию Пирсона х2

Диагноз: Частота признака Р=

ДГПЖ простатнт Рак Проста тит

Гипоэхогенный узел в капсуле с мелкокистозным компонентом 22,7% 1,6% 4,9% 0,000001

Сосудистый ободок по периферии узла (Реппо<11) 87*5% 68>2% 1,6% 12,2% 0,0000

Центрально расположенная внутри узла ветвящаяся сосудистая структура , 62^5% 2,4 % 0 0,00000

Как следует из анализа таблицы, типичные узлы ДГПЖ имеют достаточно характерную ультразвуковую и допплерографическую симптоматику. Наиболее часто узлы гиперплазии имеют мелкокистозную внутреннюю структуру, четкие контуры, округлую форму. При допплерографическом исследовании очень характерен сосудистый ободок по периферии узла и центрально расположенный, ветвящийся по типу дерева, питающий сосуд.

В случае расположения узла в центральных отделах железы сложностей дифференциальной диагностики не возникало. Однако, по нашим данным, в 20,6% случаев узлы ДГПЖ локализовались в периферической зоне, при этом узлы не распространялись из центральной зоны в периферическую, а были четко отделены от центральной зоны тканью периферической зоны. В этих случаях, особенно при небольших размерах узла, ветвящаяся внутриузловая сосудистая структура симулировала патологическую сосудистую сеть, что послужило причиной ложноположительной диагностики рака ПЖ

Необходимость выделения в отдельную группу диагноза "сочетание ДГПЖ с простатитом" была обусловлена не типичной для обычных узлов гиперплазии эхографической и допплерографической картиной, что приводило к ложноположительной диагностике рака. В группе «ДГПЖ в сочетании с простатитом» достоверно чаще встречался признак общего усиления сосудистого рисунка (в 86,4% случаях сочетания ДГПЖ с простатитом и 0 % при ДГПЖ без признаков воспалительного процесса; р < 0,00000) признак усиления сосудистого рисунка в очаге (9.1% при ДГПЖ с простатитом и 0% при ДГПЖ без признаков сопутствующего воспаления (р < 0,0000)).

При нахождении узла гиперплазии в типичном месте увеличивалась толщина перинодулярного кольца, диаметр питающего сосуда, однако сосудистый рисунок не был деформирован. Эти случаи не были сложны для ультразвуковой интерпретации.

При нахождении на границе периферической и центральной зон, в условиях сдавления узла в зоне хирургической капсулы, узлы гиперплазии имели необычную гипоэхогенную внутреннюю структуру с нечетким контуром (в 65,4%) и усиление сосудистого рисунка в очаге в виде мелкосетчатой структуры, поэтому в 13,65% случаев данные очаги были интерпретированы как очаги с патологической деформацией сосудистого рисунка, т.е., симулировали рак.

При патоморфологическом исследовании в подобных очагах часто выявлялись пролиферативные изменения гладкомышечного, либо эпителиального компонента на фоне активного воспаления. Пролиферативные изменения встречались в 30% случаев, в 22,2 % на фоне ДГПЖ и простатита была выявлена ПИН тяжелой степени.

Магнитно-резонансные и фармакокинетические признаки доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Сложные для ультразвуковой и допплерографической интерпретации узлы гиперплазии, расположенные по периферии, хорошо дифференцируются при МРТ (особенно четко - в Т2 ВИ) Четко визуализируется капсула узла, мелкокистозная гипоинтенсивная или изоинтенсивная внутренняя структура. По результатам настоящего исследования из фармакокинетических показателей динамической МР-ЦПВГ по тесту попапарных различий (Шеффе) дифференцируют рак и ДГПЖ следующие параметры: Wash-in rate (р=0,01), Enhance (р= 0,009), Brev. Enhance (р=0,03), рак и ДГПЖ с простатитом - показатель Intense N (р=0,03), а также Wash-in rate (р=0,03)

Таблица 10. Фармакокинетические дифференциально - диагностические критерии рака и ДГПЖ при MP - ЦПВГ

Рак М (S) ДГПЖ M(S) Р = (по тесту Шеффе)

Enhance 1386±619 609±175 0,009

Wash-in-rate 50,4±31,2 15,7±8,9 0,01

Brev.enhance 55,6±25,6 121,9±14.6 0,03

Таблица 11. Фармакокинетические дифференциально-диагностические критерии рака и ДГПЖ в сочетании с простатитом при МР - ЦПВГ

Рак М (S) ДГПЖ с простатитом M(S) Р = ( по тесту Шеффе)

Intense N 507,5±211,9 913,6 ±417,5 0,03

Wash-in-rate 50,4±31,3 23,5±19,4 0,03

Для определения оптимального граничного значения «работающих» фармакокинетических показателей (значений «cut-off») были подсчитаны показатели чувствительности и специфичности признаков в зависимости от граничного значения признаков в группах «рак- не рак» и «рак- простатит».

Значения показателей информативности признаков представлены в таблицах 12-17

Таблица 12. Значения чувствительности и специфичности показателя Enhance в зависимости от граничного значения показателя (значения «cut-

off») для дифференциального диагноза «рак - не рак»

Значение «cut-off» Д-з «Рак» при значениях показателя > Чувствительность Специфичность

1200 0,56 0,91

1000 0,74 0,8

750 0,89 0,71

700 0,93 0,58

При делении на группы «рак-простатит» показатели информативности

оказались практически одинаковыми, так при значении «cut-off» показателя Enhance > 750 чувствительность теста составляла 0,89, специфичность 0,72.

Таблица 13. Значения чувствительности и специфичности показателя Brev. Enhance в зависимости от граничного значения показателя (значения

«cut-off») для дифференциального диагноза «рак - не рак»

Значение «cut-off» Д-з «Рак» при значениях показателя < Чувствительность Специфичность

55 0,56 0,65

76 0,82 0,6

83 0,88 . 0,5

91 0,94 0,35

При делении на группы «рак-простатит» показатели информативности оказались хуже, так при значении «cut-off» показателя < 83 чувствительность теста составляла 0,88, специфичность 0,28, при значении показателя Brev. Enhance < 91, чувствительность теста составила 0,94, специфичность - 0.26.

Таблица 14. Значения чувствительности и специфичности показателя Wash-in-rate в зависимости от граничного значения показателя (значения «сгй-оАв)) для дифференциального диагноза «рак - не рак»

Значение «cut-off» Д-з «Рак» при значениях показателя > Чувствительность Специфичность

50 0,34 0,97

40 0,56 0,93

30 0,83 0,87

28 0.89 0,83

26 0,93 0,81

24 0,96 0,77

При делении на группы «рак - простатит» по признаку Wash-in-rate показатели специфичности оказались выше, так при значении «cut-off» показателя > 24 чувствительность теста составляла 0,96, специфичность 0,86.

