Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком почки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.40
Оглавление диссертации Шпоть, Евгений Валерьевич :: 2006 :: Москва
Введение.
Глава I. Обзор литературы.
Глава IL Общая характеристика обследованных больных и методов исследования.
2.1 Общая характеристика больных.
2.2 Методы исследования.
2.3 Исследования иммунного статуса.
2.4 Методы лечения.
Глава III Оценка отдаленных результатов лечения больных раком почки, получавших интерферона-а2а (РоферонаА) (ретроспективное исследование).
Глава IV. Особенности иммунного статуса больных раком почки.
4.1 Исходное состояние иммунного статуса у больных раком почки.
4.2 Корреляция показателей иммунного статуса у больных с инвазивным раком почки.
4.3 Корреляция показателей иммунного статуса у больных с распространенным раком почки.
Глава V. Иммунологическая эффективность применения иммуномодулирующего лечения у больных раком почки.
5.1 Динамика показателей иммунного статуса у больных контрольной группы.
5.2 Динамика показателей иммунного статуса в группе больных, получивших инъекции иммуномакса в комплексе с хирургическим лечением.
Введение диссертации по теме "Урология", Шпоть, Евгений Валерьевич, автореферат
Актуальность темы.
Почечно-клеточный рак почки составляет 2-3% от всех злокачественных новообразований человека. По темпам прироста онкологической заболеваемости рак почки устойчиво занимает 2-е место и в 50% всех случаев уже имеет или приобретает позднее метастатический характер (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005).
Несмотря на то, что лечение больных раком почки остается сложной и окончательно не решенной проблемой, в последнее время достигнут определенный прогресс в этой области медицины. Стали применяться расширенные, радикальные, комбинированные, а также органосохраняющие операции (Morgan W., 1990, Пытель Ю.А., 1993 , Jacgmin D., 1994, Лопаткин H.A., Яненко Э.К., 1994, Аляев Ю.Г., 2005). Если еще недавно основную часть больных раком почки, поступающих в стационар, составляли пациенты с III-IV стадией заболевания (Лопаткин H.A., 1972, Матвеев Б.П., 1976, Арустамов Д.Л., 1981), то в настоящее время, благодаря внедрению современных методов диагностики, процент таких больных значительно снизился (Haas G., Montie J., 1993, Аляев Ю.Г., 2005).
Ряд исследователей полагают, что у большинства онкологических больных распространение опухоли не ограничивается зонами регионарного метастазирования, диссеминация злокачественных клеток всегда происходит уже в самом начале развития процесса, что служит источником дальнейшего прогрессирования заболевания (Orita К., Miwa Н., 1977; Egger В. etal., 1979).
Только усовершенствование оперативной техники, или применение новых методик лучевой терапии, имеющих местно-регионарное приложение, не может обеспечить решение проблемы лечения больных раком почки, так как не приводят к полной элиминации опухолевых клеток из организма. Поэтому целью дополнительной терапии в сочетании с оперативным лечением является ликвидация микрометастазов, т.е. неопределяемых существующими методами бессимптомные очаги любой локализации (Fletcher.G.,1984).
Несмотря на достигнутые успехи в лечении больных раком почки, по-прежнему остается окончательно нерешенным вопрос о возможности реального прогнозирования длительности жизни пациента после операции. Отмечено, что в ряде случаев после удаления опухоли небольших размеров, при реальной надежде на выздоровление, больной в короткий промежуток времени после операции умирает от прогрессирования ракового процесса. И, наоборот, иногда пациент годами и даже десятилетиями наблюдается после удаления огромной опухоли (Ганзен Т.Г., Аляев Ю.Г., 1986). Это позволяет предположить наличие дополнительных факторов, влияющих на отдаленные результаты хирургического лечения больных раком почки.
В отношении рака почки существует много косвенных доказательств роли иммунной системы в естественном развитии этого тяжелого заболевания. К ним относятся случаи спонтанной регрессии опухоли, позднее появление отдаленных метастазов, а также положительный эффект от иммунотерапии (Everson Т. et al.,1966; Freed S. et al.,1977; Snow R.,1982; Caruzo C.et al.,1987;OHver R.et al.,1989; Jacob G. et al.,1990; Vogelzang N. et al.,1992).
Результаты ряда исследований показали наличие разной степени выраженности угнетение иммунной системы у больных раком почки, коррелирующееся со стадией заболевания (Morales A., et al., 1976; Ramming К., 1977; Н.С. Абрамян, 1982; В.А. Мохорт, 1982; М.Ф. Трапезникова и соавтр., 1987, Серебряная Н.Б. и соавтр., 1997, Ю.Г. Аляев, В.Б. Воскобойников, 2003).
По мнению ряда авторов в случае отсутствия нормализации параметров иммунитета в течение 6 месяцев послеоперационного периода наблюдается параллельное прогрессирование опухолевого процесса (рецидив опухоли или появления отдаленных метастазов) (Абрамян Н.С., 1982).
Таким образом, успех лечения зависит в значительной степени и от того, в какой мере возможно активизировать защитные механизмы пациента. Поэтому одним из путей улучшения результатов комбинированного лечения больных раком почки является путь повышения степени иммунной защиты.
С начала 80-х годов, по мере накопления сведений об изменениях иммунитета больных раком почки, появляются работы, посвященные применению иммунотропных препаратов в комплексном лечении рака почки и патогенетическому обоснованию коррекции иммунитета у данной категории больных. До этого времени имеются единичные сообщения об успешном применении иммунотропных препаратов, назначение которых приводило к замедлению или частичной регрессии опухолевого процесса.
