Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:ДИАГНОСТИКА ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С CAGA ГЕНОМ И ФАРМАКОДИНАМИКА ОМЕПРАЗОЛА ПОСЛЕ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
Автореферат диссертации по медицине на тему ДИАГНОСТИКА ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С CAGA ГЕНОМ И ФАРМАКОДИНАМИКА ОМЕПРАЗОЛА ПОСЛЕ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
4840058
КАМНЕВА ЕЛЕНА ВАДИМОВНА
ДИАГНОСТИКА ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С CAGA ГЕНОМ И ФАРМАКОДИНАМИКА ОМЕПРАЗОЛА ПОСЛЕ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
14.01.04 - "Внутренние болезни" 14.03.06 - "Фармакология, клиническая фармакология"
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Астрахань 2011 г.
1 о (.'¡АР 2011
4840058
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
Левитан Болеслав Наумович; доктор медицинских наук, доцент Умерова Аделя Равильевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Бакумов Павел Анатольевич
доктор медицинских наук,
профессор Попов Евгений Антонович
Ведущая организация: ГОУ ВПО "Ставропольская государственная медицинская академия Росздрава"
Защита состоится ¡^¿¿¿2/С?~(?- 2011г. в часов на заседании совета по защите дикторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГОУ ВПО "Астраханская государственная медицинская академия Росздрава" (414000 г. Астрахань, ул. Бакинская 121.)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия
Автореферат разослан »^"¿¿¿¿/алф 2011г.
Учёный секретарь
совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01
к.м.н., доцент Л.В. Заклякова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы
Хеликобактерная инфекция является одной из основных причин возникновения пептических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у людей молодого и среднего возраста [Ивашкин В.Т., Исаков В.А., 2002; Комаров Ф.И. с соавт., 2010; Blaser M.J., 1999; Kokkola
A. et al., 2002; Arkkila P.E.T. et al., 2006]
Штаммы хеликобактерий, содержащие cagA ген, обладают большей вирулентностью, способностью к адгезии и, следовательно, вызывают большее повреждение. По всем этим показателям они в 4 раза превосходят остальные штаммы Hp [Atherton J.C. et al. 1996; 1997; Su
B. et al., 1999]. Ген cagA (citotoxin associated gene) является маркером «островка патогенности», кодирующего образование протеина CagA (характерного для штаммов Hp с высокой вирулентностью) и ассоциированного с язвенной болезнью, раком желудка и лимфомой [Ткаченко Ю.П. и соавт, 2009; Atherton J.C., 1995; Ikenoue Т. S. et al., 2001; Мо-haboob et al., 2005]. После поступления протеина CagA в эпителиальные клетки происходит продукция цитокинов (в частности, интерлей-кина-8), которые играют важную роль в индукции и регуляции воспаления и фагоцитоза, оказывая влияние на динамику патологического процесса при язвенной болезни и других заболеваниях желудочно-кишечного тракта [Фрейдлин И.С., 2001; Симбирцев А.С., 2002; Демьянов А.В., 2003; Царегородцева Т.М., 2003;Недоспасов С.А., 2004; Кетлинский С.А., 2008; Радионова О.Н., 2009; Audibert С. et al., 2001].
Подавляющая часть плазмоцитов в слизистой оболочке желудка людей, инфицированных Hp, секретируют иммуноглобулины класса G [Царегородцева Т.М., 2006; Царегородцева Т.М., СероваТ.И., 2007], и, поскольку Hp-инфекция является хронической, серологическая реакция остаётся положительной в течение ряда лет [Исаков, В.А., 2000; Маев И.А. и соавт., 2000; Megraud F., 2005].
Исследования роли cagA гена Hp, а также специфических и неспецифических ответов макроорганизма на Hp-инфекцию для уточнения клинической формы хеликобактериоза (от бессимптомного носитель-ства до язвенной болезни и рака желудка) не привели до сих пор к однозначным результатам [Scott D.R., 2007; Sachs G., 2007; van Zenden S.V., 2008]. В связи с этим представляет интерес дальнейшее изучение проблемы, установление взаимосвязи между присутствием cagA гена и возможным ответом макроорганизма на его воздействие у практически здоровых людей и у больных язвенной болезнью, включая близкие, переходные нозоологические формы.
Одной из ведущих групп лекарственных препаратов, применяемых в комплексном лечении язвенной болезни, ассоциированной с хелико-бактерной инфекцией, являются ингибиторы протоновой помпы. Их основная фармакодинамическая характеристика - блокирование протонной помпы (Н+/К+-АТФазы) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка, приводящее к снижению выработки соляной кислоты, что опосредованно влияет на кислотоустойчивую микрофлору желудка, в том числе Hp. Кроме того, ингибиторы протоновой помпы способны подавлять рост Hp за счёт воздействия на уреа-зу хеликобактерий, что приводит к перераспределению участков инфицирования Hp в желудке, а также к избыточному росту других бактерий.
Опубликованные в литературе многочисленные метаанализы с позиций доказательной медицины свидетельствуют о высокой эффективности ингибиторы протоновой помпы, в частности, препарата омепразол в комплексной терапии язвенной болезни. Согласно международному «Консенсусу Маастрихт-3» (Флоренция, 2005), ингибиторы протоновой помпы включены во все схемы эрадикации Helicobacter pylori. Существуют доказательства преимущества использования в качестве I линии эрадикацнонной терапии схемы омепразол + амокси-циллин + кларитромицин [Megraud F., 2005 и др.]. Вместе с тем, вопрос об эффективности и целесообразности использования ингибито-рйь протоновой помпы в качестве монотерапии после завершения курса противоязвенного лечения до настоящего времени остается открытым.
Цель исследования: усовершенствовать диагностику хеликобак-териоза и выработать рекомендации по антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы после курса противоязвенного лечения.
Задачи исследования
1. Установить частоту встречаемости cagA гена и кислотопро-дукщно желудка (рН-метрия) в антральном отделе у здоровых лиц пониженного питания, больных хроническим гастритом (бессимптомным и болевым вариантами) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
2. Определить в анализируемых группах содержание в крови ан-ти-CagA IgG и уровень интерлейкина-8.
3. Исследовать корреляционные связи, возникающие между частотой обнаружения cagA гена в гастробиоптате и реакциями макроорганизма (энти-CagA IgG, интерлейкин-8, pH) у здоровых лиц пониженного питания, больных хроническим гастритом (бессимптомным и
болевым вариантами) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
4. Изучить рН антрального отдела и тела желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после курса противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепра-золом.
5. Проанализировать динамику обсеменённости хеликобакте-риями, частоты обнаружения са^ гена в гастробиоптатах из антрального отдела желудка и клинико-эндоскопической картины у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после курса поддерживающей терапии омепразолом.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная клинико-диагностическая оценка хеликобактериоза у больных хроническим гастритом (бессимптомным и болевым вариантами), язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у здоровых лиц молодого возраста с пониженным питанием.
Изучены связи, возникающие между частотой обнаружения cagA гена в гастробиоптате и реакциями макроорганизма (aнти-CagA интерлейкин-8, рН желудка) у данного контингента обследуемых.
Впервые проанализирована фармакодинамика ингибитора прото-новой помпы (омепразол), принимаемого больными язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после завершения курса противоязвенной терапии, с учетом рН желудка и частоты обнаружения са§А гена в гастробиоптате, и выработаны рекомендации по проведению антисекреторной терапии после курса противоязвенного лечения.
Практическая значимость
В результате проведенных исследований доказана возможность применения в практической медицине алгоритма диагностики хронического гастрита с бессимптомным клиническим течением. Лицам с эндоскопическими признаками хронического гастрита, нейтральными значениями рН желудка, высокими титрами анти-Са§А в крови, но с минимальными клиническими проявлениями данного заболевания, необходимо проведение курса антихеликобактерной терапии. Больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после курса противоязвенного лечения рекомендован приём омепразола в виде терапии "по требованию". Использование результатов работы в медицинской практике позволит улучшить диагностику и лечение гастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Генотипирование Нр по са§А гену из гастробиоптатов совместно с определением значений рН желудка имеет тесную взаимосвязь с колонизацией желудка са§А-содержащими хеликобактериями у лиц с хронически бессимптомным гастритом.
2. Уровень анти-Са|»А в крови у здоровых лиц пониженного питания, у больных хроническим гастритом болевой формы и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки находится в прямой зависимости от частоты обнаружения cagA гена у данных категорий пациентов.
3. Концентрация в крови интерлейкина-8 не коррелирует с частотой обнаружения са§А гена в гастробиоптате у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, хроническим гастритом и у здоровых лиц пониженного питания.
4. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки динамическое исследование рН антрального отдела и тела желудка, проведенное после курса противоязвенной терапии и через 4-6 недель поддерживающего лечения омепразолом, указывает на усиление ки-слотопродукции независимо от регулярности приёма препарата.
5. Определение частоты встречаемости са§А гена в гастробиоптате и обсеменённости микробными телами Нр слизистой оболочки желудка выявляет неизменность колонизации желудка хеликобактериями, включая са§А-содержащие штаммы, до и после поддерживающей терапии омепразолом.
Внедрение результатов исследования
Результаты настоящего исследования внедрены в практику гастроэнтерологического отделения городской клинической больницы №3 имени С.М. Кирова г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедр факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом постдипломного образования, клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава (АГМА).
Выводы диссертации включены в лекционный материал по темам «Хронический гастрит» и «Язвенная болезнь», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на указанных кафедрах АГМА.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на IX и X съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2009, 2010) на съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), VIII конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2009). Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр АГМА и врачей ГУЗ Александро-Мариинской областной клинической больницы и городской клинической больницы №3 имени С.М. Кирова г. Астрахани
По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 научных работ, 2 из которых - в рецензируемых журналах.
Структура н объём диссертации
Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 213 работ. Список литературы включает в себя 80 отечественных и 133 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 34 рисунками, 7 таблицами и 6 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В условиях специализированного гастроэнтерологического отделения городской клинической больницы №3 г. Астрахани рандомизи-рованно проводился набор больных по мере их поступления в отделение для обследования и лечения.
Исследование материала на предмет наличия cagA гена (биоптаты слизистой оболочки желудка, полученные при эндоскопии) проводилось на базе Ростовского противочумного института.
