Автореферат и диссертация по медицине (14.01.15) на тему:Диагностика и фармакологическая терапия ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости

На правах рукописи

Шумский Алексей Андреевич

Диагностика и фармакологическая терапия ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости

14.01.15 — травматология и ортопедия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 НАР 2015

Москва 2015

005559922

Работа выполнена в ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова»Минздрава Российской Федерации.

Научный руководитель:

Родионова Светлана Семеновна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра остеопороза ФГБУ « ЦИТО им. H.H. Приорова»Минздрава Российской Федерации.

Официальные оппоненты:

Скороглядов Александр Васильевич - доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета имени Н. И. Пирогова.

Макаров Максим Анатольевич -кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ НИИ Ревматологии им. В.А. Насоновой РАМН.

Ведущая организация: Первый Московский Государственный Медицинский Университет им И.М. Сеченова.

Защита состоится 20 марта 2015г. на заседании диссертационного совета Д 208.112.01 при ФГБУ Центральном научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова Минздрава РФ (127299,г. Москва, ул. Приорова, д. 10).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ЦИТО им. H.H. Приорова.

Автореферат разослан_2015г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Михайлова Людмила Константиновна

АКТУАЛЬНОСТЬ

Асептический некроз головки бедренной кости представляет значительную медико-социальную проблему. Особенностью данной патологии является то, что в большинстве случаев она поражает молодых работоспособных людей [Steinberg М. 2000] а эффективных методов консервативной терапии на сегодняшний день не cyiuecTByex[RobertPivec 2010].

По данным различных авторов у 75% - 80% пациентов заболевание приводит к коллапсу головки бедренной кости в течении 3-4 лет [Ohzono К 2009], более чем 50% пациентов в первые 3 года после начала заболевания выполняется тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава [Aaron RK 1989].

Эффективность сохранных операций и процедур значительно снижается после деформации головки бедренной кости [MichaelA.Mont, MD 2006, McGrory 2007], а сегодня отсутствует четкая диагностическая схема для выявления ранних стадий заболевания. Не смотря на то, что в крупных городах широкодоступны стали MPT, КТ, биохимические исследования, основным методом диагностики для ортопедов остается рентгенография. Хотя известно, что с помощью рентгенографии в принципе невозможно выявить раннюю стадию заболевания[М1сЬае1 R Aiello 2013].

Результаты ранее применяемых методик консервативного лечения ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости нельзя считать удовлетворительными, так как большинство пациентов в течение 1-3 лет приходят к операции эндопротезирования тазобедренного сустава. Ни один из существующих методов консервативного лечения (физиотерапия, игло-рефлексо терапия, антикоагулянты) не предохраняют от деформации головки бедренной кости, а, следовательно, не избавляют больного от необходимости оперативного лечения.

Наиболее обнадеживающие результаты при консервативной терапии АНГБК демонстрируют бисфосфонаты - аналоги пирофосфорной кислоты,

з

ингибиторы костной резорбции. Ряд клинических [Agarwala 2009; Manoj Ramachandran 2007; DouglasW.Jackson 2007; MazieresB. 2008; S.] и экспериментальных работ [KimH.K., 2005, 2006; Aya-ayJ., 2007] показали высокую эффективность терапии бисфосфонатами при лечении АНГБК.

При применении существовавших ранее пероральных форм не всегда достигался желаемый эффект. Внутривенное же введение современных бисфосфонатов имеет ряд преимуществ: это и возможность проведения инъекции в любом процедурном кабинете, и отсутствия рисков связанных с манипуляциями на суставе, и низкая частота введения (1-4 раза в год), а так же отсутствие воздействия на ЖКТ, и проблем с комплаентностью.

Вопрос консервативной терапии АНГБК остается окончательно нерешенным. Высокий процент пациентов с остеонекрозом среди общего числа больных подвергшихся эндопротезированию тазобедренных суставов требует использования новых, эффективных методов консервативной терапии. Вышеизложенное стало основанием для выполнения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Разработать алгоритм обследования и фармакологического лечения ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости у взрослых и подростков. ЗАДАЧИ

1. Оценить роль различных факторов (алкоголь, глюкокортикоиды травма, химио и лучевая терапия, остеопороз и т.д.) в развитии заболевания, а так же определить группы риска развития АНГБК и показания к профилактике асептического некроза головки бедренной кости.

2. Уточнить диагностическую ценность рентгенографии, МРТ и исследования маркеров костного метаболизма в диагностике ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости.

3. Изучить изменение костного метаболизма на различных стадиях АНГБК, а так же в процессе терапии.

