Диагностика и коррекция железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности

Галицкая, Светлана Анатольевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Диагностика и коррекция железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Галицкая, Светлана Анатольевна Иваново 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и коррекция железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности

На правахрукописи

Галицкая Светлана Анатольевна

ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ У ЖЕНЩИН В ТРЕТЬЕМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО

«Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Посисеева Любовь Валентиновна Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Парейшвили Виолетта Васильевна Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов Министерства образования Российской Федерации»

Защита диссертации состоится » мая 2004 г. в часов на заседании

диссертационного совета К.208.028.01. при ГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России». Адрес: 153731 г. Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России». Автореферат разослан апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

Панова И.А.

ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования. В современной литературе отмечается высокая частота и широкая распространенность железодефицитных состояний среди населения (Философова М.С. с соавт., 1995; Кисляк Н.С. с соавт., 2001; Diez-Ewald М., 1991; Starreveld J.S. et al., 1992; Schuman К. et al., 1993; Sayirs M.N. et al., 1994; Shua A.S. et al., 1996; Haram K. et al., 1997; Singh K. et al., 1998; Diejomaoh F.M. et al., 1999; Kilbride J. et al., 1999; Kwik-Uribe C.L. et al., 2000; Yip R., 2000).

Особенно актуальна проблема железодефицита для жителей так называемых биогеохимических провинций с низким содержанием в почве, воде и продуктах питания элементарного двухвалентного железа и микроэлементов IV периода периодической системы Д. И. Менделеева, участвующих в кроветворении (Флоренский В.А. с соавт., 1965; Лаго О.М. с соавт., 1967; Чистяков Н.М. с соавт., 1972; Казакова Л.М., 2001). К таким эндемичным районам относится и Ивановская область.

Железодефицитные состояния чаще встречаются у женщин детородного возраста, особенно у беременных, и служат причиной снижения трудоспособности, развития патологических состояний нервной системы, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта и других жизненно важных органов и систем (Шехтман М.М.,1997; Серов В.Н., 2002).

Наиболее ярким проявлением дефицита железа у беременных является развитие анемического синдрома, частота которого составляет, по данным комитета CDC (США, Атланта) и группы FAO ВОЗ, М. М. Шехтмана с соавторами (1997), около 50 %. Малокровие во время беременности приводит к развитию фетоплацентарной недостаточности (Kraffft A. et al., 2000), хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и анемии новорожденных (Kilbride J. et al., 1999), усугубляет течение гестозов беременных (Blot I. et al., 1999), увеличивает частоту преждевременных

родов и акушерских кровотечений (Щерба ]] С.Н. с соавт., 1996).

К концу беременности у большинства женщин развивается скрытый дефицит железа и почти у трети из них без проведения профилактических мероприятий он реализуется в железодефицитную анемию (Малаховский Ю.Е., 1983; Шиляев P.P., 1983; Вахрамеева С.Н. с соавт., 1996; Beker S.J., 1979; Hersberg S., 1998; Bench A.J., 2000). Это обосновывает необходимость раннего выявления скрытых форм железодефицитных состояний, которые не проявляются снижением гемоглобина крови (Bougl D. et al., 1999).

Наиболее достоверным критерием для оценки латентного дефицита железа в настоящее время является уровень ферритина, который может быть оценен иммуноферментными и биохимическими методами (Akesson A. et al., 1998), являющимися дорогостоящими и малодоступными как в учреждениях общего профиля, так и в акушерских стационарах. Самый распространенный метод оценки уровня железа по его содержанию в сыворотке крови довольно информативен, но не дает возможности судить о состоянии депо железа и скрытом железодефиците (Идельсон Л.И., 1981; Kivanuka G. et al., 1999). В связи с этим актуальным является проведение сопоставления клинических и отдельных лабораторных гематологических показателей у беременных с железодефицитными состояниями для выявления информативных и в то же время доступных для практического здравоохранения критериев дефицита железа в организме и внедрения их в амбулаторную практику женских консультаций.

Несмотря на кажущуюся простоту решения задачи коррекции железодефицитных состояний у пациентов, в том числе у беременных женщин, до сих пор не отобраны наиболее эффективные для практической медицины препараты железа. На сегодняшний день на рынке лекарств имеется не менее тридцати препаратов, содержащих двухвалентное железо (Лосева М.И. с соавт., 2001), при применении которых отмечается невысокая эффективность депонирования железа (Румянцев А.Г., 2001; Захарова И.Н. с соавт., 2002). В настоящее время синтезированы препараты гидроксида трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой для перорального

применения (Мальтофер, Феррум Лек), которые не уступают в биодоступности препаратам солей двухвалентного железа и, при этом, имеют хорошую переносимость и высокую эффективность (Самсыгина Г.А., 2001; Maltofer, Produkt Monograph, 2000).

В связи с указанными свойствами препаратов трехвалентного железа актуальным является клинико-лабораторное изучение эффективности их применения у женщин с железодефицитными состояниями во время беременности.

Цель научного исследования - установить наиболее информативные

клинико-лабораторные показатели железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности и обосновать применение препаратов трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинико-анамнестической характеристики латентного железодефицитного состояния и железодефицитной анемии у беременных женщин.

2. Установить клинические признаки железодефицитных состояний различной степени тяжести у женщин в третьем триместре беременности.

3. Оценить течение беременности, родов и состояние родившихся детей у женщин с латентным железодефицитом и с железодефицитной анемией.

4. Установить отклонения в процентном соотношении форм эритроцитов, в показателях сывороточного ферритина, сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки крови, коэффициента насыщения трансферрина железом у беременных с латентными железодефицитными состояниями.

5. Выявить различия в содержании нитрит-ионов крови у здоровых беременных и женщин с железодефицитными состояниями.

6. Дать научное обоснование применения гидроксида трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой женщинам в третьем триместре

беременности с латентным железодефицитным состоянием для профилактики железодефицитной анемии и её лечения.

Научная новизна исследования. Дополнена характеристика латентного дефицита железа у женщин в третьем триместре беременности отдельными лабораторными показателями в виде изменения формы эритроцитов, показателей сывороточного ферритина, общей железосвязывающей способности сыворотки крови и коэффициента насыщения трансферрина железом.

Выявлены дополнительные звенья патогенеза развития железодефицитной анемии у женщин в третьем триместре беременности, характеризующиеся увеличением содержания нитрит-ионов в крови.

Дано научное обоснование применения полимальтозного комплекса гидроокиси трехвалентного железа для более эффективного пополнения депо железа для профилактики и лечения железодефицитной анемии у женщин в третьем триместре беременности.

Практическая значимость работы. Обоснован алгоритм клинико-лабораторного обследования, беременных женщин с железодефицитными состояниями. Даны практические рекомендации по профилактике железодефицитной анемии у беременных с латентным железодефицитом и лечению железодефицитной анемии у женщин в третьем триместре беременности.

Апробация результатов работы. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых "Неделя науки ИвГМА - 2001" (апрель 2001 г.), на итоговой конференции "Неделя науки ИвГМА - 2002" (апрель 2002 г.), на Конгрессе педиатров России "Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее" (Москва, февраль 2002 г.), на Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии" (Иваново, ноябрь 2002 г.), на VIII Конгрессе "Здоровый

ребенок" (Москва, февраль 2003 г.). По материалам исследований опубликованы 4 печатные работы.

Степень личного участия определена самостоятельным клиническим наблюдением за беременными женщинами, набором материала для исследования, работой с медицинской документацией, статистической обработкой полученных результатов.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты, исследования внедрены в практику работы акушерской клиники ГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова Минздрава России», в практику работы женских консультаций г. Иваново, в учебный процесс на кафедрах акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «ИвГМА Минздрава России» и ФДППО ГОУ ВПО «ИвГМА Минздрава России».

Структура и объем диссертации: диссертация изложена на страницах печатного текста, включает в себя 30 таблиц, 8 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего источников отечественных и иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач в основу работы положены данные клинико-лабораторного обследования 162 женщин в третьем триместре беременности, которые были объединены в три группы: 1) 24 здоровые беременные без железодефицита, контрольная группа; 2) 17 женщин с латентным железодефицитным состоянием; 3) 121 женщина с железодефицитной анемией, данная группа разделена на две подгруппы: 27 беременных с легкой анемией и 94 - с анемией средней тяжести.

На каждую женщину заполнялась специально разработанная карта опроса, в которую вносились данные анамнеза, результаты собственных обследований, данные из истории болезни, индивидуальной карты

беременной и истории развития новорожденного. Проводилось общеклиническое обследование беременной женщины, в том числе общепринятое лабораторное исследование.