На I этапе работы было обследовано 80 пациентов: 14 больных ЯБДК, 52 - хроническим гастритом (из них 30 больных ХГБФ и 22 -ХБГ согласно клинической классификации Комарова Ф.И. и соавт., 2010) и 14 - 3JI с недостаточностью питания с отсутствием жалоб гастроэнтерологического характера (средний индекс массы тела и его
стандартное отклонение 17,2+0,8). Наибольший процент больных ХГБФ приходился на возраст 20-29 лет (57% случаев), больные 16-19 лет составили 43%. В группе больных ХБГ пациенты в возрасте 16-19 лет составляли 77%, 20-25 лет - 23%. Больные ЯБДК в возрасте 16-19 лет составили 57%, в возрасте 20-35 лет - 43%. В группе ЗЛ с недостаточностью питания наибольший процент составили лица 16-19 лет -71%, а 20-29 лет - 29%. По полу группа ЗЛ с недостаточностью питания была представлена только мужчинами, поскольку отбор производился из лиц, направленных по линии военкомата для обследования на предмет наличия гастроэнтерологической патологии.
Наибольшее количество больных с ХГБФ по продолжительности заболевания приходилось на срок до 1 года (40%) и от 7 лет и выше (37%); наименьший срок давности болезни составил от 4 до 6 лет (6%) и от 1до 4 лет (17%). У больных ХБГ наибольший процент по продолжительности заболевания приходился на срок от 1 до 4 лет (50%), давность заболевания до 1 года встречалась в 45% случаев; наименьший процент больных укладывался в срок от 4 до 6 лет - 5%. В группе больных ЯБДК наибольшая продолжительность заболевания встречалась у лиц, страдавших язвенной болезнью от 4 до 6 лет (57%), наименьшая - до 1 года (14%); у 29% пациентов анамнез был от 1 года до 4 лет. Осложнение в виде деформации луковицы двенадцатиперстной кишки у больных ЯБДК составляли 21%.
На II этапе работы обследовано 30 больных ЯБДК, которые участвовали в исследовании дважды: после противоязвенного лечения и через 4-6 недель после поддерживающей терапии препаратом омепра-зол (компания «Акрихин», г. Москва) в дозе 20 мг в амбулаторных условиях. Больше всего больных ЯБДК было в возрасте от 18 до 24 лет (47%), в возрасте от 25 до 30 лет -20%, от 31 до 35 лет - 33% .
Основную часть больных ЯБДК составляли мужчины (87% от общего количества больных). Продолжительность заболевания до 1 года отмечалась у 57% больных ЯБДК, от 1 года до 5 лет - у 20%, от 6 до 10 лет- у 10% нболее 10 лет язвенного анамнеза имели 13% больных.
На I этапе исследования у всех больных ЯБДК, ХГБФ, ХБГ и у ЗЛ с недостаточностью питания при поступлении в стационар во время эндоскопического исследования брали биоптаты из антрального отдела желудка; биоптаты использовались для определения методом ПЦР cagA гена Нр и для проведения гистологического исследования. Проводилась рН-метрия антрального отдела желудка. На II этапе, при исследовании фармакодинамики омепразола, у больных ЯБДК проводилось эндоскопическое исследование перед выпиской из стационара и через 4-6 недель после поддерживающей терапии омепразолом; био-
птаты брались из антрального отдела желудка и использовались для определения методом ПЦР са§А гена, выполнения уреазного теста по Христенсену и гистологического исследования. Для проведения эндоскопической рН-метрии антрального отдела и тела желудка использовался эндоскопический рН-метрический зонд и ацидогастрометр АГМ-03, производства России. Значения рН для антрального отдела оценивались следующим образом: от 4,5 до 6,8 - в норме; для тела желудка: от 1,0 до 1,5 - в норме.
Забор крови для определения aнти-CagA и И-8 проводился при поступлении пациентов в стационар параллельно с эндоскопическим исследованием. Наличие иммуноглобулинов класса О, вырабатываемых против Са§А-цитотоксина (анти-Са§А ^в), определяли в сыворотке крови методом ИФА с использованием реактивой фирмы ОЯО (Германия). Концентрацию 1Ь-8 в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием реактивов фирмы ООО «Цитокин» (г. С.Петербург).
ПЦР проводили путём выделения ДНК-гена cagA Нр с последующим его выявлением, используя наборы НПФ «Литех» (Москва). Образцы биоптатов (объемом 1-3 мм3) хранили до исследования при-20°С. ПЦР проводили в амплификаторе «Терцик МС-2» производства НПФ «ДНК-технология» (Москва). Интенсивность реакции оценивали полуколичественным методом по системе «степеней выраженность от I до IV»; минимальной интенсивности соответствовал результат «I степень», а максимальной - «IV степень».
Для определения корреляции между выраженностью ПЦР (са£А) в гастробиоптатах и уровнем aнти-CagA в крови, уровнем 1Ь-8 в крови и значениями рН в антральном отделе желудка использовался метод ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент корреляции Спирмена (г5) вычислялся с оценкой уровня значимости: г5 при р<0,05 считался достоверным.
Для выявления достоверных различий при сравнении показателей рН (у больных ЯБДК после стационарного лечения и через 4-6 недель после поддерживающей терапии омепразолом) использовался критерий Уилкоксона (\У). Критерий также использовался для выявления достоверных различий по обнаружению cagA гена и микробных тел Нр в гастробиоптатах как после противоязвенного лечения, так и через 4-6 недель после поддерживающей терапии. Найденные значения считались достоверными при р<0,05.
Для вычисления средних значений параметрических величин (концентрация 1Ь-8 в крови) использовался дисперсионный анализ,
средние значения учитывались со стандартной ошибкой среднего, результаты считались достоверными при р<0,05.
Для вычислений использовалась компьютерная программа "Биостатистика" V. 4.03.
Результаты исследований
На 1 этапе исследования при определении частоты встречаемости са§А гена в биоптатах у четырех групп пациентов (рис. 1) были получены следующие данные: cagA ген определялся более чем у половины больных с ЯБДК (64%) и ХБГ (64%), несколько реже - у ХГБФ (57%), в ещё меньшей степени - у ЗЛ с недостаточностью питания (43%).
64%
64%
57%
43%
ЯБДК ХГБФ ®Г ЗЛ
Рисунок 1. Обнаружение са§А гена в четырёх группах пациентов
Изучение показателей рИ в антральном отделе желудка во всех анализируемых группах пациентов показало преобладание сдвига в кислую сторону. Средние значения рН в исследуемых группах составили: ЗЛ с недостаточностью питания - 3,4±0,4; ЯБДК - 2,5±0,4; ХБГ
- 2,6±0,4 и ХГБФ - 2,5±0,3 (средние значения даны со стандартной ошибкой среднего). При норме рН в антральном отделе 4,5-6,8 следует отметить повышенную кислотность во всех группах, но у ЗЛ значения рН были ближе к норме, тогда как у больных ЯБДК и ХГБФ средние значения рН оказались самыми высокими. В процентном выражении нормальные значения рН наиболее часто встречались в группе ЗЛ с недостаточностью питания (29% случаев), в группе ХБГ
- 18%, в группе ЯБДК - 14%, и в группе ХГБФ - лишь 10% случаев (рис. 2).
14% ~~
10% -
ябдк хгбф хбг зл
Рисунок 2. Показатели рН-метрии антрального отдела желудка в четырех группах пациентов
Корреляция са§А и рН была статистически значимой лишь в группе ХБГ(г5 = 0,57); это значит, что у больных ХБГ с высокой ан-трапьной кислотностью (1-2-3) са§А ген не обнаруживался, а у больных ХБГ с нормальной для антрума рН (4-5-6) выраженность ПЦР бьша самой высокой - IV степени. Корреляция, близкая к наблюдаемой у больных ХБГ, отмечалась и в группе ЗЛ (г5 =0,50), но достоверность здесь не достигала статистической значимости (р=0,067). Совсем иная картина наблюдалась в группах ХГБФ и ЯБДК, где корреляции практически отсутствовали (табл. 1).
Таблица 1. Корреляция между выраженностью ПЦР
cagA гена и значениями рН в ант ральном отделе желудка
ЗЛ п=14 псааА =6 ХБГ п=22 П сагА = 14 ХГБФ п=30 ПсагА = 17 ЯБДК п=14 псаяА =11
cagA с рН г5 =0,502 р=0,067 г8 =0,572 р=0,006 г8 =0,253 р=0,175 г5 =0,130 р=0,648
п - общее число пациентов в группе; аса?А - число пациентов в группе, у которых обнаружен cagA ген; г5 - коэффициент ранговой корреляции Спирмена; р - вероятность отсутствия корреляции.
Однако средние значения рН в антруме, как было показано выше, были ниже нормы для данного отдела желудка во всех четырёх группах пациентов, то есть по данному показателю группы практически
не различались. Следовательно, заселение cagA-coдepжaщим хелико-бактером слизистой оболочки желудка у больных ХБГ происходило пропорционально улучшению условий обитания для микроба (сдвиг рН в сторону нейтральных значений), так как хеликобактер является нейтралофилом, способным, лишь при необходимости повышать рН в периплазме микробной клетки. Исходя из этого, можно предположить, что са§А-содержащий хеликобактер у пациентов с ХБГ иначе адаптируется к кислой среде и иначе активирует свои вирулентные гены, чем при ХГБФ и ЯБДК.
Анализ полученных результатов позволил нам предложить алгоритм диагностики хронического гастрита, протекающего без характерной клиники заболевания - ХБГ с высоким обсеменением слизистой желудка са§А-содержащими хеликобактериями (рис. 3).
Хронический гастрит болевая форма
Хронический бессимптомный гастрит
рН-метрия в антраль-ном отделе: среда кислая.
Содержание са§А гена умеренное
1
рН-метрия в антраль-ном отделе: среда нейтральная. Содержание cagA гена высокое
Рисунок 3. Алгоритм диагностики хронического бессимптомного гастрита
Поиск начинается с выявления эндоскопического гастрита, а при отсутствии у пациента жалоб на боли в верхнем отделе живота и дис-пептических расстройств целесообразно говорить о ХБГ. При этом лица, у которых обнаруживаются при рН-метрии нормальные значения для антрума, как правило, имеют высокое содержание cagA гена Нр. Такие больные требует более пристального внимания и динамического наблюдения:.
Изучение частоты обнаружения aнти-CagA в четырёх исследуемых группах (рис. 4) показало, что большинство больных с ЯБДК имели в крови aнти-CagA (86%), реже он обнаруживался у пациентов с ХГБФ (77%) и с ХБГ (59%). У ЗЛ с недостаточностью питания анти-Са§А ^С встречался относительно редко (36% случаев).