Таблица 15. Значения чувствительности и специфичности показателя Intense N в зависимости от граничного значения показателя (значения «cutoff») для дифференциального диагноза «рак - не рак»

Значение «cut-off» Д-з «Рак» при значениях показателя < Чувствительность Специфичность

400 0,37 0,8

650 0,74 0,59

750 0,91 0,4

При делении на группы «рак - простатит» показатели информативности оказались практически одинаковыми, так при значении «cut-off» показателя Intense N < 750 чувствительность теста составляла 0,91, специфичность 0,47

Таблица 16. Значения чувствительности и специфичности показателя Enhance - ratio в зависимости от граничного значения показателя (значения «cut-off») для дифференциального диагноза «рак - не рак»

Значение «cut-off» Д-з«Рак» при значениях показателя > Чувствительность Специфичность

0,3 0,8 0,89

0,2 0,9 0,82

0,1 0,9 0,67

При делении на группы «рак - простатит» по признаку Enhance- ratio показатели специфичности оказались выше, так при значении «cut-off» показателя > 0,2 чувствительность теста составляла 0,9, специфичность 0,86.

Таблица 17. Значения чувствительности и специфичности показателя Wash-in-ratio в зависимости от граничного значения показателя (значения

«cut-off») для дифференциального диагноза «рак - не рак»

Значение «cut-off» Д-з«Рак» при значениях показателя > Чувствительность Специфичность

0,4 0,85 0,89

0,3 0,9 0,89

0,25 0,9 0,85

0,21 0,95 0,74

При делении на группы «рак - простатит» по признаку Wash-in-ratio

показатели специфичности оказались выше, так при значении «cut-off» показателя > 0,3 чувствительность теста составляла 0,9, специфичность 0,93; при значении «cut-off» показателя > 0,21, чувствительность теста составляла 0,95, специфичность 0,93.

Лабораторные, ультразвуковые и магнитно - резонансные параметры и степень активности простатита

При построении диаграмм разброса и дисперсионного анализа определялись различия в уровне ПСА между крайними значениями активности простатита (наибольшие значения ПСА соответствовали стадии флегмонозного гнойного воспаления). По производным ПСА (Св. ПСА/общ. ПСА (PSA- ratio) и плотности ПСА (ПС АД) различий по степеням активности простатита не наблюдалось.

При анализе ультразвуковых признаков определялась нелинейная зависимость диаметров перинодулярных сосудов и уретральных сосудов от степени активности простатита: имелись достоверные различия между диаметром перинодулярных сосудов при минимально выраженной активности простатита и выраженным активным простатитом.

Рис. 2. Диаграмма разброса значений показателя диаметра перинодулярных сосудов (О игеЬ-) в зависимости от степени активности простатита

Due I«*»"

Аналогичная тенденция имела место при анализе распределения диаметров уретральных сосудов в зависимости от активности простатита

ПИН тяжелой степени: выявление возможных взаимосвязей лабораторных, ультразвуковых, магнитно-резонансных параметров с гистологическими данными

Проверялось наличие возможных сочетаний ПИН тяжелой степени с каким- либо из диагнозов в одном бноптате

Таблица 18. Суммарная таблица частот распределения ПИН-3 по диагнозам

Диагноз РПчГО Р1Ы 1 Всего:

1 35 7 42

2 30 14 44

3 26 2 28

4 23 6 29

5* 21 1 1

Все птпты : 135 30 165

* В данном исследовании для более четкого определения наличия или отсутствия связи ПИН с каким- либо заболеванием предстательной железы разбивка осуществлялась на 5 групп. 5 группа - нормальная ткань периферической зоны железы.

Применялся критерий Пирсона для выявления ассоциированных признаков: в 31 % случаев ПИН-3 была выявлена в бноптатах с простатитом. Уровень достоверности р ассоциированности признаков «простатит»-«ПИН-3» - (интенсивность на Т2 ВИ) 0,0042. Других взаимосвязей выявлено не было.

При выявлении возможного влияния ПИН - 3 на параметры фармакокинетики КП были выделены группы биоптатов с ПИН-3 и сформированы группы биоптатов с теми же диагнозами, но без ПИН-3. Сравнение проводилось по всем параметрам фармакокинетики. При анализе диаграмм разброса никаких значимых изменений параметров накопления и выведения КП, связанных с наличием ПИН-3 выявлено не было.

ВОЗМОЖНОСТИ СТАДИРОВАНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Оценивались возможности УЗИ с ЭК и МРТ с динамической ЦПВГ определять стадию местного распространения рака (степень поражения железы, состояние капсулы, семенных пузырьков, поражение стенки мочевого пузыря, поражения регионарных лимфатических узлов).

Рис. 3. Диаграмма распределения выявленных случаев рака предстательной железы по стадиям TNM по результатам мультифокальной расширенной и прицельной биопсии и клинико-лабораторным данным.

■art ,

Г 4/

Таблица 19. Коэффициенты корреляции стадий, устанавливаемых при ТРУЗИ с ЭК и МРТ с динамической простатовезикулографией и гистологической стадией (G), устанавливаемой по результатам расширенной мультифокальной биопсии

TNM-US TNM-MR TNM-G

TNM-US 1.00 0.79 0.85

TNM-MR 0.79 1.00 0.94

TNM CG) 0.85 0.94 1.00

При анализе таблицы 19 наиболее высокий коэффициент корреляции определен между МРТ с динамической цистопростатовезикулографией и стадией TNM (G) устанавливаемой по результатам биопсии.

Безусловно, ставить знак равенства между клинико - морфологической стадией, выставляемой по результатам даже расширенной мультифокальной биопсии и гистологической стадией по результатам оценки материалов после радикальной везикулпростатэктомии нельзя. Тем не менее, только в трех случаях из 12-ти простатэктомий стадия заболевания была изменена.

Из 12 - ти проведенных простатэктомий в 1-м случае в результате паталогоанатомического исследования предстательной железы стадия Т2Б была изменена на стадию Т2С (в одном случае была выявлена инвазия капсулы на небольшом протяжении без пенетрации в перипростатическую клетчатку. Во втором случае выявлялась микроинвазия мышцы по краю резекции простаты - стадия Т2Б была изменена на стадию ТЗ; в третьем случае на УЗИ не была заподозрена инвазия в семенные пузырьки и инфильтрация задней стенки мочевого пузыря. На МРТ были переоценена значимость параметров накопления, ни один из которых не позволял заподозрить наличие рака (Enhance - 435, Wash-in-rate - 15,4 см/ сек2, Brev.enhance - 78,7 сек, Enhance-ratio-0,03, Wash-in-ratio - 0,058) диагноз рака не был поставлен^ .однако при ретроспективном анализе на Т2-ВИ

отчетливо^врвдеййтсЯ цшоэхогенный опухолевый конгломерат, состоящий

* ** ~ "

♦ jfjr

из предстательной железы, спаянной с семенными пузырьками и задней стенкой мочевого пузыря.

Таким образом, поставленная по клинико-морфологическим признакам стадия рака Т2Б была изменена при аутопсии на стадию Т4. Данный пример достаточно наглядно демонстрирует, что анализировать отдельно динамическое исследование без учета данных анализа нативных изображений нельзя, как невозможно ставить диагноз по результатам допплеровского исследования без учета данных ультразвукового исследования в серой шкале.