Применение рекомбинантного интерферона-2а при распространенных формах рака почки активно изучается с 1981 года, когда впервые начаты его клинические испытания за рубежом. Анализ многочисленных публикаций свидетельствует о низкой эффективности проводимой интерферонотерапии, чувствительность ее в различных исследованиях колеблется от 5 до 30%, средний показатель ответной реакции составляет около 14%, при этом около 5% составляют полные реакции в ответ на лечение интерфероном (СНхезаёа 1.11. е1 а1.,1983; Бе Кегшоп а1.,1983; Мезшдаоп К. а!.,1983; Клгклуоос! 1М. е1 а!.,1985; ЕсЬтугР. ега1.,1985).
Результаты двух международных рандомизированных исследованиях III фазы - 8"\\ЮО и ЕСЖТС доказывают преимущество сочетания хирургического лечения диссеминированного рака почки с введением интерферона. Этот подход позволяет существенно увеличить показатели выживаемости и в настоящее время является стандартным в лечении больных с диссеминированным раком почки (Mickisch G. at al., 2001).
В тоже время вопрос о необходимости иммунотерапии у больных локализованным и местнораспространенным раком почки остается открытым. Возможности иммунологического воздействия на опухолевый процесс пока остаются незначительными. Наиболее перспективными методами биологического воздействия на опухолевый процесс являются иммунореабилитация и иммунотерапия.
По мнению A.C. Мавричева (1982) иммунореабилитация - это система мероприятий, направленных на устранение недостаточности системы иммунитета у онкологического больного, а иммунотерапия -воздействие на иммунную систему с целью разрушения немногочисленных клеток опухоли, остающихся в организме после радикальной операции. Хирургическое лечение может рассматриваться как одним из методов иммунореабилитации, ибо опухоль оказывает иммунодепрессивное влияние на организм и ее удаление вызывает активизацию иммунной системы с противоопухолевой направленностью (Morton D., 1978; Walker Ch.,1979).
С этой позиции наиболее оптимальным местом использования иммунных препаратов в комплексном лечении больных раком почки является стимуляция иммунной системы с целью ликвидации микрометастазов после радикального оперативного лечения.
Вышеизложенное диктует необходимость изучения иммунного статуса и возможностей его коррекции при различных стадиях рака почки. Это позволит обоснованно рекомендовать назначение иммуномодуляторов при раке почки, не только когда он носит диссеминированный характер, но при локализованном и местнораспостраненном процессе.
Цель работы: улучшить результаты лечения больных раком почки.
Задачи:
1. Оценить отдаленные результаты хирургического лечения больных локализованным и местнораспространенным раком почки, получавших низкие дозы интерферона-а2а (Роферона) (ретроспективное исследование).
2. Изучить состояние иммунного статуса больных раком почки в зависимости от ТЫМ стадии заболевания.
3. Определить показатели иммунной системы, которые являются характерными для раннего прогрессирования опухолевого процесса у больных раком почки после оперативного лечения.
4. Обосновать показания к назначению иммуномодулирующей терапии больным локализованном и местнораспространенном раком почки.
5. Оценить эффективность иммуномодулирующего лечения у больных раком почки после операции.
Научная новизна
На основании изучения отдаленных результатов определена эффективность комбинированного лечения (операция + интерферон) больных локализованным и местнораспространенным раком почки.
Изучены более 80 показателей иммунитета у больных почечноклеточным раком, которые соотнесены с распространенностью процесса. Выявлены изменения иммунитета, которые являются прогностическими в отношении прогрессирования злокачественного процесса.
Оценена иммунологическая эффективность иммуномодулятора иммуномакса при раке почки, что позволило рекомендовать препарат в послеоперационном периоде для профилактики прогрессирования опухолевого процесса.
Практическая ценность работы
Обоснована необходимость применения иммунокоррегирующей терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком почки. На основании отдаленных результатов доказана эффективность применения малых доз экзогенного интерферона (1-3 млн. МЕ). Полученные результаты исследования параметров иммунного статуса и их изменения в процессе иммунокоррекции препаратом иммуномакс у больных раком почки могут послужить основой для дальнейшего изучения методов профилактики отдаленных метастазов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Для больных раком почки характерны изменения иммунного статуса, коррегирующие с распространенностью процесса.
2. Диагностически значимыми показателями возможности раннего метастазирования у больных локализованным и местнораспространеннем раком почки являются характерные изменения иммунного статуса.
3. Иммунокоррегирующая терапия у больных локализованным и местнораспространенным раком позволяет повысить эффективность лечения этой категории больных.
Внедрение в практику
Результаты проведенного исследования используются в практической работе при обследовании и лечении больных раком почки, в обучении студентов, интернов и ординаторов в клинике и на кафедре урологии ММА им. И.М.Сеченова.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Структура и объем диссертации.
Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком почки"
выводы
1. Общая эффективность применения низких доз интерферона-а2а (1-3 млн. ME) в комбинации с оперативным вмешательством у больных локализованным и местнораспространенным раком почки составила 7,9%. Эффективность иммунокоррегирующей терапии для стадии T2N0M0 составила - 11,1%, а для стадии T3aN0M0 - 9,5%. Применение интерферона-а2а при стадиях Т1а и Tib рака почки не влияло на увеличение показателей выживаемости.
