Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Диагностика и критерии эффективности терапии эндокринной офтальмопатии

РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13

а ^ коя ш

На правах рукописи

НЕФЕДОВА Татьяна Станиславовна

ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

(14.00.03 — эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1999

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов А. С. Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Калинин А. П.

доктор медицинских наук, профессор Марова Е. И. Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им. Сеченова И. М.

Защита диссертации состоится < 1999 года в 10 часов на заседании Диссертационного Совета в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования по адресу: г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российской Медицинской Академии Последипломного Образования.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук, доцент

Окулов А. Б.

Список сокращении

ЛИТ - аутоиммунный тиреоиднт А'Г - антитела

ЛТЛ - Американская Тирсоидпая Ассоциация 1>П - без патологии щитовидной железы ГДМ - глазодвигательные мышцы ГТ -гипертиреоз

ДТЗ - диффузным токсический зоб ЗН - зрительный нерв МФ - микросомальная фракция ПГ - послеоперационный гипотиреоз РБК - ретробульбарпая клетчатка ТГ - тпрео! лобулин ТЗ - триподтнронин Т4 - тироксин

ТТГ - тирсотропнып гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТ - хасигокснкоз

ЩЖ - щитовидная железа

ЭО - эндокринная офтальмопатия

ОБЩАЯ ХАРКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эндокринная офтальмопатия (ЭО) представляет собой органоспецифическое аутоиммунное заболевание с преимущественным поражением ретробульбарной клетчатки п глазодвигательных мышц. Развитие ЭО чаще всего связывают с патолог ией щитовидной железы (1ЦЗ). Имеются указания па сочетание поражения глаз с диффузным токсическим зобом (ДТЗ), с аугопммуиым тиреоидитом (АИТ), первичным гипотиреозом, возникновение ЭО после операций на щитовидной железе, на фоне тиреостатической терапии, а также у лиц, не страдающих какой-либо тиреоидной патологией.

Вследствие увеличения количества больных с заболеваниями щитовидной железы в последние годы, наблюдается учащение случаев, сопровождающихся поражением органа зрения. Внедрение в клиническую практику передовых медицинских технологий открыло новые диагностические возможности и, как следствие, повышенный интерес с проблеме ЭО.

Известно, что ЭО относится к категории болезней, способных вызвать инвалидизацию больных в связи с ухудшением или полной потерей зрения. Это особенно актуально для пациентов с ЭО, средний возраст которых по данным многих исследователей не превышает 45 лет.

Разнообразие клинических проявлений, тесная связь заболевания с общим эндокринологическим статусом больных, сложность и недостаточная изученность патогенетических механизмов создают трудности как в диагностике, так и в выборе адекватных методов терапии ЭО. Не менее важными вопросами являются предупреждение развития ЭО, ранняя диагностика, профилактика рецидивов заболевания.

Не существует единой точки зрения в терминологии и классификации ЭО, которая могла бы охватить все многообразие ее клинических проявлений и отразить динамику и прогноз патологического процесса. Отсутствует алгоритм диагностического поиска, что затрудняет раннюю выявляемость ЭО и неизбежно

приводит к поздней диагностике и трудностям в дальнейшем лечении этих больных. Не разработаны критерии эффективности лечения больных ЭО.

Таким образом, изучение эндокринной офтальмопатим по многим вопросам остается актуальном проблемой клинической тиреоидологим, требующей дальнейших исследонаний.

Цель настоящего исследования: оптимизация методов диагностики ЭО, оценка способоп терапевтического воздействия па патологические процессы при ЭО и критериев эффективности проводимого лечения.

Задачи исследования :

1. Изучение особенностей ЭО на фоне различных заболеваний щитовидной железы.

2. Изучение влияния длительности заболевания на выраженность патологических изменений при ЭО.

3. Определение возможностей ультразвукового исследования орбит в диагностике доклинических форм и степени прогреднснтности эндокринной офтальмопатии.

4. Оценка методов терапии ЭО в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания.

5. Определение критериев степени тяжести и эффективности терапии.

Научная повита. Впервые на основании комплексной программы обследования проанализировано влияние различных функциональных состояний щитовидной железы на течение эндокринной офтальмопатии. Проведено изучение клинико-диагностических аспектов ЭО и определены показания к проведению ультразвукового исследования орбит (УЗИ) с целью раннего выявления случаев ЭО. Впервые для коррекции патологических изменений при ЭО был применен глюкокортикостсроидный препарат - бетаметазом - с учетом его длительного действия, как в качестве самостоятельной метода лечения, так и в сочетании с рентгенотерапией области орбит.

Практическая значимость. Определена диагностическая значимость и высокая чувствительность метода ультразвуковой эхографии орбит при эндокринной офтальмопатии и её рашшх формах. Предложено использование системы подсчета баллов, основанной на классификации Дмериканской Тиреоидной Ассоциации (ATA), как один из критериев, позволяющих оценить динамику изменений в тканях орбиты на фоне лечения. Определены клинические критерии применения бетаметазона ("Целестона") у больных с ЭО, показана его высокая эффективность при лечении данной патологии.