Лабораторные методы исследования включали:

- общий анализ крови (производился на геманализаторе Vega ABX, полный автомат производства Франции);

- метод определения поверхностной архитектоники эритроцитов (производился с использованием фазово-контрастного устройства светового микроскопа "Люмам-Р1" под иммерсией по классификации Г. И. Козинца);

- определение содержания железа в сыворотке крови и общей железосвязывающей способности сыворотки крови (проводились на биохимическом анализаторе Cobas Mira Plus фирмы Roche, набор для определения СЖ - Unimat 5 Iron, фирмы Roche, набор для определения ОЖСС - Unimat 7 UIBS фирмы Roche);

- определение ферритина сыворотки крови иммуноферментным методом;

- определение уровня нитратов цельной крови и сыворотки и нитритов цельной крови реакцией Грисса при помощи иономера "Универсальный - ЭВ 74" и спектрофотометра "26 ЛОМО".

Электрофизиологические методы исследования включали:

ультразвуковое исследование матки, плаценты и плода, антенатальную кардиотокографию плода (выполнялось на приборе ультразвуковой диагностики SSD - 2000 фирмы «Алока Ко. ЛТД» № 94/167 -1996, Япония);

- кардиомониторирование плода производилось на аппарате Analogik Fetalgard - 2000, основанном на принципе Допплера.

Математическая обработка материала осуществлялась с помощью прикладных программ математико-статистического анализа Microsoft Excel 7,0 на персональном компьютере Pentium II. Статистические методы включали определение среднего значения выборки (М), стандартной ошибки

(т), среднего квадратического отклонения (8), максимального и минимального значений вариационного ряда. Достоверность различий статистических совокупностей оценивалась параметрическими методами для различных дисперсий по критерию Стьюдента (1). При сравнении достоверности различия между величинами, выраженных в процентах, применялся критерий Фишера с {^-преобразованием. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми показателями использовался линейный корреляционный анализ Пирсона. При разработке диагностических таблиц определялась информативность признаков (М) с последующим расчетом ценности (/) в стандартных единицах измерения информации по методике, предложенной М. В. Жилинской.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с поставленными целями и задачами проведен анализ клинико-анамнестической характеристики железодефицитных состояний у беременных женщин. Полученные данные доказали, что дефицит железа развивается у женщин разного возраста, зависит от социального положения и материального дохода семьи, чаще встречается у представительниц низкооплачиваемых профессий, учащихся и безработных, а также у живущих в незарегистрированном браке или одиноких женщин. Рацион питания беременных и частота выявления у них железодефицитных состояний зависит от уровня материального дохода семьи. Заслуживает внимания тот факт, что большинство женщин с латентным железодефицитом и железодефицитной анемией во время или сразу после приема пищи употребляли чай, тогда как в группе здоровых беременных данная привычка почти не встречалась.

Установлено, что у 32 % женщин с железодефицитными состояниями отмечались патологические пристрастия к необычным запахам бензина, ацетона, бытовой химии или извращения вкуса в виде желания есть мел,

зубную пасту, сырое мясо. Среди вредных привычек почти у 50 % обследуемых встречалось табакокурение.

Изучение анамнеза жизни показало, что почти все женщины с дефицитом железа страдали частыми респираторными заболеваниями и имели хроническую соматическую патологию (хронический пиелонефрит, хронический- гастрит), почти 20 %. обследованных ранее перенесли, оперативные вмешательства.

Анализ полученных результатов показал, что для диагностики железодефицитных состояний большое значение имеет акушерско-гинекологический анамнез. Выявлено, что в группы беременных с железодефицитными состояниями вошли женщины, отмечающие длительные обильные менструации, применяющие внутриматочную контрацепцию, страдающие дисменореей, эндометриозом, воспалительными заболеваниями гениталий, что соответствует данным литературы (Петров В.Н., 1982; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1999; Шехтман М.М., 1999; Серов В.Н., 2002).

Наличие в анамнезе медицинских абортов и произвольных выкидышей также отражается на запасах железа в организме. Особое влияние на статус железа оказывают роды и лактация. Установлено, что среди первобеременных железодефицитные состояния регистрировались реже, чем у повторнобеременных и повторнородящих женщин (среди здоровых женщин было 62,15 % первобеременных; в группе с латентным железодефицитом — 41,18 %; с легкой анемией - 34,04 %; с анемией средней тяжести - 18,52 %, достоверность различий - р<0,05).

При анализе осложнений беременности и родов установлена их зависимость от уровня железа в организме. Самым частым осложнением у женщин с железодефицитом была угроза прерывания беременности в поздних сроках (23,53 % в группе беременных с ЛДЖ; 44,68 % при легкой ЖДА; 40,74 % при ЖДА средней степени, достоверность различий - р<0,01). У большинства беременных с железодефицитной анемией клиника

угрожающего выкидыша по времени совпадала с появлением анемии. Частым осложнением беременности у женщин с железодефицитными состояниями также являлся гестоз (17,65 % в группе беременных с ЛДЖ; 10,64 % при легкой ЖДА 22,22 % при ЖДА средней степени, достоверность различий - р<0,05). Наиболее часто хроническая внутриутробная гипоксия плода и задержка внутриутробного развития плода выявлялись у женщин с ЖДА легкой и средней тяжести

Количество преждевременных родов, наступающих у женщин с дефицитом железа, возрастало по мере увеличения железодефицита и наиболее часто регистрировалось в группе женщин с ЖДА средней степени (у здоровых беременных преждевременные роды составили 4,55 %; у женщин с ЛДЖ -12,5 %; с легкой ЖДА - 19,77 %; с ЖДА средней степени - 25 %, достоверность различий -

При анализе течения родов оказалось, что частота родов без осложнений в группах была различной (у здоровых беременных — 50 %; у женщин с ЛДЖ - 25 %; с легкой ЖДА - 13,95%, достоверность различий -р<0,01).

В группах беременных с железодефицитными состояниями почти у 50% женщин отмечались осложнения родов в виде слабости сократительной деятельности матки. Нередким осложнением была острая гипоксия плода, достоверно» чаще встречающаяся при ЖДА средней степени (25 %, достоверность различий -

При железодефицитных состояниях у женщин достоверно более часто наблюдались гипотонические кровотечения а в послеродовом

периоде - гнойно-септические осложнения (р<0,05). У женщин с железодефицитом достоверно чаще по сравнению со здоровыми беременными регистрировались оперативные родоразрешения как в плановом, так и в экстренном порядке (кесарево сечение произведено 9,1 % здоровых беременных; 31,35 % женщин в группе с ЛДЖ; 39,53 % — с легкой ЖДА, 41,66 % - с ЖДА средней тяжести, достоверность различий - р<0,01).

При оценке состояния здоровья детей при рождении и в раннем неонатальном периоде установлена зависимость частоты различной патологии у новорожденных от тяжести железодефицитного состояния у матерей во время беременности. В частности, в группах женщин с ЖДА чаще выявлялись признаки внутриутробной задержки развития плода (здоровыми родились 59,1 % детей от здоровых беременных; 56,25 % - от женщин с ЛДЖ, р>0,05; 34,88 % - с легкой ЖДА, р<0,05; 12,5 % - с ЖДА средней степени, р<0,05).

Полученные данные подтвердили наблюдения других исследователей о влиянии железодефицитного состояния матери на течение беременности, родов и показатели здоровья новорожденных (Малаховский Ю.Е. с соавт., 1983; Шехтман М.М., 1987; Казакова Л.М., 1993; Вахрамеева С.Н. с соавт., 1996; Серов В.Н., 1997; ИрраМ М.1Д999).

При анализе клинических проявлений железодефицитных состояний отмечено, что почти у 90 % беременных с латентным железодефицитом и у 100 % женщин с анемией регистрируются кожно-эпителиальные нарушения и мышечная слабость. При ЛДЖ не встречались такие симптомы, как глоссит и койлонихии. При легкой ЖДА глоссит отмечался у 8,5 % женщин, койлонихии - у 5,3 %. При ЖДА средней степени у 40,7 % беременных выявлен глоссит и у 33 % - койлонихии.

Выявлено, что клинические проявления у женщин с анемией не всегда зависели от степени её тяжести: у ряда женщин с анемией средней тяжести не было серьезных жалоб со стороны органов или систем, имелись только сухость кожи, истончение и незначительная поперечная исчерченность ногтей, тогда как у женщин с легкой анемией встречались жалобы на выраженные изменения со стороны кожи и её придатков, наличие глоссита или койлонихии, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это указывает на индивидуальную реакцию организма на дефицит железа, которая, по-видимому, может зависеть от

иных факторов, например, от недостатка в организме микро- или макроэлементов и витаминов.