При попытке выявления корреляционных связей между параметрами накопления КП при МРТ с динамической болюсной цистопростатовезикулографией и различными гистологическими стадиями рака (методом ранговых корреляций) только по показателю Intense N была получена корреляционная связь с гистологической стадией болезни (R= -0,442, при р=0,039). Описательная статистика приводится в таблице 20.

Таблица 20. Описательная статистика параметра «Интенсивность в очаге на Т2 - ВИ (Intense N ) »

TNM(G) Intense N ДИ да Intense N Intense N

Средняя (М) -95% +95% Ст. ошибка Станд.откл.

1 - - - - -

2 619,75 412,63 826,86 87,58 374,2

3 362,7 154,7 880,1 120,2 204,5

4 237 38 564 68,3 136,9

По остальным фармакокинетическим показателям корреляции со стадией заболевания были не значимы.

При анализе допплерографических параметров по критерию Пирсона %2 заметно выделялся показатель капсулярного кровотока со значением 2 («Локальное обеднение капсулярного кровотока»). Данный признак встречался всего в 7,94 % случаев рака, однако во всех случаях выявлялся при стадии Т4.

Признак «локальное обеднение капсулярного кровотока» имел значимые различия по стадиям болезни, в группах с наличием или отсутствием инфильтративного роста (по данным гистологического исследования), с суммой Глисона, числом позитивных биоптатов (р=,00000).

Признак наличия пенетриругощего сосуда к узлу периферической зоны встречался только при раке и только в стадии Т4 у 20,6% пациентов из общего числа пациентов с раком предстательной железы.

Признак локального усиление капсулярного кровотока встречался в 38,1% случаев рака, в 92 % случаев из них - во второй стадии и только в 8 % случаев в 3-ей стадии. Данный признак имел значимые отличия при сравнении с ожидаемьми частотами в группе без инфильтративного роста за пределами капсулы (р=0.0017). Тем не менее, у 2-х из трех пациентов (из 12-ти пациентов, перенесших простатэктомию) с наличием асимметричного усиления кровотока по капсуле непосредственно рядом с раковым очагом при гистологическом исследовании была выявлена локальная инфильтрация капсулы, но без пенетрации опухолевого процесса за пределы железы.

Признак асимметричного усиления кровотока по капсуле, отмечаемый при простатите практически с такой же частотой (36,6%), не отражал степень активности простатита (в отличие от признака сплошного ободка по капсуле), а в 31% случаев имел место при ёыраженном фиброзе части железы и минимальной активности воспалительного процесса.

Признак сплошного сосудистого ободка встречался при раке только в 3,2 % случаев, при простатите - в 5 % случаев, во всех случаях при активном простатите. При наличии сплошного ободка по капсуле при раке (3,2%) при гистологическом исследовании имелись признаки сочетания рака и активного простатита, при этом если лечение было проведено до биопсии адекватно, сплошной ободок по капсуле исчезал, уступая место локальному усилению по капсуле, при этом более отчетливо дифференцировался патологический сосудистый рисунок.

На рисунках 4-6 представлены диаграммы разброса различных значений показателей капсулярного кровотока (1- сплошной сосудистый ободок, 2-локальное обеднение по капсуле, 3- локальное усиление по капсуле, 4 -капсулярный кровоток не изменен) в зависимости от числа позитивных биоптатов (ВуорТ), стадии рака (ТЫМв), Суммы Глисона (501 ¡я)

Рис. 4 Разброс значений показателя капсулярного кровотока в зависимости от числа позитивных биоптатов (1 - сплошной сосудистый ободок; 2- локальное обеднение сосудистого рисунка по капсуле; 3-локальное усиление сосудистого рисунка по капсуле; 5- нормальный сосудистый рисунок)

Са1ед Вох & \Шзкег Р1о1 ВуорТ 16

□ Средство ±1,96*8Е

Рис. 5. Разброс значений показателя капсулярного кровотока в зависимости от стадии рака ТЫМ (1 - сплошной сосудистый ободок; 2-локальное обеднение сосудистого рисунка по капсуле; 3- локальное усиление сосудистого рисунка по капсуле; 5- нормальный сосудистый рисунок)

Categ. Box & Whisker Plot" TNM-G1

s

□ Средство □ ±SE ±1,96*SE

Рис. 6 Разброс значений показателя капсулярного кровотока в зависимости от значений суммы Глисона (1 - сплошной сосудистый ободок; 2- локальное обеднение сосудистого рисунка по капсуле; 3- локальное усиление сосудистого рисунка по капсуле; 5- нормальный сосудистый рисунок)

Categ. Box & Whisker Plot. SGlis

CapsFlow

Во всех случаях отбора пациентов на простатэктомию проводилось тщательное исследование лимфатических узлов (гипогастральных, подвздошных и обтураторных).

В группу пациентов с проведенной простатэктомией входили только пациенты с не пораженными по данным УЗИ и МРТ лимфатическими узлами. Лимфатические узлы при исследовании послеоперационного материала были интактны во всех случаях, т.е. предсказательная ценность отрицательного теста для УЗИ и МРТ равнялась 100%.

При установлении клинико - морфологической стадии рака у больных без простатэтомии в двух случаях при четко отрицательном УЗ - тесте на пораженность опухолевым процессом лимфатических узлов, по данным МРТ без контрастирования имело место заключение о наличии количественной лимфаденопатии без увеличения лимфатических узлов (т.е. по данному заключению существовала вероятность метастатического поражения лимфатических узлов). Для оценки накопления контрастного препарата методом МРТ с динамической Ц1Ц$Г в лимфатических узлах необходимо значительно расширять зону исследования, что технически трудно исполнимо. Данная технология в нашем исследовании не применялась. Операции в данных случаях не проводились, однако вероятность поражения лимфатических узлов по клиническим данным (ПСА <10 нг/мл, сумма Глиссона 4 и 3, TNM - стадия Т2Б) в этих случаях была крайне низка.

При анализе корреляций различных методик с наличием мультифокального рака наиболее высокий коэффициента корреляций был получен при УЗИ с энергетическим картированием (г=0,621, р=0,000). При учете данных динамического МРТ перед биопсией (при построении карты биопсии) имело место большое количество ложноположительных результатов при визуальной оценке очагов. В данном случае имел место проспективный анализ, основанный только на визуальной оценке и

выявлении очагов интенсивного и быстрого накопления КП (16 случаях из 61 были выявлены дополнительные очаги накопления и только в одном случае был подтвержден дополнительный фокус рака при прицельной биопсии).

При анализе возможных связей ультразвуковых критериев с известными прогностическими факторами при проведении корреляционного анализа имелись достаточно слабые корреляции между показателем диаметра сосудов в очаге (Dmod) и числом позитивных биоптатов (г = 0,4057, р=0,002), а также показателем соотношения диаметра сосудов по капсуле к диаметру уретральных сосудов (Dcaps/Duretr) и числом позитивных биоптатов (г = 0,4032, р=0,01), а также с TNM-G (г = 0,3625, р=0,004). Других значимых корреляции с известными прогностическими факторами ультразвуковых параметров выявлено не было.