Внедрение результатов исследования. УЗИ орбит у больных с различной патологией щитовидной желзы используется в диагностике и как метод скрининга эндокринной офтальмопатии в эндокринологических отделениях Центральной клинической больницы МПС РФ. Рекомендации по применению глюкокортикоидных препаратов в интермиттирующем варианте внедрены в клиничееккую практику в указанных отделениях. Материалы проведенного исследования включены в программу лекций и практических занятий для специалистов, проходящих курс повышения квалификации на кафедре клинической эндокринологии и диабетологии ГМАПО МЗ РФ.

Апробация работы. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии РМАПО МЗ РФ, ординаторов и практических врачей эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и включает следующие главы: введение, обзор литературных данных, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, лечение больных ЭО, заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 3 диаграммами, 19 графиками. Библиографический указатель включает 134 источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач в эндокринологических отделениях ЦКБ МПС РФ за период с 1996 по 1998 гг. было обследовано 54 пациента, страдающих ЭО. Средний возраст обследованных был равен 44,5+1,4 лет с колебаниями от 25 до 64 лет. Соотношение мужчин и женщин в обследованной группе составило 1:3, среди больных были 41 женщина (76%) и 13 мужчин (24%).

23 (43%) пациента страдали диффузным токсическим зобом. У 21 (39%) человека диагностирован аутоиммунный тиреоидит, из них в стадии гипертиреоза (хаситоксикоза) (ХТ) было 17 (81%) больных, остальные четверо (19%) находились в эутиреоидной стадии. 8 (14%) больных имели в анамнезе субтотальную струмэктомию по поводу ДТЗ, а впоследствии был выявлен послеоперационный гипотиреоз (ПГ). У 2 (4%) пациентов патологии щитовидной железы доступными методами обследования выявлено не было (диаграмма 1).

Диаграмма 1. Распределение пациентов по тирсоидной патологии

43%

| шдгз Ъжг ант анп !

Диагноз ЭО формулировался по классификации Американской Тиреоидной Ассоциации (ATA), подвергнутой последнему пересмотру в 1997 году ( табл. 1). Таблица 1. Классификация эндокринной офтальмопатии ATA (1997)

Класс Стадия Клинические проявления

0 отсутствуют

1 0 Ретракция верхнего века отсутствует

а незначительно выражена

b умеренно выражена

с резко выражена

2 Изменения мягких тканей орбиты (отеки век.

0 инъекция конъюнктивы) отсутствуют

а незначительное

b умеренное

с резко выраженное

3 0 Экзофтальм отсутствует

а на 3-4 мм больше нормы

b на 5-7 мм больше нормы

с на 8 и > мм больше нормы

4 0 Поражение экстраокулярных мышц отсутствует

а диплопия без ограничения движений глазных яблок

b ограничение движения глазных яблок

с фиксация 1 или 2 глазных яблок

5 0 Поражение роговицы отсутствует

а сухость роговицы

b изъязвление роговицы

с Некроз, перфорация роговицы

6 Поражение зрительного нерва

0 острота зрения >0,67

а острота зрения 0,67-0,33

b острота зрения 0,33-0,1

с острота зрения <0,1

Для количественной оценки эффективности проводимой терапии и динамики процесса была использована система баллов, основанная на вышеуказанной классификации. В этом случае подкласс а соответствовал 1 баллу, Ь - 2 баллам, с - 3

баллам. Сумма баллов или офтальмопатический индекс (ОИ) являлись выражением активности ЭО, что позволило охарактеризовать степень тяжести ЭО.

В настоящем исследовании принимали участие больные с ЭО различной степени тяжести, выраженной в стадиях по классификации ATA (диаграмма 2).

Диаграмма 2. Распределение пациентов по стадиям эндокринной офгальмопатин

IV стадия - 46%

V стадия - 9%

VI стадия - 4%

II стадия - 11%

III стадия - 30%

При подсчете ОИ для каждого больного было получено следущее: II стадия ЭО соответствовала 3-4 баллам, III стадия - 4-7 баллам, IV стадия - 6-9 баллам, V стадия- 10-11 баллам, VI стадия - 11-12 баллам (таб.2).

Таблица 2. Распределение больных но стадиям ЭО и офтальмопатическому индексу

Стадия ЭО Количество баллов Количество пациентов абсолютное число %

II 3-4 6 II

III 4-7 16 30

IV 6-9 25 46

V 10-11 5 9

VI 11-12 2 4

Комплексное обследование достаточно репрезентативной группы больных ЭО включало определение тяжести поражения глаз (стадии по классификации ATA и ОИ), уровней тиреоидных гормонов (ТТГ, ТЗ, Т4), наличие и титра антитиреоидных антител (AT к ТГ, AT к МФ), проведение специального офтальмологического обследования, экзофтальмометрии и ультразвукового исследования орбит.