2. Состояние иммунного статуса у больных раком почки характеризуется увеличением количества моноцитов (70% больных), повышением спонтанной и индуцированной хемилюминесценции нейтрофилов (у 68% и 65% больных соответственно) при одновременном снижении индекса фагоцитоза, значительным увеличением содержания активированных NK-клеток (у 57% пациентов), снижением количества цитолитических NK-клеток (у 35% больных). У всех больных обнаружена гиперплазия популяции регуляторных С04+25+Т-клеток. Отчетливо регистрируются признаки активации С08+Т-клеток у 89% пациентов. В-клетки проявляют повышенную функциональную активность у 71%) больных.
3. Показаниями к иммунотерапии больных локализованным и местнораспространенным раком почки следует считать изменения иммунного статуса, характеризующие прогрессирование процесса: отсутствие гиперплазии ростка С08+Т-клеток (р=0,01), наличие усиленной экспрессии молекул НЬЛ-БЯ на поверхности Т-клеток (р=0,04), увеличение индекса СОЭ (р=0,04), повышение уровня С-реактивного белка (р=0,02) и циркулирующих иммунных комплексов (р—0,001). Эти изменения следует считать неблагоприятными прогностическими факторами для раннего прогрессирования опухолевого процесса после оперативного лечения у больных раком почки.
4. Применение иммуномодулирующего лечения (иммуномакс) в послеоперационном периоде у больных раком почки позволило эффективно активировать цитолитические 1МК-клетки, а также избежать временного послеоперационного дефицита нейтрофилов и СБ4+Т-клеток, что имеет положительное клиническое значение для профилактики прогрессирования опухолевого процесса.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для выявления иммунологических признаков раннего прогрессирования заболевания у больных локализованным и местнораспространенным раком почки необходимо исследовать следующие показатели иммунного статуса: количество С08+Т-клеток, экспрессию молекул HLA-DR на поверхности Т-клеток, индекс СОЭ, уровень С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов.
2. Больным локализованным и местнораспространенным раком почки, у которых показатели иммунного статуса характеризуют прогрессирование опухолевого процесса (отсутствие гиперплазии ростка СВ8+Т-клеток, наличие усиленной экспрессии молекул HLA-DR на поверхности Т-клеток, увеличение индекса СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов) показано назначение интерферона-а2а или других цитокинов.
3. Для повышения эффективности оперативного лечения больных локализованным (T2N0M0) и местнораспространенным (T3aN0M0) раком почки возможно использование интерферона-а2а в низких дозах (от 1 до 3 млн. ME) с определением индивидуальной чувствительности в тесте хемилюминесценции in vitro.
4. Больным, перенесшим оперативное лечение по поводу рака почки, может быть рекомендовано применение неспецифического иммуномодулятора иммуномакса в послеоперационном периоде для коррекции иммунных нарушений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Шпоть, Евгений Валерьевич
1. Абрамян Н.С. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных опухолями почек. Дисс. канд. мед. наук, М. 1982.
2. Аляев Ю.Г., Крапивин A.A. Локализованный и местно-распространенный рак почки: нефрэктомия или резекция? // Онкоурология. 2005, №1, стр. 10-15.
3. Воскобойников В.Б., Нарушения иммунитета и их коррекция у больных раком почки с помощью интерферона-а2а. Дисс. канд. мед. наук, М. 1999.
4. Воскобойников В.Б., Нарушения иммунитета и их коррекция у больных раком почки с помощью интерферона-а2а. Автореферат, М. 1999.
5. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология. 2001. №6. - С.4-10.
6. Грунтенко Е.В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей, Новосибирск, Наука, 1977, стр.232.
7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2002 г. — М. 2002.
8. Давыдов М.И., Матвеев Б.П., Матвеев В.Б. Расширенные и комбинированные операции при раке почки и его метастазах // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы 3-й
9. Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. М., 1999.
10. Ю.Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996.
11. П.Кадагидзе 3.Г. Состояние клеточного и гуморального иммунитета и клиническое течение некоторых злокачественных новообразований, М., 1977.
12. Кадагидзе З.Г. Исследование противоопухолевых веществ на модели трансплантационного иммунитета. Дисс.: канд.мед.наук, М., 1969.
13. Кадагидзе З.Г., Адамян А.Т. Значение показателей иммунологического статуса для клинического течения и выбора метода лечения у больных костными саркомами. Материалы III Всесоюзного съезда онкологов. Тезисы докладов, Ташкент, 1969.
14. Каприн А.Д. Гармаш C.B. Возможности иммунотерапии при раке почки, Материалы российской научно-практической конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии", 24-25 июня 2004 г., Томск.
15. Климович В.Б. Радиотерапия и противоопухолевый иммунитет. -Мед. радиология, 1983, т.28, №7, стр.77-84.
16. Коростелева Т.А., Хунданова JI.JI. Иммунологические факторы и метастазирование. В кн.: Метастазирование злокачественных опухолей, 1971.
17. Купин В.И. Использование метода розеткообразования для изучения иммунологического статуса онкологических больных. Дисс.канд.мед.наук, М.1976.
18. И.Лейкин, Ю.Д., Вядро, М.М. Кузнецов В.П. Модуляция активности естественных клеток-киллеров у больных раком легкого под влиянием различных доз природного и рекомбинантного лейкоцитарных интерферонов. Иммунология, 1984, №6, стр. 12-15.