В показателях периферической крови у беременных с латентным железодефицитом отмечалось некоторое увеличение процента анизоцитоза по сравнению с показателями в группе здоровых женщин, что, по-видимому, объясняется возникающей при скрытом дефиците железа неэффективностью эритропоэза (показатель анизоцитоза эритроцитов в группе здоровых - 11,12

у женщин с достоверность различий -

В группах беременных с анемией выявлено понижение уровня гемоглобина (при легкой анемии и анемии средней тяжести соответственно: 101,3 ± 7,08 г/л и 86,75 ± 5,41 г/л, достоверность различий - р<0,05), уменьшение числа эритроцитов (соответственно:

и рост процента анизоцитоза эритроцитов (соответственно: р<0,05, и 19,4 ± 2,35 %, р<0,05).

При оценке морфологии эритроцитов установлено, уменьшение количества дискоцитов (соответственно: 80 % у здоровых; 65 % в группе с ЛДЖ; 65 % - с легкой ЖДА, 53 % - с ЖДА средней степени, достоверность различий - р<0,05) и возрастание количества необратимо измененных форм клеток во всех группах по сравнению с показателями у здоровых беременных (соответственно: в группе здоровых женщин - 7 %; с ЛДЖ - 23 %; при легкой ЖДА - 27 % и ЖДА средней тяжести - 35 %, достоверность различий -р<0,05).

Подтверждено диагностическое значение оценки сывороточных показателей железа крови у беременных, особенно уровня сывороточного ферритина. По мнению многочисленных исследователей, сывороточный ферритин - единственный показатель, являющийся чувствительным отражением депонированного железа в организме (Петров В.Н., 1982; Ткач Ю.И., 1990; Павлов В.Н., Морщакова Е.Ф., 2001; Румянцев А.Г., 2001). У здоровых беременных уровень сывороточного ферритина составил 58,24 ±

9,12 мкг/л. Выявлено уменьшение уровня сывороточного ферритина у женщин с латентным дефицитом железа (16,74 ± 4,03 мкг/л, достоверность различий - р<0,01). Еще более низкие показатели зафиксированы у беременных с ЖДА ( соответственно: при легкой ЖДА 11,93 ± 1,52 мкг/л, достоверность различий - р<0,05; при ЖДА средней тяжести 6,61 ± 0,79 мкг/л, достоверность различий -

Анализ показателей сывороточного ферритина у женщин с латентным железодефицитным состоянием позволил установить, что его уровень в данной < группе зависел от качества питания беременной, её возраста и количества беременностей в анамнезе. У первобеременных с ЖДА уровень сывороточного ферритина был выше, чем у повторнобеременных, и снижался по мере увеличения срока гестации. Достоверно более низкий уровень сывороточного ферритина зарегистрирован у беременных с ЖДА, сочетающейся с хронической патологией почек (8,12 ± 0,87 мкг/л, достоверность различий - желудка мкг/л, достоверность

различий - и при беременности, осложненной гестозом

мкг/л, достоверность различий - р<0,01).

При математической обработке была установлена корреляционная взаимосвязь средней силы между уровнем сывороточного ферритина и коэффициентом насыщения трансферрина железом (г= + 0,61; р < 0,01). Это указывает на возможность использования определения уровня КН с целью предварительной оценки запасов железа у женщин в амбулаторных условиях. В источниках литературы указывается коридор нормы для показателя КН у здоровых небеременных - от 20 до 30 % (Лосева М.И. с соавт., 2001), в наших исследованиях показатель КН у здоровых беременных был 26,96 ± 3,09 %, а у женщин с ЛДЖ - 22,15 ±1,39 %. При этом достоверных различий с группой здоровых не выявлено, однако приближение данного показателя к нижней границе нормы нужно расценивать как настораживающий, указывающий на возможное снижение запасов железа в организме.

Одним из дополнительных методов исследования явилось определение уровня нитрит-ионов в крови. Известно, что железо обеспечивает активность оксида азота, а мишенями для N0 являются железосодержащие белки (Реутов В.П., 1985; Хамдамов Х.М., 1996). N0 вытесняет ионы железа из ферритина, уменьшая возможность депонирования железа в организме ^еппта1т А. е1 а1., 1992). Можно предположить, что в условиях дефицита железа и других элементов, участвующих в кроветворении, в организме происходит формирование порочного круга: ЖДА —> гипоксия —> активация индуцибельной NO-синтазы —¥ увеличение количества N0 —> высвобождение ионов из ферритина нарушение процесса

депонирования железа ЖДА.

Содержание нитритов цельной крови у беременных было следующим: группа здоровых - 1,41 ± 0,21 мг/л; группа женщин с ЛДЖ - 1,61 ±0,24мг/л, (р>0,05); группа с легкой ЖДА - 3,43 ± 0,31 мг/л (достоверность различий -р<0,05); группа с ЖДА средней тяжести — 3,65 ± 0,28 мг/л (достоверность различий - Полученные результаты показали, что чем более выражен

дефицит железа, тем выше содержание нитрит-инов в крови, что является доказательством дополнительного механизма развития железодефицитной анемии у женщин в третьем триместре беременности.

Женщинам с железодефицитными состояниями проводилась коррекция железодефицита препаратами железа.

В настоящее время известно большое количество препаратов железа, успешно применяющихся в акушерстве и педиатрии (Румянцев А.Г., 2000; Серов В.Н., Прилепская В.Н., 2002; Подзолкова Н.М. с соавт., 2003). В последние годы для лечения анемии чаще использовались препараты двухвалентного железа, но при их применении отмечались осложнения в виде гастроинтестинальных расстройств, отравлений, побочных влияний на

организм плода при применении солей железа у беременных (Шехтман М.М., 1999; Самсыгина Г.А., 2002; Серов В.Н., 2002). К тому же, в последние годы стало известно о прооксидантном действии препаратов двухвалентного железа, которое обусловлено способностью образовывать свободные радикалы, оказывающие на клетки повреждающий эффект (Шехтман М.М., 1999; Самсыгина ГЛ., 2002; Серов В.Н., 2002). Это подтверждает мнение экспертов созданного в 2000 году «Железного клуба России», объединившего ведущих специалистов нашей страны в области диагностики, лечения и профилактики железо дефицитных состояний (Румянцев А.Г., 2000). Последние рекомендуют применение препаратов трехвалентного железа нового поколения, не обладающих прооксидантным эффектом. Они намного лучше переносятся пациентами и имеют высокую биодоступность, не уступающую препаратам двухвалентного железа (Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Левина А.А., 2000).

Обследованные беременные женщины всех групп были поделены на подгруппы в зависимости от применяемого для коррекции железодефицита препарата железа. Таким образом, в одну подгруппу вошли женщины, принимающие соли двухвалентного железа, в другую — препарат гидроксида трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой Феррум Лек.

В зависимости от содержания в препарате элементарного железа определялась его суточная доза: для коррекции латентного дефицита железа - 1 капсула Фенюльса в сутки (45 мг Fe2+) или Vt таблетки Феррум Лек в сутки (50 мг Fe3+), для лечения легкой железодефицитной анемии - 1 таблетка Феррум Лек в сутки (100 мг Fe3+) или двухвалентное железо в аналогичной дозе, при анемии средней тяжести - 2 таблетки Феррум Лек в сутки или двухвалентное железо в аналогичной дозе.

При употреблении препаратов двухвалентного железа, в частности, Фенюльса, рекомендовалось принимать капсулы в промежутках между едой или не менее чем за полчаса до еды, так как прием солей железа во время или

сразу после еды приводит к уменьшению его абсорбции (Серов • В.Н., Прилепская В.Н., 2002).

Отмечено, что уже через 10 дней ферротерапии у всех беременных, получающих препараты железа, полностью исчезли жалобы на мышечную слабость, сонливость, лабильность настроения, уменьшились сухость и шелушение кожи.

Длительность наблюдения составляла 8 недель. Сравнительная оценка эффективности лечения проводилась по приросту уровня гемоглобина, по динамике показателей сывороточного железа, коэффициента насыщения трансферрина железом. При этом главным критерием пополнения депо железом и эффективности коррекции железодефицитного состояния являлся уровень сывороточного ферритина.