Уровень тиреотропного гормона в сыворотке крови определяли с помощью стандартных наборов для иммунолюминометрического анализа "TSH ILMA" фирмы "Immunotech", Чехия. Метод основан на твердофазном двухсайтовом анализе с использованием пары мышиных момокломальпых антител к разным эпитопам молекулы ТТГ. Нормальные значения находились в пределах 0,17 - 4,05 mIU/L.

Для определения уровня общего ТЗ использовали радиоиммунологическис наборы " RIA-gnost ТЗ " фирмы " CIS bio international ", Франция. За норму были приняты границы от 2,3 до 5,8 рМ.

Содержание свободного Т4 в сыворотке крови определяли

радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов фирмы " Immunotech",Чехия. В нормеТ4содержится впределах П,5-23,0рМ.

Антитела к микросомальной фракции изучали методом пассивной гемагглютинации с помощью эритроцитарного диагностикума "Эритрогност-тирео" ( РАМН "ИМРЭКС"). Допустимые титры антител: до 1/80.

Уровень антител к тиреоглобулину измеряли с помощью наборов для радиоиммунологического определения фирмы " Immunotech ", Чехия. У здоровых люден допустимы титры до 1/80.

Для количественного определения корттола п сыворотке кропи применяли-тест-набор " Кортизол (моноклональный) Амерлайт " фирмы " Amersham ", США. Исследования проводили па автоматическом анализаторе "Амерлайт", США. с использованием конкурентного иммуиометрического метода, основанного на усиленной люмииесцсншш. Границы нормальных значений: 218 - 876 nmol/L. Пробы крови во всех случаях были взяты из локтевой вены не позднее 9 часов утра.

Гормональные и иммунологические исследования были выполнены в гормональной лаборатории кафедры клинической эндокринологии и диабетологии РМАПО, радиоизотопной и иммунологической лабораторий ЦКБ МПС РФ.

Эхографическое исследование щитовидной желез!,! проводили на многофункциональном ультразвуковом аппарате AU-530 "ESAOTE BIOMEDICA", Италия, во II эндокринологическом отделении ЦКБ МПС РФ.

Комплексное офтальмологическое обследование проводилось с участием сотрудников отделения функциональной диагностики ( зав. отделением - Иванова А.Н.) Московской Офтальмологической Клинической Больницы. Обследование включало следующие методики.

* Общий осмотр глазного яблока и его внутриглазных структур с помощью щелевой лампы фирмы " C.Zeiss ", США.

* Измерение внутриглазного давления проводилось с помощью эластотонометра Филатова-Кальфы.

* Острота зрения определялась субъективным методом с применением офтальмологических таблиц.

* Выстояние глазного яблока определялось экзофтальмометром Гертеля.

* Нарушение подвижности глазного яблока исследовали по следующей методике: исследуемый фиксирует глазами и следит за предметом в руках врача (например, карандаш), который движется из исходного положения вправо, затем влево, вверх,

вниз и ввсрх-в стороны. Исследователь отмечает, не нарушена ли возможность каждого глаза достичь в каждом из указанных направлений нормального предела возможного направления.

* Поле зрения исследовалось на настольном'псриметре.

* Диплопию исследовали с помощью красного стекла и источника света с использованием таблиц Haab.

Эхографическое исследование орбит проводили на ультразвуковом аппарате Humphrey А/В Scan System 837 ( производство Humphrey instruments of the Carl Zeiss Group, США). Частота ультразвукового зондирования составила 7,5 мГц. При эхографическом обследовании обязательно проводилось исследование обеих орбит. Оценивали состояние экстраокулярных прямых мышц: верхней, нижней, наружной и внутренней (максимальную толщину), протяженность ретробульбарной клетчатки ( отстояние задней границы ретробульбарной ткани от оболочек глазного яблока) и ее акустическую плотность.

Данные, полученные в результате настоящего исследования, обрабатывали общепринятыми статистическими методами на програмироваином микрокалькуляторе " Sharp EL-506P ". Результаты представлялись в виде М + гп, где М - средняя величина изучаемого параметра, a m - ее средняя ошибка. Оценка достоверности полученных результатов осуществлялась по t-критерию Стыодента. Различие считали достоверным при р<0,05. Корреляционный анализ для определения наличия взаимосвязи различных признаков проводили с вычислением коэффициента корреляции г. Границей достоверной разницы принято р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Поскольку в научной литературе имеются весьма противоречивые сообщения о причинах и сроках возникновения ЭО, целесообразно было провести анализ этих показателей у обследованных пациентов. Одновременно с развитием ДТЗ ЭО появилась почти у 40% пациентов, нафонеАИТ- у 31% больных, причем не всегда на фоне гипертиреоза ( в 7% случаев был эутиреоз). Отмечено, что у 10% пациентов

ЭО проявилась лишь при повторном возникновении гнпертиреоза (рецидиве). У небольшой части больных признаки ЭО возникали задолго (за 6-12 мес) до заболевания Щ'З, а 17% больных отметили дебют ЭО на фоне тиреостатическои терапии (мерказолнлом или после струмэктомии). К моменту включения в исследование длител1>носгь заболевания ЭО варьировала от I месяца до 4 лет, в среднем пот период соответствовал 16+1,8 месяцев ( тао. 3).