Обсуждение результатов. Наши исследования подтверждают литературные данные о невысокой выявляемое™ рака при традиционных методах скрининга рака ПЖ в популяции; процент позитивных биопсий (случаев выявления рака при биопсии) весьма невелик 17-33% (Aamink R.G., 1997; Hun-Hoe T., 1994; Solivetti F.M., 2003 ; Comud F.. 1997, Kravchick S., 2003]. По нашим данным, при использовании одной из самых современных методик биопсии предстательной железы (расширенной мультифокальной в сочетании с прицельной биопсии), при традиционных методах отбора пациентов процент выявленных раков составил всего 38,1. Таким образом, необходимость введения дополнительных критериев диагностики очевидна.

Мнение по поводу низкой чувствительности и специфичности гипоэхогенного очага, выявляемого в серой шкале при ТРУЗИ достаточно распространено (Giesen R.J.B.,1995; Chodak G.W.,1986; Lee F. et al., 1989; Terris M.K., 1991; Oyen R.H., 1995; Sibly R.I., 1997; Meirelles L.R., 2002; Ellis W.J., 1994), что вполне согласуется с нашими данными. В нашем исследовании гипоэхогенными оказались узлы в 79,4% случаев рака, в 80,4% случаев простатитов и в 20,6% случаев доброкачественной гиперплазии, используемый в публикациях термин «гиперваскулярный очаг» в качестве

синонима раковой неоваскуляризации (Rifkin M.D., 1991, 1993; Bergonzi М., 1993; Breé R., 1997) потребовал уточнения.

Проблема заключалась в том, что усиление васкуляризации в гипоэхогенном очаге встречалось по нашим данным в 39% случаев рака и в 29,9 % случаев простатита (различия частот были не достоверными). Гиперваскуляризация в данных случаях была обусловлена усилением нормального сосудистого рисунка. Нам цришлось ввести понятие патологического сосудистого рисунка, которое включает: появление сосудистых структур в тех зонах предстательной железы, в которых они обычно не визуализируются, нарушение обычного хода, калибра сосудов, деформацию нормального сосудистого рисунка. Наличие патологического сосудистого рисунка является, по нашим данным, патогномоничным признаком опухолевой васкуляризации, но встречается этот признак только в 56,7 % случаев, а в остальных случаях в раковом очаге сосудистый рисунок просто усилен; в 13 % случаев раковый очаг аваскулярен.

Кроме патологического сосудистого рисунка, нами были выделены еще два патогномоничных для рака ультразвуковых признака: наличие масс-эффекта, наличие пенетрирующих в периферическую зону артериальных сосудов. К сожалению, эти признаки встречались при местно распространенных формах рака. Дополнительно в целях дифференциальной диагностики рака и простатита нами были предложены новые коэффициенты 1) коэффициент соотношения диаметров сосудов у одного пациента Д уретр/Д в очаге (Duretr/Dmod); 2) коэффициент соотношения диаметров сосудов у одного пациента Д капс/Д уретр (Dcaps /Duretr).

Впервые на основе первичного анализа эффективности ультразвуковых, лабораторных и допплерографических признаков, а также в результате использования метода логистической регрессии, была разработана интегральная многомерная шкала, позволяющая разделять наиболее сложные для дифференциальной диагностики заболевания ПЖ рака и простатита. При этом, основная цель исследования - уменьшения количества ненужных

травматичных биопий ПЖ была достигнута. Был выделен интервал баллов, при котором диагноз был не определен, тем самым, четко установлены показания к проведению МРТ с динамической' ЦПВГ на предбиопсийном этапе.

В настоящее время МРТ в большинстве случаев используется только в целях уточнения стадии заболевания (Comud F., 2002; Jager G.J., 2005). Роль МРТ с динамической ЦПВГ в диагностике заболеваний ПЖ не определена (Cruz М., 2002; Engelhard V., 2000; Ikonen S., 2001).

Нами выделен ряд эффективных в плане дифференциальной диагностики заболеваний предстательной железы признаков, определена их диагностическая мощность методом ROC - анализа (построения характеристических кривых).

1 • Wativln-relio 2- Enhance -ratio »-Enhance 4 -Brevity Enhance J-lntenceN

SO 100

1-слецифичность, %

Нами были созданы классифицирующие функции и выведены диагностические правила, позволяющие со 100 % точностью определять рак и 78 % точностью - простатит.

Таким образом, была определены возможности МРТ с динамической ЦПВГ не только в качестве метода уточнения стадии заболевания, но и в

качестве метода диагностики рака ПЖ, что в конечном итоге также приводит к снижению количества проводимых мультифокапьных биопсий.

Предложенные эхографические и МРТ - критерии инфильтрации или пенетрации капсулы предстательной железы позволяют более эффективно отбирать пациентов для радикальных везикулопростатэктомий.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены ультразвуковые и допплерографические признаки, повышающие эффективность дифференциальной диагностики рака предстательной железы на этапе до проведения биопсии с высоким уровнем достоверности (р<0,005) (масс-эффект, патологический сосудистый рисунок, пенетрирующие капсулу периферической зоны артериальные сосуды, локальное обеднение по капсуле при наличии очага с патологическим сосудистым рисунком, коэффициенты: "Д уретр, сос. /Д сос. в очаге" (D uretr/Dmod) с граничным значением - 1,7 и "Д. капе, сос/ Д уретр сос" (D caps/D uretr) с граничным значением - 0,5.

2. Определены фармакокинетические показатели динамической МР-ЦПВГ, обладающие высокими показателями диагностической мощности (макс, усиление в очаге (Enhance), макс, ускорение накопления КП в очаге (Wash-in-rate), среднее транзитное время (Brevity Enhance), интенсивность в очаге в T2-BH(Intense N) с уровнем достоверности ( р< 0.005), позволяющие дифференцировать рак и другие наиболее часто встречающиеся заболевания предстательной железы.

3. Предложены новые индексы Ench-Enhi/Enh (индекс, обозначающий соотношение разницы значений максимального усиления на пике кривой «интенсивность-время» в очаге и максимального усиления на пике кривой «интенсивность-время» с контрлатеральной' стороны к значению максимального усиления на пике кривой «интенсивность- время» в очаге) и отношения Wash-in rate-Wash-in rate 1/ Wash-in rate (индекс, обозначающий соотношение разницы значений максимального ускорения накопления КП в очаге и максимального ускорения накопления КП с

контрлатеральной стороны к значению максимального ускорения накопления в очаге). Данные индексы обладают самыми высокими показателями информативности по результатам ROC - анализа.

4. При использовании двух моделей дизайна исследований (объект исследования «биоптат» и объект исследования «пациент») доказано, что межиндивидуальные различия фармакокинетических показателей не столь выражены, как предполагалось в соответствии с литературными данными.

5. Определены граничные значения (значения «cut-off») количественных ультразвуковых и магнитно-резонансных фармакокинетических показателей с оптимальным соотношением чувствительности и специфичности в соответствии с поставленной целью исследования (скрининг рака или уточнение диагноза).