19. Лернер Г.Я., Лыхов В.Н., Наумов М.Н. Клиническое течение и отдаленные результаты лечения опухолей паренхимы почки. Урология и нефрология, 1976, №3, стр.70-73.
20. Лопаткин H.A. Диагностика злокачественных опухолей почки. Материалы II Всесоюзного съезда урологов, Киев, 1978,стр.259-271.
21. Мавричев A.C. Методы иммунотерапии и иммунореабилитации в комплексном лечении больных раком почки. В кн. Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск, 1981, вып. 10,стр. 59-61.
22. Мавричев A.C. Комплексное лечение больных раком почки. Автореф. дис.: канд. мед. наук, Минск, 1983, 190 стр.
23. Мавричев A.C. Почечно-клеточный рак. Минск: БелЦНМИ, 1996.
24. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей.// Изд-во СпбГУ. 2001, 88 с.
25. Мохорт В.А., Мавричев A.C., Григорович H.A. Изменение иммунитета у больных раком почки в процессе иммунореабилитации и иммунотерапии. «Здравоохранение Белоруссии», 1982,№4, стр. 13-16.
26. Мохорт В.А., Мавричев A.C., Алекса Т.В. Иммунитет у больных раком почки. «Урология и нефрология», 1982, №3, стр. 16-19.
27. Мохорт В.А., Мавричев A.C. Соотношение состояния физиологической системы иммунитета (ФСИ) с противоопухолевым иммунитетом у больных раком почки. Вопросы экспериментальной и клинической урологии, Минск, 1983, стр.75-76.
28. Мохорт В.А., Григорович H.A., Строцкий A.B., Мавричев A.C. Иммунокомпетентность и иммунотерапия больных раком почки и мочевого пузыря.«Урология и нефрология», 1986, №1, стр.66-73.
29. Нуруллаев Р.Б. Некоторые показатели иммунитета у больных раком почки. Материалы научной конференции докладов, посвященной 60-летию Узбекской ССР, 1994, Ташкент, стр.6870.
30. Носов Д.А. Особенности клинического течения и современные методы лекарственного лечения диссеминированного рака почки. Дисс. канд. мед. наук, М. 2000.
31. Серебряная Н.Б., Кукушкин A.B., Петров С.Б., Голубев Д.В., Каткова И.В., Жибурт Е.Б. Иммунологические параметры периферической крови и иммуногенетические маркеры у больных раком почки. Иммунология, 1997, №5, стр.53-56.
32. Павлович С.А. Основы иммунологии, Минск, 1997.
33. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточное взаимодействие. М.: Медицина, 1995.-224 с.
34. Петров Р.В., Чередеев А.Н. Т- и В- лимфоциты. Успехи современной биологии, №1, 1974, с.90-105.
35. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины. М., Медицина, 1981 г., стр. 42.
36. Трапезников H.H., Яворский В.В. Проблемы иммунотерапии злокачественных опухолей. Клиническая медицина, 1974, №5, стр.16.
37. Трапезникова М.Ф., Кадагидзе З.Г., Абрамян Н.С., Дутов В.В. Иммунологический статус у больных раком почки. Диагностика и лечение онкоурологических заболеваний под ред. Б.П.Матвеева, 1987, стр. 37-39.
38. Трапезникова М.Ф. Кадагидзе З.Г., Абрамян Н.С., Дутов В.В. Некоторые аспекты изучения иммунитета у больных с опухолями почек. Урология и нефрология, №4, 1984, стр. 18-21.
39. Уманский Ю.А., Клячкин Б.М., Коноваленко Н.В. Тест торможения миграции лейкоцитов. В кн.: Теоретические и клинические аспекты иммунологии опухолей. Кемерово, 1975,стр. 157-190.
40. Хаджикирова М.И. Некоторые иммунологические и физикохимические реакции у больных меланомой кожи. Дисс.: канд. мед. наук, М., 1976.
41. Alexander M. Cancer Immunol. Immunother., 1966, vol.26, No.l., p.81-82.
42. Angus R., Collins C.M., Sysmes M.O. Expression of major histocompatibility complex (MHC) antigens and their loss on culture in renal cell carcinoma. Eur. J. Cancer, 1993, Vol.29, p.2158-2160.
43. Atzpodien J. et al. Multiinstitutional home-therapy trial of recombinant human interleukin-2 and interferon alfa-2 in progressive metastatic renal cell carcinoma// J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 497-501.
44. Aulitzky W., Gastl G. et al. Successful treatment of metastatic renal cell carcinoma with a biologically active dose of recombinant interferon-gamma. J.Clin.Oncol., 1989, Vol.7, № 12, p.1875-1884.
45. Aulitzky W., Gastl G., Lanske В., et al. Acute effects of single doses of recombinant Interferon-2-alpha on blood cell counts and lymphocytes subsets in patients with advanced renal cell cancer. J. Interferon Res., 1989, Vol.9, №4, p.425-433.
46. Bander N.H. Immunology of renal cell carcinoma. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology, 1996, p. 177-179.
47. Basche S., Leisering W. Palliativebehandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom. Z. Klin. Med.-1987.-Bd.42, №21 .- S. 1867-1870.
48. Bergmann L. et al. Daily alternating administration of high-dose alfa-2B- interferon and interleukin-2 bolus infusion in metastatic renal cell cancer: a phase II study // Cancer. 1993. Vol. 72. P. 1733-1742.