ГаП.тпца 3. Распределение пациентов п группах но длительности заболевания ЭО.

Длитель- дтз ЛИТ ПГ вп

ность ЭО п= 23 п = 21 п= •8 11 =2

кол-во кол-во % кол-во л 1 кол-во %

до 6 мес. 6 26 4 19 1 12.5

6-12 мес. 7 30,5 9 43 3 37.5 1 50

12-24 мес. 4 17,5 5 24

>24 мес. 6 26 3 14 4 50 1 50

При проведении корреляционного анализа между длительностью и тяжестью ¡аболеванпя не было выявлено достоверной зависимости (г=0,3, р>0,05). Более давняя ЭО не всегда характеризуется мыраженпост1,ю симптомов, равно как и наоборот, бысфо разнившееся заболевание может протекать в достаточно тяжелой форме.

Таким образом, не представляется возможным выявить четкую взаимосвязь между началом патологического процесса в ЩЗ и дебютом ЭО. Возникновение ЭО может быть спровоцировано различными факторами,- что указывает на важность и ■ необходимость расширения показании к проведению скрининговых процедур у больных с различной тиреоидной патологией.

Наиболее частыми симптомами при ЭО являлись экзофтальм, слезотечение, светобоязнь, ретракция верхнего века, ннъецированность склер, ощущение "распирания" в орбитах, отеки век, двоение, особенно при взгляде вверх и в стороны, ограничение движения глазных яблок. В 2 раза чаще при АИТ встречалась

жалоба на чувство "песка" в глазах, чем при ДТЗ и ПГ. Отек конъюнктивы отмечался одинаково часто во всех группах. Только в группе с послеоперационным гипотиреозом у обследованных больных выявлено снижение остроты зрения, в других группах эта функция не страдала. Снижение остроты зрения возникало в результате " конус-синдрома", так как у этих пациентов утолщение ГДМ и отек РБК были наиболее выраженными. У 3-х из 8 больных с ПГ отмечено косоглазие, что встречалось более чем в 7 раз чаще, чем у пациентов из других групп.

Таким образом, наиболее часто жалобы на глазные изменения предъявляли пациенты с ПГ и АИТ, в меньшей степени - больные с ДТЗ.

Поскольку одним из объективных признаков выраженности ЭО является величина экзофтальма, было проведено сравнительное исследование данных экзофтальмомстрии у пациентов с различными формами патологии щитовидной железы и без нее.

Средняя величина экзофтальма в общей группе пациентов составила 18,67+0,55 мм, что достоверно больше (р<0,01), чем в контрольной группе (15,48+0,3 мм). Наиболее выраженным экзофтальм оказался в группе больных с ПГ, наименьшее значение было получено в группе с АИТ (таб.4 ). Таблица 4. Данные экзофтальмомстрии у больных с различной тирсоидноП патологией.

Тиреоидная патология Величина экзофтальма в мм р по отношению к группе здоровых

ДТЗ п=23 18,85+0.39 <0,001

АИТ п=21 17,68+0.33 <0,001

ПГ п=8 19,9+0,7 <0,001

БП п=2 18,25+1,6

Общая группа п=54 18,67+0,55 <0,001

Здоровые п=25 15,48+0,3 _

Для более полного представления о тяжести поражения органа зрения при обследовании пациентов с ЭО был использован офтальмопатическип индекс, который позволил учитывать, помимо степени протрузии глаз, состояние мышечного аппарата органа зрения, мягких тканей и роговицы (таб.5). Таблица 5. Офтальмопатичеекнй индекс у больных с различной тиреондшш патологией ( выражен в баллах).

Тнреоидная патология ОИ р по отношению к ДТЗ

ДТЗ п=23 6,87+0,47

АИТ п=21 5,78+0,41 >0,05

ПГ п=8 8,4+0,92 <0,001

БП п=2 4,5+0,7 _

Всем пациентам было проведено УЗИ обеих орбит. Оценивали состояние 4-х прямых глазодвигательных мышц (таб. 6) и ретробульбарной клетчатки . Таблица 6. Толщина ГДМ у пациентов с различной тиреоцднон патологией.

Прямые ГДМ ДТЗ (п=46) АИТ (п=42) ПГ(п=16) Норма (п=50)

верхняя 6,68+0,19* 6,67+0,2* 6,73+0,4* 4,25+0,06

нижняя 6,28+0,18* 6,05+0,16* 6,8+0,4* 4,06+0,05

внутренняя 5,16+0,13* 5,23+0,17* 5,55+0,3* 3.87+0,05

наружная 5,06+0,15* 4,7+0,14* 5,63+0,4* 3,68±0,05

Примечание: п - количество орбит, * - р<0,001 по отношению к норме

Анализируя результаты ультразвукового исследования, можно сделать вывод, что патологическим изменениям при ЭО подвергаются все прямые глазодвигательные мышцы, толщина которых вследствие воспалительного процесса достоверно увеличивается (р<0,001), обусловливая проявление глазных симптомов,

патогномоничных для этого заболевания.