6. Разработана интегральная многомерная шкала лабораторной и ультразвуковой дифференциальной диагностики рака и простатита, ориентированная на уменьшение «ненужных» биопсий (сумма баллов менее 3-х позволяет не проводить биопсию); благодаря созданию шкалы четко определен интервал неопределенного результата, когда необходимы дополнительные магнитно-резонансные исследования (сумма баллов равна 3 или 4), тем самым разработан алгоритм лучевых методов исследований.

7. На основе дискриминантного анализа фармакокинетических MP -показателей выведены диагностические правила, позволяющие четко классифицировать рак (со 100% точностью) и простатит (точность 78%).

8. Выявлены ультразвуковые и магнитно-резонансные показатели, имеющие связь с общепризнанными факторами прогноза течения рака предстательной железы, таким образом определены критерии лучевой диагностики, обладающие прогностической силой. Установлены связи признаков локального обеднения кровотока по капсуле, наличия пенетрирующих капсулу периферической зоны сосудов и стадии TNM, суммой Глисона, наличием инфильтративного роста; между показателем диаметра сосудов в очаге (Dmod) и числом позитивных биоптатов (г = 0,4057,

р=0,002), показателем соотношения диаметра сосудов по капсуле к диаметру уретральных сосудов (Dcaps/Duretr) и числом позитивных биоптатов (г = 0,4032, р=0,01), а также с клинико-морфологической стадией TNM (г =

0.3625. р=0,004); обратная корреляция была получена между показателем «интенсивность накопления в Т2-ВИ (Intense N) с гистологической стадией болезни (R=-0,442, при р=0,039).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более эффективной дифференциальной диагностики необходимо четко разграничить понятия «патологического сосудистого рисунка» и «усиления нормального сосудистого рисунка в очаге», объединенных в англоязычной литературе единым термином «Hypervascular Lesion», являющимся синонимом ракового очага. Патологический сосудистый рисунок является патогномоничным признаком рака, признак усиления сосудистого рисунка с одинаковой частотой встречается при простатите и при раке предстательной железы.

2. В отсутствие патогномоничных ультразвуковых признаков рака предстательной железы (масс-эффект, патологический сосудистый рисунок, пенетрирутощие капсулу периферической зоны артериальные сосуды, локальное обеднение по капсуле при наличии очага с патологическим сосудистым рисунком) можно использовать предложенные дополнительные критерии рака: Д. уретр.сос. /Д сос. в очаге" (D uretr/Dmod) с граничным значением < 1,7 ( в группе «рак- не рак») и "Д. капе. сос. / Д. уретр, сос" (D caps/D uretr) с граничным значением > 0,5 ( в группе «рак - не рак»).

3. Созданная интегральная многомерная шкала дифференциальной диагностики позволяет 1) «отсечь» большое количество ненужных биопсий; 2) определить интервал, в котором результат, не определен и требуется проведение МРТ с динамической ЦПВГ.

Таблица 20. Интегральная многомерная шкала признаков,

дифференцирующих рак предстательной железы и простатит

Значения признаков Баллы

ПСА< 4 нг/мл -1

ПСА - 4-10 нг/мл +1

ПСА 10-20 нг/мл +2

ПСА 20-50 нг/мл +3

ПСА >50 нг/мл +5

Гипоэхогенный очаг в периферической зоне +1

Масс-эффект +5

Пенетрирующие к очагу по периферии сосуды +5

Сплошной сосудистый ободок по капсуле +1

Патологический кровоток в очаге +4

Асимметрия кровотока +1

Симметрия кровотока -1

Локальный сосудистый ободок по капсуле +1

Локальное обеднение сосудистого кровотока по капсуле при наличии очага с патологическим кровотоком +5

Усиление сосудистого рисунка в очаге +1

Диффузное усиление общего сосудистого рисунка -1

ОигеЦ/Отск1> 1,7 -1

Б сарвЯ) игец <0,5 -1

Шгег/ОтокК 0,7 +1

Диффузное повышение эхогенности фона -1

При сумме баллов менее 3-х - выявляется простатит, в проведении дальнейших исследований необходимости нет. При сумме баллов 3-4 -результат не определен, необходимо проведение МРТ с динамической ЦПВГ При сумме баллов более 4-х диагноз рака достаточно четко определен (100% на нашей выборке), проведение МРТ необходимо только при подозрении на наличие местно распространенного рака (поражение семенных пузырьков, стенки мочевого пузыря, прямой кишки).

4. На основе дискриминантного анализа созданы классифицирующие функции, в которые входят наиболее эффективные магнитно-резонансные диагностические фармакокинетические параметры

ZI (число для раха) = 0,0063 Enhance - 0,3532 Wash-In ratio + 0,00491 Intense N + 0,06711 Brev. Enhance - 2,33 Enhance-ratio- 6,896 (const)

Z2 (число для простатита) = 0,0049 Enhance - 2,007 Wash -in ratio + 0,0087 Intense N + 0,1132 Brev. Enhance - 3,872 Enhance-ratio - 12,0376 (const)

Правило 1. Если Z1>Z2 => рак Правило 2. Если Z2>Z1 => простатит Данные правила позволяют с 100% вероятностью диагностировать рак и в 78% случаев - простатит.

5. При решении вопроса о возможности проведения у пациента с выявленным раком предстательной железы радикальной везикулпростатэктомии необходимо оценить наличие или отсутствие следующих признаков: локальное обеднение кровотока по капсуле при наличии опухолевого очага, наличие пенетрирующих капсулу периферической зоны артериальных сосудов к очагу. Данные признаки патогномоничны для местно - распространенных форм рака. Наличие сосудистого ободка по капсуле при наличии опухолевого очага в предстательной железе, напротив, говорит об отсутствии пенетрации капсулы, однако высока вероятность ее инфильтрации.

6. Признаки, характеризующие местное распространение рака имеют корреляции с общепризнанными факторами прогрессии опухоли -суммой Глисона, наличием инфильтративного роста, числом позитивных биоптатов. Обратная корреляция определяется между показателем интенсивности в очаге в Т2-ВИ и стадией болезни TNM.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Технология расширенной трансперянеальноб пункционной биопсии предстательной железы под ультразвуковым контролем. Аспекты безопасности процедуры и качества забора биопсийного материала // Ультразвуковая и функцион. диагностика. - 2004.- №2. - С. 20-27 (соавт. Назаренко Г.И., Даренков С.П., Зырянова О.Н., Кучин Г.А, Мельченко Д.С , Богданова Е.Г).

2. Допплерографическая семиотика заболеваний предстательной железы: дифференциальная диагностика и возможности прогнозирования биологической активности опухолей // Ультразвуковая и функцион. диагностика.- 2002.- № 2,- С.

12-21 (соавт. Назаренко Г.И., Хитрова А.Н., Арсенин C.JI., Краснова Т.В., Кучин Г.А., Зырянова О.Н.)