49. Bichler KH; Kleinknecht S; Strohmaier WL. Immune status and immune therapy of renal cell carcinoma. Urol.Int.l990;45(5):269-283.
50. Bono A.V. et al. Recombinant alfa interferon in metastatic renal cell carcinoma. A cooperative phase II study // Uroljgy. 1991. Vol. 38. P. 60-63.
51. Boring C.C, Squires T.S, Tong T, Montgomery S. Cancer statistics, 1994, vol.44, p.7-26.
52. Bruce S, Edwards E. et al. The activation of natural killer cells in mechanism of interferon action. J.Clin.Invest, 1985, v.75, No.6, p.1908-1913.
53. Burnet M. Immunologic surveillance . Oxford: Pergamon Press, 1970.
54. Buszello H, Ackermann R. Expression of HLA class-I antigens on renal cell carcinoma and non-transformed renall tissue. Eur.Urol, 1992, Vol.21, p.70-74.
55. Buzaid A.C, Rodertone A., Kisals C. et al. Phase II study of interferon-2-alpha, recombinant (Roferon-a) in metastatic renal cell carcinoma. J.Clin.Oncol, 1987, Vol.5, p.1083.
56. Catalona W.J, Chretien P.B. Abnormalities of quentitative dinitrochlorbensene sensitization with tumor stage and hystology. Cancer, 31, 353-356, 1973.
57. Catalona W.J, Tarpley J.L, Chretien P.B. Lymphocyte stimulation in urologic cancer patient. J.Urol, 1974, 112: 373-377.
58. Catalona W.J, Tarpeley J.L, Potvin C, Chretien P.B. Correlation among cutaneous reactivity to DNCB, PNA-incluced lymphocyte blastogenesis and peripheral blood F-rosettes. Clin, and Exp.Immunol, 19, 327-333, 1975.
59. Catalona WJ., Taylor P.T., Chretien P.B. Quantitative dinitrochlorbensene sensitization in a normal population. Clin.Exp.Immunol.,12, 325-333, 1972.
60. Cianciolo GJ., Snyderman R.E. Effects of tumor grows on host defences. Cancer Metast. Rev.-1986.-Vol.5.- p. 15-27.
61. Clark R.H. et al. Journal of Biological Response Modifiers, 1984, v.3, No.6, p.613-619.
62. Christopher S. NG, Andrew C. Novick, Charles S. Tannenbaum et al. Mechanisms of immune evasion by renal cell carcinoma: tumor-induced T-lymphocyte apoptosis and NFkB suppression // Urology. 2002. Vol. 16. - P. 230-253.
63. Cochran AJ., Grant R.N. Sensitization to tumor-associated antigens in human breast carcinoma. Inst. J. Cancer, 14, 1974.
64. Cochran AJ., Spilg W.G.S. et al. Postoperative depression of tumor directed cell mediated immunity in patients with malignant disease. Br.Med. J. 4: 67-70, 1972.
65. Cohen F.E., Kozen P.A., Kuntz I.D., et al. Structure-activity of interleukin-2. Science.-1986.-Vol.234- p.-349-352.
66. Cordon-Cardo C., Fuks Z., Drobjnak M., Moreno C., Eisenbach L., Feldman M. Expression of HLA-A,B,C antigens on primary and metastatic tumor cell populations of human carcinomas. Cancer. Res., 1991, Vol.51, p.6372-6380.
67. Dadian G., Riches P.G., Henderson D.C. Cellular immunity in renal cancer patient. Brit.J.Urol. 1994; 44(1): 15-22.
68. Dawies H. Introductory Immunobiology, 1997, p.282-283.
69. De Kernion J.B., Ramming K.P., Smith R.B. The natural history of metastatic renall cell carcinoma: a computer analysis. J.Urol., 1978, vol.120, p.148-152.
70. De Kernion J.B. Treatment of advanced renal cell carcinoma -traditional methods and innovative approaches. J.Urol., 1983; 130:2-7.
71. De Kernion J.B., Sarna J., Figlin R. et al. The treatment of renal cell carcinoma with human leukocyte alpha-interferon. J.Urol., 1983,Vol.130, p.1063-1066.
72. De R.W., Allhoff E., Lenis G. Interferon-alpha-2B for in vitro sensitivity testing of human renal cell carcinoma (RCC). Urol.Res., 1989, Vol.17, №5,p.336.
73. Droz D., Zachar D., Charbit L., Gogusev G.,Chretein Y., Iris L. Expression of human differentiation molecules in renal cell carcinoma. Am J.Pathol.,Vol 37, p. 895-905.
74. Edsmyr F., Eposti P.L., Andersson L. Interferon therapy in disseminated renal cell carcinoma. Radiother. Oncol.,1985, Vol.4, p.21.
75. Everson T.C., Cole W.H. Spontaneous regression of cancer. Philadelphia, WB Saunders, 1966.
76. Figlin R.A., De Kernion J.B., Maldazys J. Treatment of renal cell carcinoma with alpha (human leukocyte) interferon and vinblastine in combination. A phase I-II trial. Cancer Treat.Res., 1985, Vol.69, p.263-267.
77. Figlin R.A., De Kernion J.B., Mukamei E. Recombinant interferon-alpha in metastatic renal cell carcinoma: Assessment of antitumor activity and anti-interferon body formation. J.Clin.Oncol., 1988, Vol.6, №10, p.1604-1610.