Кроме размеров ГДМ была измерена протяженность РБК п оценено ее состояние (таб.7).

Таблица 7. Состояние ретробульбарнон клетчатки при ЭО в группах с различной тнреондпоп патологией.

Тиреоидная патология (п-количество орбит) Незначительный отек Умеренный отек Выраженный отек Фиброз Отека нет

кол-во орбит % кол-во орбит % кол-во орбит % кол-во орбит % кол-во орбит %

ДТЗ (п=46) 9 20 16 3 5 21 45,5 - - - -

АИТ (п=42) 8 19 16 3 8 15 36 2 5 1 2

ПГ (п=16) 4 25 4 2 5 8 50 - - - -

БП (п=4) - - 1 2 5 2 50 - - 1 25

Общая группа (п=108) 2! 19 37 3 4 46 43 2 2 2 2

Примечание: п - количество обследованных орбит в каждой группе.

При измерении протяженности РБК были получены следующие данные (таб.8). Таблица 8. Протяженность РБК у пациентов с различной тиреондноп патологией.

Тиреоидная патология (п-количество орбит) Протяженность РБК в мм р по отношению к группе здоровых

ДТЗ (п=46) 20,26+0,6 <0,001

АИТ (п=42) 19,1 ±0,3 <0,001

ПГ (п=16) 19,9+0,5 <0,001

Общая группа (п=108) 19,84+0,24 <0,001

Здоровые (п=50) 14,97+0,13 -

Анализируя вышеизложенные данные, выявлено достоверное увеличение протяженности РБК на фоне ЭО и п обшей группе, и в группах с различной патологией ЩЗ. При сравнении средних величин в трех основных группах (между собой) достоверности их различии получено не было (р>0,05).

Сыворотки всех пациентов были протестированы на наличие антитиреоидных антител: к тирсоглобулипу (таб.9) и к мпкросомальной фракции (габ. Ю). Таблица 9. Антитела к тиреоглобулину в зависимости от титра в группах с различной тнреоидиой патологией.

Титр АТ к ТГ ДТЗ (п=23) АИТ(п=21) | ПГ (п=8)

Отр. 19 (84%) 12(57%) 7 (87,5%)

1/160 1 (4%) 2 (9,5%) -

1/320 1(4%) 1 (5%) -

1/640 1 (4%)

1/12X0 _ 2 (9,5%) -

1/2560 2 (9,5%) 1 (12,5%)

>1/5120 1 (4%) 2 (9,5%) -

Таблица 10. Антитела к мпкросомальной фракции п зависимости от титра в группах с различной тпрсопднои патологией.

Титр АТ к МФ ДТЗ (п=23) АИТ (п=21) ПГ(п=8)

Отр. 13(57%) 7 (33%) 5 (62,5%)

1/160 1 (4%) _ *

1/320 1 (5%) _

1/640 2 (9%) 2 (9,5%) 2 (25%)

1/1280 1 (4%) 1 (5%)

1/2560 1 (4%) 2 (9,5%) _

>1/5120 5 (22%) 8 (38%) 1 (12,5%)

п - количество пациентов в группах

Исходя из вышеизложенного, более половины пациентов, страдающих ЭО, не имели антитиреоидных антител к тиреоглобулину и к микросомальной фракции, или имели их в малых титрах (1/160). Таким образом, определение антитиреодных антител при ЭО не является диагностически значимым, что подтверждено рядом аналогичных научных исследований.

Поскольку одной из задач настоящего исследования являлась оценка возможностей ультразвукового исследования орбит для ранней диагностики ЭО, было обследовано 20 пациентов, страдающих различными заболеваниями щитовидной железы, протекающих с гипертиреозом (ГТ), не предъявляющих жалоб на глазные изменения.

Средний возраст пациентов составил 40,3+3,05 с колебаниями от 15 до 63 лет. В исследовании принимали участие 2 мужчин (10%) и 18 женщин (90%). Из 20 больных 13(65%) страдали АИТ с хаситоксикозом, у 7 (35%) - выявлен ДТЗ с тиреотоксикозом, из которых у двоих пациентов был рецидив ДТЗ. У всех больных на момент исследования было зарегистрировано повышение уровней гормонов -свободного Т4 и общего ТЗ - в сыворотке крови одновременно с понижением уровня ТТГ.

Все пациенты были обследованы у окулиста по стандартной схеме. Изменений со стороны органа зрения методами офтальмологического исследования выявлено не было. ОИ активности ЭО соответственно был равен 0 баллов.

Всем пациентам была проведена экзофтальмометрия (табл.11). Таблица 11. Сравнение средних величин экзофтальмометрии

у пациентов с гипертиреозом и ЭО и без се проявлений.