4. Оценить эффективность применения внутривенного введения ибандроновой кислоты при лечении асептического некроза головки бедренной кости.

5. Сравнить эффективность применения консервативной терапии на различных стадиях заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые в России получены данные об эффективности применения внутривенных бисфосфонатов в комбинации с альфакальцидолом и оссеин-гидроксиапатитным комплексом при лечении АНГБК. Подробно описаны патологические биохимические изменения костного метаболизма на стадиях заболевания и в процессе терапии. Выявлено повышение уровня резорбции, с постепенным его снижением под воздействием бисфосфонатов, снижение уровня костеобразовання, а так же уровня сывороточного кальция в ходе лечения. Определена роль различных факторов (алкоголь, глюкокортикоиды и т.д.) в развитии заболевания, а так же определены группы риска по АНГБК. Проведена оценка различных методов диагностики АНГБК (рентгенография, МРТ, биохимический метод) и их диагностическая ценность на ранних стадиях заболевания. Показана зависимость результата лечения от стадии заболевания, а так же определена вероятность прогрессирования АНГБК в зависимости от объема поражения головки бедренной кости.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Применение предлагаемого метода улучшит результаты лечения ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости, уменьшив число неудовлетворительных результатов.Повысит качество жизни пациентов (возможность пользоваться общественным транспортом, обслуживать себя, женщинам выносить и родить ребенка),

уменьшитпотребность в оперативном лечении, снизит степень утраты трудоспособности.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. МРТ и исследование маркеров костной резорбции являются ценным диагностическим методом выявления ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости.

2. Комбинированная медикаментозная терапия с использованием ибандроновой кислоты является эффективным методом лечения ранних стадий АНГБК.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования внедрены в практику в отделении ортопедии 79 ГКБ г. Москвы, а именно: методика проведения обследования пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости включающая МРТ и определение маркеров костной резорбции; методика фармакологической терапии, включающая ибандроновую кислоту, альфакальцидол, остеогенон и дипиридамол; а так же определение вероятности благоприятного исхода консервативной терапии, учитывая объем и стадию поражения головки бедренной кости. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на: III, IVhV Российских конгрессах по остеопорозу в 2008-2013гг., научно-практической конференции травматологов-ортопедов с международным участием «Чаклинские чтения» в Екатеринбурге в 2011г.,конференции с международным участием «Остеопороз, асептический некроз. Новые технологии лечения» в Москве в 2010г., IX съезде травматологов-ортопедов России, в Саратове в 20 Юг.,IV конференции с международным участием. «Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии» в Москве. В 2009г., па всероссийской конференции с международным участием по эндопротезирование крупных суставов в Москве в 2009г.,на международном конгрессе IOF в 2009 и в 2010гг.

ПУБЛИКАЦИИ.

Материалы диссертации отражены в 20 печатных работах(6 статей в журналах, рекомендованных ВАК - министерства образования и науки РФ).Материалы конференций: 9 в отечественной печати, 2 - в зарубежной (Германия).Получен патент на изобретение № 2392942 «Способ лечения асептического некроза головки бедренной кости» (приоритет от 2008г.).Написана медицинская технология и выпущены методические рекомендации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 рисунками и 18 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С учетом поставленной цели и задач проводилось открытое сравнительное контролируемое исследование, в котором наблюдались пациенты с асептическим некрозом головки бедренной кости. Объектом исследования стали 247 пациентов (373 сустава) с асептическим некрозом головки бедренной кости. 142 мужчины и 105 женщин, средний возраст 45 лет (от 16 до 82 лет).

Из данных анамнеза учитывали время возникновения и продолжительность болей в тазобедренном суставе, а также факторы риска: прием глюкокортикоидов, алкоголя, химиотерапия, травмы тазобедренного сустава, лучевая терапия, кессонная болезнь.

Оценка функции тазобедренных суставов производилась по шкале Харриса (НШ). Всем пациентам измерялся рост, вес и высчитывался индекс массы тела.

Пациентам выполняли рентгеновские снимки и МРТ тазобедренных суставов, по их результатам определяли стадию заболевания по классификации Steinberg (1979г.)

Проводили рентгеновскую двухэнергетическую абсорбциометрию. Причем часть пациентов обследовали по пяточной кости на annapaTaxDXLCalscan и DXALunar.

Выполняли биохимические анализы:Са, ионизированный С а, Р, щелочная фосфатаза, паратгормон, остеокальцин сыворотки; Са и Рсуточной мочи.Измерением специфических продуктов деградации костного матрикса (СТХ и ДПИД) мы оценивали скорость костного метаболизма.