86%
77%
59%
36%
ЯБДК ХГБФ ХБГ ЗЛ
Рисунок 4. Обнаружение анти-Са§А в четырех группах пациентов.
Поиск корреляционной зависимости между выраженностью ПЦР О^А ген) и уровнем анти-Са§А (табл. 2) позволил установить наличие достоверных связей от средней до высокой степени (г5 от 0,49 до 0,73) в большинстве обследованных групп, за исключением группы ХБГ. Поскольку у больных ХБГ не обнаруживалось резкого уменьшения са§А гена в гастробиоптате, можно предположить, что именно эта группа пациентов выделяется неадекватным иммунным ответом на хеликобактерную агрессию.
Таблица 2. Корреляция между выраженностью ПЦР са%А гена и обнаружением анти-СадА _
ЗЛ п=14 Псагл =6 ХБГ 11=22 ПсахА =14 ХГБФ п=30 ПсахА ЯБДК п=14 пс№4 =И
cagA с aнти-CagA г8 =0,730 р=0,004 гэ =0,300 р=0,173 г8 =0,490 р=0,007 га =0,659 р=0,0И
п - общее число пациентов в группе; пса,;/1 - число пациентов в группе, у которых обнаружен cagA ген; г5 - коэффициент ранговой корреляции Спирмена; р - вероятность отсутствия корреляции.
Поиск корреляционной зависимости между выраженностью ПЦР (са§А ген) и уровнем 1Ь-8 показал отсутствие таковой во всех четырёх наблюдавшихся группах пациентов (табл. 3).
Таблица 3. Корреляция между выраженностью ПЦР cagA гена и концентрацией 1Ь-8 в крови
ЗЛ п=14 П сагА =6 ХБГ п=22 П сагА =14 ХГБФ п=30 ПсаеА =17 ЯБДК п=14 ПсагА =1 1
cagA с 1Ь-8 г5 =0,264 р=0,349 г5 =0,029 р=0,896 г5 =-0,204 р=0,277 г5 =-0,102 р=0,716
п - общее число пациентов в группе; пса^л - число пациентов в группе, у которых обнаружен cagA ген; г8 - коэффициент ранговой корреляции Спирмена; р - вероятность отсутствия корреляции.
Это позволяет предположить, что cag "островок патогенности" (или его часть) является не единственным элементом, отвечающим за индукцию секреции 1Ь-8. Вероятно, в клинических условиях более важная роль принадлежит другим факторам, вызывающим секрецию медиаторов воспаления.
Тем не менее, анализ средних значений концентрации 1Ь-8 в крови указывает на адекватность продукции данного медиатора воспаления тяжести патологического процесса: у ЗЛ пониженного питания выявлялись значения, не превышающие норму, у больных ЯБДК, как у больных с наиболее тяжёлыми повреждениями, регистрировались самые высокие концентрации 1Ь-8 . Обращает внимание тот факт, что у пациентов с ХБГ концентрация 1Ь-8 была в 1,5 раза выше, чем у
больных ХГБФ (ЗЛ - 16,4 ±1,2 пг/мл; ЯБДК - 217,0±115,0 пг/мл; ХБГ - 59,0±25,2 пг/мл; ХГБФ - 40,0±22,0 пг/мл при р=0,03).
На II этапе исследования изучалась эффективность монотерапии препаратом омепразол после курса противоязвенного лечения ЯБДК. В ходе исследования выделилось две группы пациентов:!) больные, принимавшие омепразол регулярно и 2) больные, принимавшие омепразол нерегулярно.
Сравнение данных рН-метрии антрального отдела непосредственно после противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом в группе больных, принимавших препарат регулярно, показало, что в динамике у большинства больных (77%) произошел сдвиг рН в кислую сторону, частота выявления нормальных значений уменьшилась вдвое - с 46% до 23% (рис. 5).
77%
46% т
щ 23%
ЩшЖ 8% гл 0
<4,5 4,4-6,8 >6,8
Рисунок 5. рН-метрия антрального отдела после противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом при регулярном приеме препарата (13 чел.)
При этом если сдвиг в щелочную сторону после курса противоязвенного лечения имелся в 8% случаев, то через 4-6 недель подобные изменения рН отсутствовали.
Сравнение показателей рН-метрии антрального отдела после противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом в группе больных ЯБДК, принимавших препарат нерегулярно (рис. 6) показало, что если после выписки из стационара сдвиг в сторону кислой среды отмечался в 59% случаев, то через 4-6 недель динамического наблюдения - в 82% случаев. При этом число
больных с нормальными значениями рН сократилось более, чем вдвое - с 41% до 18%.
1 ■
41%
< 4,5
4,5-6,8
>6,8
Рисунок 6. рН-метрия антрального отдела после противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом при нерегулярном приеме препарата (Пчел.)
Сравнение данных рН-метрии тела желудка после курса противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом у больных ЯБДК, принимавших препарат регулярно (рис.7) показало отсутствие исходных резких изменений рН в кислую сторону и выявление их у 15% больных через 4-6 недель поддерживающей терапии.
69%
Рисунок 7. рН-метрия тела желудка после противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом при регулярном приеме препарата (13 чел.)
Нормальная кислотность для тела желудка (норма рН 1,0-1,5) после противоязвенного лечения определялась в 31% случаев, а после 46 недель - в 46%. Сдвиг рН в сторону менее кислой среды наблюдался у 69% больных после противоязвенного лечения и у 39% пациентов через 4-6 недель поддерживающей терапии.
В группе больных, принимавших омепразол нерегулярно, показатели рН-метрии тела желудка непосредственно после противоязвенного лечения в 12% случаев отмечались значения, соответствующие норме и столько же - сдвигу рН в более кислую сторону (менее 1). Через 4-6 недель поддерживающей терапии у больных, принимавших омепразол нерегулярно, эти показатели увеличились до 18% со сдвигом рН в кислую сторону и до 59% в сторону нормальных значений. Показатели сдвига в сторон}' менее кислых значений непосредственно после лечения составили 48%, а через 4-6 недель - 24% случаев (рис. 8).
59%
12%
12%
24%
1,0-1,5
И,5
Рисунок 8. рН-метрия тела желудка после противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом при нерегулярном приеме препарата (17 чел.)
Как следует из таблицы 4, достоверные изменения рН в теле желудка были выявлены нами в группах больных, как регулярно, так и нерегулярно принимавших омепразол; изменения рН в антральном отделе при нерегулярном приёме препарата также достигали статистической значимости, а, при регулярном приёме не достигали статистической достоверности. Через 4-6 недель после завершенного курса противоязвенной и антихеликобактерной терапии кислотосупрессив-ный эффект омепразола практически не сохранялся ни в антральном
отделе, ни в теле желудка как у больных принимавших омепразол регулярно, так и у пациентов, принимавших препарат нерегулярно.
Таблица 4. Показатели рН-метрии в антральном оделе и теле желудка при регулярном и нерегулярном приеме омепразола
Группа наблю- рН-метрия в антральном отделе желудка рН-метрия в теле желудка
дения при через сравне- при Через Сравне-
выпис 4-6 ние выпис- 4-6 ние
ке недель по Уилкок-сону ке недель по Уилкок-сону
Регуляр-
ный
прием 2,3±1,7 \У=43 4,2±2,6 2,0±1,7 \У=64
омепра- 3,9±2,8 р>0,05 р<0,02
зола
(п=13)
Нерегу-
лярный прием 3,8±2,3 2,3±1,6 АУ=91 3,8±2,4 1,4±0,5 \\M28
омепра- р<0,05 р<0,02
зола
(п=17)
п - количество больных в группе; - критерий Уилкоксона; р - вероятность отсутствия различий; средние значения рН даны со стандартным отклонением.
Различие средних значений рН в антральном отделе у больных, принимавших омепразол регулярно и нерегулярно, были близки (от 3,9±2,8 до 2,3±1,7 и от 3,8±2,3 до 2,3±1,6, соответственно), но разброс значений в группе лиц, принимавших омепразол регулярно, был больше, в результате чего различия не достигли статистической достоверности (р>0,05). Это увеличение разброса вряд ли можно трактовать как тенденцию к сохранению кислотосупрессивного эффекта в антральном отделе при регулярном приеме препарата.
Спустя 4-6 недель cagA ген обнаруживался как в группе лиц, регулярно принимавших омепразол, так и у принимавших препарат нерегулярно, причем различия были недостоверны (табл. 5).
Таблица 5. Обнаружение микробных тел Нр и са£А гена при регулярном и нерегулярном приеме омепразола
Группа Микробные тела Нр cag А ген
наблю- при через сравне- при через сравне-
дения вы- 4-6 ние выпис- 4-6 ние
пис- недель по ке недель по
ке Уилкок-сону Уилкок-сону
Регуляр-
ный
прием хП=8 хП=7 \У=-5,0 аП=7 аП=3 \V~27.0
омепра- х=5 х=6 р>0, 05 а=6 а=10 р>0, 05
зола
(п = 13)
Нерегу-
лярный прием хП=10 хП=12 \У=17,0 аО=8 аП=6 W=-2,0
омепра- х=7 х=5 р>0, 05 а=9 а=11 р>0, 05
зола
(п=17)
и - количество больных в группе; критерий Уилкоксона; хП - количество больных, у которых не было обнаружено микробных тел Нр; х - количество больных, у которых микробные тела Нр были обнаружены; а"! - количество больных, у которых не был обнаружен са§А ген; а - количество больных, у которых са§А ген был обнаружен; р - вероятность отсутствия различий;.
Микробные тела, через 4-6 недель, в группе больных, регулярно принимавших омепразол, обнаруживались чаще, а в группе сравнения - реже, но различия также не были статистически достоверными. Из этого следует, что приём омепразола в качестве поддерживающей терапии после курса противоязвенного лечения больными ЯБДК заметно не влиял на то состояние обсемененности слизистой оболочки желудка Нр (включая вирулентные штаммы), которое было исходно выявлено у пациентов. Следовательно, отсутствие достоверного изменения колонизации хеликобактериями связано не столько с состоянием кислотности в желудке, сколько с фактом недавно проведенной антибактериальной терапии и достижением клинической ремиссии язвенной болезни.
Выводы
1. В группе больных хроническим бессимптомным гастритом cagA ген в большем количестве определяется у пациентов, имеющих нормальные значения рН для антрального отдела желудка; коэффициент корреляции г5=0,6, р=0,006. У здоровых лиц с недостаточностью питания прослеживается та же тенденция, а у больных хроническим гастритом болевой формы и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки корреляционные связи между cagA и рН отсутствуют.