Группы Кол-во пациентов Экзофтальм р к группе здоровых

ДТЗ 23 18,85+0,39 р<0,001

АИТ 17 17,7+3,32 р<0,001

ГТ 20 15,6+0,31 рЗ-0,05

Здоровые 25 15,48+0,3 _

Таким образом, данные экзофтальмомстрии и группе с гипертиреозом без ЭО достоверно отличаются (р<0,001) от данных в группах с ДТЗ и ЛИТ. Различия между здоровыми и пациентами с ГТ без проявлений ЭО недостоверны (р>0,05).

Всем пациентам из группы с ГТ без ЭО было проведено ультразвуковое исследование обеих орбит. У 8 (40%) пациентов патологических изменений выявлено не было. У 4 (20%) больных патологические изменения были обнаружены только в ГДМ. У 6 пациентов (30%) отмечено сочетанное поражение и ГДМ и РБК. И только у 2 (10%) обследованных был выявлен изолированный отек ретробульбарной клетчатки без поражения ГДМ. Данные представлены в таблице 12. Таблица 12. Толщина прямых ГДМ по данным УЗИ орбит у папист ов с ЭО н без ее проявлении.

Группы Верхняя Нижняя Внутренняя Наружная

Пациенты с ЭО 6,68+0,13* 6,26+0,12* 5,29+0,1* 5,03+0,1*

(общая группа п=54)

Пациенты с ГТ без 4,99+0,09* 4,82+0,08* 3,9+0,08*** 4,04+0,12**

ЭО (п=20)

Здоровые (п=25) 4,25+0,06 4,06+0,05 3,87+0,05 3,68+0,05

Примечание: р по отношению к группе здоровых * - <0,001, ** - <0,05, *** - >0,05

Удалось выявить достоверное увеличение толщины 3-х прямых ГДМ по данным УЗИ орбиту пациентов без клинических проявлений ЭО. Лишь толщина внутренней прямой ГДМ была в среднем такой же по размерам, как и у пациентов в контрольной группе (р>0,05).

Исследуя состояние ретробульбарной клетчатки, было выявлено, что у 12 (60%) пациентов не было отека РБК, 4 (20%) человека имели односторонний отек РБК, у 4 (20%) больных отмечался двусторонний отек РБК. У двоих пациентов отек РБК был умеренным (3 орбиты), в остальных случаях (в 9 орбитах) выявлен незначительный отек.

Средняя протяженность РБК в группе с ГТ составила 16,14+0,26 мм. Сравнение с контрольной группой и пацинтами сЭО представлены в таблице 13.

Таблица 13. Протяженность РБК но данным УЗИ орбит

у больных с ЭО н без ее проявлений.

Группа Протяженность РБК р к группе здоровых

Пациенты с ЭО (п=54) 19,84+0,24 р<(),001

Пациенты с ГТ без ЭО (п=20) 16,14+0,26 р<0,001

Здоровые (п=25) 14,97+0,13 _

Таким образом, несмотря на отсутствие клинических признаков поражения органа зрения на фоне гиперфункции щитовидной железы, получены достоверные данные о начале патологического процесса в тканях орбиты, характерные для эндокринной офтальмопатии. Из всех проведенных методов обследования самым чувствительным к ранним изменениям при ЭО оказалось ультразвуковое исследование орбит. Было определено наличие уплотненных и утолщенных прямых глазодвигательных мышц, и/или уплотнение и увеличение протяженности ретробульбарной клетчатки у пациентов без клинических проявлений ЭО в 60% случаев. Лишь 40% орбит оказались интактными и не подверглись патологическим изменениям.

ЛЕЧЕНИЕ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ

Поскольку иммунносупрессивная терапия глюкокортикостеропднымн препаратами (ГКС) и рентгенотерапия области орбит являются основными методами лечения ЭО, было изучено 4 группы больных:

I группа - 22 человека - получала бетаметазон (Целестон) пероралыю;

II группа - 13 человек - получала дсксамстазон пероралыю;

III группа - 7 человек - получала дексаметазон внутримышечно;

IV группа - 12 человек - получала бетаметазон в сочетании с рентгенотерапией области орбит.

Методом лечения больных был выбран интермиттирующий способ пероралыюго и внутримышечного введения ГКС на фоне медикаментозной компенсации тиреотоксикоза или гипотиреоза. Этот метод по сравнению с

ежедневным приемом не сопровождается побочными эффектами, типичными для ГКС, и является более физиологичным, представляя собой нормальный ответ АКТГ и кортиэола на ритмичное сверхподавление функции коры надпочечников.

Определив период полувыведения бетаметазона, составивший более 48 часов, мы сочли целесообразным назначать Целестон 1 раз в 3 дня в дозе из-расчета 0,1 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 3 дня во время или после еды не позднее 10 часов утра. Средняя продолжительность лечения Целестоном составила 2,9+0,2 месяца.

Дексаметазон перорально назначался через день (соответственно своему периоду полувыведения) в дозе 0,1 мг на 1 кг массы тела также утром. Применялась таблетированная форма, содержание дексаметазона в 1 таблетке 5 мг. Средняя продолжительность лечения соответствовала 2,54±0,15 месяца.