Через 8 недель лечения у беременных с латентным, железодефицитом, принимающих препарат двухвалентного железа, отмечено увеличение показателя гемоглобина на 7 % от исходного уровня, сывороточного железа - на 42 %, коэффициента насыщения трансферрина железом — на 17,4 %, увеличение уровня сывороточного ферритина - в 2 раза. При этом после лечения Феррум Лек уровень гемоглобина увеличился на 6 % от исходного уровня, сывороточного железа - на 40 %, коэффициента насыщения трансферрина железом - на 40 %, увеличение уровня сывороточного ферритина - в 2,7 раза. Полученные результаты указывают на то, что при приеме препарата трехвалентного железа уровень сывороточного ферритина, отражающий более интенсивное депонирование железа, повышается значительно эффективнее.

У беременных с легкой ЖДА, принимающих препараты двухвалентного железа, уровень гемоглобина за 8 недель увеличился на 23,4 %, коэффициента насыщения - на 6,5 %, уровень сывороточного ферритина возрос в 1,8 раза. У женщин, принимающих Феррум Лек, через 8 недель ферротерапии легкой ЖДА уровень гемоглобина увеличился по сравнению с

исходным уровнем на 20,5 %, коэффициента насыщения - на 9 %. Зарегистрировано увеличение уровня сывороточного ферритина в 2,8 раза.

Полученные результаты указывают на то, что курс терапии любым препаратом, как двух-, так и трехвалентного железа, длительностью в 8 недель у беременных женщин с легкой анемией приводит к повышению уровня гемоглобина крови до цифр, соответствующих норме, улучшению показателей сывороточного железа, коэффициента насыщения трансферрина железом и достоверному увеличению уровня сывороточного ферритина. Однако наиболее интенсивное увеличение ферритина сыворотки крови отмечено при лечении Феррум Лек (в 2,8 раза) по сравнению с препаратами двухвалентного железа (в 1,8 раза). У обследованных обеих подгрупп возросший уровень СФ не достиг величин, соответствующих нормальному накоплению запасов железа в организме, что указывает на необходимость продолжения реабилитационной ферротерапии у беременных в течение ещё одного месяца для стабильной ликвидации дефицита железа в депо.

При оценке результатов лечения у беременных с ЖДА средней тяжести, принимающих препараты двухвалентного железа, выявлено, что уровень гемоглобина у них увеличился по сравнению с исходным на 21 %, сывороточного железа — на 13 %, сывороточного ферритина - в 1,5 раза. У беременных, принимавших Феррум Лек, уровень гемоглобина увеличился на 27 %, сывороточного железа - на 20 %, коэффициента насыщения — на 15%, сывороточного ферритина - в 2,3 раза.

По уровню сывороточного ферритина после курса ферротерапии у женщин с анемией средней степени можно судить о достоверном увеличении СФ в 2,3 раза при лечении Феррум Лек и только в 1,5 раза - при лечении препаратами двухвалентного железа.

По-видимому, более интенсивный прирост уровня сывороточного ферритина при приеме Феррум Лек обусловлен его химической структурой, которая по своему строению максимально приближена к естественному соединению железа с ферритином. Это указывает на более высокую

эффективность препарата Феррум Лек при проведении насыщения депо железа по сравнению с препаратами двухвалентного железа.

Полученные данные доказывают большую эффективность применения -комплекса гидроксида трехвалентного железа с полимальтозой при лечении ЖДА средней степени. Однако курс лечения длительностью 8 недель у женщин в третьем триместре беременности не приводит к восстановлению всех гематологических показателей. Это объясняется значительным истощением депо железа у наблюдаемых беременных и возрастанием по мере увеличения срока беременности потребностей организма матери и плода в железе. Всем женщинам показано продолжение антианемической терапии ещё в течение не менее трех месяцев.

Лучшая переносимость препарата отмечена при приеме Феррум Лек по сравнению с солями двухвалентного железа. Беременными женщинами были положительно, оценены удобная форма выпуска и хорошие органолептические свойства жевательных таблеток Феррум Лек, что, наряду с высокой эффективностью и хорошей переносимостью препарата, дает возможность отдавать ему предпочтение при выборе лекарственного средства для антианемической терапии у беременных женщин.

Выводы

1. В третьем триместре беременности железодефицитные состояния развиваются у женщин разного возраста, выраженность их проявлений зависит от социального положения и материального дохода семьи, чаще встречаются у учащихся и безработных, живущих в незарегистрированном браке и одиноких женщин, повторнобеременных и повторнородящих, имеющих в анамнезе хроническую соматическую патологию воспалительного характера, частые респираторные заболевания, гиперполи-и дисменорею, воспалительные заболевания гениталий, использующих внутриматочную контрацепцию.

2. У женщин в третьем триместре беременности клиническими признаками латентного дефицита железа являются: изменения вкусовых привычек (желание есть мел, зубную пасту, сырое мясо и др.), пристрастие к резким запахам, жалобы на мышечную слабость, сонливость, изменения в настроении, снижение аппетита, отрыжку воздухом и изжогу, сердцебиение, одышку, нерезко выраженные кожно-эпителиальные нарушения. При развитии железодефицитной анемии клинические проявления более выражены и проявляются в виде шелушения и микротрещин кожи, выпадения волос, изменения ногтей, койлонихий, атрофии сосочков языка, ангулярного стоматита, эмоциональной лабильности, дискомфорта или болей в левой половине грудной клетки, сидеропенической дисфагии и проявлений гастрита.

3. У женщин с железодефицитными состояниями чаще по сравнению со здоровыми беременными развивается угроза прерывания беременности в третьем триместре, фетоплацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия и внутриутробная задержка развития плода, в родах - острая гипоксия плода, гипотонические кровотечения, в послеродовом периоде - гнойно-септические осложнения.

4. При развитии железодефицитного состояния у женщин в третьем триместре беременности нарушается процентное соотношение

морфологических форм эритроцитов, проявляющееся уменьшением количества дискоцитов и возрастанием количества необратимо измененных форм клеток. Доказано значение оценки уровня сывороточного ферритина для выявления железодефицитных состояний в третьем триместре беременности: чем более выражены клинические признаки дефицита железа и чем ниже уровень гемоглобина крови, тем более низкие показатели сывороточного ферритина у женщин. Установленная корреляционная взаимосвязь между показателем коэффициента насыщения трансферрина железом (КН) и уровнем сывороточного ферритина указывает на диагностическую ценность величины КН для суждения о запасах железа у беременных женщин.

5. Уменьшение депо железа в организме сочетается с повышением уровня нитрит-ионов в крови, что является доказательством дополнительного механизма развития железодефицитной анемии у женщин в третьем триместре беременности.

6. Более выраженное увеличение запасов железа наблюдается у беременных, принимавших препарат трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой (Феррум Лек), по сравнению с лечебным эффектом после препаратов двухвалентного железа, особенно при железодефицитной анемии средней тяжести. Это обусловлено химической структурой препарата Феррум Лек, максимально приближенной к естественному соединению железа с ферритином. При применении Феррум Лек побочные эффекты ферротерапии у беременных с железодефицитными состояниями были минимальными по сравнению с приемом препаратов двухвалентного железа.

Практические рекомендации 1. При подозрении на железодефицитное состояние у женщин в третьем триместре беременности рекомендуется:

- Произвести анализ крови на гемоглобин. При уровне гемоглобина, равном или ниже 110 г/л, назначить препарат железа в лечебной суточной

дозе (100-200 мг элементарного железа в зависимости от тяжести анемии) в течение 14 дней.

- Через 14 дней лечения при сохранении содержания гемоглобина на прежнем уровне или его уменьшении провести общий анализ крови с содержанием ретикулоцитов и тромбоцитов и анализ крови на содержание сывороточного ферритина.

- При наличии в периферической крови признаков гемолиза и тромбоцитопении беременным показана консультация гематолога.

- При отсутствии указанных гематологических изменений и при наличии клинико-лабораторных признаков железодефицитного состояния назначить лечебную суточную дозу препарата железа до нормализации уровня гемоглобина, но не менее, чем на 1 месяц, и поддерживающую дозу (1/2 от лечебной) в течение 2-3 месяцев в зависимости от уровня сывороточного ферритина. В послеродовом периоде обязательно проводить реабилитационную ферротерапию.

2. Наиболее достоверным методом оценки содержания железа в организме беременной является определение сывороточного ферритина, установление уровня которого должно войти в обязательный стандарт оценки здоровья женщины во время беременности.

3. В комплекс лечения угрозы прерывания беременности вне зависимости от уровня гемоглобина крови рекомендуется включать препарат железа.

4. По возможности, у женщин в третьем триместре беременности, страдающих железодефицитными состояниями, рекомендуется использование препаратов трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой.