2. Уровень aнти-CagA достоверно коррелирует с частотой обнаружения cagA гена в группах здоровых лиц с недостаточностью питания, больных хроническим гастритом болевой формы и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, но не коррелирует с частотой обнаружения cagA гена у больных хроническим бессимптомным гастритом.
3. В группах здоровых лиц с недостаточностью питания, больных хроническим гастритом (бессимптомным и болевым вариантами) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки не выявлено корреляции между частотой обнаружения cagA гена в гастробиоптате и уровнем интерлейкина-8 в крови.
4. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после поддерживающей антисекреторной терапии омепразолом, проводимой в течение 4-6 недель после курса противоязвенного лечения, наблюдается повышение кислотности в антральном отделе и в теле желудка, как при регулярном, так и при нерегулярном приеме препарата.
5. После 4-6 недель поддерживающей антисекреторной терапии омепразолом, проводимой после курса лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, частота встречаемости cagA гена и обсеменённость слизистой оболочки желудка микробными телами Нр у них не изменяется.
Практические рекомендации
1. Лицам с эндоскопическими признаками гастрита, но с минимальными клиническими проявлениями данного заболевания, следует рекомендовать проведение рН-метрии и определение aити-CagA в крови.
2. При наличии у лиц с эндоскопическими признаками гастрита, но с минимальными клиническими проявлениями данного заболевания, нейтральных значений рН желудка и при обнаружении aнти-CagA
в крови рекомендуется проведение курса антихеликобактерной терапии.
3. Больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после курса противоязвенного лечения рекомендуется приём омепразола в виде терапии "по требованию".
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Камнева, Е.В. Корреляция между частотой обнаружения cagA гена Helicobacter pylori и результатами внутрижелудочной рН-метрии / Камнева Е.В., Касаткина Т.И., Камнева Н.В., Панов А.Н., Чистяков А.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология (приложение).-2009.-С. 71-72.
2. Камнева, Е.В. Только выраженная воспалительная реакция, наблюдаемая при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, но не при гастрите и гастропатии, коррелирует с иммунным ответом на хе-ликобактерную инфекцию / Камнева Е.В., Касаткина Т.И, Камнева Н.В., Чечухина О.Б., Смирнов В.Д. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология (приложение). - 2009. - С. 72- 73.
3. Камнева, Е.В. Обнаружение cagA гена Helicobacter pylori в га-стробиоптатах у юношей с гипотрофией / Камнева Е.В., Умерова А.Р., Левитан Б.Н., Камнева Н.В. // Материалы VIII конференции «Лекарство и здоровье человека». -2009. - С. 78-80.
4. Камнева, Е.В. Фармакодинамика омепразола на постгоспитальном этапе у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Камнева Е.В., Умерова А.Р., Левитан Б.Н., Камнева Н.В., Панов А.Н. // Материалы X съезда научного общества гастроэнтерологов России.-2010.-С. 40-41.
5. Камнева, Е.В. Диагностическая информативность различных тест-систем ИФА для определения Helicobacter pylori при язвенной болезни / Е.В. Камнева, Умерова А.Р., Левитан Б.Н., Камнева Н.В. // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - №1. - С. 80-83.
6. Камнева, Е.В. Фармакодинамика омепразола, назначенного после антихеликобактерной терапии / Камнева Е.В., Умерова А.Р., Левитан Б.Н., Камнева Н.В. // Уральский медицинский журнал. - 2010. - №7. - С. 73-75.
Список сокращений
3JI - здоровые лица
ИФА - иммуноферментный анализ
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ХГБФ - хронический гастрит болевая форма
ХБГ - хронический бессимптомный гастрит
ЯБДК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
энти-CagA IgG - антитела класса G к цитотоксину CagA,
cagA - citotoxin-associated gene (цитотоксин-ассоциированный ген)
CagA - citotoxin-associated protein (цитотоксин ассоциированный белок)
Hp - Helicobacter pylori
КАМНЕВА ЕЛЕНА ВАДИМОВНА
ДИАГНОСТИКА ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО
С CAGA ГЕНОМ И ФАРМАКОДИНАМИКА ОМЕПРАЗОЛА ПОСЛЕ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
14.00.05 - "Внутренние болезни" 14.03.05 - "Фармакология, клиническая фармакология"
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 24.01.2011. Тираж 100 экз. Заказ № 2959.
Издательство ГОУ ВПО "Астраханская государственная медицинская академия Росздрава". 414000 г. Астрахань, ул. Бакинская 121
Оглавление диссертации Камнева, Елена Вадимовна :: 2011 :: Астрахань
Введение.
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Иммунологическая диагностика Helicobacter pylori-инфекции.
1.2 Участие цитокинов в патогенезе гастродуоденальных заболеваний.
1.3 Роль садА гена и СадА протеина в диагностике Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки
1.4 Антисекреторное и антибактериальное действие ингибиторов протоновой помпы
1.4.1 Фармакокинетика и фармакодинамика омепразола, как представителя группы ИПП
1.4.2 Антихеликобактерное действие, как дополнительная фармакодинамическая характеристика ИПП
1.5 Кислотопродукция в желудке и выживаемость хеликобак-терий
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Материалы исследования
2.2 Методы исследования
2.2.1 Эндоскопический метод
2.2.2 Эндоскопическая рН-метрия
2.2.3 Молекулярно-генетический (полимеразная цепная реакция)
2.2.4 Иммуноферментный анализ
2.2.5 Методы лечения хеликобактерной инфекции.
2.2.6 Статистические методы
Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
Глава 4 CAGA ГЕН HELICOBACTER PYLORI: КОРРЕЛЯЦИЯ С РН ЖЕЛУДКА, АНТИ-СадА IgG и IL
Глава 5 ФАРМАКОДИНАМИКА 0МЕПРА30ЛА, НАЗНАЧЕННОГО ПОСЛЕ
АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ТЕРАПИИ
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Камнева, Елена Вадимовна, автореферат
Хеликобактерная инфекция является одной из основных причин возникновения пептических заболеваний, поражающих людей молодого и среднего возраста [3, 4, 20, 40, 22, 47, 53, 84,
-у
99, 146, 171, 194, 201, 210].
Штаммы хеликобактерий, содержащие садА ген обладают большей вирулентностью, адгезией и, следовательно, вызывают большее повреждение. По всем этим показателям они в 4 раза превосходят остальные штаммы Helicobacter pylori (Hp) [172; 193] . Ген cagA (citotoxin associated gene) является маркером «островка патогенности», кодирующего образование протеина СадА (характерного для штаммов Hp с высокой вирулентностью) и ассоциированного с язвенной болезнью (ЯБ), раком желудка и лимфомой [9, 46, 51, 56, 91, 101, 120, 129, 171] . После поступления СадА в эпителиальные клетки происходит продукция цитокинов (в частности интерлейкина-8), которые играют важную роль в индукции и регуляции воспаления и фагоцитоза, отражает динамику патологического процесса при язвенной болезни и других заболеваниях желудочно-кишечного тракта [16, 17, 23, 24, 29, 48, 61, 63, 65, 69, 113, 150] .
Подавляющая часть плазмоцитов в слизистой оболочке желудка людей, инфицированных Hp, секретирует иммуноглобулины класса G [62, 74] и поскольку Hp-инфекция является хронической, серологическая реакция остаётся положительной в течение ряда лет [26, 72, 169].
Исследования роли садА гена Hp, а также специфических и неспецифических ответов макроорганизма на Hp-инфекцию, для предсказания клинической формы хеликобактериоза (от бессимптомного носительства до язвенной болезни и рака желудка), не привели до сих пор к однозначным результатам [81, 136, 137, 204]. Представляют интерес взаимосвязи между присутствием cagA гена и возможным ответом макроорганизма на его работу -у практически здоровых людей и у больных язвенной болезнью, включая близкие, переходные, нозоологические формы.
Одним из основных лекарственных средств, применяемых в комплексном лечении ЯБ, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией, является омепразол - препарат группы ингибиторов прото-новой помпы, основной фармакодинамической характеристикой которого является взаимодействие с протоновым насосом париетальной клетки желез желудка, приводящее к снижению выработки соляной кислоты [171], что опосредованно влияет на кислотоустойчивую микрофлору желудка и, следовательно, такое влияние также может рассматриваться как фармакодинамическая характеристика ИПП. Кроме того, ИПП способны подавлять рост Hp за счёт воздействия на уреазу хеликобактерий, что приводит к перераспределению участков инфицирования Hp в желудке [11, 212], а также к избыточному росту других бактерий: супрессия желудочной кислотности, в частности с помощью ИПП, лишь уменьшает затраты хеликобактерии на выработку уреазы, что может увеличивать популяцию хеликобактерий и, следовательно, требует добавления к лечению антибиотиков, действующих на делящиеся клетки [204]. Возникает вопрос: целесообразно ли использовать основное фармакодинамическое свойство ИПП, назначая монотерапию омепразолом, тогда как фармакодинамика ИПП в отношении хеликобактерий так противоречива? Особенно актуальной эта проблема становиться при назначении ИПП В качестве поддерживающей терапии после курса противоязвенного лечения.
Опубликованные в литературе многочисленные метаанализы с позиций доказательной медицины свидетельствуют о высокой эффективности ИПП, в частности, препарата омепразол в комплексной терапии язвенной болезни. Согласно международному «Консенсусу Маастрихт-3» (Флоренция, 2005), ИПП включены во все схемы эрадикации Helicobacter pylori. Существуют доказательства преимущества использования в качестве I линии эради-кационной терапии схемы омепразол + амоксициллин + кларитро-мицин [53, 169]. Вместе с тем, вопрос об эффективности и целесообразности использования ИПП в качестве монотерапии после завершения курса противоязвенного лечения до настоящего времени остается открытым.
Цель исследования: усовершенствовать диагностику хелико-бактериоза и выработать рекомендации по антисекреторной терапии после курса противоязвенного лечения.
Задачи исследования
1. Установить частоту встречаемости садА гена и кислото-продукцию желудка (рН-метрия) в антральном отделе у здоровых лиц пониженного питания, больных хроническим гастритом - бессимптомным и болевым вариантами, - и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
2. Определить в анализируемых группах содержание в крови анти-СадА 1дС и уровень интерлейкина-8.