Дексаметазон кроме перорального приема использовался в инъекционной форме. Раствор дексаметазона фосфата с концентрацией в 1 мл - 4 мг назначался пациентам с ЭО также из расчета 0,1 мгна 1 кг массы тела. Препарат вводился внутримышечно 1 раз в 2 дня в утренние часы. Курс лечения - 2 месяца.

Целестон в больших дозах по интермиттирующей схеме (как в I группе) назначался также одновременно с рентгенотерапией на область орбит. Показаниями к лучевой терапии были тяжелые формы ЭО, сопровождавшиеся выраженным отеком РБК и ГДМ. Средняя суммарная доза облучения в этой группе составила 19,8+1,0 Грей. Средняя длительность этого вида терапии составила 3+0,2 месяца.

При проведении корреляционного анализа между степенью выраженности симптомов (тяжестью) ЭО и длительностью необходимого курса лечения было выявлена прямая, умеренно выраженная зависимость, с высокой достоверностью (г=0,47, р<0,001). Это свидетельствует о том, что чем тяжелее протекает ЭО, тем длительнее пациент нуждается в лечении и наблюдении.

Отмечено, что между длительностью заболевания и продолжительностью лечения существует достоверная, прямая, средняя корреляционная связь (г=0,4, р<0,001). Чем дольше пациент находится без терапии, тем длительнее в последующем будет курс лечения.

При проведении экзофтальмомстрии выявлено значительное уменьшение выетояния глазных яблок во всех группах. При обследовании еще через 3 месяца также было отмечено дальнейшее снижение среднего значения экзофтальма во всех группах, что свидетельствует о стабилизации процесса в тканях орбиты после окончания лечения, связанной с последействием препаратов ( график 1).

Для комплексного анализа качества проводимой терапии в каждой группе был оценен ОИ с учетом жалоб пациентов, их субъективных ощущений и данных клинического обследования (график 2).

Анализируя динамику значений ОИ в разных группах было получено, что система подсчета баллов является простым, удобным и наглядным методом, позволяющим эндокринологам вцелом оценить состояние органа зрения при ЭО и динамику процесса на фоне лечения, не прибегая к помощи сложного специального офтальмологического обследования.

Для динамического наблюдения за течением ЭО было также использовано УЗИ орбит. Была оценена толщина ГДМ (график 3) и протяженность РБК (график 4). По окончании курса лечения отмечено достоверное уменьшение средних величин этих параметров во всех группах с сохранением тенденции к улучшению или стабилизации состояния органа зрения еще в течении 3 месяцев.

Таким образом, выявлены существенные изменения в состоянии ГДМ и РБК па фоне лечения ГКС методом УЗИ орбит. Последний представляется в достаточной степени чувствительным и информативным, чтобы с высокой степенью достоверности оценить динамику процесса в тканях орбиты при ЭО, и служить одним из критериев для анализа эффективности терапии этого заболевания.

Результаты, полученные при лечении целестоном 2 больных, страдающих ЭО в сочетании с сахарным диабетом I или II типа свидетельствуют, что сахарный диабет не является противопоказанием для лечения ЭО большими дозами глюкокортикостероидных препаратов в интермиттирующем варианте при условии удовлетворительной компенсации углеводного обмена и адекватного увеличения доз сахароснижающих препаратов (инсулина или таблеток). Поскольку препарат

График 1.

Динамика данных экзофтальмометрии на фоне лечения

График 2.

Динамика офтальмопатического индекса на фоне лечения.

! Оцелестон Пдексаметазон перорально Пдексаметазон внутримышечно О целестон .и рентгенотерапия

График 3.

Динамика толщины ГДМ на фоне лечения.

5,77 | (¡1! 1! 1| щ 6

9ч |

■■

■ III 11|

III

|| 1

Ш 'И

5,13

5.27

4,33

5,6

4,911

5,1

5,4

до лечения

через 3 месяца

через 6 месяцев

Оцелестон Одексаметазон перорально Идексаметазон внутримышечно Пцелестон и рентгенотерапия

График 4.

Динамика протяженности РБК на фоне лечения

.; ... 19<1®;

[ 19.81 л

шшшмшшпшйкшшш. 1

( 18.9 а

( . . . . ...... ....... .....................17-93 II

( 18,08 ()

ншшшШнт^шикШШШЧ!!!

17,6 м

: ....., ,17.3?. ;

[ ".9 (У

мнншушаш

17.2 (I

□ целестон и рентгенотерапия □ дексаметазон внутримышечно Одексаметазон перорально Пцелестон

целестон применялся при ЭО ппермые, мы сочли необходимым провести анализ эффективности терапии по сравнению с дексаметазоном в группах, идентичных по тяжести ЭО. Выявлено более выраженное влияние целестона па протрузию глазных яблок, чем дсксаметазона. По действию на ГДМ, РБК и ОН сила препаратов оказалась одинаковой.

В результате проведенного лечения в IV группе выявлена высокая эффективность сочетания двух методов воздействия на патологический процесс в тканях орбиты при ЭО - ГКС и рентгенотерапии. Отмечено, что положительное последействие этой комбинации продолжается еще как минимум 3 месяца по окончании курса лечения. Для пациентов с ЭО 1У-У1 классов по классификации ЛТЛ этот вид терапии является оптимальным.