Из 247 пациентов 186 человек получали комбинированное медикаментозное лечение: ибандроновая кислота Змг/Змл (бонвива регистрационный номер JICP-001108/08) 1 раз в 3 месяца (9-15 месяцев), альфакальцидол 0,5-1 мкг в сутки (оксидевит - регистрационный номер № 001326X02 0,0009% масляный раствор во флаконах по 5 и 10 мл или альфа ДЗ ТЕВА - регистрационный номер в РФ:П № 012070/01-2000, капсулы по 0,25 мкг; 0,5 мкг; 1мкг), гидроксиаппатит-оссеиновый комплекс 3,6 г в сутки (остеогенон регистрационный номер № РК-ЛС-5№005028), дипиридамол 75 мг в сутки (курантил регистрационный номер №016001/01 таблетки, покрытые оболочкой по 25 мг), НПВС, ортопедическая разгрузка (2 костыля) 3-6 месяцев. Способ лечения запатентован, патент N 2392942, приоритет изобретения от 20 октября 2008г., патентообладатель ФГБУ ЦИТО им. Н.Н. Приорова.

Для оценки эффективности запатентованного способа лечения отобрали 53 пациента (82 сустава 0-IV по Steinberg) с асептическим некрозом головки бедренной кости, 36 мужчин и 17 женщин, средний возраст 44 года (от 17 до 70 лет), которых наблюдали в течение 3 лет. Эти 53 пациента были разделены на две подгруппы. В первую (I) вошли случаи без деформации

головки бедренной кости (0-II стадия), во вторую (II) с деформацией (III-V стадии). В этих группах биохимические показатели и функция сустава оценивались 1 раз в 3 месяца первые 1,5 года, в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев. МРТ и рентгеновские снимки проводились 1 раз в 6 месяцев.

В контрольную группу (III) вошли пациенты (61 человек, 88 суставов), которым сосудистая терапия (курантил), разгрузка сустава и НПВС была назначена по месту первичного обращения.

Критериями эффективности лечения служило увеличение оценки по HHS, а так же как минимум отсутствие прогрессирования стадии заболевания по данным Rg и МРТ.

Факторами прогрессирования заболевания мы считали - усиление болевого синдрома, нарастание контрактуры в тазобедренном суставе, прогрессирование рентгенологической стадии. Так же учитывалось время, прошедшее с момента установления диагноза до принятия решения о необходимости эндопротезирования сустава.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Факторы риска развития заболевания были проанализированы у 186 из 247 пациентов (таб. №5). По причине возникновения наиболее часто встречался АНГБК на фоне травмы тазобедренного сустава (43 случая) и приема глюкокортикоидов (42 случая). Следующий по частоте встречаемости - АНГБК после злоупотребления алкоголем, несколько реже на фоне химиотерапии. В 1 случаях заболеванию предшествовала кессонная болезнь (у дайвера). В 5 случаях клиническая симптоматика возникла в 3 триместре беременности, из них в 1 случае пациентка принимала глюкокортикоиды. В 4 случаях у пациентов выявлено ожирение 3 ст., в 3 случаях развитию АНГБК предшествовало сильное общее переохлаждение. В 13 случаях у пациентов имелось несколько факторов риска развития АНГБК. У 56 пациентов не

удалось определить причину заболевания, но у 4 из них имелась регулярная повышенная нагрузка на сустав - длительная ходьба с переносом тяжестей.

Обращает на себя внимание тот факт, что 95% всех случаев приходятся на 5 этиологических групп: идиопатическпй (30% пациентов, 31% суставов), посттравматический (23% пациентов, 19% суставов), после приема глюкокортикоидов (23% пациентов, 22% суставов), после химиотерапии (8% пациентов, 10% суставов) и на фоне злоупотребления алкоголем (11% пациентов, 13% суставов).

Рентгенограммы тазобедренных суставов выполнялись всем 247 пациентам (494 сустава)Рентгенологически изменения отмечены в 347 суставах. Кистевидные и склеротические изменения -111 суставов, субхондрапьный коллапс головки бедренной кости различной протяженности-117, выраженная импрессионная деформация головки -76, сужение суставного хряща и изменения вертлужной впадины в 43 случаях.

По той причине, что рентгенологами АНГБК без коллапса головки,как правило, не диагностируется, более трети пациентов при обращении в медучреждения по месту жительствалечили остеохондроз поясничного отдела позвоночника, ишалгию и т.д.

МРТ тазобедренных суставов выполнялась у 186 пациентов (372 сустава). Изменения обнаружены в 285 суставах. В 26 случаях диагноз был установлен исключительно по данным МРТ, так как рентгенологических изменений не наблюдалось. Причем, в большинстве случаев по данным МРТ было установлено поражение сустава без явной клинической картины при двустороннем процессе, когда с контралатеральной стороны имелась рентгенологическая картина заболевания.