78. Fisher R.I. et al. Long-term survival update for recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma // Cancer. J. Sei. Am. 2000. Vol. 6 (Suppl 1). P. 55-57.
79. Flamm J. Klinische und immunologische Kriterien in der Beurteilung raumfordernder Prozesse der Niere. Wien. Med. Wochenschr., 1980, Bd.130, №15-16, p.523-528.
80. Flanigan R.C. et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2B compared with interferon alfa-2B alone for metastatic renal-cell cancer // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 1655-1659.
81. Fletcher G. Subclinical disease. Cancer,1984, Vol.53, №6, p.1274
82. Fortis C., Ferrero E., BiffI M. et al. Recombinant interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells in renal cancer patients. Cancer Immunol. Imrmmother., 1991; 33(2): 128-132.
83. Freed S.Z., Halperin J.P., Gordon M. Idiopathic regression of metastases from renal cell carcinoma. J.Urolog., 1977; 118: 538-542.
84. Fujioka T., Nomura K., Hasegawa M. et al. Combination of lymphokine-activated killer and interleukin-2 in treating metastatic renal cell carcinoma. J.Urol., 1994; 73(1):23-31.
85. Fumagalli LA, Vinke J, Hoff W, et al. Lymphocyte counts independently predict overall survival in advanced cancer patients: a biomarker for IL-2 immunotherapy. J Immunother 2003;26:394-402.
86. Gastl G. et al. Acute effects of high doses of recombinant interferon on blood cells. Oncologic, 1985, v.8, No.3, p.143-144.
87. Gepoers A.D.H., Debruyne F.MJ. Alpha and gamma interferon in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Semin. Surg.Oncol., 1988, Vol.4, №3, p.191-194.
88. Ghanta V., Hiramoto R., Solvason B. Et al. Neural and environmental influences on neoplasma and conditioning of NK activity. J.Immunol., 1985; 135(2):848-852.
89. Gross L. Intradermal immunization of C3H mice against a sarcoma that originated in an animal of the same line. Cancer Res., 1943; 3:326-333.
90. Hancock B. et al. Updated results of the MRC randomised controlled trial of alpha interferon vs. MPA in patients with metastatic renal carcinoma /ASCO. 2000.
91. Hautman R., Wenderoth U., Miller K., et al. Whats new in urology? Pathol.Res.Pract.-1989.-Vol.185, №2.- P.276-283.
92. Heinemann D., Smith P.B., Symes M.O. Expression of histocompatibility antigens and characterization of mononuclear cell infiltrates in human renal cell carcinoma. Br.J.Cancer, 1987, Vol.56, p.433-437.
93. Herberman R.B., Holden H.T. Nat.Canc. Inst., 1981, Vol.7, p.441-445.
94. Hellstrom J., Sjogren H. Seram mediated inhibition of cellular immunity to methylaholanthrene-induced murine sarcoma. Cell Immunol., 1968, vol.1, p. 18-30.
95. Holliday W.J., Maluish A.E., Little J.,Davie N.C. Leucocyte adherence inhibition and specific immunoreactivity in malignant cancer. Int. J. Cancer ,16: 645,1975.
96. Homma, Yukio, Minowada et al. Treatment of renal cancer with interferon. Nihon Gan Gacayci, 1991, №4, p.755-759.
97. Hui K., Grosveld F., Festeinstein H. Rejection of transplantable AKR leukemiafollowing MHC cDNA-mediated cell transformation. Nature, 1984; 311:750-752.
98. Katz D.L., Zheng T., Holford T.R. et al. Time trends in the incidence of renal carcinoma: analysis of Connecticut Tumor Registry data, 1935-1989. Int.J.Cancer, 1994, vol.58, p.57-63.
99. Kempf R.A., Grunberg S.M., Daniels J.R. et al. Recombinant interferon-alpha-2 (Intron-A) in a phase II study of renal cell carcinoma. J.Biol. Response mod., 1986, №5, p.27-31.
100. Kirchner H., Buer J., Atzpodien J. et al. Risk and long-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving subcutaneous interleukin-2, interferon-alfa2A and iv 5-fluorouracil // Proc. ASCO. 1998. Vol. 17. p. 1195.
101. Kirkwood J.M., Harris J.E.,Vera F. et al. A randomised study of low and high doses of leukocyte alpha interferon in metastatic renal cell carcinoma.
102. The American Cancer Society collaborative trial. Cancer Res., 1985, Vol.45, p.863-867.
103. Kjaer M. Prognostic value of tumor-directed mediated hypersensitivity directed by means of the leukocyte migration technique in patients with renal carcinoma. Eur.J.Cancer,1976, Vol.12, №11, p.889-898.
104. Kloce O., Niederle N. Development and mechanisms of interferon (reaferon) resistanse. Cancer Treat. Rev.-1990.-Vol.l7.-P.81-88.
105. Kobayashi Y.,Yuzawa M.,Sugaya Y. et al. Changes of lymphocyte subpopulation in advanced renal cell carcinoma patients with marked response to alpha-interferon therapy. Nippon Hinyokika GakkaiZasshi, 1994; 85(9):1380-1387.
106. Kurzrock R., Gutterman J.U., Talpaz M. Interferons alpha, beta and gamma: basic principles and preclinical studies . Biological Therapy of Cancer Philadelphia, JB Lippincot, 1991, p.247-274.