Полученные данные свидетельствуют о высокой клинической эффективности бетаметазопа, обладающего выраженным противовоспалительным действием, что позволяет с успехом использовать его в качестве основного препарата и в комбинации с рентгенотерапией области орбит для лечения больных ЭО любой степени тяжести. Кроме того, экономически выгодным является меньшая кратность приема целестона (1 раз в 3 дня), по сравнению с дексаметазоном, и, соответственно, меньшее (в 1,5 раза) количество препарата, необходимого на курс лечения.

Несмотря на общую положительную динамику течения ЭО на фоне проведенного лечения в 11% случаев (у 6 пациентов из 54) мы не получили ожидаемых результатов после курса терапии, что, вероятно, связано с синдромом резистентности к ГКС. В этих случаях можно говорить лишь о стабилизации процесса, а не об эффективности проведенного лечения.

Таким образом, противовоспалительный эффект у большинства пациентов был выраженным м стойким независимо от выбора препарата. Полученные данные представляются клинически значимыми, так как они позволяют рекомендовать курсовое лечение этими препаратами в оптимальных дозах с продолжительным эффектом, что, безусловно позволяет улучшить качество жизни больных ЭО.

ВЫВОДЫ

1. Эндокринная офтальмопатия наиболее часто (в 89% случаев) возникает на фоне аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с гиперпродукцией тирсопдных гормонов. Взаимосвязь между началом тирсоидной патологии и дебютом ЭО отсутствует.

2. Между длительностью ЭО и степенью выраженности симптомов (ОИ) не существует достоверной зависимости (г=0,3, р>0,05).

3. Доклиническая форма ЭО выявляется у 60% больных ДТЗ и АИТ. Наиболее чувствительным методом ее диагностики является УЗИ орбит.

4. Наибольшей информативностью в диагностике клинических форм ЭО обладает УЗИ орбит и экзофтальмометрия. Для определения степени тяжести предпочтительнее использовать офтальмопатический индекс по классификации ATA, что не требует специального офтальмологического обследования.

5. Имунносупрессивная терапия ГКС в интермиттирующем варианте в течении 3-х месяцев у 85% больных ЭО сопровождалась уменьшением экзофтальма и проявлений офтальмоплегии по данным УЗИ орбит и экзофтальмометрии. При этом терапевтический эффект сохранялся в течении последующих 3-х месяцев.

6. Выбор метода терапии зависит от степени тяжести ЭО. Для пациентов с ЭО IV-V! стадией по классификации ATA является предпочтительным лечение глюкокортикостероидными препаратами по интермиттитующей схеме в комбинации с рентгенотерапией. Положительный эффект наблюдался у 83% пациентов.

7. С увеличением степени выраженности и продолжительности ЭО возрастает длительность необходимого курса лечения (г=0,47, г'=0,4, р<0,001).

8. Офтальмопатический индекс, экзофтальмометрия и УЗИ орбит являются диагностически значимыми критериями эффективности лечения эндокринной офтальмопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Г. Определение офтальмопатического индекса по классификации ATA рекомендовано использовать эндокринологам поликлинического звена как критерий диагностики и эффективности терапии ЭО, не требующий . специального офтальмологического обследования.

2. Вольным с ДТЗ и АИТ, целесообразно проводить УЗИ орбит с целью раннего выявления изменений в орбитах.

3. Для лечения ЭО рекомендовано применять ГКС в интермиттирующем варианте: дексаметазон пероралыю или внутримышечно в дозе 0,1 мг на I кг массы тела через день, бстаметазоп пероралыю в аналогичной дозе I раз в 3 дня.

4. Сахарный диабет I и II типа не является противопоказанием для назначения глюкокортикостерондной терапии при условии его компенсации.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тактика лечения больных сахарным диабетом, страдающих эндокринной офтальмопатией / Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. Опыт диагностики и лечения больных. - М., - 1997 - стр. 303-307 (соавторы - Г.С. Зефирова, В.А. Плевако)

2. Особенности лечения эндокринной офтальмопатии у больных токсическим зобом в сочетании с сахарным диабетом / Клиническая медицина - М., - №4 - 1998 - стр.32-34 ( соавтор - Г.С. Зефирова)

3. Интермиттирующая глюкокортикостероидная терапия при. эндокринной офтальмопатии / Тезисы докладов V Российского национального конгресса "Человек и лекарство", - М., - 1998 - стр.153 (соавторы - Аметов A.C., Зефирова Г.С.)

4.Steroid intermitted therapy of thyroid-assosiatcd ophthalmopathy / A Satellite Symposium of the 4-th European Congress of Endocrinology - Granada (Spain) - 1998 -p.65 ( соавторы - Аметов A.C., Зефирова Г.С.)

5. Новые аспекты применения Целестона при эндокринной офтальмопатии / Тезисы докладов VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М., -1999 - стр.207 (соавтор - Аметов A.C.)