Список опубликованных работ:

1. Галицкая С.А., Швецова М.В., Кузьменко Г.Н., Левенец А.Я., Шиляев P.P., Философова М.С. Показатели ферритина и сывороточного железа при железодефицитных состояниях у женщин во второй половине беременности // Омский научный вестник. Приложение, памяти академика В.П. Бисяриной. - 2002. -Вып. 19.-С. 145-146.

2. Громова О.А., Бухарина Е.В., Галицкая С.А., Гришина Т.Р., Волков А.Ю., Мокроусов А.А. Коррекция дефицита магния у женщин с предменструальным синдромом // Акуш. и гин. - 2003. - №5. - С. 50-52.

3. Громова О.А., Бухарина Е.В., Сотникова Н.Ю., Гришина Т.Р., Галицкая С.А., Волков А.Ю. Коррекция дефицита магния у женщин с предменструальным синдромом. Опыт применения пульс-терапии препаратом Магне В6 // Успехи современного естествознания. - М., 2003. - Приложение № 1. - С. 332-334.

4. Галицкая С.А. Диагностика и коррекция железодефицитных состояний у женщин во второй половине беременности // Вестник ИвГМА - Иваново, 2003. - Т. 8 - С. 126-128.

Перечень условных сокращений:

ЖДА - железодефицитная анемия

ДЦЖ- латентный дефицит железа

КН — коэффициент насыщения трансферрина железом

СФ — сывороточный ферритин

NO —оксид азота

NO2—нитрит-ионы

ге — элементарное двухвалентное железо ге — элементарное трехвалентное железо

Ч-7634

Галицкая Светлана Анатольевна Диагностика и коррекция железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02.04.04. Формат 60x84 1/16. Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз.

ГОУ ВПО «ИвГМА Минздрава России», 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.

Оглавление диссертации Галицкая, Светлана Анатольевна :: 2004 :: Иваново

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы "Клинико-лабораторная характеристика железодефицитных состояний и их коррекция у беременных женщин".:. И

1.1. Частота, клиническая характеристика и классификация железодефицитных состояний.

1.2. Роль железа в жизнедеятельности организма и влияние его дефицита на развитие беременности, течение родов и состояние здоровья новорожденных.

1.3. Диагностическое значение показателей ферритина сыворотки крови для выявления железодефицитных состояний.

1.4. Значение показателей периферической крови, сывороточного железа, общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки крови для диагностики железо дефицитной анемии.

1.5. Оксид азота, его патогенетическая роль при различных заболеваниях и диагностическая ценность при анемии.

1.6. Коррекция железодефицитных состояний у беременных женщин.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований.

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных женщин.

ГЛАВА 4. Лабораторная характеристика железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности.

4.1. Анализ показателей периферической крови и формы эритроцитов у здоровых беременных и женщин с железодефицитными состояниями.

4.2. Анализ сывороточных показателей железа у здоровых беременных и женщин с железодефицитными состояниями.

4.3. Отдельные лабораторные показатели у беременных с железодефицитными состояниями, страдающих экстрагенитальной и акушерской патологией.

4.4. Анализ содержания нитритов крови у здоровых беременных и женщин с железодефицитными состояниями.

ГЛАВА 5. Коррекция железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности.

5.1. Сравнительная характеристика отдельных показателей крови при лечении беременных женщин с латентным железодефицитом препаратами двухвалентного и трехвалентного железа.

5.2. Сравнительная характеристика отдельных показателей крови при лечении беременных женщин с железодефицитной анемией препаратами двухвалентного и трехвалентного железа.:.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Галицкая, Светлана Анатольевна, автореферат

Актуальность темы. В современной литературе отмечается высокая частота и широкая распространенность железодефицитных состояний среди населения (Философова М.С. с соавт., 1995; Аркадьева Г.В., 1999; Кисляк Н.С. с соавт., 2001; DeMayerE, Adiels-Tegman М., 1985; Cartwright GE, 1996; Palmer RMJ, Rees DD, Ashtin et al., 1998).

Особенно актуальна проблема железодефицита для жителей так называемых биогеохимических провинций с низким содержанием в почве, воде и продуктах питания элементарного двухвалентного железа и микроэлементов IV периода периодической системы Д. И. Менделеева, участвующих в кроветворении (Флоренский В.А. с соавт., 1965; Jlaro О.М. с соавт., 1967; Чистяков Н.М. с соавт., 1972). К таким эндемическим районам относится и Ивановская область (Шниткова Е.В. с соавт., 1995).

Железодефицитные состояния чаще встречаются среди женщин детородного возраста, особенно у беременных и служат причиной снижения трудоспособности, развития патологических состояний нервной системы, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта и других жизненно важных органов и систем.

Наиболее ярким проявлением дефицита железа у беременных является развитие анемического синдрома, частота которого составляет по данным комитета CDC (США, Атланта) и группы FAO ВОЗ, Шехтмана М.М. с соавторами (2000) около 50 %. Малокровие во время беременности приводит к развитию фетоплацентарной недостаточности (Provan D, 1999), хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и анемии новорожденных (Berger J et al., 1992), усугубляет течение гестозов беременных, увеличивает частоту преждевременных родов и акушерских кровотечений (Щерба М.М. с соавт., 1975; Вахрамеева С.Н. с соавт., 1996; Серов В.Н., Прилепская В.Н., 2002).

К концу беременности у большинства женщин развивается скрытый дефицит железа и почти у трети из них он реализуется в железодефицитную анемию (Малаховский Ю.Е., 1983; Шиляев P.P., 1983; Вахрамеева С.Н. с со-авт., 1996; Baker SJ, 1979; Bench AJ, 2000). Вот почему так важно выявление скрытых форм железодефицитных состояний, которые не манифестируются снижением гемоглобина крови (Boutry М, Needlman R, 1996).

Наиболее достоверным критерием для оценки латентного дефицита железа в настоящее время является уровень ферритина, который оценивают иммуноферментными и биохимическими методами (Cockalingam U et al., 1987), являющимися дорогостоящими и малодоступными как в учреждениях общего профиля, так и в акушерских стационарах. Самый распространенный метод оценки уровня железа по его содержанию в сыворотке крови довольно информативен, но не дает возможности судить о состоянии депо железа и скрытом железодефиците (Идельсон Л.И., 1981; Kivanuka G. et al., 1999). В связи с этим, актуальным является проведение сопоставления клинических и отдельных лабораторных гематологических показателей у беременных с же-лезодефицитными состояниями для выявления наиболее информативных критериев дефицита железа в организме и внедрения их в амбулаторную практику в условиях женской консультации.

Несмотря на кажущуюся простоту решения задачи коррекции железо-дефицитных состояний у пациентов, в том числе у беременных женщин, до сих пор не отобраны наиболее эффективные для практической медицины препараты железа. На сегодняшний день на рынке лекарств имеется не менее тридцати препаратов, содержащих двухвалентное железо (Лосева М.И. с со-авт., 2000), при применении которых отмечается невысокая эффективность депонирования железа (Румянцев А.Г., 2000; Захарова И. Н. с соавт., 2002). В настоящее время синтезированы препараты гидроксида трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой для перорального применения (Мальто-фер, Феррум Лек), которые не уступают в биодоступности препаратам солей двухвалентного железа, имеют хорошую переносимость и высокую эффективность (Самсыгина Г. А., 2001; Maltofer, Produkt Monograph, 2001).

В связи с указанными особенностями препаратов трехвалентного железа, на наш взгляд, было бы целесообразно изучение их применения у женщин с железодефицитными состояниями во время беременности.

Цель научного исследования

Установить наиболее информативные клинико-лабораторные показатели железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности и обосновать применение препаратов трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой.

Задачи исследования

6. Дать научное обоснование применения гидроксида трехвалентного железа в комплексе с полимальтозой женщинам в третьем триместре беременности с латентным железодефицитным состоянием для профилактики железо дефицитной анемии и её лечения.

Научная новизна исследования

Дополнена характеристика латентного дефицита железа у женщин в третьем триместре беременности отдельными лабораторными показателями в виде изменения формы эритроцитов, показателей сывороточного феррити-на, общей железосвязывающей способности сыворотки крови и коэффициента насыщения трансферрина железом.

Выявлены дополнительные звенья патогенеза развития железодефи-цитной анемии у женщин в третьем триместре беременности, характеризующиеся увеличением содержания нитрит-ионов в крови.

Практическая значимость работы

Обоснован алгоритм клинико-лабораторного обследования беременных женщин с железодефицитными состояниями.