3. Исследовать корреляционные связи, возникающие между частотой обнаружения садА гена в гастробиоптате и реакциями макроорганизма (анти-СадА 1дС, интерлейкин-8, рН) у здоровых лиц пониженного питания, больных хроническим гастритом (бессимптомным и болевым вариантами) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
4. Определить рН антрального отдела и тела желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после курса противоязвенного лечения и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом.
5. Проанализировать динамику обсеменённости хеликобакте-риями, частоты обнаружения садА гена в гастробиоптатах из антрального отдела и клинико-зндоскопической картину больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после курса поддерживающей терапии омепразолом.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная клинико-диагностическая оценка хеликобактериоза у больных с ХБГ, ХГБФ, ЯБДК и у ЗЛ молодого возраста.
Изучены связи, возникающие между частотой обнаружения садА гена в гастробиоптате и реакциями макроорганизма (анти-СадА 1дС, 11.-8 крови, рН кислотности желудка) у данного контингента обследуемых.
Проанализирована фармакодинамика антисекреторных средств, принимаемых больными ЯБДК с учетом рН среды и частоты обнаружения садА гена в гастробиоптате при динамическом наблюдении и выработаны рекомендации по антисекреторной терапии после курса противоязвенного лечения.
Реализация результатов исследования
Результаты настоящего исследования внедрены в практику гастроэнтерологического отделения городской клинической больницы №3 имени С.М. Кирова г. Астрахани. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедр факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом постдипломного образования, клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава (АГМА).
Выводы диссертации включены в лекционный материал по темам «Хронический гастрит» и «Язвенная болезнь», в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на указанных кафедрах АГМА.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Генотипирование Нр по садА гену из гастробиоптатов вкупе с определением значений рН желудка имеет тесную взаимосвязь с колонизацией желудка садА-содержащими хеликобактерия-ми у лиц с хронически бессимптомным гастритом.
2. Уровень анти-СадА 1дС в крови у здоровых лиц пониженного питания, у больных хроническим гастритом болевой формы и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки находится в прямой зависимости от частоты обнаружения садА гена у данных категорий пациентов.
3. Уровень в крови интерлейкина-8 не коррелирует с частотой обнаружения садА гена в гастробиоптате у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у больных хроническим гастритом болевой формы, у больных хроническим бессимптомным гастритом и у здоровых лиц пониженного питания.
4. Измерение рН антрального отдела и тела желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в динамике (после протвоязвенной терапии и через 4-6 недель поддерживающей терапии омепразолом) указывает на усиление кислотопродук-ции независимо от регулярности приёма омепразола.
5. Определение частоты встречаемости садА гена в гастробиоптате и обсеменённости микробными телами Нр слизистой оболочки желудка выявляет неизменность колонизации желудка хели-кобактериями, включая садА-содержащие штаммы, до и после поддерживающей терапии омепразолом.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на IX и X съездах Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2009, 2010) на съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009),
VIII конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2009) . Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр АГМА и врачей ГУЗ Александро-Мариинской областной клинической больницы и городской клинической больницы №3 имени С.М. Кирова г. Астрахани
По материалам диссертационного исследования опубликовано б научных работ, 2 из которых - в рецензируемых журналах.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», «Клиническая характеристика больных», 2 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 213 работ. Список литературы включает в себя 80 отечественных и 133 зарубежных первоисточника Работа иллюстрирована 34 рисунками, 7 таблицами и 6 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.
Заключение диссертационного исследования на тему "ДИАГНОСТИКА ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С CAGA ГЕНОМ И ФАРМАКОДИНАМИКА ОМЕПРАЗОЛА ПОСЛЕ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ"
Выводы
1. В группе больных хроническим бессимптомным гастритом садА ген в большем количестве определяется у пациентов, имеющих нормальные значения рН для антрального отдела желудка; коэффициент корреляции г3 = 0,6, р=0,006. У здоровых лиц с недостаточностью питания прослеживается та же тенденция, а у больных хроническим гастритом болевой формы и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки корреляция между садА и рН отсутствует.
2. Уровень анти-СадА 1дС достоверно коррелирует с частотой обнаружения садА гена в группах здоровых лиц с недостаточностью питания, больных хроническим гастритом болевой формы и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, но не коррелирует с частотой обнаружения садА гена у больных хроническим бессимптомным гастритом.
3. В группах здоровых лиц с недостаточностью питания, больных хроническим бессимптомным гастритом, хроническим гастритом болевой формы и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки не выявлено корреляции между частотой обнаружения садА гена в гастробиоптате и уровнем интерлейкина-8 в крови.
4 . После поддерживающей антисекреторной терапии омепразолом, проводимой в течение 4-6 недель после курса противоязвенного лечения, наблюдалось повышение кислотности как в антральном отделе, так и в теле желудка, как у больных, принимавших омепразол регулярно, так и у больных, принимавших омепразол нерегулярно.
5. После поддерживающей антисекреторной терапии омепразолом, проводимой в течение 4-6 недель после курса противоязвенного лечения, частота встречаемости садА гена и обсеменённость слизистой оболочки желудка микробными телами Нр не изменялась.
Практические рекомендации
1. Лицам с эндоскопическими признаками гастрита, но с минимальными клиническими проявлениями данного заболевания, следует рекомендовать рН-метрию и определение анти-СадА 1дС в крови.
2. При наличии у лиц с эндоскопическими признаками гастрита, но с минимальными клиническими проявлениями данного заболевания, нейтральных значений рН желудка и при обнаружении анти-СадА 1дС в крови рекомендуется проведение курса антихе-ликобактерной терапии.
3. Больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после курса противоязвенного лечения рекомендуется приём омеп-разола в виде терапии "по требованию".
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Камнева, Елена Вадимовна
1. Аруин, Л.И харсис, 2007. 480с. - С. 24. Оценка обсе-менённости слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и активности хронического гастрита / Л.И. Аруин, В.А. Исаков // Архив патологии. - 1995. - Т. 57. - № 3. - С. 75-76.
2. Аруин, Л.И. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни / Л.И. Аруин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. -№ 1. - С. 36-41.
3. Васильев, Ю.В. Патогенетические аспекты Helicobacter pylori / Ю.В. Васильев, B.C. Беляева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. - № 1. - С. 28-36.
4. Внутрижелудочная рН-метрия и терапия язвенной болезни антисекреторными препаратами: Метод, рекомендации / ЦНИИ гастроэнтерологии; Сост.: А.С. Логинов, А.А.Ильченко. Москва. 1995. - 20с.
5. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 460с.
6. Григорьев, П.Я. Хронический гастрит: современные представления о патогенезе, клинике и лечении / П. Я. Григорьев, В.А. Исаков, Э.П. Яковенко // Терапевтический архив. 1989. - № 2. - С. 142-153.
7. Григорьев, П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни и активного хеликобактерного гастродуоденита / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Российский медицинский журнал. 1996. - № 6. - С. 56-59.
8. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования цитокинов в клинической практике / Ю.А. Котов, А.С. Сим-бирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - № 3. - С. 2035 .
9. Дубцова, Е.А. Содержание и прогностическое значение цитокинов при язвенной болезни / Е.А. Дубцова, Г.Н. Соколова, Т.М. Царегородцева // Пленум НОГР и XXX научн. сессия ЦНИИГ: мат-лы конф. М.: Анахарсис, 2003. - № 1. - С. 90.
10. Жуховицкий, В.Г. Helicobacter pylori и хеликобакте-риоз / В.Г. Жуховицкий // Международные медицинские обзоры. 1993. - Т.1. - № 5. - С. 371-377.
11. Значение эндоскопической рН-метрии в определении ки-слотопродуцирующей функции желудка: Пособие для врачей / В.Н. Сотников, Т.К. Дубинская, А.В. Волова, Г.А. Яковлев // Российская медицинская академия последипломного образования. М. 2005. - 35 с.
12. Ивашкин, В.Т. Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации / В.Т. Ивашкин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 1997. - N 1. - С. 21-23.
13. Ивашкин, В.Т. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / В. Т. Ивашкин, Ф. Мегро, Т. Л. Лапина. -М.: Триада-Х, 1999. 230 с.
14. Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов / Э.А. Старикова, Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов, И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. -2003. Т. 5. - № 1-2. - С. 39-48.
15. Изучение роли различных серотипов Н. pylori в индукции предраковых изменений слизистой оболочки желудка / Котелевец С.М., Розенберг Т.Г., Пасечников В.Д. и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол, колопроктол. 2005.- № 6. С. 22-27.
16. Исаков, В. А. Серологические методы диагностики инфекции Helicobacter pylori: показания к применению и перспективы использования / В.А. Исаков, Г.В. Цодиков // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 1. -С. 38-41.
17. Исаков, В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. До-марадский. М.: Медпрактика-М, 2003. - 411с.
18. Исаков, В.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori: диагностика, патогенез, лечение / Исаков В.А. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук.- Москва, 2000. 51с.
19. Кетлинский f С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев // СПб: ООО "Издательство Фолиант", 2008. -552с.
20. Комаров, Ф.И. Практическая гастроэнтерология / Ф.И. Комаров, М.А. Осадчук, A.M. Осадчук // Москва: ООО «МИА», 2010. 480с.
21. Кишкун, А. А. Значение диагностических характеристик теста в выборе метода выявления инфекции, вызванной Helicobacter pylori / А.А. Кишкун, В.М. Садоков, C.J1. Арсенин // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 5. - С. 36-38.
22. Кононов, А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori / А. В. Кононов // Рос. журн. гастро-знтерол., гепатол., колопроктол. 1999 . - №2. - С. 1522 .
23. Коротько, Г.Г. Функциональные и морфологические аспекты язвенной болезни / Г. Г. Коротько, Л.А. Фаустов. -Краснодар: "Кубаньпечать", 2002. 15 6 с.
24. Лапина, Т.Л. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки // Consilium medicum. 2002. - Приложение. - С. 18-20.
25. Лапина, Т. Л. Фармакологические основы антисекреторной терапии // Рос. Мед. Журн. 2005. - Приложение. -Т. 7. - № 1. - С. 23-27.
26. Лапина, Т.Л. Выбор антибиотика для эрадикации инфекции Helicobacter pylori: доказательная медицина // Consilium medicum. 2005. - Приложение. - № 2. - С. 1922.
27. Лея, Ю.Я. Исследование кислотообразования в желудке / Ю.Я. Лея. М.: Медицина, 1976. - 123 с.
28. Лея, Ю.Я. рН-метрия желудка / Ю.Я. Лея. Л.: Медицина, 1987. - 144 с.