3. Современные медицинские технологии. Допплерографические исследования в уронефрологии: Руководство. - М.: Медицина, 2002. - 152 с. (соавт. Назаренко Г.И., Краснова Т.В).

4. Ультразвуковая диагностика заболеваний предстательной железы и семенных пузырьков //Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: В 2 т./ Под ред. В.В.Митькова. - М.: Видар, 1996. -Т.1. - С. 273-302

5. Ультразвуковая диагностика сосудов органов малого таза у мужчин и мочевых путей // Ультразвуковая диагностика (практическое руководство). Допплерография / Под ред. В.В.Митькова. - М.: Видар, 1999 (CD- rom)

6. Ультразвуковая диагностика заболеваний предстательной железы и семенных пузырьков //Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика /Под ред.В.В. Митькова. - М.: Видар-М. - С. 463-495 (соавт. Митькова М.Д.).

7. Сравнительная оценка эффективности эхографических исследований в серой шкале (ТРУЗИ), в режиме энергетического картирования (ЭК), МРТ с динамической болюсной простаювезикулографией в дифференциальной диагностике основных заболеваний предстательной железы. Современные методы ультразвуковой диагностики заболеваний сердца, сосудов и внутренних органов // Мат. конференции, посвященной 10- летаю отделения ультразвуковой диагностики Института Хирургии им. A.B. Вишневского РАМН. - М., 4-6 октября 2004,- С. 136 (соавт. Зырянова О.Н., Краснова Т.В., Головатенко - Абрамов КВ., Богданова Е.Г.)

8. Возможности МРТ с динамической цистовезикулопростатографией в дифференциальной диагностике рака предстательной железы и простатита // Мед. Визуализация.- 2005.- № 3. - С. 88-110 (соавт. Назаренко Г.И., Головатенко-Абрамов К.В., Зырянова О.Н., Богданова Е.Г

9. Дифференциальная диагностика рака предстательной железы и простатита методами лабораторной и комплексной лучевой диагностики // Ультразвуковая и функцион. диагностика. - 2005. - № 2. - С. 14-31 (соавт. Назаренко Г.И., Зырянова О.Н., Головатенко-Абрамов К.В., Богданова Е.Г.)

10. Дифференциальная диагностика рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы средствами лучевой визуализации: варианты, сложные для ультразвуковой интерпретации // Ультразвуковая и функцион. диагностика.- 2005. - № 2,- С. 32-39.

Подписано в печать 15 08 2005 Формат 60x90/16 Бумага офсетная 2,0 п л Тираж 100 экз Заказ № 1414

-»мискиискш и ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР Ив 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

¡19991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (095) 236-97-80; факс (095) 956-90-40

РНБ Русский фонд

2006-4 12273

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рак предстательной железы является чрезвычайно распространенной опухолевой патологией. Так, в США рак предстательной железы считается наиболее часто встречающейся не кожной злокачественной опухолью, второй по смертности среди опухолевых заболеваний [23, 47].

В России рак предстательной железы составляет 5% всех новообразований у мужчин, а прирост заболеваемости в 1989-1998 гг. достиг 53,2% [19, 20].

Выявляемость больных при профилактических осмотрах чрезвычайно низка и составляет для РПЖ всего 3,6%. Этот показатель говорит о низкой эффективности наших, так называемых, профосмотров - среди 1000 больных РПЖ лишь у 36 он выявлен при проведении профессиональных осмотров. Это обстоятельство, наряду со спецификой клинической картины РПЖ, является одной из причин малого числа вновь выявленных больных с I - II стадиями заболевания. Летальность на 1-м году жизни после установления диагноза составляет 32%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемое™ начальных стадий заболевания [21]. Общеизвестно, что радикальное лечение локализованных форм рака предстательной железы (радикальная везикулпростатэктомия) дает самые лучшие отдаленные результаты 10 -летней выживаемости (85-95%) Однако у 50-70% больных на момент установления диагноза выявляется III-IV стадия рака [1].

При использовании традиционных маркеров рака предстательной железы (повышение уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), наличие пальпируемых уплотнений в железе, наличие гипоэхогенных участков или зон акустической неоднородности в периферической зоне предстательной железы, выявляемых при трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) всего 17 — 33% биопсий оказываются позитивными [55, 105].

Огромно количество проводимых «ненужных» биопсий, которые являются следствием низкой специфичности диагностических тестов. Сложности дифференциальной диагностики стадий местного распространения рака при отборе пациентов для радикальных методов лечения, недостаточная эффективность имеющихся факторов прогноза развития болезни, таких как: гистологическая градация Глисона, уровень сывороточного ПСА, стадия болезни, число позитивных биоптатов, заставляют исследователей искать новые диагностические критерии, позволяющие более точно предсказывать наличие рака, более точно дифференцировать рак, более эффективно дифференцировать стадии болезни, предсказывать риск возникновения рецидивов и прогрессирование болезни [3, 8, 22, 38, 69, 73, 88, 101, 130, 140, 144, 150, 163, 165, 175].

Относительно доступными в настоящее время в практической медицине методами диагностики рака предстательной железы являются ТРУЗИ с допплерографией и МРТ с динамической ЦПВГ. Литературные данные о ценности допплерографических исследований неоднозначны. Роль МРТ с динамической ЦПВГ в диагностике рака предстательной железы пока не определена. Приводимые авторами данные малочисленны, количественно ограничены и противоречивы [100].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение качества диагностики рака предстательной железы путем синтеза новых диагностических и прогностических алгоритмов, основанных на данных полученных инструментальными средствами лучевой диагностики. В соответствии с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить наиболее информативные ультразвуковые и допплерографические критерии с целью отбора пациентов для биопсии предстательной железы.

2. Выявить наиболее эффективные МРТ с динамической ЦПВГ -критерии основных заболеваний предстательной железы с определением граничных значений (значений «cut-off») диагностических показателей и построением характеристических кривых для определения диагностической мощности каждого показателя.

3. Определить диагностические правила, позволяющие надежно дифференцировать основные заболевания предстательной железы с помощью МРТ с динамической ЦПВГ.

4. Определить значимость межиндивидуальных различий фармакокинетических параметров МРТ с динамической ЦПВГ путем сравнения групп исследования при выборе в качестве объекта исследования «биоптат» с определенными гистологическими характеристиками и в качестве альтернативного объекта исследования «пациента» с основным диагнозом.

5. Выявить прогностические критерии ТРУЗИ с допплерографией и МРТ с динамической ЦПВГ путем исследования связей с уже известными факторами прогноза течения рака (градацией Глисона, уровнем сывороточного ПСА или его производных, стадией болезни TNM, числом позитивных биоптатов).