У 83 пациентов выполнялась рентгеновская денситометрия (DXA).

Определение МПК проводилось на аппаратах DXLCalscan и DXALunar. В

выборку попали пациенты с различной этиологией заболевания.

ю

По данным денситометрии у 21 человека выявлена потеря МПК более 2,5 БО. Причем у 20 человек потеря была выявлена в телах поясничных позвонков, у 1 пациента с идиопатическим двусторонним АНГБК в шейке бедренной кости. У 12 пациентов потеря составила от -2 до -2,5 причем у 3 из них имелся перелом шейки бедренной кости. В соответствии с критерием ВОЗ диагнозсистемного остеопороза установлен у 23 пациентов: 20 человек с потерей более -2,5 ББ, и 3 человека с потерей от 2 до 2,5 БЭ и наличием характерного перелома (шейка бедренной кости).

35% всех пациентов с потерей МПК более 2 имели

посттравматический АНГБК, 34% - идиопатический, 15% на фоне приема стероидов, 9% на фоне химиотерапии 6% на фоне злоупотребления алкоголем, 1 пациентка с АН возникшим в 3 триместре беременности. Больше всего пациентов с потерей МПК имели посттравматический АНГБК (12 человек). Из них 8 человек имели потерю более 2,5 ЗЭ.

Проанализировав пациентов с АНГБК, которым выполняли денситометрию, выявили, что системная потеря МПК наблюдалась у 60% пациентов с травматическим АНГБК, 33% пациентов принимавших глюкокортикоиды, 27% пациентов с идиопатическим АНГБК, 11% пациентов с АНГБК на фоне злоупотребления алкоголем и 10% пациентов получавших химиотерапию.

Данные ЭХА у пациентов с травматическим АНГБК мы проанализировали отдельно. Выявлено, что потеря МПК более -2,5 БОнаблюдалась у 35% пациентов, от -2 до -2,5 ЗЭ у 25%, а у 40% вообще не было потери костной ткани.

Учитывать тот факт, что практически все пациенты уже имели факторы риска развития системного остеопороза (низкий уровень физической активности, прием глюкокортикоидов, химиотерапия),мы не рассматриваем системный остеопороз как фактор риска развития АНГБК. Например,

системный остеопороз, без сомнения, является фактором риска перелома шейки бедренной кости, который в свою очередь может провоцировать АНГБК. Но в этом случае асептический некроз - осложнение перелома головки, а не системного остеопороза. Поэтому в подобных случаях мы предлагаем формулировать диагноз как АНГБК ассоциированный с системным остеопорозом.

: Для определения особенностей заболевания в зависимости от факторов риска мы сравнили полученные данные основных этиологических групп. Почти во всех группах мужчин было достоверно больше, кроме группы после химиотерапии, где преобладали женщины, и группы после приема глюкокортикоидов (без достоверных различий).Двустороннее поражение суставов достоверно меньше чем в среднем наблюдалось при травме тазобедренного сустава (26%) и достоверно больше после химиотерапии (87%), злоупотребления алкоголем (71%) (р<0,001). При развитии заболевания на фоне приема глюкокортикоидов, а также идиопатических форм частота двустороннего поражения достоверно не различалась - 52% и 57% соответственноПациенты с АНГБК после перенесенной химиотерапии достоверно моложе остальных групп, а после травмы тазобедренного сустава и с идиопатическим АНГБК достоверно старше.По характеру травмы, предшествующей АНГБК, чаще всего встречались переломы проксимального конца бедренной кости (шейка - 12 случаев, чрез и межвертельные переломы 5 случаев), травматические вывихи в 2 случаях, травма сустава с незафиксированными рентгенологическими изменениями, но с возможным повреждением капсулы сустава - 17 случаев. В 5 случаях кроме травмы так же имелось злоупотребление алкоголем. Достоверные отличия в росте пациентов обнаружены лишь для злоупотребляющих алкоголем, их средний рост был выше (р<0,01), с большей степенью вероятности это связано с преобладанием мужчин в группе. То же самое справедливо и в отношение достоверно более низкого веса в группе получавшей химиотерапию, там

преобладали женщины.Обнаружено достоверно большее выделения Са с мочой при злоупотребление алкоголем по сравнению с пациентами после химиотерапии (р<0,01, критерий Данна), и близкое к достоверному по сравнению с пациентами получавшими гормонотерапию (р=0,06).По увеличению маркера резорбции СТХ имеется тенденция к достоверным различиям (р=0,069) у пациентов на гормонотерапии и перенесших травму тазобедренного сустава.Самая высокая доля наблюдений с запущенными формами (У-У1 стадии) заболевания встречалось в группе пациентов принимавших гормональные препараты.Больше всего дорентгенологических стадий отмечено в группе с травматическим АНГБК - 19%.