29. Линар, Е.Ю. Кислотообразовательная функция желудка в норме и патологии / Е.В. Линар. Рига, 1968.
30. Логинов, А.С. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии / А.С. Логинов, Л.И. Аруин, А.А. Ильченко. М., 1993. - 220с.
31. Ляшенко, А. А. К вопросу о систематизации цитокинов / А.А. Ляшенко, В.Ю. Уваров Успехи современной биологии. - 2001. - Том. 121. - №6. - С. 589-603.
32. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Маш-ковский М.: Новая волна, 2010. - 306с.
33. Мерков, A.M. Санитарная статистика / A.M. Мерков, Л.Е. Поляков М.: Медицина, 1974. - 384с.
34. Молекулярная диагностика и генотипирование Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка / В.М. Говорун, А.Е. Гущин, В.А. Исаков и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии. 2000. - № 2. - С. 12-15.
35. Молекулярная диагностика инфекции Helicobacter pylori: достижения и перспективы применения / И.О. Ива-ников, В.А. Исаков, Л.В. Кудрявцева и др. // Клинический вестник. 2000. - № 1. - С. 71-74.
36. Молекулярно-генетическая диагностика инфекции Helicobacter pylori как основа для оптимизации показаний к эрадикационной терапии / Н.В. Барышникова, Е.И. Тка-ченко, Ю.П. Успенский и др. // Клинико-лабораторный консилиум. 2006. - №10-11. - с. 28-35.
37. Морозов, И. А. Проблемы морфологической диагностики Н. pylori в желудке / И.А. Морозов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1999. Т. 9. - № 2. - С. 46-47.
38. Недоспасов, С. А. Цитокины, их рецепторы и передача внутриклеточных сигналов / С.А. Недоспасов, Д.В. Купраш
39. В книге "Канцерогенез", под. ред. Д. Г. Заридзе / М.:Медицина, 2004. С. 158-168.
40. Некоторые частные вопросы эндоскопической диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения: Метод, рекомендации / Б.Х. Самедов, В.Б. Гриневич, A.M. Першко и др. // Военно-медицинская академия. СПб. 2006. - 146 с.
41. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа /Т.Г. Рябичева, H.A. Вараксин, Н.В. Тимофеева, М.Ю. Рукавишников // Новости "Вектор-Бест". № 4(34) . - декабрь. - 2004.
42. Пасечников, В. Д. Сравнение кислотосупрессивного эффекта генериков омепразола / В. Д. Пасечников, Р. К. Гогу-ев, Д.В. Пасечников // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2010. - № 5.
43. Профилактика и лечение хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Под ред. акад. РАМН В.Т. Ивашкина. М. : МЕДпресс-информ, 2001. - 33 с.
44. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл // М.: Мир. 2000. - С. 169-175.
45. Руководство по клинической эндоскопии / Под. ред. B.C. Савельева. М.: Медицина, 1985. - 543с.
46. Секреторная функция желудка и её коррекция при язвенной болезни / А.А. Панов, Н.В. Камнева, А.А. Воробьёва, В.Д. Смирнов. Астрахань, 2003. - 70с.
47. Серебрянская, М.В. Прогностическая значимость выделения Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью // Клиническая медицина. 1994. - Т. 72. - № 6. - С. 4 042.
48. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 9-16.
49. Содержание антител к Helicobacter pylori при болезнях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова, M.B. Гладилина, A.B. Губина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. № 1. С. 52-58.
50. Содержание антител к Н. pylori при заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, Г.Н. Соколова, И.Е. Трубицина и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: мат-лы 5 Славяно-Балтийского научн. форума Гастро-2003. СПб., 2003. - № 2-3. С. 184.
51. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции интерлейкина-8 эндотелиальными клетками / Д. И. Соколов, А.Ю. Котов, A.C. Симбирцев, И. С. Фрейдлин //ч
52. Иммунология. 20 02. - № 1. - С. 32-37.
53. Стандарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения / Под ред. П.Я. Грирорьева. М., 1998. - 47 с.
54. Тамм, Н.Е. Цитокины /Н.Е. Тамм // мат-лы сборника Имму ноферментный анализ. СПб.: БиоХимМак. - 2002. -380с.
55. Фрейдлин, И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы / И.С. Фрейдлин // В книге "Иммунодефицитные состояния", под ред. B.C. Смирнова, И. С. Фрейдлина / СПб:Фолиант, 2000. С. 17-90.
56. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, A.A. Тотолян // СПб.: Наука, 2001. 390с.
57. Фрейдлин, И. С. Регуляторные клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин / Медицинская иммунология. -2005. Т.7. - С.347-354.
58. Функциональная диагностика в гастроэнтерологии: Учебное пособие / РВМА; Сост.: О.А. Саблин, В.Б. Грине-вич, Ю.П. Успенский и др. СПб. 2001. - 33 с.
59. Хеликобактер пилори: эпидемиология, диагностика, основы эрадикационной терапии: Метод, рекомендации / ВУНМЦ МЗ РФ; Сост.: И.А. Маев и соавт. М., 2000. - 60 с.
60. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. М. : Анахарсис, 2003.- 50с.
61. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 и продукция хемокина IL-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов, С.А. Кузнецов, А.Ю. Котов, А.С. Сим-бирцев // Медицинская иммунология. Нордмедиздат, 2 000.- Т. 2. № 1. - С. 25-33.
62. Чайкаг Я. А. Кампилобактериоз / Н.А. Чайка, JT.B. Ха-зенсон, Ж.П. Бутцлер. М., 1988. - 250 с.
63. Черешнев, В. А. Иммунология воспаления: роль цитоки-нов / В.А. Черешнев, Е.И. Гусев // Мед. иммунол. 2 001.- Том. 3 №3. - С. 361-568.
64. Чуков, С.З., Особенности иммунологического ответа Helicobacter pylori инфицированных больных хроническим гастритом / С.З. Чуков, В. Д. Пасечников // Рос. журн.гстроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - Т. 2. -№ 6. - С. 18-53.
65. Эндоскопическая диагностика заболеваний пищевода, желудка и тонкой кишки / Под ред. Н.Е. Чернеховской. -М.: МЕДпресс-информ, 2006. 191 с.
66. Acid aclimation by Helicobacter pylori / G. Sachs,
67. D. L. Weeks, Y. Wen, E.A. Marcus, D.R. Scott // Physiology. 2005. - Vol. 20. - №6. - P. 429-438.
68. Acid-Adaptive Genes of Helicobacter pylori / Y.Wen,
69. E.A. Marcus, U. Matrubutham et al. // Infection and Immunity. 2003. - Vol. 71. - №10. - P. 5921-5939.
70. Allen, L.A. Virulent strains of Helicobacter pylori demonstrate delayed phagocytosis and stimulate homotypic phagosome fusion in macrophages / L.A. Allen, L.S. Schlesinger, В. Kang // J. Exp. Med. 2000. - Vol. -191. - №1. - P. 115-128.
71. Alteration of histological gastritis after cure of Helicobacter pylori infection / M. Hojo, H. Miwa, T. Ohkusa et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. -Vol. 16. - P. 1923-1932.
72. A lyophilized and inactivated culture of Lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates / F. Canducci, A. Armuzzi, F. Cremonini, et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2000. -Vol. 14. - №12. - P. 1625-1629.
73. A mechanism by which Helicobacter pylori infection of the antrum contributed to the development of duodenal ulcer / L. Olbe, A. Hamlet, J. Balenbach et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P. 1386-1394.
74. Ammonium metabolism and protection from urease mediated destruction in Helicobacter pylori infection /
75. W.D. Neithercut, C.Williams, M.S.Hossack, K.E.McColl // J Clin Pathol. 1993. - Vol. 46. - №1. - P. 75-78.
76. Antagonistic activity against Helicobacter infection in vitro and in vivo by the human Lactobacillus acidophilus strain LB / M.N. Coconnier, V. Lievin, E. Himery, A.L. Servin // Appl Environ Mikrobiol. 1998. -Vol. 64.-- №11. - P. 4573-4580.
77. Antibody against Helicobacter pylori CagA and VacA and the risk for gastric cancer / Y. Yamaoka, T. Kodama, K. Kashima et al. // Journal of Clinical Pathology. -1999. Vol. 52. - P. 215-218.
78. Assessment of Helicobacter pylori vagA and cagA genotiypes and host serological response / Figueiredo C., Quint M., Nouhan N. et al. // J. of Clin. Microbiol. 2001. - Vol.39. - №3. - P. 1339-1344.
79. Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in Japan: results of a large multicenter study / M. Asaka, T. Sugiyama, A. Nobuta et al. // Helicobacter. 2001. -Vol. 6. - № 4. - P. 294-299.
80. Blaserr M.J. Campylobacter pylori in gastritis and peptic ulcer disease / M.J. Blaser New York: Igaku-Shoin, 1989.
81. Blaser, M.J. Helicobacter pylori and the pathogenesis of the gastrointestinal inflammation / M.J. Blaser // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 161. - № 4. -P. 626-633.
82. Blaser, M.J. Ecology of Helicobacter pylori in the human stomach / M.J. Blaser // J. of Clinical Investigation. 1997. - Vol. 100. - № 4. - P. 759-762.
83. Blaserr M.J. Helicobacter pylori and gastric diseases / M.J. Blaser // Clin. Rev. 1998. - Vol. 316. - P. 1507-1510.
84. Borsch, G. Campylobacter pylori: new and renewed insights into gastritis-assosiated ulcer disease (GAUD) / G. Borsch // Hepatogastroenterology. 1987. - Vol. 34. - № 5. - P. 191-193.
85. Cag, a pathogenicity island of Helicobacter pylori, encodes type I-specific and disease-associated virulence factors / S. Censini, C. Lange, Z.Y. Xiang et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 14648-14653.
86. Changes in gastric acid secretion assaued byendoscopic gastrin test befor and after Helicobacter pylori eradication / K. Iijima, S. Ohara, H. Sekine et al. // Gut. 2000. - Vol. - 46. - №1. - P. 20-26.
87. Changes in the intragastric distribution of Helicobacter pylori during treatment with omeprazole / R.P. Logan, M.M. Walker, J.J. Misiewicz, P.A. Gummett et al. // Gut. 1995. - Vol. 36. - №1. - P. 12-16.
88. Chen, G. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway // G. Chen // Science. 2002. - V. 296. - P. 1634-1635.
89. Chow, W.-H. An inverse relation between cagA+ strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma / W.-H Chow, M.J. Blaser, W.J. Blot // Cancer Res. 1998. - Vol.- 58. - P. 588-590.
90. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vac A, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori / J.C. Atherton, R.M. Peek, Jr., K.T. Tham et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - № 1. - P. 92-99.
91. Clinical relevance of the cagA, vacA and iceA status of Helicobacter pylori / L.J. Van Doom, C. Figueiredo,
92. R. Sanna et al. // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115.- P. 58-66.
93. Comparison of the kinetic disposicion and metabolismof E3810, a new proton pump inhibitor, and omeprozole in relation to S-mepheton-4-hydroxylation status / S. Yashida, Y. Horai, Y. Tomono, et al. // Clin Pharmacol Ther. 1995. - Vol. 58. - P. 143-154.
94. Correa, P. Helicobacter pylori as a pathogen and carcinogen / P. Correa // J. of Physiol, and Pharmacol.- 1997. Vol. 48 (supple 4). - P. 19-24.
95. Correlation between IL-8 induction, cagA status and vacA genotypes in 153 French Helicobacter pylori isolates / C. Audibert, B. Janvier, B. Grignon et al. // Res. Microbiol. 2000. - Vol. 151. - P. 191-200.
96. Correlation between cag Phathogenenicitu Island Composition and Helicobacter pylori-Associated Gastroduodenal Disease / C. Nilsson, A. Sillen, L. Eriksson et al. // Infection and Immunity. 2003. -Vol. 71. - №11. - P. 6571-6581.
97. Correlation between serological and mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori / G.I. Perez-Perez, W.R. Brown, T.L. Cover et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1994. - Vol. 1. - № 3. - P. 325329 .
98. Correlation of serum immunoglobulin G Helicobacter pylori with histologic and endoskopic findings in patients with dysp / P.I. Hsu, K.H. Lai, H.H. Tseng,
99. Y.C. Liu et al. // J. Clin Gastroenterol. 1997. - Vol. 25. - №4. - P. 587-591.
100. Covaccir A. Tyrosine-phosphorylated bacterial proteins: Trojan horses for the host cell / A. Covacci, R. Rappuoli // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191. - № 4. -P. 587-589.
101. Dattilo, M. Helicobacter pylori infection, chronic gastritis, and proton pump inhibitors / M. Dattilo, N. Figura // J Clin Gastroenterol. 1998. - Vol. 27. - №1. - P. 163-169.
102. Density of Helicobacter pylori infection in vivo as assessed by guantitative culture and histology / J.C. Atherton, K.T. Tham, R.M. Peek et al. // Journal of Infectious Diseases. 1996. - Vol. 174. - № 3. - P. 552-556.
103. Determination of Helicobacter pylori Virulence by Simple Gene Analysis of the cag Pathogenicity Island / T. Ikenoue, S. Maeda, K. Ogura et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001. - Vol. 8. - № 1. - P. 181-186.
104. Diagnosis of Helicobacter pylori infection by specific gastric mucosal IgA and IgG pylori antibodies / R.A. Veenendaal, J.M. Götz, V. Schroijen et al. // J. Clin. Pathol. 1995. - Vol. 48. - № 11. - P. 990-993.
105. Duodenal Helicobacter pylori infection differs in cagA genotype between asymptomatic subjects and patients with duodenal ulcers / Hamlet A., Thoreson A.C., Nilsson 0., et al. // Gastroenterology. 1999. -Vol. 116 (supple 2). - P. 259-268.
106. Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus (johnsoii)Lai on Helicobacter pylori infection in humans / P. Michetti, G. Dorta, P.H. Wiesel et al. // Digestion. 1999. - Vol. 47. -№5. - P. 203-209.
107. Esomeprasole provides improved acid control versus omeprosole in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease / T. Lint, L. Rytberg, A. Kyleback et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2000. -Vol. 14. - P. 861-867.
108. Evaluation of commercially available Helicobacter pylori serology kits: a reviev / R.J. Laheij, H. Straatman, J.B. Jansen, A.L. Verbeek // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - № 10. - P. 2803-2809.
109. Evaluation of salivary antibodies to detect infection with Helicobacter pylori / M.B. Loeb, R.H. Riddel, C. James C. et al. // Canadian Journal of Gastroenterology. 1997 . - Vol. 11. - № 5. - P. 437440.
110. Expression of the Helicobacter pylori urel Gene Is Reguired for Acidic pH Activation of Cytoplasmic Urease / D.R. Scott, E. A. Marcus, D.L. Weeks, et.al. // Infection and Immunity. 2000. - Vol. 68. - №2. - P. 470-477.
111. Figura, N. Helicobacter pylori exotoxins and gastroduodenal diseases assosiated with cytotoxic strain infection / N. Figura // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 1996. - № 10. - Suppl. 1. - P. 79-96.
112. Functional dyspepsia is associated with cag Apositive Helicobacter pylori strains / R.J.L.F. Loffeld, B.F.M. Werdmuller, J.G. Küsters, E.J. Kuipers // Scand. J. Gsatroenterrol. 2001. - Vol. 36. - P. 351-355.
113. Gastric acid secretory response in Helicobacter pylori-positive patients with duodenal uicer disease / K. Jcobson, N. Chiba, Y. Chen et al. // Can J Gastroenterol. 2001. - Vol. 15. - №1. - P. 29-39.
114. Gastric corpus atrophy following eradication of Helicobacter pylori / C.J. Larkin, P. Watson, J.M. Sloan et al.// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol. 13. - P. 377-382.
115. Gastric mucosal hydrophobicity in duodenal ulceration: role of Helicobacter pylori infection density and mucus lipids / M.Asante, H. Patel et al. // Gastroenterologi. 1997. - Vol. 133. - №2. - P. 449454 .
116. Gene expression in vivo shows that Helicobacter pylori colonizes an acidic niche on the gastric surface / D.R. Scott, E.A. Marcus, Y. Wen, J. Oh, G. Sachs // Proc. Natl. Acad. Sei. 2007. - Vol. 104. - P. 72357240.
117. Ge, Z. Helicobacter pylori molecular genetics and diagnostic typing / Z. Ge, D.E. Taylor // Br. Med. Bull.- 1998. Vol. 54. - № 1. - P. 31-38.
118. Genetic diversity in the Helicobacter pylori cag pathogenicity island and effect on expression of anti-CagA serum antibody in UK ratients with dyspepsia / T.M. Peters, R.J. Owen, E. Slater et al. // J. Clin. Pathol.- 2001. Vol. 54. - P. 219-223.
119. Go, M.F. Review article: natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection / M.F. Go // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16, suppl. 1. - P. 3-15.
120. Gosciniak, G. IgG and IgA antibodies in Helicobacter pylori infections / G. Gosciniak // Zentralblatt Fur Bakteriologie. 1997. - Vol. 286. - № 4. - P. 494-502.
121. Helicobacter pylori Cag A protein can be tyrosine phosphorylated in gastric epitelian cells / M. Asahi, T. Azuma, S. Ito et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191.- № 4. P. 593-602.
122. Helicobacter pylori cagA status and s and m alleles of vacA in isolated from individuals with a variety of H. pylori-associated gastric diseases / D.G. Evans, D.M.
123. Queiroz, E.N. Mendes, D.J. Evans // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - P. 3435-3437.
124. Helicobacter pylori eradication by administration of Escherichia coli after bloking acid secretion with omeprazole. / M. Stolte, E. Shultz, B. Bethke // Irish J Med Sci. 1992. - Vol. 161. (suppl 10) - 4A.
125. Helicobacter pylori eradication in the healing of atrophic gastritis: A 1-year prospective study / P.E.T. Arkkila, K. Seppala, M. A. Farkkila et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 41. - P. 782-790.
126. Helicobacter pylori induced interleurkin-8 expression in gasatric epithelian cells is associated with CagA positive phenotype / J.E. Graptree, A. Covacci, S.M. Farmery et al. // J. of Clinical Pathology. 1995. - Vol. 48 - P. 41-45.
127. Helicobacter pylori infection and abnormalities of acid secretion in patients with duodenal ulcer disease see comments. / E.M. el-Omar, I.D Penman, J.E. Ardill et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109. - №3. -P. 681-691.
128. Hypersecretory duodenal ulcer and Helicobacter pylori infection: a four-year follow-up study / G. Capurso, G. Martino, C. Grossi et al. // Dig Liver Dis. 2000. - Vol. 32. - №2. - P. 119-124.
129. Implication of the structure of the Helicobacter pylori cag pathogenicity island in induction of interleukin-8 secretion / Audibert C., Burucoa C., Janvier B., et al. // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69 (supple 3). - H. 1625-1629.
130. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for efficacy of antibiotic treatment / L.J. Van
131. Doom, P.M. Schneeberger, N. Nouhan et al. // Gut. 2000. Vol. 46. - P. 321-326.
132. Immunoglobulin G Antibody against Helicobacter pylori: Clinical Implications of Levels Found in Serum / T.S. Chen, F.Y. Li, F.Y Chang, S.D. Lee // Clinikal and Diagnostic Laboratory Immunology. 2002. - Vol. 9. -№5. - P. 1044-1048.
133. IL-8 serum levels in patients with Helicobacter pylori infection and relation between serological markers / N. Kasifoglu, Y. Akgun, T. Saricam et al. // African J of Microbiology Research. 2009. - Vol. 3. -№ 11. - P. 822-825.
134. In vitro antibacterial activity of omeprazole and its selectivity for Helicobacter spp. are dependent on incubation conditions / J.E. Sjostrom, J. Fryklund, T. Kuhler, H. Larsson // Antimicrob Agennts Chemother. 1996. Vol. 40. - №3. - P. 621-626.
135. Induction of interleukin-8 secretion from gastric epithelial cells by a cag A negative isogenic mutant of Helicobacter pylori / J.E. Crabtree, Z. Xiang, I.J. Lindley et al. // J. Clin. Pathol. 1995. - Vol. 48. - № 10. - P. 967-969.
136. Inhibition of gastric mucin synthesis bu Helicobacter pylori / J.C. Byrd, C.K. Yunker, G.S. Xu et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - №6. - P. 1072-1079.
137. Janewey, C.A. The immune System in Health and Disease / C.A. Janewey // 5 ed. New-York, London. -2001. - 441p.
138. Katz, P.O. The Current Use of Proton-Pump Inhibitor Therapy in clinical GL Practice / P.O. Katz // Gastroenterology & Hepatology. 2006. - Vol. 2. - №12.