Даны практические рекомендации по профилактике железодефицитной анемии у беременных с латентным железодефицитом и лечению железо-дефицитной анемии у женщин в третьем триместре беременности.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых "Неделя науки ИвГМА - 2001" (апрель 2001 г.), на итоговой конференции "Неделя науки ИвГМА - 2002" (апрель 2002 г.), на Конгрессе педиатров России "Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее" (Москва, февраль 2002 г.), на Республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии" (Иваново, ноябрь 2002 г.), на VIII Конгрессе "Здоровый ребенок" (Москва, февраль 2003 г.). По материалам исследований опубликованы 4 печатные работы.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы акушерской клиники ГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова Минздрава России», в практику работы женских консультаций г. Иваново, в учебный процесс на кафедрах акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «ИвГМА Минздрава России» и ФДППО ГОУ ВПО «ИвГМА Минздрава России».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 странице печатного текста, включает в себя 30 таблиц, 8 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 163 источника (101 отечественный и 62 иностранных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика и коррекция железодефицитных состояний у женщин в третьем триместре беременности"

ВЫВОДЫ

3. У женщин с железодефицитными состояниями чаще по сравнению со здоровыми беременными развивается угроза прерывания беременности в третьем триместре, фетоплацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия и внутриутробная задержка развития плода, в родах — острая гипоксия плода, гипотонические кровотечения, в послеродовом периоде — гнойно-септические осложнения.

4. При развитии железодефицитного состояния у женщин в третьем триместре беременности нарушается процентное соотношение морфологических форм эритроцитов, проявляющееся уменьшением количества дискоцитов и возрастанием количества необратимо измененных форм клеток. Доказано значение оценки уровня сывороточного ферритина для выявления железодефицитных состояний в третьем триместре беременности: чем более выражены клинические признаки дефицита железа и чем ниже уровень гемоглобина крови, тем более низкие показатели сывороточного ферритина у женщин. Установленная корреляционная взаимосвязь между показателем коэффициента насыщения трансферрина железом (КН) и уровнем сывороточного ферритина указывает на диагностическую ценность величины КН для суждения о запасах железа у беременных женщин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подозрении на железодефицитное состояние у женщин в третьем триместре беременности рекомендуется:

- Произвести анализ крови на гемоглобин. При уровне гемоглобина, равном или ниже 110 г/л, назначить препарат железа в лечебной суточной дозе (100-200 мг элементарного железа в зависимости от тяжести анемии) в течение 14 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Галицкая, Светлана Анатольевна

1. Андреева А.П. Роль цитокинов в метаболизме железа // Педиатрия. 1995. №2. С. 82-84.

2. Анемии у детей: диагностика и лечение / Под ред. Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н. М., 2000. 128 с.

3. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ. М., 1989. 656 с.

4. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий. М., 1999. 59 с.

5. Балыкина Т.Л. Пути укрепления здоровья детей раннего возраста, рожденных от матерей разной степени риска перинатальной патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1990. 23 с.

6. Бах А.Н. Собрание трудов по химии и биохимии. М., 1980.

7. Белокриницкая Т.Е., Кузник Б.И. Новые подходы к терапии анемии гестационного периода (обмен мнениями) // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1993. № 6. С. 6-13.

8. Белошевский В.А. Железодефицит у взрослых, детей и беременных. Воронеж, 2000. 121 с.

9. Бисярина В.П., Казакова Л.М. Железодефицитные анемии у детей раннего возраста. М., 1979.

10. Болдырев А.А. Биологические мембраны и транспорт ионов // Нейрохимия 1995.Т.12.№3. С. 3-13.

11. Бугланов А.А., Метаболизм железа и металлопротеиды // Вопросы медицинской химии. 1988. № 2. С. 2-7.

12. Бугланов А.А., Назаров Б.Н., Бахрамов Б.С. и др. Дефицит железа в группах риска // Гематология и трансфузиология. 1994. Т. 39. № 5. С.35-37.

13. Бугланов А. А., Саяпина В.В., Тураев А.Т. Биохимическая и клиническая роль железа // Гематология и трансфузиология. 1991. № 9. С. 36-37.

14. Бугланов А.А., Саяпина Е.В., Тураев А.Т. Сравнительная оценка эффективности препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных // Акушерство и гинекология. 1994. № 6. С. 16-18.

15. Бугланов А.А., Сулейманова Д.Н., Тураев А.Т. Некоторые показатели обмена железа при лактации // Акушерство и гинекология. 1990. № 11. С. 46-49.

16. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Мурашко Л.Е. и др. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом // Проблемы репродукции. 2002. № 6. С. 30-34.

17. Ваганов Н.Н. Стратегия охраны здоровья матери и детей в условиях социально-экономических реформ Российской федерации: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1996. 27 с.

18. Васильева Е.М. Марков Х.М., Баканов М.И. Влияние системы L-аргинина оксид азота на активность АТФ-аз и перекисное окисление липидов в эритроцитах детей с астматическим бронхитом. // Бюл. эксп. биол. 1999. №3. 340-343.

19. Вахрамеева С.Н., Денисова С.Н., Хотимченко С.А. Латентная форма железодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей // Российский вестник перинатологии. 1996. № 3. С. 26-30.

20. Вельтищев Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста // Российский вестник перинатологии. 1996. № 2. С. 5-12.

21. ВОЗ. Алиментарные анемии // Серия технических докладов. Женева, 1970. №405.

22. ВОЗ. Борьба с алиментарной анемией // Серия технических докладов. Женева, 1977. № 580.

23. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М., 1985. Т 1-2.

24. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиамед, 2001. С. 36-94.

25. Горячев В.В. Метаболизм железа при беременности // Астрахань, 1994. 90 с.

26. Грацианская А.Н. Применение Тардиферона в лечении и профилактике железодефицитных анемий: Научное досье. 2003. Вып. № 5. С. 2-6.

27. Гущин И.В. Влияние сидеропении у матери на гематологические показатели и запасы железа у новорожденных // Акушерство и гинекология. 1990. № 12. С. 38-41.

28. Давыдова И.В. Микроэлементы женского и коровьего молока // Педиатрия. 1986. № 2. С. 68-72.

29. Дворецкий Л.И. Алгоритмы диагностики и лечения железодефицитной анемии: Научное досье. 2003. Вып. № 4. С. 2-11.

30. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. М., 1998. 40 с.

31. Дворецкий Л.И., Воробьев П.А. // Дифференциальный диагноз и лечение при анемическом синдроме. М., 1994.

32. Димитров Д.Я. Анемии беременных: пер. с болг. София, 1977. 160 с.

33. Жаров Е.В., Ковальчук Я.Н. Оценка эффективности препарата Фенюльс в акушерской практике // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. № l.C. 110-111.

34. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Малова Н.Е. Современные аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояий у детей // Вопросы современной педиатрии. 2002. Т.1. № 1. С. 60-62.

35. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. М., 1981. 192 с.

36. Кадырова А. А., Джаббарова Ю.К. Железодефицитные анемии беременных. Ташкент. 1983. 146 с.

37. Казакова Л.М. Железодефицитная анемия у беременных // Мед. помощь. 1993. № 1. С. 7-15.

38. Казакова Л.М. Продолжительность жизни эритроцитов при железодефицитной анемии у детей // Педиатрия. 1982. № 11. С. 31-33.

39. Казакова Л.М. Профилактика дефицита железа у детей в группе риска по этой патологии // Педиатрия. 1997. № 2. С. 88-89.

40. Казакова Л.М., Гараничев B.C. Дефицит железа и состояние защитных сил организма // Педиатрия. 1984. № 11. С. 50-53.

41. Казакова Л.М., Тетюхина Л.Н. Профилактика дефицита железа как мера по снижению заболеваемости детей // Педиатрия. 1987. № 4. С. 72.

42. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии // Клиническая фармакология и терапия. 2000. Т.9. № 2. С. 88-91.

43. Калиничева В.И. Анемии у детей. Л., 1983.

44. Касабулатов Н.М. Железодефицитная анемия беременных // Русский медицинский журнал. 2003. Т.11. № 1. С. 18-20.

45. Кириленко Н.П., Парамонова И.В. Липидный состав эритроцитов при железодефицитных анемиях // Гематология и трансфузиология. 1990. № 7. С. 18-20.

46. Коган А.Х., Ершов В.И., Аленперова Г.Р. Состояние свободнорадикальных процессов при железодефицитных анемиях // Терапевтический архив. 1991. № 7. С. 85-87.

47. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Лукоянова О.Л. Витамины в питании кормящей женщины и её ребенка // Гинекология. 2002. Т.4. № 4. С. 158-162.