Для оценки эффективности предлагаемого метода лечения мы сравнивали однородные группы пациентов - получающие метаболическую терапию (1и II) и не получающие (III).

«Выживаемость» суставов у пациентов групп 1и II была значительно выше, чем у группыШ. Логранкговый критерий показал достоверные различия между группами (р<0,0001)

В группе, не получавшей метаболической терапии (III), наблюдалось неуклонное прогрессирование заболевания. У 8 пациентов появились очаги некроза с контралатеральной стороны, которые не регистрировались ранее на рентгенографии. В итоге 67 из 88 суставов прооперированы в течение 3 лет наблюдения.

В группе, получавшей метаболическую терапию (1и II), к концу наблюдения осталось 69 из 82 суставов, с 7 пациентами (10 суставов) связь была утеряна в сроки 1,5-2 года от начала терапии, в 3 случаях мы выполнили эндопротезирование пораженного сустава.

Выживаемости суставов без изначальной импрессионной деформации (группа I) была самой высокой (34 случая из 37), утеряна связь с пациентами

лишь в 3 случаях, и то при двустороннем поражении, при наличии с контрлатеральной стороны стадии с импрессионной деформацией головки.

Когда же имелась изначальная деформация головки (II), доступны для анализа остались 35 случаев из 45. В 3 случаях проведено эндопротезирование тазобедренного сустава, в 7 — утеряна связь с пациентами.

Проводился анализ течения заболевания с учетом объема исходного поражения. Выявлено, что при поражении менее 15% (81етЬе^А) объема головки бедренной кости при рано начатой терапии прогрессирования заболевания не происходит. Частота возможного прогрессирования стадии заболевания была недостоверно выше у пациентов с поражением от 15% до 30% (Б1етЬе^В) головки бедренной кости, но частота развития коллапса головки была выше у пациентов с поражением более 30% ^ешЬе^С) объема головки бедренной кости.

В процессе лечения различия в функциональной оценке между наблюдаемыми группами были достоверны с 6 месяца терапии (р<0,01).

В группе, где терапия была начата до появления импрессионной деформации (I) 80% результатов (30 суставов) мы оценили как отличные и хорошие, 1 сустав имел удовлетворительную функцию, 8% (3 сустава) -неудовлетворительную и в 8% (3 сустава) исход был неизвестен.

В группе, где терапию начали на фоне уже имеющейся деформации головки бедренной кости (II) хороших и отличных результатов не наблюдалось, лишь 15% (7 суставов) имели удовлетворительный результат, 69% (31 сустав) - неудовлетворительный, в 15% (7 суставов) - исход неизвестен (рис.№ 20).

В группе, не получавшей метаболической терапии (III), наблюдалось прогрессирование клинической симптоматики и снижение функции

тазобедренного сустава у всех пациентов, с купированием болевого синдрома в период приема НПВС. В итоге в группе, не получавшей метаболическую терапию, через 3 года все функциональные результата были расценены как неудовлетворительные.

Таким образом, высокаяэффективность исследуемого методанаблюдалась только на ранних стадиях АНГБК. В поздних же стадиях количество удовлетворительных функциональных результатов было невелико, рентгенологически же их не было вовсе. Так, у 100% пациентов, изначально имеющих коллапс головки, выявлена прогрессия заболевания по данным МРТ и рентгенографии. Не смотря на лечение у всех развивался вторичный коксартроз, хотя клинически пациенты могли отмечать улучшение.

Изучение динамики маркеров костной резорбции являлось одной из ключевых задач исследования. Исходно у 94% наблюдаемых имелось повышение одного или обоих маркеров костной резорбции. Повышение ДПИД мочи наблюдалось у 91% пациентов, СТХ крови у 17%.Таким образом, повышенный уровень СТХ крови определяется намного реже, чем ДПИД мочи, что делает экономически нецелесообразным назначение этого анализа пациентам с АНГБК. Определение СТХ в дополнение к ДПИД мочи увеличивает диагностическую ценность определения повышенной костной резорбции лишь на 5%. Поскольку уровень СТХ повышен далеко не всегда, в клинической практике допустимо анализировать лишь ДПИД мочи, хотя в исследовательской работе, возможно, имеет смысл оценивать оба параметра. Следует отметить, что высокий уровень маркеров костной резорбции не всегда может являться критерием диагноза АНГБК. Если у пациента отсутствуют изменения на МРТ, то прежде чем ставить диагноз АНГБК следует исключить другие заболевания повышающие уровень костной резорбции (например, системный остеопороз или ревматоидный артрит).