139. Küsters, J.G. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection / J.G. Küsters, A.N.M. van Vliet, E.J. Kuipers // Clin. Microbiol. Reviews. 2006. - Vol. 19. - №.3. -P. 449-490.
140. Lactobacillus acidophilus autolysins inhibit Helicobacter pylori in vitro. / G.L. Lorca, T.Wadstrom, G.F. Valdez, A. Ljungh // Curr Mikrobiol 2001. Vol. 42. - №1. - P. 39-44 .
141. Lansoprazole inhibits oxygen-derived free radical production from neutrophils activated by Helicobacter pylori / M. Suzuki, M. Nakamura, M. Mori, et al. // J Clin Gastroenterol. 1995. - Vol. 20. - №2. - P. 93-96.
142. Mauch, F. Identification and characterization of an ATPase system of Helicobacter pylori and the effect of proton pump inhibitiors letter. / F. Mauch, G. Bode, P. Malfertheiner // Am J Gastroenterol. 1993. - Vol. 88. - №10. - P. 1801-1802.
143. Marshall, B. Helicobacter pylori in peptic ulceration and gastritis / B. Marshall, R.W. McCallum, R.L. Guerrant // Boston: Blackwell Scientific
144. Publication; Distributors USA and Canada Mosby-Year Book, 1991.
145. Meyer, F. Modulation of innate cytokine responses by products-of Helicobacter pylori / F. Meyer, K.T. Wilson, S.P. James // Infect, and Immun. 2000. - Vol. 68. -№11. - P. 6256-6272.
146. McGowan, C.C. The proton pump inhibitor omeprozole inhibits acid survival of Helicobacter pylori by a urease-independent mechanism / C.C McGowan, T.L. Cover, M.J. Blaser // Gastroenterology. 1994. - Vol. 107. -№5. - P. 1573-1578.
147. Megraud, F. How should Helicobacter pylory infection be diagnosed F. Megraud // Gastroenterology. 1997. -Vol. 113. - P. 593-598.
148. Megraud, F. Management of Helicobacter pylori infection / F. Megraud // Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection: 13 United European Gastroenterology Week. Copenhagen, 2005.
149. Modley, H.L.T. Defining Helicobacter pylori as a pathogen: strain heterogenity and virulense / H.L.T. Modley // Am.J.Med. 1996. - Vol. 100. - P. 25-115.
150. Modlin, J.M. Acid related diseases. Biology and treatment / J.M. Modlin, G. Sachs. Milan: Shnetztor-Verlag GmbH. D.-Konstanz., 1998.
151. Mucosal humoral immune response to Helicobacter pylori in patients wiht duodenitis / J.E. Crabtree, T.M.
152. Shallcross, J.I. Wyatt, et al. // Dig. Dis. Sci. 1991. - Vol. 36. - № 9. - P. 1266-1273.
153. Neutrophil migration into the mucous layer in Helicobacter pylori associated gastritis / S. Terada, K. Negayama, K. Kawanishi // Eur J Gastroenterol Hepatol. -1993. Vol. 5. - (Suppl.l). - P. 45-49.
154. On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis-a placebo-controlled randomized trial / T. Lind, T. Havelund, L. Lundell et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2000. - Vol. 14. - №8. - P. 1103.
155. PCR-based diagnosis of Helicobacter pylori infection in Polish children and adults / A. Gzyl, D. Dzierzanowska, E. Rozynek et al. // J. Med. Microbiol. -1999. Vol. 48. - № 4. - P. 349-356.
156. Philip, O. The current Use of Proton-Pump Inhibitor Therapy in Clinical GI Practice / O. Philip, M.D. Katz // Gastroenterology & Hepatology. 2006. - Vol. 2. -№12. - P. 883-885.
157. Prevention of Helicobacter pylori infection by lactobacilli in a gnotobiotic murine model / A.M. Karib, Y. Aiba, A. Takagi, et al. // Gut. 1997. - Vol. 41. -№1. - P. 49-55.
158. Prospective randomised trial comparing the efficacy of on-demand therapy with step-down therapy in patients with GERD / A.C. Dorota, S. Malgorzata, C.M. Irena, O. Danuta // XI Kongres PTG-E on-line journal. Sesia plenarna 2 (oral+poster).
159. Rathbone B.J. Helicobacter pylori and gastroduodenal , disease / B.J. Rathbone, R. Heatley. Boston: Blackwell Scientific, 1991.
160. Relation between IgG- and IgA antibody titres against Helicobacter pylori in serum and severity of gastritis in asimptomatic subjects / J. Kreuning, J. Lindeman, I. Biemond, C.B. Lamers // J. Clin. Pathol. 1994. - Vol. 47. - № 3. - P. 227-231.
161. Relation between IgG and IgA antibody titres against Helicobacter pylori in serum and severity of gastritis in asimptomatic subjects / J. Kreuning, J. Lindeman, I. Biemond, C.B. Lamers // J. Clin. Pathol. 1994. - Vol. 47. - № 3. - P. 227-231.
162. Reliability of biopsy-based diagnostic tests for Helicobacter pylori after treatment aimed at itseradication / T.J. Van der Wouden, J.C. Thijs, A.A. van Zwet et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. -Vol. 11. - № 11. - P. 1255-1258.
163. Risk factors for atrophic chronic gastritis in a European population: results of the Eurohepygast study // Gut. 2002. - Vol. 50. - № 6. - P. 779-785.
164. Role of H.pylori flagellar genes (FlaA and FlaB ) in colonization and pathogenesis / M.A. Habeed, M.A. Alvi, A.A. Khan et al. // Amer. J. Gastroenterol. 2001. -Vol. 96. - № 8, suppl. - P. 55 6.
165. Seroprevalence of Cag A-positive strains among Helicobacter pylori-infected, healthy yong adults / J. Parsonnet, M. Replogle, S. Yang, R. Hiatt // Journal of Infectious Diseases. 1997 . - Vol. 175. - № 5. - P. 1240-1242.
166. Serum anti-Helicobacter pylori antibodies and gastritis / I. Yamamoto, Y. Fukuda, T. Mizuta et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1995. - № 21. - Suppl. 1. - P. 164-168.
167. Signal transduction-mediated adherence and entry of Helicobacter pylori into cultured cells / B. Su, S. Johansson, M. Fallman et al. // Gastroenterology. 1999. Vol. 117. - № 3. - P. 595-604.
168. Sipponen, P. Peptic ulcer disease / P. Sipponen // In: Whitehead R., editor. Gastrointestinal and oesophageal pathology. 2nd ed. London: Churchill1.vingstone. 1995. - P. 512-523.
169. Stein, M. Tyrosine phosphorylation of the Helicobacter pylori Cag A antigen after cag-driven host cell translocation / M. Stein, R. Rappuoli, A. Covacci // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2000. - Vol. 97. - № 3. - P. 1263-1268.
170. Suerbaum, S. Helicobacter pylori Infection / S. Suerbaum, P. Michetti // New Engl. J. Med. 2002. -Vol. 347. - № 15. - P. 1175-1186.
171. Suppressive effect of Lactobacillus gasseri OLL 2716 (LG21) on Helicobacter pylori infection in humans / I. Sakamoto, M. Igarashi, K. Kimura // J Antimicrob Chemother. 2001. - Vol. 47. - №5. - P. 709-710.
172. The adherent gastric antral and duodenal mucus gel layer thins with advancing age in subjects infected with Helicobacter pylori / J.L. Newton, N. Jordan, J. Pearson et al. // Gerontology. 2000. - Vol. 46. - №3. - P. 153-157.
173. The contribution of specific immunoglobulin M antibodies to the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children / U. Blecker, S. Lanciers, B. Hauser et al. // Eur. J. Gastroenterol., Hepatol. 1995. Vol. 7. - № 10. - P. 979-983.
174. The effect of environmental pH on the proton motive force of Helicobacter pylori / K. Meyer-Rosberg, D.R. Scott, D.Rex et al. // Gastroenterology. 1996. - V. 111. - №4. - P. 886-900.
175. The effect of Helicobacter pylori eradication on the natural course of atrophic gastritis with dysplasia / A. Kokkola, P. Sipponen, et al. // Aliment Pharmacol Ther -2002. Vol. 16. - №3. - P. 515-520.
176. The Cytokine Handbook / Ed. A.W. Thomson and M.T. Lotze. London, San Diego: «Academic Press». 2003.
177. The Life and death of Helicobacter pylori / D. Scott, D. Weeks, K. Meichers, G. Sachs // Gut. 1998. -Vol. 43. - №1. - P. 56-60.
178. The pH-Responsive Regulon of HP0244 (FLgS), the Cytoplasmic Histidine Kinase of Helicobacter pylori / Y. Wen, J. Feng, D.R. Scott et al. / J. of Bacteriologi. -2009. Vol. 191. - №2. - P. 449-460.
179. Translocation of Helicobacter pylori Cag A into gastric epithelial cells by type IV secretion / S. Odenbreit, J. Puls, B. Sedlmaier et al. // Science. 2000. Vol. 287. - № 5457. - P. 1497-1500.
180. Two-thirds of atrophic body gastritis patients have evidence of Helicobacter pylori infection / B. Annibale, R. Negrini, P. Caruana et al. // Helicobacter. 2001. -Vol. 6. - № 3. - P. 225-233.
181. Tytgat, G.N. The Sydney System: Endoscopic division. Endoscopic appearances in gastritis, duodenitis /G.N. Tytgat // Gastroenterology and Hepatology. 1991.1. Vol. 6. P. 223-234.
182. Tytgat, G.N. No Helicobacter pylori, no Helicobacter pylori-associated peptic ulcer disease / G.N. Tytgat // Alimentary Rharmacology and Therapeutics. 1995. - Vol. 9. - Suppl. 1. - P. 39-42
183. Tummuru, M.K. Helicobacter pylori picB, a homologue of the Bordetella pert secretion protein, is reguired for induction of IL-8 in gastric / M.K. Tummuru, S.A. Sharma, M.J. Blaser // Mol Microbiol. 1995. - Vol. 18. - №5. - P. 867-876.
184. Urease-mediated destruction of bacteria is specific for Helicobacter urease and results in total cellular disruption / C.Williams, W.D.Neithercut, M.Hossack, et al. // FEMS Immunol Med Microbiol. 1994. - Vol. 9. - № 4. - P. 273-280.
185. Vogt, K. Influence of omeprazole on urease activity of Helicobacter pylori in vitro / K. Vort, H. Hahn // Zentralbl Bacteriol. 1993. - Vol. 280. - №1-2. - P. 273-278.