6. Синтезировать ансамбль ультразвуковых, допплерографических, магнитно-резонансных критериев, позволяющих дифференцировать стадии заболевания и производить отбор для радикальных хирургических операций. 7. Разработать интегральную, многомерную шкалу для дифференциальной лабораторной и ультразвуковой диагностики основных заболеваний предстательной железы, ориентированную на уменьшение количества «ненужных» биопсий, а также определения необходимости проведения дополнительных исследований (МРТ с динамической ЦПВГ) на добиопсийном этапе,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА При разработке дифференциально - диагностических допплерографических критериев рака ПЖ впервые разграничены понятия «патологического сосудистого рисунка», характерного для опухоли и «усиления нормального сосудистого рисунка в очаге», характерного как для опухоли, так и для простатита. Данные симптомы объединены большинством зарубежных и отечественных авторов общим термином «гиперваскулярный очаг», который по своей сути, в приводимых работах, является синонимом рака предстательной железы.

Создана четкая допплерографическая семиотика наиболее сложных для дифференциальной диагностики очаговых структур, выявляемых при ТРУЗИ в предстательной железе.

Впервые создана интегральная, многомерная шкала для дифференциальной лабораторной и ультразвуковой диагностики основных заболеваний предстательной железы и «отсечения» большого количества ненужных биопсий. В разработанной шкале точно указан интервал, в котором сочетание лабораторных и ультразвуковых (в сочетании с ЭК) признаков не позволяет надежно дифференцировать заболевания; при этом возникает необходимость дополнительных исследований (МРТ с динамической ЦПВГ).

Впервые научно обоснованы эффективные диагностические параметры фармакокинетики парамагнитного вещества, обладающие высокой диагностической мощностью, определяемой с помощью построения характеристических кривых; предложены дополнительные фармакокинетические индексы («Wash-in-ratio» и «Enhance-ratio»), позволяющие: 1) максимально нивелировать межиндивидуальные различия; 2) обладающие по данным ROC - анализа самой высокой диагностической мощностью; созданы классифицирующие функции для параметров МРТ с динамической ЦПВГ, позволяющие со 100% точностью дифференцировать рак и 78% точностью — простатит.

Выделены ультразвуковые, допплерографические, МРТ - критерии, имеющие связь с уже известными факторами прогноза течения заболевания, соответственно, обладающие определенной прогностической силой.

Найдены дополнительные ультразвуковые и МРТ - критерии, позволяющие дифференцировать стадии рака Т2-ТЗ с целью эффективного отбора пациентов для радикальной везикулпростатэктомии.

Впервые исследована связь ПИН тяжелой степени с эхографическими, допплерографическими, магнитно-резонансными и фармакокинетическими параметрами. Была выявлена взаимосвязь ПИН тяжелой степени с наличием простатита в одном и том же биоптате с высоким уровнем достоверности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты исследования позволили улучшить первичную, добиопсийную диагностику рака предстательной железы, существенно сократить количество «ненужных» биопсий.

Разработанная допплерографическая семиотика болезней предстательной железы, интегральная, многомерная шкала для дифференциальной лабораторной и ультразвуковой диагностики основных заболеваний предстательной железы позволяют в большинстве случаев решать проблемы дифференциального диагноза заболеваний предстательной железы, не прибегая к дорогостоящим методам.

Разработанные МРТ - фармакокинетические признаки рака, обладающие существенно более высокими показателями диагностической мощности, позволяют решать проблему дифференциальной диагностики в сложных случаях еще до проведения мультифокальной биопсии.

Найденные эхографические и МРТ - критерии инфильтрации или пенетрации капсулы предстательной железы позволяют более эффективно отбирать пациентов для радикальных везикулопростатэктомий.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения работы доложены на 3 и 4 съездах Российской Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (1999г, 2003г), на заседаниях Столичного общества специалистов ультразвуковой диагностики (2002-2003гг.), на Всесоюзной конференции "Вопросы стандартизации ультразвуковых исследований" (29-1 декабря, Москва, РКНПК, 2000 г.), международной конференции, приуроченной к 5-летию кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО (2001), на Всероссийском научном форуме «Достижения и перспективы современной лучевой диагностики». Радиология 2004», на научно - практических конференциях МЦ Банка России (2002 -2004 гг.)

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработанные результаты внедрены в практику и применяются в работе Медицинского центра банка России, поликлиники МЦ БР, диагностического центра №4, используются в педагогическом процессе на курсах повышения квалификации врачей кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО.

Результаты диссертационных исследований использованы при написании глав в «Клиническом руководстве по ультразвуковой диагностике» (1996 г) [16], «Практическом руководстве по ультразвуковой диагностике» (2003 г) [18], в «Практическом руководстве по допплерографии» (CD- ROM) [17], в «Руководстве для специалистов ультразвуковой диагностики и врачей общей практики «Допплерографические исследования в уронефрологии»» (2002г.) [13].

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Традиционные маркеры рака предстательной железы не способны достаточно надежно дифференцировать заболевания предстательной железы, что является побудительным мотивом для поисков дополнительных критериев лучевой диагностики, позволяющих уменьшить количество «ненужных» биопсий.

2. Разработка новых критериев ультразвуковой и допплерографической диагностики и создание шкалы суммарной бальной оценки, включающей лабораторные и ультразвуковые признаки, позволили «отсечь» львиную долю пациентов, которые по традиционной технологии подлежали обязательной биопсии предстательной железы.

3. Благодаря созданию шкалы суммарной бальной оценки выделен четкий интервал баллов (3-4 балла), при котором результат не определен и требуются дополнительные исследования (четко регламентирован алгоритм диагностических процедур для максимально точной диагностики рака предстательной железы).

4. Разработанные новые магнитно-резонансные критерии (фармакокинетические показатели и индексы) обладают высокой информативностью (мощностью), что позволило создать классифицирующие функции с достаточной степенью надежности дифференцирующие рак.

5. Предложенные допплерографические и МРТ - фармакокинетические признаки инфильтрации и пенетрации капсулы ПЖ в значительной степени увеличивают эффективность отбора пациентов на радикальную везикулпростатэктомию.

12

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 9 в центральных изданиях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 173 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 46 рисунками. Указатель литературы включает 21 отечественный и 159 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены ультразвуковые и допплерографические признаки, повышающие эффективность дифференциальной диагностики рака предстательной железы на этапе до проведения биопсии с высоким уровнем достоверности (р<0,005) (масс-эффект, патологический сосудистый рисунок, пенетрирующие капсулу периферической зоны артериальные сосуды, локальное обеднение по капсуле при наличии очага с патологическим сосудистым рисунком, коэффициенты диаметров сосудов: Д уретральных сосудов /Д сосудов в очаге" (D uretr/Dmod) с граничным значением - 1,7 и "Д. капе, сое/ Д уретр сос" (D caps/D uretr) с граничным значением - 0,5).

2. Определены фармакокинетические показатели динамической МР-ЦПВГ, обладающие высокими показателями диагностической мощности (макс, усиление в очаге (Enhance), макс, ускорение накопления ЮТ в очаге (Wash-in-rate), среднее транзитное время (Brevity Enhance), интенсивность в очаге в Т2-ВИ (Intense N) с уровнем достоверности р< 0.005, позволяющие дифференцировать рак и другие наиболее часто встречающиеся заболевания предстательной железы.

3. Предложены новые индексы Ench-Enhl/Enh (индекс, обозначающий соотношение разницы значений максимального усиления на пике кривой интенсивность-время» в очаге и максимального усиления на пике кривой «интенсивность-время» с контрлатеральной стороны к значению максимального усиления на пике кривой «интенсивность- время» в очаге) и отношения Wash-in rate-Wash-in rate 1/ Wash-in rate (индекс, обозначающий соотношение разницы значений максимального ускорения накопления КП в очаге и максимального ускорения накопления КП с контрлатеральной стороны к значению максимального ускорения накопления в очаге). Данные индексы обладают наиболее высокими показателями информативности по результатам ROC - анализа.

4. При использовании двух моделей дизайна исследований (объект исследования - «биоптат» и объект исследования - «пациент») доказано, что межиндивидуальные различия фармакокинетических показателей не столь выражены, как предполагалось в соответствии с литературными данными.

5. Определены граничные значения (значения «cut-off») количественных ультразвуковых и магнитно-резонансных фармакокинетических показателей с оптимальным соотношением чувствительности и специфичности в соответствии с поставленной целью исследования (скрининг рака или уточнение диагноза).

6. Разработана интегральная многомерная шкала лабораторной и ультразвуковой дифференциальной диагностики рака и простатита, ориентированная на уменьшение «ненужных» биопсий (сумма баллов менее 3-х позволяет не проводить биопсию); благодаря созданию шкалы четко определен интервал неопределенного результата, когда необходимы дополнительные магнитно-резонансные исследования (сумма баллов равна 3 или 4), тем самым разработан алгоритм лучевых методов исследований.

7. На основе дискриминантного анализа фармакокинетических MP -показателей выведены диагностические правила, позволяющие четко классифицировать рак (со 100% точностью) и простатит (точность 78%).

8. Выявлены ультразвуковые и магнитно-резонансные показатели, имеющие связь с общепризнанными факторами прогноза течения рака предстательной железы, таким образом, определены критерии лучевой диагностики, обладающие прогностической силой. Установлены связи признаков локального обеднения кровотока по капсуле, наличия пенетрирующих капсулу периферической зоны сосудов и стадии TNM, суммой Глисона, наличием инфильтративного роста; между показателем диаметра сосудов в очаге (Dmod) и числом позитивных биоптатов (г =

0.4057. р=0,002), показателем соотношения диаметра сосудов по капсуле к диаметру уретральных сосудов (Dcaps/Duretr) и числом позитивных биоптатов (г = 0,4032, р=0,01), а также с клинико-морфологической стадией TNM (г = 0,3625, р=0,004); обратная корреляция была получена между показателем «интенсивность накопления в Т2-ВИ (Intense N) с гистологической стадией болезни. (R=-0,442, при р=0,039).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более эффективной дифференциальной диагностики необходимо четко разграничить понятия «патологического сосудистого рисунка» и «усиления нормального сосудистого рисунка в очаге», объединенных в англоязычной литературе единым термином «Hypervascular Lesion», являющимся синонимом ракового очага. Патологический сосудистый рисунок является патогномоничным признаком рака. Признак усиления сосудистого рисунка с одинаковой частотой встречается при простатите и при раке предстательной железы.

2. В отсутствие патогномоничных ультразвуковых признаков рака предстательной железы (масс-эффект, патологический сосудистый рисунок, пенетрирующие капсулу периферической зоны артериальные сосуды, локальное обеднение по капсуле при наличии очага с патологическим сосудистым рисунком) можно использовать предложенные дополнительные критерии: Д уретральных сосудов /Д сосудов в очаге" (D uretr/Dmod) с граничным значением < 1,7 ( в группе «рак- не рак») и "Д. капе, сос/ Д уретр сос" (D caps/D uretr) с граничным значением > 0,5 ( в группе «рак - не рак»).

3. Созданная интегральная многомерная шкала дифференциальной диагностики позволяет 1) «отсечь» большое количество ненужных биопсий; 2) определить интервал, в котором результат не определен и требуется проведение МРТ с динамической ЦГТВГ.

Интегральная многомерная шкала признаков, дифференцирующих рак предстательной железы и простатит

Значения признаков Баллы

ПСА< 4 нг/мл - 1

ПСА - 4-10 нг/мл +1

ПСА 10-20 нг/мл +2

ПСА 20-50 нг/мл +3

ПСА >50 нг/мл +5

Гипоэхогенный очаг в периферической зоне +1

Масс-эффект +5

Пенетрирующие к очагу по периферии сосуды +5

Сплошной сосудистый ободок по капсуле +1

Патологический кровоток в очаге +4

Асимметрия кровотока +1

Симметрия кровотока -1

Локальный сосудистый ободок по капсуле +1

Локальное обеднение сосудистого кровотока по капсуле при наличии очага с патологическим кровотоком +5

Усиление сосудистого рисунка в очаге + 1

Диффузное усиление общего сосудистого рисунка -1

Duretr/Dmod > 1,7 -1

D caps/D Uretr <0,5 -1

Duret/Dmod< 0,7 +1

Диффузное повышение эхогенности фона -1

При сумме баллов менее 3-х - выявляется простатит, в проведении дальнейших исследований необходимости нет.

При сумме баллов 3-4 — результат не определен, необходимо проведение МРТ с динамической ЦПВГ.

При сумме баллов более 4-х диагноз рака достаточно четко определен (100% на нашей выборке), проведение МРТ необходимо только при подозрении на наличие местно распространенного рака (поражение семенных пузырьков, стенки мочевого пузыря, прямой кишки).

4. На основе дискриминантного анализа созданы классифицирующие функции, в которые входят наиболее эффективные магнитно-резонансные диагностические фармакокинетические параметры Классифицирующие функции:

Z1 (число для рака) = 0,0063 Enhance- 0,3532 Wash -in ratio+0,00491 Intense N+0,06711 Brev. Enhance-2,33 Enhance-ratio-6,896 (const)

Z2 (число для простатита) = 0,0049 Enhance- 2,007 Wash -in ratio+0,0087 Intense N+0,1132 Brev. Enhance-3,872 Enhance-ratio-12,0376 (const)

Правило 1. Если Z1>Z2 => рак Правило 2. Если Z2>Z1 => простатит

Данные правила позволяют с 100% вероятностью диагностировать рак и в 78% случаев - простатит.

5. При решении вопроса о возможности проведения у пациента с выявленным раком предстательной железы радикальной везикулпростатэктомии необходимо иметь в виду, что: локальное обеднение кровотока по капсуле при наличии опухолевого очага, наличие пенетрирующих капсулу периферической зоны артериальных сосудов к очагу патогномонично для местно распространенных форм рака. Наличие сосудистого ободка по капсуле при наличии опухолевого очага в предстательной железе, напротив, говорит об отсутствии пенетрации капсулы, однако высока вероятность ее инфильтрации.

6. Признаки, характеризующие местное распространение рака имеют корреляции с общепризнанными факторами прогрессии опухоли -суммой Глисона, наличием инфильтративного роста, числом позитивных биоптатов. Обратная корреляция определяется между показателем интенсивности в очаге в Т2- ВИ и стадией болезни TNM.