Отмечено закономерное снижение уровня ДПИД мочи. Так, достоверные снижения по сравнению с исходным уровнем отмечены на все сроки обследования, начиная с 9 мес. (9-36 мес. р<0,01). Снижение ДПИД мочи до референсных значений происходило в различные сроки. У большинства пациентов (54%) нормальные значения ДПИД были достигнуты к 9 месяцу терапии. Но у 15% пациентов снижение произошло к 3 месяцу, у 21% к 6 месяцу, у 8% к году, а у 2% нормализация резорбции произошла лишь через 1 год и 3 месяца терапии. Очевидно, что нормализация уровня костной резорбции у пациентов протекает по-разному и соответствует кривой нормального распределения с медианой на 9 месяцах терапии.Для практического применения это определяет минимальные сроки приема антирезорбтивныхпрепаратов (не менее 15 месяцев).

Уровень СТХ относительно начального значения также достоверно снижался начиная с 9 месяца (р<0,05)

Так как бисфосфонаты, по некоторым данным, одновременно с костной резорбцией снижают костеобразование, то важной представлялась и оценка маркеров костеобразования. Оценивался уровень маркера костеобразования -остеокальцина. Отмечено, что у части пациентов (23%), начиная с 9 месяца терапии, уровень остеокальцина снижался ниже референсных значений. Но количество пациентов со сниженным костеобразованием не только не возрастало, а уменьшалось в процессе лечения, и к 3 году наблюдения составило лишь 2%.

Дополнительно интенсивность костеобразования оценивалась по уровню щелочной фосфатазы крови. Отмечено достоверное снижение активности щелочной фосфатазы относительно исходных данныхначиная с 9 месяца (на интервале 9-36 мес. р<0,01).

Важнейшим показателем при выборе дозы активного метаболита витамина О является уровень Са крови. Несмотря на постоянную коррекцию

дозы альфакальцидола уровень кальция достоверно снижался начиная с 9 месяца (р<0,01), на 12 месяцев (р<0,05 ) и на 15-36 месяцев (р<0,01). После 12месяцев уровень кальция продолжает достоверно снижаться (р<0,01 на интервале 12 - 36 мес. (критерий Ньюмена-Кейлса). Кроме того, имеются достоверные различия его уровня между 15 и 36 мес. (р<0,05).

Различия в колебаниях уровня фосфора и ионизированного Сакрови были статистически незначимы (критерий Фридмана).

Динамика выделения Са с мочой была неравномерной. После достоверного снижения на интервале 0-3 мес. (р<0.05) уровень кальция в моче стал повышаться. Причем достоверные различия по сравнению с минимумом на 3 месяца отмечены на 6, 9, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцы (критерий Ньюмена-Кейлса).

Также отмечено снижение фосфора в моче, однако достоверные различия по отношению и исходным данным отмечены только на 30 месяцев (р<0,05) и на 36 месяцев (р<0,01).

Обращает на себя внимание тот факт, что с 9 месяца терапии большинство показателей обмена костной ткани достоверно менялось. Соответственно в клинической практике целесообразно на данном этапе выполнять контроль биохимических анализов для корректировки доз назначаемых препаратов.

У всех 186 пациентов, которым внутривенно вводилась ибандроновая кислота, наблюдался так называемый «гриппоподобный эффект» различной степени выраженности. У 79% наблюдалось некоторое усиление болевого синдрома в течение 1-3 дней после инъекции, 30% пациентов отметили усиление болевого синдрома как выраженное. У 56% пациентов наблюдалось повышение температуры, в основном субфебрильное, но у 14% до фебрильной. 45% пациентов отмечали «ломоту» в костях и суставах. Максимальная выраженность побочного действия наблюдалась после

17

первого введения препарата, после повторного введения эффект наблюдался меньше чем у 29% пациентов, после 3 инъекции - побочной реакции не выявлялось.

Проведенное сравнительное исследование убедительно доказало эффективность применения комбинированной медикаментозной терапии на ранних стадиях АНГБК, а так же целесообразность применения МРТ и биохимических маркеров костной резорбции для диагностики ранних стадий заболевания. ВЫВОДЫ

1. Основными факторами риска развития АНГБКявляются: применение глюкокортикоидов, химиотерапия, злоупотребление алкоголем и травмы тазобедренного сустава связанные с нарушением кровоснабжения головки бедренной кости (перелом шейки, вывих бедра) У 30% заболевание является идиопатическим.