107. Kuzmits R., Kokoschka E.M., Miksche M et al. Phase II results with recombinant interferons. Renal cell carcinoma and malignant melanoma. Oncology, 1985, Vol.42, p.26.
108. Lopez Nevot M.A., Garcia E., Pareja E., et al. Differential expression of HLA class 1 and II antigens and primary and metastatic melanomas. J.Immunogenet., 1986; 13:219-227.
109. Marincola F., Smonkk L.et al. Immunoterapia dei tumori parenchimali. Recenti Progressii e considerazioni teoriche. Minerva Chir.-1988.-Vol.43, №13,14.-P.l 111-1131.
110. Marumo K., Murai M., Hayakawa M. et al. Human lymphoblastoid interferon therapy for advanced renal cell carcinoma. Urology, 1984,Vol.24,p.567.
111. Marx J.L. Natural killer cells help defend the body. Immunologist tale a new look at immune surveillance and interferonaction in the light of natural killer activity. Sience,1980, vol.2, p.367-380
112. Maxwell W., McDevitt J., Sharpe I. Et al. Changes in immunological parametrs during interleukin-2 and interferon-2 alpha treatment of reccurent renal cell carcinoma and malignant melanoma. Eur.J.Surg.Oncol., 1993(3):265-272.
113. McLaughlin A.P., Kessler W.O., Triman K., Gittes R.F. Immunologic competence in patients with urologic cancer. J.Urology, 1974, Vol.111, №2, p.233-237.
114. McLaughlin A.P., Brooks J.D. A plasma factor inhibiting lymphocyte reactivity in urologic cancer patients. J.Urol., 1974, Vol.112, p.366-372.
115. Medenica R., Slack N. Clinical results of leukocyte interferon-induced tumor regression in resistant to chemotherapy and/or radiotherapy pulse the therapy schedule. Cancer Drug Deliv., 1985, №2, p.53-54.
116. Minasian L.M. et al. Interferon alfa-2A in advanced renal cell carcinoma: treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up // J. Clin. Oncol. 1993. Vol. 11. P. 1368-1375.
117. Mickisch G., Carballido J., Hellsten S., Schlulze H., Mensink H.: Guidelines on Renal CellCancer.//Eur. Urol.-2001;140:252-255
118. Mickisch G.H.J. et al. Radical nephrectomy plus interferon alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal cell carcinoma: a randomized trial // The Lancet. 2001. Vol. 358. P. 966-970.
119. Momburg F., Degener T., Bacchus E., Moldenhauer G. et al. Loss of HLA A,B,C, and de novo expression of HLA-D in colorectal cancer. Int.J.Cancer, 1986;37:179-184.
120. Montie J.E.,et al. A critical review of immunotherapy of disseminated renal cell adenocarcinoma. J.Surg.Oncol. 1982; 21:5-8.
121. Montie J.E., Straffon R.A., Deodhar D. et al. In vitro assessment of cell-mediated immunity in patients with renal cellcarcinoma. J.Urol., 1976, 115: 239-242.
122. Monson JR, Ramsden C, Guillou PJ. Decreased interleukin-2 production in patients with gastrointestinal cancer. Br J Surg 1986; 73:483-6.
123. Morales A., Eidinger D. Bacillus of Calmette-Guerin in the treatment of adenocarcinoma of the kidney. J.Urol., 1976; 15:377380.
124. Morales A., Eidinger D. Immune reactivity in renal cancer. A sequential study. J.Urol., 1976, 115:510-513.
125. Morales A., Wilson J.L., Pater J. Cytoreductive and systemic bacillus Calmette-Guerin therapy in metastatic renal cancer. A phase II trial. J.Urol., 1982, Vol.127, p.230.
126. Muss H.B., Costanzi J.J., Leavitit R. Recombinant alphainterferon in renal cell carcinoma. A randomized trial of two routes of administration. J. Clin.Oncol., 1987, Vol.5, p.286.
127. Natali P.O., Bigotti A., Nicotra M.R., Viora M., Manfredi D., Ferrone S. Distribution of human class 1 (HLA-A,B,C) histocompatibility antigens in normal and malignant tissues of non-lymphoid origin. Cancer .Res., 1984; Vol.44, p.4679-4687.
128. Negrier S. et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2A, or both in metastatic renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 1272-1278.
129. Nicolella D., De Matteis A., Zarrilli D. Metastasi al cuoio capelluto da adenocarcinoma renale. Chron. Dermatol., 1990, Vol.21, №5, p.673-675.
130. Oliver R.T., Nethersell A.B., Bottomley J.M., Unexplained spontaneous regression and alpha-interferon as treatment for metastatic renal carcinoma. Br. J. Urol., 1989; 63:128-131.
131. Onishi K., Tetsuro M., Mashida P. et al. Иммуносупрессия после нефрэктомии у больных раком почки и эффект предварительного введения гамма-интерферона наиммунный ответ у этих больных. Хинекика Киев, 1991, Vol. 73, №7, р.671-679.
132. Orita К., Kobayashi М., Uchida Y. et al. Reduction of concomitant cell-mediated immunity level in cancer patients. Gann Monogr., 1974, Vol.16, p.141-152.
133. Orita K., Miwa H., Manami T. et al. Reduction of immunological surveilance level in cancer patients. Gann Monogr., 1974, Vol.16, p.53-62.
134. Ostrand-Rosenberg S.,Thakur A., Clements V. Rejection of mouse sarcoma after transfection of MHC class II genes. J.Immunol., 1990, Vol.144, p.4068-4071.
135. Pasqualini C.D. El dilema de la immunoterapia del cancer. Bul.acad.Nac.Med.-Buenos Aires, 1990.-Vol.68, №1.-P.147-153.
136. Quesada J.R., Rios A., Swanson D. Antitumor activity of recombinant-derived interferon-alpha in metastatic renal cell carcinoma. J.Clin.Oncol., 1985, №3, p.1522-1526.
137. Quesada J.R., Swanson D.A., Gutterman J.U. Phase II study of interferon alpha in metastatic renal cell carcinoma: A progress report. J.Clin.Oncol., 1985, №3, p.1086-1092.
138. Quesada J.R., Swanson D.A., Trindade A. et al. Renal cell carcinoma. Antitumor effects of leukocyte interferon. Cancer Res., 1983, Vol.43, p.940-942.
139. Ramming K.P., De Kernion J.B. Immune RNA. Therapy for renal cell carcinoma, survival and immunologic monitoring. Ann.Surgery, 1977, Vol.186, №4, p.459-467.
140. Raymond E., Boazis C., Komarover H. et al. Cancer of the kidney: changes in blood lymphocyte subsets induced by treatment with interferon alpha-2b and interleukin-2. Bull Cancer, 1993; 80(4):299-309.
141. Rinehart J., Malspeis L., Young D. Phase I/II trial of human recombinant beta-interferon serine in patients witn renalcarcinoma. Cancer Res., 1986, Vol.46, p.5364.
142. Roberts M.M. Lymphocyte transformation in breast cancer. Br.J.Surg., 57, 381, 1970.
143. Roitt I. Essential Immunology, London, 1991.
144. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Yang J.C. et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin 2 alone or in conjunction with limphokin-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer. J.Natl.Inst., 1993; 85:622-632.
145. Sarna G., Figlin R., De Kernion J.B. Interferon in renal cell carcinoma. The UCLA experience. Cancer, Vol.59, p.610-615.
146. Schabel F.M. Concepts for systemic treatment of micrometastases. Cancer, 1975, Vol.35, №1, p. 15-24.
147. Shearer R., Taylor-Papendimitriou J. Regulation of cell growth by interferon. Cancer Metastasis Rev., 6:199-221, 1987.
148. Sibert L., Planet M., Kuhn JM., Annoot M., Boillot B. Hypothyroidism and immunotherapy using interferon or interleukin for metastatic renal adenocarcinoma Urol 1994 Aug-Sep;4(4):582-7.
149. Snow R.M., Schellhammer P.F. Spontaneous regression of metastatic renal cell carcinoma . Urology, 1982; 20: 177-181.
150. Soberg M. In vitro migration of peripheral human leucocytes in cellular hypersensitivity. Acta Med. Scand. ,135-139, 1968.
151. Southam C.M. Postoperative depression of tumor directed cell mediated immunity in patients with malignant disease. Prog.exp.TumorRes., 1972, v.9, p.l.
152. Tank B. Modulation of activity NK-cells on different combination withlFN-a. Br.J.Cancer, 1984, vol.50, No.2, p.227-230.
153. Thomas H., Sikora K. Biological approaches to cancer therapy. J.Int.Med.Res.-1989.-Vol7, №3.-P. 191-204.
154. Tomita Y., Nishiyama T., Fujiwara M., Sato S.1.munohistochemical detection of major of histocompatibility complex antigens and qualitative analysis of mononuclear cells in renal cell cancer. Br.J.Cancer, 1990, Vol.62, p.354-359.
155. Trump D.L., Elson P.J., Borden E.G. et al. High-dose lymphoblastoid interferon in advanced renal cell carcinoma. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer Treat. ReP., 1987, Vol.71, p.165.
156. Trinchieri G. Effect of virus induced interferon on the antibody response. Eur.J.Immunol., 1979, vol.10, p.567.
157. Umeda T., NiijimaT. Phase II study of alpha-interferon effect on renal cell carcinoma. Summary of three collaborative trials. Cancer, 1986, Vol.58, p.1231-1237.
158. Urba WJ.,Longo D.L. et al. Adoptive cellular therapy. BioLResponseModif.Anny.-Amsterdam,etc, 1990.-Vol.ll .-P. 265-280.
159. Vancy F., Frempe C., Klein F., Stjernevard J. Human tumor and lymphocyte interaction in vitro blastogenesis correlated to detecteble immunoglobulin in the biopsy. Int. J. Cancer, 16, 113, 1975.
160. Vogelzang N.G., Priest E.R., Borden L. Spontaneous regression of histologically proven pulmonary metastases from renal cell carcinoma : a case with five-year follow-up. J.Urol., 1992; 148: 1247
161. Waters W.B., Richie J.P. Aggressive surgical approach to renal cell carcinoma: review of 130 cases. J.Urol., 1979, vol.122, p.306
162. Whitehead RP., Hauschild A., Christophers E., Figlin R. Diabetes mellitus in cancer patients treated with combination interleukin 2 and alpha-interferon Cancer Biother 1995 Spring; 10(1 ):45-51.
163. Wood W.C., Norton D.L. Microcytotoxicity test: Detection in sarcoma patients of antibody cytotoxic to human sarcoma cells. Sience, 170. 1318-1320, 1970.1248.309.