48. Козинец Г.И. Экология и кроветворение // Гематология и трансфузиология. 1990. № 12. С. 7-12.

49. Козинец Г.И., Быкова И.А., Ряполова И.В. и др. Морфофункциональные особенности эритроцитов периферической крови больных железодефицитной анемией // Гематология и трансфузиология. 1984. №6. С. 19-20.

50. Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. Ташкент, 1988. 130 с.

51. Коровина Н.А., Заплатников A.JL, Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. М., 1999.

52. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста: Учебное пособие для врачей. Иркутск, 1998.

53. Кулинский В.И. Основные принципы исследования эффектов гормонов и циклических нуклеотидов // Успехи современной биологии. 1980. Т. 90. С. 382-393.

54. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи современной биологии. 1990. Т. 110. С. 20-31.

55. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Успехи современной биологии. 1993. Т. 113. С. 107-122.

56. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Успехи биологической химии. М.: Наука, 1999. Т. 31. С. 157.

57. Ланкин В.З., Боруов Е.В., Щепеткин И.А. и др. Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине. Рига, 1988. 163 с.

58. Лосева М.И., Зюбина Л.Ю., Шпагина Л.А. и др. Анемии, диагностика и лечение: Метод, учебн. пособие, часть I. Новосибирск, 2000. 28 с.

59. Лосева М.И., Сазонова О.В., Зюбина Л.Ю. и др. Методика раннего выявления и лечения пациентов с железодефицитными состояниями // Терапевтические архивы. 1989. Т. 61. С. 36-40.

60. Лосева М.И., Шпагина Л.А. Особенности метаболизма эритроцитов при дефиците железа различной степени тяжести // Гематология и трансфузиология. 1989. № 7. С. 16-19.

61. Лосева М.И., Шпагина Л.А. Сравнительная оценка эффективности действия препаратов железа при анемиях // Гематология и трансфузиология. 1984. № 6. С. 10-13.

62. Малаховский Ю.Е., Сарычева Е.Г., Бабаш Г.В. Актуальные проблемы дефицита железа у беременных, плода и новорожденного // Акушерство и гинекология. 1983. № 6. С. 3-6.

63. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин оксид азота. Пат. физиол. 1996. № 1. С. 34-39.

64. Марков Х.М. Оксид азота и оксид углерода — новый класс сигнальных молекул. // Успехи физиол. наук. 1996. № 4. С. 30-43.

65. Марков Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. № 4. С. 43-47.

66. Мурашко А.В. Анемия, железо и исход беременности // Гинекология. 2002. Т.4. № 4. С. 148-150.

67. Насолодин В.В., Русин В.Я., Воронин С.Н. Сравнительный анализ воздействия мышечной нагрузки и потери массы тела на некоторые функции организма спортсменов // Гигиена и санитария.- 1988,- № 4.- С. 76-77.

68. Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. М., 1887. 244 с.

69. Подзолкова Н.М., Нестерова А.А., Назарова С.В. и др. Железодефицитная анемия беременных: Научное досье. 2003. Вып. № 7. С. 2-9.

70. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1997. 156 с.

71. Рябов С.И. Железодефицитное малокровие и некоторые вопросы реуляции эритропоэза. JL, 1970. 158 с.

72. Самсыгина Г.А. Железодефицитные анемии у детей: профилактика и лечение // Лечащий врач. 2001. № 5-6. С. 62-65.

73. Сахибов Я. Д. Продолжительность жизни эритроцитов при железодефицитных состояниях // Терапевтические архивы. 1981. № 9. С. 102-106.

74. Сергеева А.И. Ферритин сыворотки и эритроцитов крови у детей первого года жизни в зависимости от течения беременности у матери: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1991.

75. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Жаров Е.В. и др. Железодефицитные состояния в различные периоды жизни женщины // Информационн. пособие для акушеров-гинекологов. М., 2002. 16 с.

76. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М., 1997. 436 с.

77. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П. Проблемы донозологической гигиенической диагностики: Материалы научн. конференции. Л., 1989. С. 5-6.

78. Соколова М.Ю., Никонов А.П. Железодефицитная анемия у беременных и ее лечение Гино-Тардифероном: Научное досье. 2003. Вып. №5. С. 7-12.

79. СтуДеникин М.Я., Кюльц Ю., Эггерс Г. Перинатальная патология. М.: Медицина. 1984. 272 с.

80. Ткач Ю.И. Лабораторная диагностика анемий с нарушением обмена железа // Лабораторное дело. 1990. № 12. С. 40-45.

81. Токарев Ю.Н., Потапова Ю.Е. Международный симпозиум по патологии эритрона и обмена железа // Гематология и трансфузиология. 1994. №3. С. 41.

82. Торубарова Н.А., Кошель И.В., Яцык Г.В. Кроветворение плода и новорожденного. М., 1993.

83. Тутельян В. А. Ферментные механизмы защиты организма от чужеродных веществ пищи // Вестник АМН СССР. 1984. № 8. С. 84.

84. Философова М.С., Горнаков И.С., Шниткова Е.В. Диагностика, лечение и профилактика дефицитных анемий // 2-ой симпозиум по неинвазивным методам диагностики. М., 1995. 76 с.

85. Хабиб О.Н. Железодефицитная анемия: лечение и профилактика // Российский медицинский журнал. 2002. Т.12. № 7.

86. Хотимченко С.А., Алексеева И.А. // Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты. I Международный конгресс. М., 1994.

87. Швецова М.В. Клинико-лабораторные особенности железодефицитной анемии у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 2001. 17 с.

88. Шехтман М.М. Болезни крови у беременных // Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М., 1999. Гл. 4. С. 373-458.

89. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность // Гинекология. 2000. Т. 2. № 6. С. 164-172.

90. Шиляев P.P. Диагностика и профилактика отклонений в становлении гемоглобинообразования у детей первого года жизни и их взаимосвязь с состоянием здоровья их матерей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1983.27с.

91. Шниткова Е.В., Философова М.С. и др. Частота и характер дефицитных состояний у детей и подростков в биогеохимических условиях, бедных микроэлементами // Экология и здоровье человека: Сборник научных трудов. 1995. С. 85-88.

92. Шпагина JI.A. Функциональное состояние эритроцитов у больных железодефицитной анемией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1986. 25с.

93. Шпагина Л.А., Лосева М.И. // Диагностика и лечение системы крови на современном этапе: Сборник научных трудов. Л., 1984. С. 50-51.

94. Шустов В.Я. Значние микроэлементов в развитии железодефицитных анемий в Поволжье // Гематология и трансфузиология. 1988 № 6. С. 32-35.

95. Шустов В.Я., Агамова Е.Е. Активность процессов пероксидации при железодефицитной анемии // Казахский медицинский журнал. 1990. № 3. С. 165-167.

96. Щерба М.М., Петров В.Н, Рысс Е.С. и др. Железодефицитные состояния. Д., 1975. 268 с.

97. Юдина Т.И., Беляков В.А., Белова Е.В. и др. Железодефицитные состояия у детей школьного возраста // Вопросы охраны материнства. 1991. №5. С. 61-63.

98. Юсупова J1.H. Тактика ведения беременных с железодефицитной анемией и гестозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002.

99. Яцык Г.В., Марков Х.М., Нарциссов Р.П. и др. NO-регуляция ферментного статуса лимфоцитов недоношенных детей. В кн.: Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности. Минск, 1998. С. 241243.

100. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition. Iron deficiency. In: Barness LA, ed. Pediatric Nutrition Handbook. 3rd ed. Elk Grove Village, IL // American Academy of Pediatrics. 1992: 227-236.

101. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Iron balance and requirements in infancy // Pediatrics. 1969; 43: 134-142.

102. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Iron-fortified infant formulas // Pediatrics. 1989; 84: 1114-1115.

103. Aukett MA, Parks YA, Scott PH, Wharton В A. Treatment with iron increases weight gain and psychomotor development // Arch Dis Child. -1986; 61: 849-57.

104. Baker SJ, DeMaeyer EM. Nutritional anaemia: its understanding and control with special reference to the work of the World Health Organization // Am J ClinNutr. 1979; 32: 368-417.

105. Ballin A, Berar M, Rubinstein U, Kleter Y, Hershkovitz A, Meytes D. Iron state in female adolescents // Am J Dis Child. 1992; 146: 803-805.

106. Barrett-Connor E. Anemia and infection // Am J Med. 1992; 52: 242-53.

107. Beard JL, Connor JR, Jones ВС. Iron in the brain // Nutr Rev. 1993; 51: 157-170.

108. Bench AJ, Huntly BJP, Nacheva EP, Champion KM, Green AR. Myeloproliferative disorders. In: Provan D, Gribben JG, eds. Molecular haematology. Oxford // Blackwell Science. 2000.

109. Berger HM, Mumby S, Gutteridge JM. Ferrous ions detected in iron-overloaded cord blood plasma from preterm and term babies: implication for oxidative stress // Free Radic Res. 1995; 22: 555-559.

110. Berger J, Schneider D, Dyck JL, et al. Iron deficiency, cell-mediated immunity and infection among 6-36 months old children living in rural Togo // Nutr Res. 1992; 12: 39-49.

111. Berlin N1. Polycythemia vera // Semin Hematol. 1997; 34: 1 -80.

112. Beutler E, Larsh SE, Gurney CW. Iron therapy in chronically fatigued, nonanemic women: A double-blind study // Ann Intern Med.- 1990 52: 378394.

113. Bjerre I, Hellstrom Westas L, Rosen I, Svenningsen NW. Monitoring cerebral function after severe asphyxia in infancy // Arch Dis Child. 1983; 58: 997-1002.

114. Bothwell TH, Charlton RW, Cook JD, Finch С A. Iron Metabolism in Man. Oxford, UK//Blackwell Scientific Publications 1979: 401-438.

115. Boutry M, Needlman R. Use of diet history in the screening of iron deficiency // Pediatrics. 1996; 98: 1138-1142.

116. Callender ST, Witts LJ, Warner GT, Oliver R. The use of a simple whole-body counter for haematological investigations // Br J Haematol. 1996; 12: 276-82.

117. Cartwright GE. The anemia of chronic disorders // Semin Hematol. 1996; 3:351-75.

118. Cash JM, Sears DA. The anemia of chronic disease: spectrum of associated disease in a series of unselected hospitalized patients // Am J Med. 1989; 87: 638-44.

119. Cazzola M, Guarnone R, Cerani P, et al. Red blood cell precursor mass as an independent determinant of serum erythropoietin level // Blood. 1998; 91: 2139-45.

120. Centers for Disease Control and Prevention. Pediatrics Nutrition Surveillance: 1997 Full Report. Atlanta, GA // US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. 1998.

121. Champlin RE, Feig SA, Sparkes RS, Galen RP. Bone marrow transplantation from identical twins in the treatment of aplastic anaemia: implication for the pathogenesis of the disease // Br J Haematol. 1984; 56: 455-63.

122. Chanarin I, Metz J. Diagnosis of cobalamin deficiency: the old and the new // Br J Haematol. 1997; 97: 695-700.

123. Childs F, Aukett A, Darbyshire P, Ilett S, Livera LM. Dietary education and iron deficiency anaemia in the inner city // Arch Dis Child. 1997; 76: 144-7.

124. Cockalingam U, Murphy E, Ophoven JC, Weisdorf SA, Georgief MK. Cord transferrin and ferritin values in newborn infants at risk for prenatal uteroplacental insufficiency and chronic hypoxia // J Pediatr. 1987; 111: 283286.

125. Cook JD, Skikne BS, Baynes RD. Iron deficiency: the global perspective // Adv Exp Med Biol. 1994; 356: 219-28.

126. Cordes I, Roland EH, Lupton BA, Hill A. Early prediction of the development of microcephaly after hypoxic-ischemic encephalopathy in the full-term newborn // Pediatrics. 1994; 93: 703-707.

127. Dacie JV, ed. Autoimmune haemolytic anaemias // Edinburgh: Churchill Livingstone. 1992.

128. Dallman PR, Yip R. Changing characteristics of childhood anemia // J Pediatr. 1989; 114: 161-164.

129. Dallman PR. Manifestations of iron deficiency // Semin Hematol. -1982; 19: 19-30.

130. DeMayer E, Adiels-Tegman M. The prevalence of anaemia in the world // World Health Stat Quart. 1985; 38: 302-16.

131. DeMayer E. Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care: a guide for health administrators and programme managers //Geneva: WHO. 1989.

132. Department of Health, Expert Advisory Group. Folic acid and the prevention of neural tube defect // London: Department of Health. 1992.

133. Eden AN, Mir MA. Iron deficiency in 1- to 3- year old children, a pediatric failure? // Arch Pediatr Adolesc Med. 1997; 151: 986-988.

134. El wood PC, Waters WE, Greene WJW, Sweetnam PM, Wood MM. Symptoms and circulating hemoglobin level // J Chron Dis. 1996; 21: 615620.

135. Evans PJ, Evans R, Kovar IZ, Holton AF, Halliwell B. Bleomycindetectable iron in the plasma of premature and full-term neonates // FEBS Lett. 1992; 303:210-212.

136. Fellman V, Rapola J, Pihko H, Varilo T, Raivio КО. Iron-overload disease in infants involving fetal growth retardation, lactic acidosis, liver haemosiderosis, and aminoaciduria // Lancet. 1998; 351: 490-493.

137. Gordon-Smith EC, Hows JM, Luzzatto L. Acquired haemolytic anaemias. In: Hoffbrand AV, Lewis SM, Tuddenham EGD, ed. Postgraduate haematology, 4th edn// Oxford: Butterworth-Heinemann. 1999: 144-63.

138. Gordon-Smith EC, Lewis SM. Aplastic anaemia and other types of bone marrow failure. In: Hoffbrand AV, Lewis SM, Tuddenham EGD, ed.

139. Postgraduate haematology. 4th edn // Oxford: Butterworth-Heinemann. 1999: 68-90.

140. Gray NK, Hentze MW. Iron regulatowry protein prevents binding of the 43S translation pre-initiation complex to ferritin and eALAS mRNAs // EMBO J. 1994; 13:3882-91.

141. Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, et al. Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter // Nature. 1997; 388: 48288.

142. Harding JE, Johnston BM. Nutrition and fetal growth // Reprod Fertil Dev. -1995; 7: 539-547.

143. Tdjradinata P, Pollitt E. Reversal of developmental delays in iron-deficient anaemic infants treated with iron // Lancet. 1993; 341: 14.

144. Lozoff B, De Andraca I, Walter T, Pino P. Does preventing iron deficiency anemia improve developmental test scores? // Pediatr Res.- 1996; 39: 136.

145. Lozoff B, Jimenez E, Wolf AW. Long-term developmental outcome of infants with iron deficiency anemia //N Engl J Med.- 1991; 325: 687-694.

146. Maltopher, Produkt Monograph // Vifor Inc. 2001; 98 p.

147. Mara M, Eretova V, Zivny J et al. Anemia and its treatment with peroral anti-anemia agents in women during the postpartum period // Ceska Gynecol 1999; 64: 153-8.

148. Means RT, Krantz SB. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia in chronic disease // Blood.- 1992; 80: 1639-47.

149. Moncada S, Higgs A. The L-arginine nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002-2012.

150. Oski FA. The nonhematologic manifestations of iron deficiency // Am J Dis Child.- 1994; 133: 315-322.

151. Palmer RMJ, Rees DD, Ashtin et al. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide. Biochem Biophys Res Commun 1998; 153: 1251 1256.

152. Petry CD, Eaton MA, Wobken JD, Mills MM, Johnson DE, Georgieff MK. Iron deficiency of liver, heart, and brain in newborn infants of diabetic mothers // J Pediatr.- 1992; 121: 109-114.

153. Presgrave P, Biggs JC. The diagnosis and management of iron deficiency // Mod Med Aust. 1994; 37: 76-86.

154. Provan D. Mechanisms and management of iron deficiency anaemia // Br J Haematol.- 1999; 105 (suppl 1): 19-26.

155. Puolakka I, Ianne O, Pakarinen A et al. Serrum ferritin as a measure of iron during pregnancy // Acta obstet gynec skand 1980; Suppl. 95: 43 -51.

156. Socie G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors // Lancet.- 1996; 348: 573-77.

157. Vallance P, Colier J. Biology and clinical relevance of nitric oxide. Br Med J 1994; 309: 453-457.

158. Victorin LH, Olegard R. Iron in the preterm infant: a pilot study comparing Fe2+and Fe3+tolerance and effect//J Pediatr.- 1984; 105: 151-152.

159. Whittaker P. Iron and zinc interactions in humans // Am J Clin Nutr.- 1998; 68 (2 Suppl): 44-65.

160. Zoller H, Pietroangelo A Vogel W, Weiss G. Duodenal metal transporter (DMT-1, NRAMP-2) expression in patients with hereditary haemochromatosis // Lancet. 1999; 353: 2120 - 23.