2. МРТ является наиболее точным и чувствительным методом диагностики ранних стадий АНГБК, и должно выполняться при наличии клиники заболевания, а так же при поражении контралатерального сустава. Рентгенография не подходит для выявления ранних стадий заболевания, поскольку не обладает достаточной чувствительностью и фиксирует изменения лишь со II стадии по Steinberg.

3. Костная резорбциядостоверно увеличиваетсяпри АНГБК, остальные показатели обмена костной ткани остаются в пределах референсных значений.

4. Интенсивность резорбции снижается до нормыв процессе терапии, но как результат применения бисфосфонатов, может несколько снижаться костеобразование.Определение повышения уровня ДПИД может являться вспомогательным методом диагностики ранних стадий АНГБК.

5. Консервативная терапия АНГБК с использованием комбинации ибандроновой кислоты (внутривенное введение), альфакальцидола и остеогенона оказалась эффективна в 59% случаев.

6. На ранних стадиях заболевания (до появления импрессионной деформации головки бедренной кости) эффективность предлагаемого метода лечения составила 80%. На поздних стадиях (с импрессионной деформацией головки бедренной кости) эффективность не превышает 15%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комбинированная медикаментозная терапия АНГБК может использоваться в профильных учреждениях здравоохранения как для лечения АНГБК, так и для профилактики заболевания после химиотерапии и применения системных кортикостероидов. При назначении внутривенного введения ибандроновой кислоты следует предупреждать пациентов о возможном развитии «гриппоподобного синдрома». Выраженность побочного эффекта может купироваться назначением НПВС и хорошей гидратацией пациента на момент проведения инъекции. Поэтому, несмотря на то, что по рекомендациям производителя препарат «Бонвива» можно вводить внутривенно прямо из шприца, целесообразно после введения препарата введение 200-300 мл физиологического раствора, а также назначения НПВС (парацетамола) на срок 1-3 дня после инъекции.

Перед первым введением препарата следует убедиться, что у пациента нет

гипокальциемии и гиперпаратиреоза, и более чем двукратного повышения

креатинина. Особенно актуально это у пациентов, которым назначались

глюкокортикоиды и цитостатики с пересаженными почками.

После приема бисфосфонатов может наблюдаться снижение уровня кальция

и фосфора крови, поэтому требуется коррекция дозы альфакальцидола и

остеогенонона.

Для диагностики дорентгенологических стадий заболевания методом выбора должна стать МРТ тазобедренных суставов. Так же оправдано определение уровня ДПИД, как дополнительного метода диагностики.

19

Список работ по теме диссертации.

1 Нуяедин В.И., Троценко В.В., Ерохин П.А., Кудинов O.A., Аюшеев Д.Б., Хоранов Ю.Г., Шумский A.A. «Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава у пациентов, перенесших остеотомию проксимального отдела бедренной кости». // Ж. «Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова». М., 2007. № 3. Стр. 72-79.

2 Рожинская Л.Я., Арапова C.B.,

Беневоленская Л.И., Никитинская Т.А., Родионова С.С., Буклемишев Ю.В., Шумский A.A. «Результаты Российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости бивалоса (стронция ранелата ) у женщин с постменопаузальным остеопорозом» Остеопороз и остеопатия Научно-практический журнал №3 2007 - Стр.87-92.

3 Миронов С.П., Родионова С.С. Шумский A.A.

«Способ лечения асептического некроза головки бедренной кости». Патент на изобретение № 2392942.Приоритет изобретения 20.10.2008

4 Родионова С.С., Шумский A.A.

«Применение стронция ранелата в комбинированном консервативном лечении асептического некроза головки бедренной кости». Вестник травматологии и ортопедии им.Н.Н.Приорова, 2008.-N 4.-Стр.28-31.

5 Марова Е.И., Смирнов А.В, Рожинская Л.Я., Беневоленская Л.И., Сазонова Н.И., Шишкина A.A., Дзеранова Л.К., Родионова С.С., Арапова С.Д., Молитвословова H.H., Ильин A.B., Чернова Т.О., Демин Н.В., Торопцова Н.В., Короткова Т.А., Никитинская O.A., Шумский A.A., Буклемешев Ю.В.«Влияние стронция ранелата (Бивалоса) на минеральную плотность кости, костные маркеры и качество жизни при лечении постменапаузального остеопороза». Проблемы эндокринологии, 2008.-N 4.-Стр.31-37.

6 Марова Е.И., Смирнов А.В, Рожинская Л.Я., Беневоленская Л.И., Дзеранова Л.К., Родионова С.С., Арапова С.Д., Молитвословова H.H., Ильин A.B., Демин Н.В., Торопцова Н.В., Короткова Т.А., Никитинская O.A., Шумский A.A., Буклемешев Ю.В. «Исследование эффективности и безопасности лечения бивалосом (стронция ранелат) постменапаузального остеопороза: результаты российского многоцентрового исследования».Тераиевтический архив, 2008.-N 5.-Стр. 47-52. ,

7 Родионова С.С., Шумский A.A. «Новый подход к лечению ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости».Сборник тезисов. Третий Российский конгресс по остеопорозу.Екатеринбург. 2008г.Стр. 54

8 Буклемишев Ю.В., Родионова С.С., Шумский A.A. «Влияние длительного приема фосамакса-70 в сочетании с альфакальцидолом на уровень маркеров костной резорбции и костеобразования».Сборник тезисов. Третий Российский конгресс по остеопорозу. Екатеринбург. 2008 г. Стр. 54

9 Шумский A.A., Родионова С.С. «Использование ибандроновой кислоты при ранних стадиях асептического некроза головки бедренной кости».Сборник тезисов. 4 конференция с международным участием Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии. Москва 2009г.Стр. 150.

10 Шумский А.А.,Тургунбаев Т.Н. «Системная потеря костной ткани у пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости».Сборник тезисов. 4 конференция с международным участием Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии. Москва 2009г. Стр. 154.

11 Шумский А.А.,Родионова С.С. «Pathogenetic Approach То Early Phases of Osteonecrosis of The Femoral Head». Материалы конференции. Остеология 2009, Германия, Франкфурт-на-Майне 2009г.Стр. 176.

12 Шумский A.A., Пеньков М.Ю., соавт «Опыт применения пьезоэлектрической фокусированной ударно-волновой терапии при лечении миофасциалыюго болевого синдрома». Курортные ведомости, номер 4, 2010, стр. 64-67.

13 Шумский A.A., Родионова С.С. «Среднесрочные результаты комбинированной фармакологической терапии асептического некроза головки бедренной кости». Сборник тезисов IX Съезда травматологов-ортопедов России,Саратов 20Юг.Стр. 1158.

14 Шумский A.A., Родионова С.С.«Динамика маркеров костного метаболизма при использовании ибандроната у пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости».1У российский конгресс по остеопорозу, тезисы. СанктПетербург2010 г.Стр. 135.

15 Шумский A.A.,Родионова С.С. «Middle term results of conservative treatment of ONFH». Osteoporosisint. May 2010 p853

16 ШумскийА.А., Родионова С.С.«Сравнение диагностической ценности маркеров костной резорбции при асептическом некрозе головки бедренной

кости». Сборник работ.научно-практическая конференция травматологов-ортопедов с международным участием «Чаклинские чтения». Екатеринбург 2011г.Стр. 157. .

17 Миронов С.П., Родионова С.С. Шумский A.A.

«Фармакологическая терапия ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости».Медицинская технология ФС №2011/250 22.08.2011 ФГУ ЦИТО им. H.H. Приорова 11 стр.

18 Миронов С.П., Родионова С.С.,Шумский А.А.Методические рекомендации «Фармакологическая терапия ранних стадий асептического некроза головки бедренной кости» Москва, 2011г. 11 стр.

19 Шумский A.A., Родионова С.С. «ДПИД и СТХ. Оценка костной резорбции при асептическом некрозе головки бедренной кости». Сборник тезисов. V конференция с международным участием «проблема остеопороза в травматологии и ортопедии». Москва 2012.Стр. 49.

20 Шумский А.А.«Диагностическая ценность МРТ на ранних стадиях асептического некроза головки бедренной кости». V российский конгресс по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета. Сборник тезисов. Москва 2013г.Стр. 58.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АН - асептический некроз

АНГБК - асептический некроз головки бедренной кости

ГА — гидроксиаппатит

ДПИД — дезоксипиридинолин

ЖКТ — желудочно — кишечный тракт

МПК — минеральная плотность костной ткани

МРТ — Магнитно- резонансная терапия

КТ — Компьютерная томография

ОК - остеокальцин

СТХ - С-концевой телопептид коллагена костного матрикса

ОХА — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ННБ функциональная шкала Харриса

М+Б.О. — стандартное отклонение

М8С —мезенхимальная стволовая клетка

р — статистически значимые отличия

Подписано в печать: 23.01.2015 Тираж: 100 экз. Заказ № 1409 Отпечатано в типографии «Реглет» . Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru