Диагностика бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких методом компьютерной дермографии и мониторинг эффективности применения тиотропия бромида

Дружин, Александр Сергеевич

Диссертации по медицине → Пульмонология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Диагностика бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких методом компьютерной дермографии и мониторинг эффективности применения тиотропия бромида

ДИССЕРТАЦИЯ

Диагностика бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких методом компьютерной дермографии и мониторинг эффективности применения тиотропия бромида - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Дружин, Александр Сергеевич Владивосток 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.43

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких методом компьютерной дермографии и мониторинг эффективности применения тиотропия бромида

На правах рукописи

Дружин Александр Сергеевич

Диагностика бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни лёгких методом компьютерной дермографии и мониторинг эффективности применения тиотропия бромида

14 00 43 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0031Т4010

Владивосток - 2007

003174010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Суханова Галина Ивановна кандидат биологических наук Шабанов Геннадий Анатольевич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Потапов Владимир Николаевич доктор медицинских наук, профессор Журавская Наталья Сергеевна

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия»

Защита состоится « 13 » ноября 2007 года в 10 00 часов на заседании диссертационного совета К 208 007 02

во Владивостокском государственном медицинском университете по адресу 690002, г Владивосток, проспект Острякова, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « » октября 2007 года

Ученый секретарь,

диссертационного совета Шмыкова И И

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БО - бронхообструкция

БОС - бронхообструктивный синдром

ЖЕЛ — жизненная емкость легких

ИБ - ипратропия бромид

ИК - индекс курильщика

КД - компьютерная дермография

ОРВИ - острая респираторная инфекция

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПСВ — пиковая скорость выдоха

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ТБ-тиотропия бромид

ФВД — функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ХОБ Л - хроническая обструктивная болезнь легких

COLI AI - ген коллагена 1 типа

F - «базовая функция» метода компьютерной дермографии

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на интенсивные исследования проблемы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), до сих пор затруднена ранняя диагностика этого заболевания [Чучалин А Г, 1999, Шмелев Е И, 2002] В настоящее время в диагностике бронхообструктивного синдрома (БОС) из существующих основных методов исследования функции внешнего дыхания (ФВД) наиболее широкое применение получили спирометрия и пикфлоуметрия [Кузнецова В К, Аганезова Е С , 1996] Рядом исследователей [Кваньер Ф, 1993, Дворецкий Л И, 2001] установлена недостаточная достоверность спирометрии и пикфлоуметрии, так как показатели этих методов зависят от развиваемого больным волевого усилия при форсированном выдохе, которое может быть сниженным по независимым от состояния дыхательных путей причинам, особенно у тяжелых больных

Современные методы диагностики должны быть объективными, неинвазивными, экономичными, простыми в исполнении [Сахаров Н С, 1997, Чучалин А Г , 1998] Этим требованиям, на наш взгляд, удовлетворяет метод компьютерной дермографии (КД), разработанный в Лаборатории нейрокибернетики МНИЦ Арктика ДВО РАН В клинической практике метод КД применяется с 1987 г [Шабанов Г А , Рыбченко А А , Пономарев Ю В, 1987] В 2001 г этот метод на выставке новых медицинских технологий (Москва) получил золотую медаль

Изучение БОС с позиции выделения активности (3 - адренорецепторов (по функции Р1) при ХОБЛ было проведено ранее [Петраковская В А , 2003] Настоящее исследование является продолжением изучения метода КД в диагностике ХОБЛ по функции Р5-3, характеризующей активность М-холинорецепторов

Цель исследования. Разработать критерии диагностики и изучить особенности формирования бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких методом компьютерной дермографии по функции F5-3 с оценкой эффективности лечения тиотропия бромидом

Задачи исследования:

1 Разработать значения функции F5-3 метода КД у здоровых

2 Изучить показатели метода КД по функции F5-3 у больных ХОБЛ и определить его значимость в диагностике БОС

3 Провести лечение ТБ в течение года и в динамике изучить изменения КД по функции F5-3 по основным показателям положение ветвей, значение ветвей R и L, размах и реакция ветвей (сближение, расхождение),

4 Исследовать такие показатели фиброзообразования как уровень оксипролина мочи и активность гена коллагена 1 типа (COLI AI) и определить их динамику под влиянием длительного лечения ТБ

Научная новизна. Впервые разработаны числовые значения метода КД у здоровых по функции F5-3 (положение ветвей R и L, цифровые значения ветвей R и L и размах между ними в уел ед) Впервые по функции F5-3 разработаны критерии диагностики БОС Выявлено преобладающее значение показателя размаха между ветвями R и L для диагностики БОС и оценки эффективности действия М - холинолитиков Изменение показателей функции F5-3 может быть использовано в прогнозировании лечения ТБ Установлено, что при длительной терапии ТБ по данным показателей оксипролина мочи, не отмечается прогрессирования процессов фиброзообразования

Практическая значимость. Метод КД является дополнительным методом для исследования ФВД, который позволяет объективизировать некоторые его показатели (ОФВ1) и углубить возможности установления

патогенеза компонентов бронхообструкции (БО) Установлены дополнительные значения изменения функции Б5-3 в диагностике БОС Установлены критерии как положительного действия М-холинолигаков (сближение ветвей Я и Ь), но и у части больных отсутствие сближения и даже расхождение ветвей Яи Ьв ответ на пробу сТБ, что позволяет оценить эффективность применения препарата Метод КД является дополнительным методом, позволяющим прогнозировать в сопоставлении с клиникой и данными спирографии течение и эффективность лечения ХОБЛ

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Русско-китайской международной фармакологической конференции (Харбин, 2005), конгрессе «Человек и Лекарство» (Владивосток, 2005), Приморском краевом научно-практическом терапевтическом обществе (Владивосток, 2006, 2007) Работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава (Владивосток, 2007)

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Метод КД дополнительный, информативный, простой метод исследования ФВД как у здоровых, так и у больных с БОС, который может применяться в лечебно-профилактических учреждениях города и края для обследования пульмонологических больных

2 Метод КД при комплексном исследовании не только по функции Р1 (активность Р-адренорецепторов), но и по функции Р5-3 (активность М-холинорецепторов) позволяет получить объективные данные о БО, а по функции Р5-3 и выраженность компонентов БО

3 Разработанные критерии значений функции Р5-3 могут быть использованы в определении компонентов БОС - бронхоспазма и отека, дискринии

4 Применение метода КД в мониторинге больных ХОБЛ является дополнительным методом, дающим возможность оценивать тяжесть течения

ХОБЛ и контролировать эффективность лечения, в том числе и пролонгированного применения М-холинолитика ТБ

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 125 страницах машинописного текста на русском языке Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 260 источников (из них 144 отечественных и 116 иностранных источников) Материал иллюстрирован 8 рисунками, 10 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Обследовано 120 больных ХОБЛ, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении ПККБ №1 в течение 2003-2007 гг Из них было 102 мужчины (85%) и 18 женщин (15 %) в возрасте от 38 до 70 лет (средний возраст 55,9+0,7 лет)

80 больных из 120 получали длительную терапию ТБ, 40 больных длительную терапию ИБ

Контрольную группу составили 45 здоровых добровольцев соответствующего пола и возраста не курящих, без клинических и инструментальных признаков заболеваний легких

У 38 больных (31,7%) установлена II стадия ХОБЛ (среднетяжелая) -50<0фв,<70% от должных величин, ОФВ, /ФЖЕЛ<70%, у 56 больных (46,7%) выявлена III стадия ХОБЛ (тяжелая) — 30<ОФВ!<50% от должных величин, ОФВ1 /ФЖЕЛ<70%, у 26 пациентов (21,6%) наблюдалась IV стадия (крайне тяжелая) - ОФВ|<30% от должных величин, ОФВ] /ФЖЕЛ<70%

У большинства больных в причинных факторах ХОБЛ отмечены курение (98 человек - 81,6%) и профессиональная вредность, работа в угольных шахтах (22 человека - 18,4%)

Индекс курильщика (ИК) составил от 120 до 480 (в среднем 236,0+9,6), показатель количество «пачек/лет» составил от 10 до 105 (в среднем 32,6±1,8)

Ведущими жалобами у больных ХОБЛ являлись кашель (85%) и одышка (73,3%) Симптомы интоксикации (слабость, потливость) наблюдались у трети пациентов (табл 1) При объективном обследовании у большего числа больных выслушивалось жесткое дыхание (58,3%) и сухие хрипы (70%) Из осложнений ХОБЛ у 23,3% обследованных выявлена эмфизема легких, у 16,7% больных хроническое легочное сердце, у 1 больного - вторичные бронхоэктазы

Из сопутствующих заболеваний ишемическая болезнь сердца диагностировались - у 15,25%, стенокардия напряжения у 10,2% обследованных, артериальная гипертензия у 11,9%, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у 3,4% больных - все перечисленные заболевания были вне обострения Лица со стойкой, тяжелой сопутствующей патологией в число обследуемых не включались

Из факторов, спровоцировавших обострение ХОБЛ, большинство больных отмечало переохлаждение (80%) , ОРВИ (8,3%), у 11,7% больных резкие колебания вслимато-погодных факторов

Таблица 1

Характер и частота жалоб у больных ХОБЛ

Жалобы Больные ХОБЛ

Абс %

КАШЕЛЬ 51 85%

-сухой 4 6,7%

-со слизистой мокротой 39 65%

-с гнойной 7 11,7%

Продолжение таблицы 1

-кровохарканье - -

ОДЫШКА 44 73,3%

-инспираторная 3 5%

-экспираторная 37 61,6%

-смешанная 4 6,7%

-при физической нагрузке 40 67,8%

-в покое 5 8,3%

БОЛИ В ГРУДНОЙ КЛЕТКЕ 1 1,7%

ПОВЫШЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ 11 18,3%

-субфебрильная 9 15%

-фебрильная 2 3,3%

СЛАБОСТЬ, ПОТЛИВОСТЬ 21 35%

Всем больным ХОБЛ и здоровым проводили исследование ФВД

методом спирографии, пикфлоуметрии Исследование ФВД осуществлялось

на спироанализаторе «8р1ГО31Й-500» фирмы «Рисиёа» (Япония) с

регистрацией петли поток-объем и компьютерной обработкой результатов на

микропроцессоре, где фактические величины сравнивались с должными,

которые рассчитывались автоматически с учетом антропометрических

данных, возраста и пола обследуемых Определяли следующие параметры

ЖЕЛ, ОФВ1 Оценка ФВД проводилась натощак, или не ранее, чем через 1,5

часа после приема пищи, с отменой проводимой терапии в соответствии с

фармакокинетическими свойствами принимаемых препаратов в одно и то же

время суток (с 8 до 10 часов утра) Для исследования обратимости

обструкции проводился бронходилатационный тест с одной ингаляцией

тиотропиума бромида (Спирива) 18 мкг/сут или ипратропиума бромида (Атровент) 40 мкг, с оценкой их влияния на ОФВь ПСВ и показатели метода КД через 40 минут Всем больным почти в каждое поступление проводились бронхоскопии При бронхоскопиях выявлялась картина атрофии слизистой, ремоделирования и сужения просветов бронхов, но все в рамках эндоскопических изменений при ХОБЛ Всем больным ХОБЛ проводилось сканирование ушных раковин методом КД при первом поступлении в клинику и затем в течение 12 месяцев неоднократно на фоне применения ТБ и ИБ

Такие показатели фиброзообразования, как уровень оксипролина в моче и активность гена COLI AI, проводили совместно с д м н Кочетковой Е А в лаборатории неинфекционного иммунитета ТИБОХ (руководитель лаборатории - д х н П А Лукьянов)

Изучение уровня оксипролина в моче проводили по методу Гапузова В В (Гапузов В В, 1990) Принцип метода заключается в окислении оксипролина хлорамином В в пирольное соединение, который при взаимодействии с п-диметиламинобензальдегидом дает хромоген с максимумом поглощения при длине волны 540 нм Использование хлорамина В позволяет проводить реакцию в слабокислой среде, что устраняет тормозящее окисление влияния аммиака Фотометрирование проводили на микропланшетном спектрофотометре ¡i-Quant (США)

Исследование полиморфизма гена COLI AI проводили следующим образом Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферическоой крови стандартным методом фенолхлороформной экстракции с использованием протеиназы К, последующей фенольной экстракцией и осаждением этанолом Концентрацию ДНК определяли спектрофотометрически при 260 нм Полимеразную цепную реакцию проводили с помощью двухфлуоресцентно-меченых аллель-специфических и одного общего обратного праймеров Spl (COL1A1) Для ампликации использовали

термоциклер «Mastercycler gradient» фирмы «Eppendorf» (Германия) и «GeneAmp PCR System 2400» фирмы «Perkin Elmer» (США) Флуоресцентно-меченые продукты ПЦР анализировали с помощью капиллярного электрофореза на автоматическом анализаторе ДНК «Мультиген» Разделение ПЦР-продуктов осуществляли в трис-боратном буфере (20 мМ Трис-борат (pH 8,3), 1 мМ ЭДТА) Использовали капилляры длиной 50 см ПЦР - продукты вводились в капилляр с помощью электрокинетической инъекции при напряжении 5 кВ в течение 40 сек Перед нанесением ПЦР - продукты осаждали с помощью этанола и растворяли в 80%-ном формамиде, после чего к ним добавляли маркеры длины в количестве 1пмоль каждого Перед каждой инъекцией обновляли полимер, вводя его в капилляр под давлением Разделение проводилось при комнатной температуре при напряжении 8 кВ

Статистическая обработка материала. Полученные результаты обрабатывались на персональном компьютере IBM PC, работающем по Wmdows-XP с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows (версия 6 0) (Реброва О Ю, 2003), с вычислением средней арифметической (М), ее ошибки (ш), ошибки относительной величины (т%), Анализ характера распределения выбранных параметров выполняли с использованием критерия Шапиро-Уилка Сравнение двух независимых групп с нормальным распределением количественных признаков производили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых признаков Для статистического анализа данных, имеющих распределение, отличное от нормального, использовали критерий Манн-Уитни Исследование взаимосвязи нормально распределенных количественных признаков проводилось с использованием параметрического корреляционного анализа Пирсона Для изучения взаимосвязи ненормально распределившихся признаков применяли непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена Статистически значимыми считались показатели с р<0,05

Результаты исследований и их обсуждение. Разработаны критерии показателей КД по функции Р5-3 метода КД у практически здоровых лиц

(45 чел).

1) Я - ветвь направлена вверх относительно Ь - ветви, ее числовое значение находится в «физиологическом коридоре» от 0,3 до 1,6 уел ед в сегментах С5-С8 П^-ТЪг (в среднем 0,65±0,027 уел ед),

2) Ь - ветвь направлена вниз относительно - Л ветви ее числовое значение находится в «физиологическом коридоре» от 0,5 до 1,7 уел ед в сегментах С5-С8 ТЬ^ТЬг (в среднем 1,13±0,05 уел ед),

3) размах между К и Ь - ветвями составляет от 0,1 до 1,06 уел ед (в среднем 0,49±0,04 уел ед )

Таблица 2

Показатели функции Б5-3 у больных

ХОБЛ до и после пробы с ТБ в первую неделю госпитализации

Характеристика признаков до/по Группа I Группа II Контроль

еле (Ь>Ю (Я>Ь) (п=45)

пробы (п=48) (п=32)

1 Положение ветвей Я и Ь ДО Ь выше Я Я выше Ь Я выше Ь

после Ь выше Я И. выше Ь

2 Числовое до 1,05±0,099* 0,79±0,07**

значение II - ветви в после 0,76±0,07**'п 0,71±0,08** 0,65±0,027

уел ед

3 Числовое значение Ь - ветви в ДО 0,72±0,07* 0,92±0,07** 1,13±0,05

после 0,78±0,08* 0,76±0,07*'п

уел ед

Продолжение таблицы 2

4 Размах между II и Ь - ветвями в уел ед до 0,34±0,08** 0,13±0,02* 0,49±0,04

после 0,14±0,03*'а 0,08±0,01*'а

Примечание * - значения статистически значимо отличаются по сравнению с контролем при р<0,001 ** - значения статистически значимо отличаются по сравнению с контролем при р<0,05 п _ значения статистически значимо отличаются по сравнению с исходными показателями (до пробы с ТБ) при р<0,05

Как видно из таблицы № 2, по первому показателю БО по функции Р5-3 имеются отличия от практически здоровых лиц Для БО характерно изменение положения ветвей Я и Ь - Я ветвь должна быть ниже ветви Ь Но это было выявлено лишь у части больных (группа I) В то время как у значительной части (группа И) ветвь Я, как и у здоровых, была выше ветви Ь Таким образом, изменение положения ветвей по функции Р5-3 не обязательно Числовое значение ветви К было статистически значимо ниже, чем у здоровых в группах I и II А ветвь Ь выше, чем у практически здоровых лиц Размах между ветвями II и Ь статистически значимо отличались в сторону уменьшения значений в ответ на пробу с ТБ

Таким образом, впервые были установлены цифровые значения показателей БО по функции Б5-3 при ХОБЛ и отличия их от практически здоровых лиц

Анализ изменений показателей БО по функции Р5-3 до и после применения ТБ

Ветвь Я функции Р5-3 отражает холинэргическую активность рецепторов мышечных волокон бронхов и таким образом по ней можно судить (в С5-С8, ТЬ1-ТЬ2 сегментах) об одном из главных компонентов бронхообструкции — спазме гладкомышечной мускулатуры бронхов Это было подтверждено в исследовании динамики изменения показателей компьютерной дермографии до, и после пробы с ТБ, у I группы пациентов

Если первоначальное среднее значение ветви II функции Р5-3 составляло 1,05±0,099 усл. ед то после пробы с ТБ показатель статистически значимо (р<0,05) снизился и составил 0,76±0,07 уел ед, то есть ветвь К. поднялась вверх, бронхоспазм уменьшился Закономерно уменьшился размах между ветвями Я и Ь до, и после пробы с ТБ, в основном за счет подвижности К ветви Таким образом, ведущей причиной БОС у больных I группы, являлся бронхоспазм гладкой мускулатуры бронхов

При анализе показателей графиков КД из II группы больных наблюдается исходно расположение ветвей соответствующее нормальному, И. выше Ь Ветвь Ь функции Р5-3 отвечает за секреторную функцию железистого эпителия бронхов, и по ней мы косвенно можем судить об одном из компонентов бронхообструкции — отеке и дискринии Это можно проследить по динамике ветви Ь во II группе После пробы с ТБ показатель ветви Ь значительно снизился, то есть ветвь Ь поднялась вверх. Это отражает уменьшение отека и соотносится с клинической картиной у этой группы больных Следующим закономерным признаком М-холинолитического действия ТБ было уменьшение размаха между ветвями Я и Ь (рис 1, 2) И если средние значения ветви II, характеризующей в основном спазм гладкой мускулатуры бронхов, статистически не различались до и после пробы, то статистически значимые различия показателей ветви Ь до и после пробы с ТБ, позволяют говорить о сближении ветвей II и Ь преимущественно за счет подвижности ветви Ь, то есть уменьшении БО за счет снижения отека и гиперсекреции, а не бронхоспазма По этому важно было проследить, соотносятся ли эти данные с показателями разрабатываемого нами метода КД, и есть ли возможность прогнозирования эффективности длительного лечения ТБ этим методом

Рис. 1. График функции Б5-3 у больного П., 70 лет, до пробы с ТБ с диагнозом ХОБЛ, II стадии, фаза обострения. ДН II степени. На этом и всех последующих графиках Я - ветвь - сплошная линия, Ь - ветвь -прерывистая. Значение Яи Ьв ТЬ2 1,75 и 0,8 усл.ед. соответственно. Размах между ветвями II и Ь 0,95 усл.ед.

Рис. 2. График функции Р5-3 у того же больного, через 40 минут после пробы с ТБ. Значение ветвей Я и Ь в ТЬ2 составляет 0,7 и 0,82 усл.ед. соответственно. Размах между ветвями Я и Ь 0,12 усл.ед.

Для решения поставленных задач анализировались графики КД по функции Р5-3, ОФВь ПСВ как до так и после приема ТБ через 12 месяцев от начала лечения Данные представлены в таблицах 3 и 4

Таблица 3

Показатели функции Б5-3 у больных ХОБЛ до и после пробы с ТБ через 12 месяцев лечения

Характеристика до/после Группа I Группа II Контроль

признаков пробы (ЬЖ) (п=48) (Я>Ь) (п=32) (п=45)

1 Положение ветвей Я и Ь ДО Ь выше Ы Я выше Ь Я выше Ь

после Ь выше И. Я выше Ь Я выше Ь

2 Числовое ДО 0,91±0,09* 0,79±0,09*

значение Я - ветви в 0,65±0,02

после 0,8±0,09* 0,82±0,1*

уел ед

3 Числовое значение Ь — ветви в ДО 0,89±0,1** 0,88±0,1** 1,13±0,05

после 0,98±0,1** 0,81±0,1**

уел ед

4 Размах между до 0,29±0,06* 0,28±0,06*

И. и Ь — ветвями в 0,49±0,04

уел ед после 0,19±0,08*,п 0,12±0,05*,п

Примечание * - значения статистически значимо отличаются по

сравнению с контролем при р<0,001 ** — значения статистически значимо

отличаются по сравнению с контролем при р<0,05 п - значения

статистически значимо отличаются по сравнению с исходными

показателями (до пробы с тиотропий бромидом) при р<0,05

При анализе данных КД через 12 месяцев после лечения ТБ отмечается следующее в I и II группах остается прежнее положение ветвей Я и Ь В числовом значении Я и Ь ветвей после 12 месяцев приема ТБ отмечается стабильность, отражающая максимум эффекта ТБ По этому в утренней пробе с ТБ нет существенных различий от показателей, полученных в первую неделю госпитализации (табл 3) Однако главным критерием действия ТБ является размах между ветвями ЯиЬ И через год после приема ТБ эта реакция имеется, так как имеются статистически значимые различия до, и после пробы, на обратимость БО. Это может говорить о целесообразности дальнейшего приема ТБ Степень сближения ветвей ЯиЬ во второй группе через 12 месяцев лечения больше, чем в начале лечения (см табл 3, 4), что указывает на эффективность применения ТБ на такой компонент обструкции как отек и дискриния, менее выраженное действие ТБ на бронхоспазм у больных I группы

В клинической картине у большинства пациентов, получающих длительную терапию ТБ, на фоне лечения также отмечалось значительная положительная динамика течения заболевания улучшение общего самочувствия, уменьшение одышки, кашля, выделения мокроты, увеличение толерантности к физическим нагрузкам

В период наблюдения выявлены не только положительные изменения по данным КД функции Р5-3, но и по другим показателям БО (табл 4)

Таблица 4

Показатели ОФВь ПСВ, сатурации кислорода в группах I и II в первую неделю госпитализации и через 12 месяцев

до и после приема ТБ

Характеристика признаков до/после пробы с ТБ Группа I (ЬЖ) п=48 Группа II (11>Ь) п=32

1 ОФВ|, л/сек до 1,06±0,08 0,87±0,05

после 1,17±0,08 1,04±0,07

через 12 месяцев лечения

ДО 1,2±0,1* 1,06±0,08*

после 1,27±0,1 1,1±0,08

2 ПСВ, л/мин ДО 291±26 280±21

после 320±20 315±22

через 12 месяцев лечения

до 345±15* 326±10*

после 346±10 328±10

3 Сатурация кислорода, % ДО 90,5±0,1 91±0,2

Через 12 месяцев лечения

после 94±0,3* 94±0,4*

Примечание * - значения статистически достоверно различаются по сравнению с исходными значениями (р<0,05)

Как видно из таблицы № 4, в обеих группах через 12 месяцев лечения ТБ произошли статистически значимые приросты исходных показателей ОФВь ПСВ и сатурации кислорода крови в обеих группах больных

В результате корреляционного анализа у больных ХОБЛ I группы после пробы с ТБ установлена обратная сильная связь с высокой степенью достоверности между ОФВь ПСВ и числовым значением К - ветви Р5-3 (г^—0,83 и г=—0,91 соответственно, р<0,001), числовым значением размаха между Я и Ь - ветвями Р5-3 (г=-0,79 и г=-0,89 соответственно, р<0,001) У больных во II группе выявлена обратная средняя корреляционная связь с высокой степенью достоверности между ОФВ1, ПСВ и числовым значением Ь - ветви Р5-3 (г=0,65 и г=0,67 соответственно, р<0,05) и сильная обратная связь с высокой степенью достоверности с числовым значением размаха между II и Ь - ветвями Р5-3 (г=-0,79 и г=-0,89 соответственно, р<0,001)

Таким образом, представленные данные КД по Р5-3 относительно бронхообструкции по ее компонентам следует считать достоверными

При анализе значений КД по функции Р5-3 отмечено, что не у всех больных наблюдалось сближение ветвей И. и Ь в острой пробе, характеризующее М-холинолитическое действие препарата У части пациентов 7 - и из I группы и 4 - х из II группы наблюдалось расхождение ветвей Ы и Ь Такие больные характеризовались нами как пациенты с извращенной реакцией на ТБ или больные с отрицательным КД-ответом на М-холинолитик Через 12 месяцев лечения в исходных показателях графиков КД у этих пациентов также наблюдалось расхождение ветвей И. и Ь по функции Р5-3 У всех этих больных ХОБЛ в течение болезни отмечалось ухудшение не только в клиническом проявлении заболевания, но и по данным спирографии, пикфлуометрии, снизилась насыщаемость кислородом

крови Двое больных из этой группы умерли от легочно-сердечной недостаточности спустя 14 месяцев от начала наблюдения

Показатели ОФВь пикфлуометрии, сатурации кислорода крови 80 больных ХОБЛ, получавших ТБ, сравнивались с аналогичными показателями у 40 больных ХОБЛ, получавших в лечении ИБ В группе пациентов, получающих ТБ, после приема препарата в течение 12 месяцев отмечалось статистически значимое улучшение показателей бронхиальной проходимости по сравнению с исходным (р<0,05) При этом средний прирост ОФВ( в группе составил 190 мл, достоверно улучшились и показатели ПСВ и сатурации кислорода Тогда как в группе больных получающих ИБ бромид при общей тенденции к улучшению (средний прирост 40 мл за год) разница всех изучаемых показателей не была статистически значимой

При исследовании показателей фиброзообразования (оксипролин мочи и распределение частот аллелей Spl полиморфизма и генотипов по гену COL1A1) у больных ХОБЛ выявлены следующие результаты В группе больных, принимавших ТБ (п=29) и ИБ (п=31), исходный уровень оксипролина мочи был достоверно повышен (р<0,001) по сравнению с контролем (38,9±2,71 мг/сут) и составил 72,1±11,12 и 75±10,21 (мг/сут) соответственно Через 12 месяцев лечения в группе пациентов, получавших ТБ, статистически значимого прироста уровня оксипролина мочи по сравнению с исходным не произошло 73,1±10,13, тогда как в группе больных, получающих ИБ уровень оксипролина мочи, через 12 месяцев статистически значимо повысился (р<0,05) и составил 87±8,41(мг/сут)

С помощью молекулярно-генетических методов исследован Spl-

полиморфизм в гене коллагена 1 типа (COL1A1) Анализировали частоту

нормальных (s) и функционально неполноценных аллелей COLI AI

(генотипы SS, Ss, ss), в зависимости от полиморфизма длины

рестрикционных фрагментов У всех 60 обследованных больных ХОБЛ с

тяжелым течением распределение аллелей было патологическим, у 42-

генотип Ss, а у 18 человек с крайне тяжелым течением - генотип (SS),

соответственно у 70% и 30% больных Но, не смотря на остающуюся

активность процессов фиброзообразования, можно говорить о сдерживающем эффекте комплексной терапии ХОБЛ

ВЫВОДЫ

1 Метод компьютерной дермографии информативен в диагностике бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких по функции F5-3, в сегментах С5-С8, Thl-Th2

2 Критериями функции внешнего дыхания по функции F5-3 метода компьютерной дермографии в норме и при бронхообструкции являются следующие показатели положение ветвей R и L, значения их и степень размаха в условных единицах

3 Изменение показателей компьютерной дермографии по функции F5-3 достоверно характеризует различные компоненты бронхообструкции Изменение ветви R в основном связано со спазмом гладкой мускулатуры бронхов, а изменение ветви L с гиперпродукцией слизи, отеком слизистой

4 Показателями бронхообструкции по функции F5-3 являются изменение положения ветвей R и L, увеличение числового значения ветвей R и L в условных единицах, размах между ветвями R и L более, чем у здоровых

5 Уменьшение выраженности бронхообструкции сопровождается уменьшением числового значения ветвей R и L и размаха между ними вплоть до слипания

6 У части больных с III и IV стадией хронической обструктивной болезнью легких по функции F5-3 в ответ на прием тиотропия бромида отмечалась извращенная реакция в виде расхождения ветвей R и L, как в первую неделю, так и остающаяся в течение года лечения

7 Длительная терапия тиотропия бромидом у большинства больных эффективна по клиническим данным и по изменениям компьютерной

дермографии Показатели функции F5-3 метода компьютерной дермографии могут быть использованы в прогнозировании эффективности лечения тиотропия бромидом

8 У пациентов хронической обструктивной болезнью легких выявлена активность гена COLI AI и повышение экскреции оксипролина мочи На фоне лечения тиотропия бромидом увеличения данных показателей не наблюдалось, что можно характеризовать как сдерживающий эффект процессов фиброзообразования при комплексной терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Простота проведения обследования, требующего небольших затрат времени, надежность, доступность и низкая стоимость аппаратуры, высокая точность полученных результатов и наличие их автоматизированной обработки дает возможность использовать метод компьютерной дермографии не только в условиях стационара, но и на базе поликлиник и других лечебно-профилактических учреждений для диагностики БОС у больных ХОБЛ

2 Функция F5-3 метода КД, отражающая активность М-холинорецепторов, дополняет диагностические возможности при диагностике БОС Рекомендуется использовать критерии функции F5-3 и их отличия от здоровых по показателям положения ветвей, цифровое значение ветви R, цифровое значения ветви L, размах между R и L

3 Целесообразно исследовать показатели функции F5-3 метода КД в динамике для оценки эффективности лечения М-холинолитиками

4 Метод КД применяется в дополнении к существующим методам диагностики БО

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Дружин, А С Оценка активности холинэргических рецепторов у больных хронической обструктивной болезнью легких методом компьютерной дермографии /АС Дружин, Г И Суханова, Г А Шабанов, М Ф Киняйкин // Тихоокеанский мед журн (Владивосток) -2006 - № 2 - С 38-40

2 Дружин, А С Эффективность холинолитиков у больных ХОБЛ с хроническим легочным сердцем /АС Дружин, О А Крохина,

Т А Дыдыка, О В Кураспедиани, Ю Р Жалнина и др // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины - Владивосток, 2005 -С 51-52

3 Киняйкин, М Ф Эффективность препарата комбинированных препаратов в лечении ХОБЛ и пневмонии / М Ф Киняйкин, Е Д Буякова, А С Дружин и др // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН -Владивосток , 2005 -№4 - С 75

4 Петраковская, В А Диагностическая значимость метода компьютерной дермографии в определении скрытой бронхиальной обструкции у курильщиков / В А Петраковская, А С Дружин,

И В Новикова, Е А Цывкина // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины -Владивосток , 2005 - С 60-61

5 Суханова, Г И Возможности метода компьютерной дермографии в диагностике бронхообструктивного синдрома и прогнозировании результатов лечения больных хронической обструктивной болезнью легких / Г И Суханова, А С Дружин, Е А Кочеткова , М Ф Киняйкин, Г А Шабанов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания (Благовещенск) -2006 -Вып 23.-С 42-46

6 Суханова, Г И Эффективность тиотропиума бромида в комбинированной терапии при тяжелых формах ХОБЛ / Г И Суханова, М Ф Киняйкин, М П Дементьева, А С Дружин, Машкова и др //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН -2005 -№4 - С 100

7 Суханова, Г.И Эффективность сочетания Серетида и Спиривы при лечении тяжелых форм хронической обструктивной болезни легких / Г И Суханова, М Ф Киняйкин, М П Дементьева, А С. Дружин и др // 15 Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 29 ноября - 2 декабря 2005) -М, 2005-С 235

8 Kmjaykin, MF The efficiency of the Armanor m treatment of the chronic respiratory failure m patients with COPD / M F Kmjaykin, A S Druzhm, V A Petrakovskaya , A.V Mashkova, Bujakova ED// China-Russia international conference on pharmacology — Harbm, 2005 - P 23

9 Kmjaykin, M F The efficiency of tiotropium bromide m treatment of the patients with COPD / M F Kmjaykm, GI Cukhanova, AS Drazhin, MP. Dementieva // China-Russia international conference on pharmacology — Harbm, 2005 -P25

Дружин Александр Сергеевич

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 08 октября 2007 г Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Уел печ л 1 0. Заказ № 14692

Отпечатано в Типографии «Краски» 690048, г Владивосток, пр-т 100-летия, 43, тел 36-26-16, 55-95-31 www kpacku com

Оглавление диссертации Дружин, Александр Сергеевич :: 2007 :: Владивосток

Список используемых сокращений

Введение

Глав^ 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о механизмах развития обструктивного синдрома у больных хронической обструктивной болезнью легких и диагностике синдрома обструкции.

1.1.1 Факторы риска развития хронической обструктивной болезни легких.

1.1.2 Механизмы развития обструктивного синдрома у больных хронической обструктивной болезнью легких.

1.1.3 Методы диагностики нарушения бронхиальной проходимости.

1.2 Роль антихолинэргических препаратов при обструктивных заболеваниях лёгких.

1.2.1 История применения антихолинэргических препаратов.

1.2.2 Холинергическая система легких.

1.2.3 Фармакология антихолинергических препаратов.

1.3 Процессы фиброзирования при ХОБЛ.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы инструментальных исследований.

2.2.1. Исследование функции внешнего дыхания.

2.2.3. Метод компьютерной дермографии.

2.2.3.1. Теоретические основы метода компьютерной дермографии.

2.2.3.2. Современные представления о регуляции просвета воздухоносных путей.

2.2.3.3. Характеристика диагностического программно-аппаратного комплекса «Компьютерный дермограф - КД-01» и методики обследования пациентов методом компьютерной дермографии.

2.2.4. Методы лабораторных исследований.

2.2.4.1 Методика исследования оксипролина мочи.

2.2.4.2 Методика определения гена коллагена 1 типа.

2.2.5 Статистические методы.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Графические и числовые критерии метода компьютерной дермографии по функции F5-3 нормального функционального состояния дыхательных путей у практически здоровых лиц.

3.2 Графические и числовые критерии метода компьютерной дермографии по функции F5-3 функционального состояния дыхательных путей у больных ХОБЛ.

Графические и числовые критерии метода компьютерной дермографии по функции F5-3 функционального состояния дыхательных путей у больных ХОБЛ через 12 месяцев лечения.

3.4 Сравнительная характеристика показателей спирографии, пикфлуометрии и сатурации кислорода крови после длительного лечения тиотропия бромидом или ипратропия бромидом в комплексной терапии у больных ХОБЛ.

3.5 Влияние современного лечения на процессы фиброзообразования у больных ХОБЛ.

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Дружин, Александр Сергеевич, автореферат

Актуальность проблемы.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает одно из ведущих мест в заболеваемости и смертности взрослого населения [3, 30, 39, 192]. Несмотря на интенсивные исследования проблемы ХОБЛ, до сих пор затруднена ранняя диагностика этого заболевания [4, 140, 165, 230]. В настоящее время в диагностике бронхообструктивного синдрома (БОС) из существующих основных методов исследования функции внешнего дыхания (ФВД) наиболее широкое применение получили спирометрия и пикфлоуметрия [21, 65, 66, 169]. Рядом исследователей [17, 57, 67, 201] установлена недостаточная достоверность спирографии и пикфлоуметрии, так как эти методы не всегда дают возможность объективно характеризовать состояние дыхательных путей. Поэтому поиск новых диагностических методик, обладающих высокой специфичностью и чувствительностью, является актуальной проблемой пульмонологии на современном этапе и предметом активных научных исследований [109].

Современные методы диагностики должны быть объективными, неинвазивными, экономичными, простыми в исполнении [83]. Этим требованиям, на наш взгляд, удовлетворяет метод компьютерной дермографии (КД), разработанный в Лаборатории нейрокибернетики МНИЦ Арктика ДВО РАН. В клинической практике метод КД применяется с 1987 г, когда Г.А. Шабанов, А.А. Рыбченко, Ю.В. Пономарев разработали соответствующие методики [108, 137].

В 2001 г. этот метод на выставке новых медицинских технологий (Москва) получил золотую медаль, и в течение нескольких лет успешно используется в хирургии, гинекологии, педиатрии, офтальмологии, эндокринологии, кардиологии и других областях медицины.

Однако, при изучении доступной литературы, нами не найдено описаний по применению данного метода в диагностике нарушения ФВД у лиц, злоупотребляющих курением и больных ХОБЛ по функции F5-3. Не встречалось также попыток оценить эффективность лечения данной категории пациентов, делать прогнозы дальнейшего развития заболевания. Поэтому мы исследовали графические и числовые параметры метода КД для диагностики ХОБЛ на разных стадиях заболевания, попытались сделать прогноз дальнейшего развития болезни на фоне длительного лечения М-холинолитиками. Безусловно, бронходилятационная терапия занимает главное место в лечении ХОБЛ. Однако, известно, что в прогнозе течения ХОБЛ важной является степень выраженности необратимой обструкции и быстрота её нарастания, обусловленная процессами ремоделирования бронхов [30, 94, 150, 160]. При этом патофизиологически параллельно идут два процесса: увеличение обструкции дистальных бронхов и развитие эмфиземы, в основном обуславливающее в дальнейшем необратимый компонент БО и прогрессирование диспноэ [187, 193, 217, 228]. Поэтому исследование процессов фиброзирования при ХОБЛ представляется не менее интересным.

Цель исследования.

Разработать критерии диагностики и изучить особенности формирования бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни лёгких методом компьютерной дермографии по функции F5-3 с оценкой эффективности лечения тиотропия бромидом (ТБ).

Задачи исследования:

1. Разработать значения функции F5-3 метода КД у здоровых.

2. Изучить показатели метода КД по функции F5-3 у больных ХОБЛ и определить его значимость в диагностике БОС.

3. Провести лечение ТБ в течение года и в динамике изучить изменения КД по функции F5-3 по основным показателям: положению ветвей, значению ветвей R и L, размаху и реакции ветвей (сближению, расхождению).

4. Исследовать такие показатели фиброзообразования, как уровень оксипролина мочи и активность гена коллагена 1 типа (COL1А1), и определить их динамику под влиянием длительного лечения ТБ.

Научная новизна.

Впервые разработаны числовые значения метода КД у здоровых по функции F5-3 (положение ветвей R и L, цифровые значения ветвей R и L и размах между ними в усл. ед.). По функции F5-3 впервые разработаны критерии диагностики БОС. Выявлено преобладающее значение показателя размаха между ветвями R и L для диагностики БОС и оценки эффективности действия М - холинолитиков. Изменение показателей функции F5-3 может быть использовано в прогнозировании лечения ТБ. Установлено, что при длительной терапии ТБ, по данным показателей оксипролина мочи, не отмечается прогрессирования процессов фиброзообразования.

Практическая значимость.

Метод КД является дополнительным методом для исследования ФВД, который позволяет объективизировать некоторые его показатели (ОФВ^ и углубить возможности установления патогенеза компонентов бронхообструкции (БО). Установлены дополнительные значения изменения функции F5-3 в диагностике БОС. Установлены критерии как положительного действия М-холинолитиков (сближение ветвей R и L), но и у части больных отсутствие сближения и даже расхождение ветвей R и L в ответ на пробу с ТБ, что позволяет оценить эффективность применения препарата. Метод КД является дополнительным методом, позволяющим прогнозировать, в сопоставлении с клиникой и данными спирографии, течение и эффективность лечения ХОБЛ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Русско-китайской международной фармакологической конференции (Харбин, 2005), на конгрессе «Человек и Лекарство» (Владивосток, 2005) и Приморском краевом научно-практическом терапевтическом обществе (Владивосток, 2006, 2007). Работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава (Владивосток, 2007).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Метод КД дополнительный, информативный, простой метод исследования ФВД как у здоровых, так и у больных с БОС, который может применяться в лечебно-профилактических учреждениях города и края для обследования пульмонологических больных.

2. Метод КД при комплексном исследовании не только по функции F1 (активность (3-адренорецепторов), но и по функции F5-3 (активность М-холинорецепторов) позволяет получить объективные данные о БО, а по функции F5-3 и выраженность компонентов БО.

3. Разработанные критерии значений функции F5-3 могут быть использованы в определении компонентов БОС - бронхоспазма и отека, дискринии.

4. Применение метода КД в мониторинге больных ХОБЛ является дополнительным методом, дающим возможность оценивать тяжесть течения ХОБЛ и контролировать эффективность лечения, в том числе, и пролонгированного применения М-холинолитика ТБ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них одна статья опубликована в центральном медицинском рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК.

Объём и структура диссертации.

Материал диссертации изложен на 125 страницах машинописного текста на русском языке. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 260 источников (из них 144 отечественных и 116 иностранных источников). Материал иллюстрирован 15 рисунками и 11 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностика бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких методом компьютерной дермографии и мониторинг эффективности применения тиотропия бромида"

ВЫВОДЫ

1. Метод КД информативен в диагностике БОС по функции F5-3, в сегментах С5-С8, Thl-Th2.

2. Критериями функции внешнего дыхания по функции F5-3 метода компьютерной дермографии в норме и при бронхообструкции являются следующие показатели: положение ветвей R и L, значения их и степень размаха в условных единицах.

3. Изменение показателей КД по функции F5-3 достоверно характеризует различные компоненты БО. Изменение ветви R связано со спазмом гладкой мускулатуры бронхов, а изменение ветви L - с гиперпродукцией слизи, отёком слизистой.

4. Показателями бронхообструкции по функции F5-3 являются: изменение положения ветвей R и L, увеличение числового значения ветвей R и L в условных единицах, размах между ветвями R и L, более чем у здоровых.

5. Уменьшение выраженности бронхообструкции сопровождается уменьшением числового значения ветвей R и L и размаха между ними, вплоть до слипания.

6. Тиотропий бромид показал наибольшую по сравнению с ипратропий бромидом эффективность действия на М-холинорецепторы и выявил у части больных хронической обструктивной болезнью лёгких IV стадии отсутствие эффекта, вплоть до извращённой реакции М-холинорецепторов - расхождение ветвей R и L в ответ на приём тиотропий бромида в первую неделю и остающейся в течение года.

7. Длительная терапия тиотропий бромидом у большинства больных эффективна по клиническим данным и по изменениям компьютерной дермографии. Показатели функции F5-3 метода компьютерной дермографии могут быть использованы в прогнозировании эффективности лечения М-холинолитиками.

8. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких выявлена активность гена COL1A1 и повышение экскреции оксипролина мочи. На фоне лечения ТБ увеличения данных показателей не наблюдалось, что можно характеризовать, как сдерживающий эффект процессов фиброзообразования при комплексной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Простота проведения обследования, требующего небольших затрат времени, надежность, доступность и низкая стоимость аппаратуры, высокая точность полученных результатов и наличие их автоматизированной обработки дает возможность использовать метод компьютерной дермографии не только в условиях стационара, но и на базе поликлиник и других лечебно-профилактических учреждений для диагностики БОС у больных ХОБЛ.

2. Функция F5-3 метода КД, отражающая активность М-холинорецепторов, дополняет возможности диагностики БОС. Рекомендуется использовать критерии функции F5-3 и их отличия от здоровых по показателям: положения ветвей, цифровое значение ветви R, цифровое значения ветви L, размах между R и L.

3. Целесообразно исследовать показатели функции F5-3 метода КД в динамике для оценки эффективности лечения М-холинолитиками.

4. Метод КД применяется в дополнении к существующим методам диагностики БО.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Дружин, Александр Сергеевич

1. Авдеев, С.Н. Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев // Consilium Medicum. — Приложение. — 2004.-№ 1.-С. 5-11.

2. Авдеев, С. Н. Лёгочная гиперинфляция у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / С. Н. Авдеев // Пульмонология. — 2006. №5. - С. 82-96.

3. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь лёгких / С.Н. Авдеев. -М.: Атмосфера, 2006. 119 с.

4. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание/С. Н. Авдеев//Пульмонология. 2007. -№2.-С. 104-116.

5. Ажипа, Я.И. Трофическая функция нервной системы / Я.И. Ажипа. М.: Наука, 1990. - 672 с.

6. Альдерсонс, А.А. Механизмы электродермальных реакций / А.А. Альдерсонс. Рига: Зинатне, 1985. - 130 с.

7. Анализ взаимосвязи генов VDR3 и CollAl с маркерами метаболизма костной ткани у больных хронической обструктивной болезнью легких / Б. И. Гельцер, Е. А. Кочеткова, О. Ю. Григорьева и др. // Терапевт, арх. -2006. -Т. 78, №3.- С. 17-20.

8. Ананин, В.Ф. Рефлексология (теория и методы) / В.Ф. Ананин. М.: Изд-во РУДН, Биомединформ, 1992. - 168 с.

9. Антоненко, Ф.Ф. Компьютерная диагностика острых заболеваний органов брюшной полости у детей / Ф.Ф. Антоненко, А.А. Рыбченко, Г.А. Шабанов // Информатизация здравоохранения России. М., 1996. - Ч. 34. - С. 224-227.

10. Антоненко, Ф.Ф. Компьютерная и электрофизиологическая диагностика острых заболеваний органов брюшной полости у детей: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Антоненко Федор Федорович. М., 1995. - 40 с.

11. Арипов, Б.С. Клинико-функциональные параллели и скрининг хронической обструктивной болезни легких / Б. С. Арипов, Г. Т. Ташметова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 7. — С. 5-7.

12. Бабак, С.Л. Комбинированные препараты в лечении обструктивных болезней лёгких / С.Л. Бабак // Рус. мед. журн: РМЖ 2003. - Т. 11, № 4. -С. 180-181.

13. Баранов, О.П. Исследование возможности объективной индикации (обнаружения) точек акупунктуры методом изучения электрокожного сопротивления / О.П. Баранов, А.Т. Качан, В.П. Запольская // Иглорефлексотерапия. Горький, 1974. - С. 32-33.

14. Белевский, А.С. Влияние тиотропия бромида на некоторые показатели здоровья у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / А.С. Белевский // Consilium Medicum . Приложение. - 2004. - № 1. - С. 2326.

15. Белевский, А.С. Реабилитация в пульмонологии / А. С. Белевский // Consilium medicum. 2006. - Т 8, № 10. - С. 80-82.

16. Белых, О.А. Функционально-метаболические механизмы ремоделирования костной ткани у молодых женщин с дисгормональной патологией: автореф. дис. д-ра. мед. наук / Белых Оксана Александровна. Благовещенск, 2006.- 40 с.

17. Бронходилатационный тест у больных с хронической обструктивной болезнью легких / А. В. Черняк, С. Н. Авдеев, Т. Л. Пашкова, 3. Р. Айсанов // Пульмонология. 2003. - № 1. - С. 51-56.

18. Васильева, В.К. Кожные потенциалы в норме и патологии: автореф. дис. д-ра биол. наук / Васильева Валентина Константиновна. М., 1965. -40 с.

19. Вельховер, Е.С. Экстрорецепторы кожи / Е.С. Вельховер, Г.В. Кушнир. -Кишинев: Штимница, 1990. 127 с.

20. Визель, А.А. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких: от общих синдромов к унификации лечения / А.А. Визель, И.Ю. Визель // Consilium Medicum. Приложение. - 2007. - № 1. - С. 36-42.

21. Винницкая, Р.С. Пикфлоуметрия в тактике лечения больных бронхиальной астмой / Р.С. Виницкая, П.В. Струков // Рос. мед. журн. — 1997. -№ 1.-С. 30-33.

22. Власов, П.В. Лучевая диагностика заболеваний органов грудной полости / П.В. Власов. М.: Видар-М, 2006. - С. 65-77.

23. Влияние Эреспала на клиническое течение и показатели воспаления у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Т.А. Фёдорова, Н.В. Эккерт, Н.Е. Чернеховская, А.П. Ройтман, О.В. Макарова и др. // Пульмонология. 2004. - №6. - С. 60-67.

24. Возможности противовоспалительной терапии больных хронической обструктивной болезнью легких / Т. А. Федорова, Н. В. Эккерт, Н. Е. Чернеховская и др. // Клинич. медицина. 2005. - Т. 83, № 7. - С. 24-29.

25. Воробьёва, З.В. Функция внешнего дыхания при хронической обструктивной болезни легких в стадии 0 (ноль) / 3. В. Воробьева // Функциональная диагностика. 2005. - № 2. - С. 29-32.

26. Гаваа, Л. Очерки методов восточной рефлексотерапии / Л. Гаваа. -Новосибирск: Наука, 1991. 432 с.

27. Гиперреактивность бронхов у курящих людей и ее коррекция с помощью Форадил во время отказа от курения / А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов, Г.М. Сахарова, С.А. Андреева // Пульмонология. 2006. - № 5. -С. 49-57.

28. Глазырина, П.В. Механизмы регуляций вегетативных функций организма / П.В. Глазырина. М.: Высшая школа, 1983. - 144 с.

29. Горшков, С.В. Диагностические возможности трахеофонографии форсированного выдоха при заболеваниях легких: автореф. дис. канд. мед.наук / Горшков Сергей Владимирович. Владивосток, 2000. - 26 с.

30. Гринштейн, A.M. Вегетативные синдромы / A.M. Гринштейн, Н.А. Попова. М.: Медицина, 1971. - 308 с.

31. Гриппи, М.А. Патофизиология легких / М.А. Гриппи; под ред. Ю.В. Наточина; пер. с англ. Ю.М. Шапкайца. М.: БИНОМ; СПб.: Невский Диалект, 1999.-344 с.

32. Дворецкий, Л.И. Пожилой больной хронической обструктивной болезнью легких / Л.И. Дворецкий // Пульмонология. 2001. - № 1. — С. 105-118.

33. Дворецкий, Л.И. Кашляющий больной / Л.И. Дворецкий, Н.А. Дидковский // Consilium Medicum. 2003. - № 10. - С. 552-557.

34. Диагностика некоторых глазных заболеваний методом компьютерной дермографии / В.Я. Мельников, Г.А. Едличко, А.А. Рыбченко, Г.А. Шабанов // Здоровье населения Дальнего Востока: тез. докл. Регион, ассамблеи. Владивосток, 1996. - С. 211-212.

35. Длительное лечение атровентом при хроническом обструктивном бронхите / В.И. Симаненков, И.Г. Ильяшевич, Б.Г. Липартелиани, А.В. Ледовая // Терапевт, арх 1998. - № 9. - С. 77-79.

36. Емельянов, А.В. Актуальные вопросы лечения хронической обструктивной болезни лёгких стабильного течения / А.В. Емельянов // Рус. мед. журн.:РМЖ-2005.-№ 21.-С. 1386-1392.

37. Емельянов, А.В. Роль бронхолитиков в лечении хронической обструктивной болезни лёгких / А.В. Емельянов // Consilium Medicum. -Приложение. 2007. - № 1. - С. 7-12.

38. Ерохин, В.В. Сурфактант и инфекция / В.В.Ерохин, JI.H. Лепеха. -М.: Алла Принт, 2004. 132 с.

39. Зазёрская, И.Е. Анализ ассоциации генов VDR3 и COL1A1 с постменопаузальным остеопорозом / И.Е. Зазёрская, М.В. Асеев, Л.В. Кузнецова // Остеопороз и остеопатии. 2002. - № 2. - С. 2-6.

40. Зарембо, И.А. Структура хронической обструктивной патологии легких у больных пожилого и старческого возраста / И. А. Зарембо // Клиническая геронтология. 2004. - Т. 10, № 12. - С. 79-80.

41. Зиганшин, Д.В. Клинико-функциональная и морфологическая оценка показателей компьютерной дермографии в диагностике хирургической патологии надпочечников: автореф. дис. канд. мед. наук / Зиганшин Дмитрий Валерьевич. Владивосток, 2002. - 23 с.

42. Зильбер, Н.А. Осцилляторная механика дыхания / Н.А. Зильбер; под ред. Р.Ф. Клемента, В.К. Кузнецовой // Современные проблемы клинической физиологии дыхания: сб. науч. тр. — Л., 1987. С. 34—43.

43. Ишпахтин, Ю.И. Компьютерная дермография в диагностике состояния внутриутробного плода / Ю.И. Ишпахтин, А.Н. Грибань, Е.Д. Дыба // Новые технологии в диагностике и лечении: тез. докл. конф. — Суздаль, 1995.-С. 40-42.

44. Калинин, О.Б. Использование компьютерной дермографии в диагностике экстренных хирургических абдоминальных заболеваний / О.Б. Калинин // Тезисы докл. науч. конф. молодых ученых ВГМИ и ДВО АН СССР. Владивосток, 1990. - С. 84-85.

45. Калинин, О.Б. Оценка метода компьютерной дермографии в неотложной хирургии органов брюшной полости: автореф. дис. канд. мед. наук / Калинин Олег Борисович. Владивосток, 1994. - 23 с.

46. Каминская, Г.О. Нереспираторные функции легких // Клеточная биология легких в норме и при патологии / под ред. В.В.Ерохина, Л.К.Романовой. -М.: Медицина, 2004. С. 57-71.

47. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких / под. ред. А.Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2004. 56 с.

48. Квирчишвили, В.И. О проекции разных участков тела на поверхности ушной раковины человека и животных / В.И. Квирчишвили // Теоретическое обоснование и практическое применение метода иглоукалывания. Л., 1972. — С. 35-41.

49. Клемент, Р.Ф. Исследование системы внешнего дыхания и ее функций: болезни органов дыхания: руководство для врачей: в 4 т. / Р.Ф. Клемент; под ред. Н. П. Палеева. М., 1989. - Т. 1. Общая пульмонология / под ред. Н.В. Путова. - С. 302-330.

50. Клячкина, И.Л. Муколитические препараты при продуктивном кашле у больных хронической обструктивной болезнью легких / И.Л. Клячкина // Consilium Medicum . 2007. - № 3. - С. 13-30.

51. Ковальская, Е.А. Клинико-биохимические и иммунологические особенности хронического бронхита и бронхиальной астмы, ассоциированных с атеросклерозом: автореф. дис. канд. мед. наук / Ковальская Екатерина Алексеевна — Владивосток, 2000. — 20 с.

52. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия) / под ред. A.M. Чернуха, Е.П. Фролова. -М.: Медицина, 1982. 335 с.

53. Косницкая, Е.А. Использование метода компьютерной дермографии для оценки адаптационных реакций первоклассников: материалымеждународного конгресса / Е.А. Косницкая, В.Н. Лучанинова. М., 2004. - С.96 - 98.

54. Краснова, Ю.Н. Безопасность тиотропиум бромида у больных ХОБЛ с сопутствующей ишемической болезнью сердца / Ю. Н. Краснова, Е. А. Петухова, А. А. Дзизинский // Пульмонология. 2006. - № 1. - С. 94-96.

55. Кузнецова, А.Г. Методы диагностики некоторых патофизиологических механизмов бронхиальной обструкции / А.Г. Кузнецова, А.В.Ларин, А.В. Иванов // Терапевт, арх. 1996. - № 3. - С. 62-65.

56. Лашков, В.Ф. Иннервация органов дыхания / В.Ф. Лашков. М.: Медгиз, 1963.-325 с.

57. Либерман, Т.П. Использование метода компьютерной дермографии для определения информативных критериев диагностики ишемической болезни сердца: автореф. дис. канд. мед. наук / Либерман Татьяна Петровна М., 1991. - 25 с.

58. Липкин, Ю.Г. Исследование методом компьютерной дермографии воспалительных заболеваний органов дыхания: автореф. дис. канд. мед. наук / Липкин Юрий Германович. М., 1993. - 22 с.

59. Липкин, Ю.Г. Компьютерная дермография как метод информационной поддержки принятия решений в условиях медицинского страхования: материалы II Респ. научно-практ. конф. / Ю.Г. Липкин, А.Г. Устинов. -Калуга, 1993.-С. 145-150.

60. Лисина, Г.И. О диагностической информативности электропроводности точек акупунктуры при сердечно-сосудистых заболеваниях / Л Г. Лисина, Ф.Г. Портнов // Теория и практика рефлексотерапии. Кишинев, 1981. — С. 68-70. ^

61. Марков, Ю.В. Рефлексотерапия в современной медицине / Ю.В. Марков. СПб.: Наука, 1992. - 97с.

62. Махароблишвили, Д.В. Прогнозирование и диагностика заболеваний щитовидной железы методом компьютерной дермографии: автореф. дис. канд. мед. наук / Махароблишвили Дали Вахтангович. -Владивосток, 1998. 19 с.

63. Мачерет, Е.Л. Атлас акупунктуриых зон / Е.Л. Мачерет, В.П. Лысенюк, И.З. Самосюк. Киев: Вища школа, 1986. - 225 с.

64. Михайлов, И.Н. Структура и функция эпидермиса / И.Н. Михайлов. -М.: Медицина, 1979. 240 с.

65. Моисеев, В.И. Хроническое легочное сердце / В.И. Моисеев // Врач. — 2001.-№ 11.- С. 20-22.

66. Мухина, М.А. Ранняя диагностика и прогнозирование течения пиелонефрита у детей с помощью метода компьютерной дермографии:автореф. дис. канд. мед. наук / Мухина Мария Александровна -Владивосток, 1999. -23 с.

67. Невзорова, В.А. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы и хронического бронхита: автореф. дис. д-ра мед. наук / Невзорова Вера Афанасьевна. -Владивосток, 1997. -47 с.

68. Новиков, К.Ю. Респираторный статус у больных хроническим бронхитом во время отказа от табакокурения / К.Ю. Новиков, Г.М. Сахарова, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 78 - 81.

69. Ноников, В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: диагностика и лечение / В.Е. Ноников // Consilium Medicum . 2004. - № 1. - С. 3-33.

70. Овчаренко, С. И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни лёгких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Рус. мед. журн: РМЖ-2003.-Т. 11, № 4.-С. 160-163.

71. Овчаренко, С. И. Спирива — эффективный препарат, уменьшающий одышку и частоту обострений при хронической обструктивной болезни лёгких / С. И. Овчаренко, Е.П. Голикова // Пульмонология. 2003. - №6. -С. 103-107.

72. Овчаренко, С. И. Бронхолитическая терапия в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких / С. И. Овчаренко, В. А. Капустина // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 10. - С. 57-61.

73. Овчаренко, С. И. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких у лиц пожилого возраста: особенности ингаляционной терапии / С. И. Овчаренко // Consilium medicum. — 2006. Т.8, № 12. — С. 37-40.

74. Пневмония как причина острой дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ / С. Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова, П.А. Зубаирова, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2006. - №5. - С. 115-121.

75. Поддубный, Б.К. Диагностическая и лечебная эндоскопия верхних дыхательных путей / Б.К. Поддубный, Н.В. Белоусова, Г.В. Унгиадзе. -М.: Практическая медицина, 2006. 255 с.

76. Полинковский, В.И. Характеристика обмена оксипролина у больных очаговым и инфильтративным туберкулёзом лёгких / В.И. Полинковский // Здравоохранение. 1986. - № 5. - С. 31-39.

77. Пономарев, Ю.В. Применение компьютерной дермографии для диагностики острых хирургических заболеваний: автореф. дис. канд. мед. наук / Пономарев Юрий Васильевич — Владивосток, 1992. 24 с.

78. Портнов, Ф.Г. Электропунктурная рефлексотерапия / Ф.Г. Портнов -Рига: Зинатне, 1987.-351 с.

79. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учетом наследственных факторов / Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов, Г.И. Разоренов и др. // Терапевт, арх. 2001. - № 3. - С. 3337.

80. Пшеничный, И.П. Нервная регуляция трофической функции при воспалении / И.П. Пшеничный Л.: Медицина, 1978. - 192 с.

81. Рачина, С.А. Антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей / С. А. Рачина, С. Н. Козлов // Фарматека. 2006. -№ 11.-С. 12-18.

82. Респираторная медицина: руководство в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -Т.1.-797 с.

83. Романовских, А.Г. Инфекции нижних дыхательных путей у взрослых: диагностика, антибактериальная терапия, профилактика / А. Г. Романовских, А. И. Синопальников // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2006. - Т. 8, № 3. - С. 206-216.

84. Рыбченко, А.А. Методические рекомендации по применению в клинической практике диагностического комплекса «Компьютерный дермограф КД-01»: рук. для врача-оператора / А.А. Рыбченко, Г.А. Шабанов. - Владивосток, 1997. — 59 с.

85. Рольщиков, А.И. Диагностика бессимптомных форм рака желудка / А.И. Рольщиков, А.Ф. Малышев, С.В. Юдин // Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке: материалы V регион, науч. практ. конф. — Владивосток, 2002. - С. 13.

86. Рольщиков, И.М. Результаты обследования компьютерной дермографии при заболеваниях глотки / И.М. Рольщиков, Г.Т. Обыденников, C.JT. Фомина // Успехи современ. естествознания. — 2003. №8. - С. 127.

87. Семина, В.В. Оценка вегетативного статуса больных с артериальной гипертонией на основе метода компьютерной дермографии: автореф. дис. канд. мед. наук / Семина Валерия Валентиновна. М., 1997. - 23 с.

88. Синопальников, А.И. Тиотропиум бромид новый антихолинэргический препарат длительного действия / А.И. Синопальников//Рос. мед. журн. -2003. -Т. 11, №22.-С. 1256-1262.

89. Синопальников, А.И. Применение ингаляционных глюкокортико-стероидов при стабильном течении хронической обструктивной болезнилёгких / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина // Пульмонология. 2004. — №5.-С. 112-118.

90. Синопальников, А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких / А. И. Синопальников, В. В. Романовский // Пульмонология и аллергология. 2006. - № 3. - С. 15-22.

91. Слуцкий, Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной соединительной ткани / Л.И. Слуцкий. Л.: Медицина, 1969.

92. Способ определения поражения внутренних органов человека: авт. свидетельство № 1531993 (СССР) / В.Г. Соломонов, Г.А. Шабанов, А.А. Рыбченко, Ю.В. Пономарев. // Бюл. изобретений и открытий. 1989. - № 48.-С. 37.

93. Стручков, П.В. Контроль эффективности восстановительного лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой с использованием методов функциональной диагностики / П. В. Стручков // Пульмонология. 2005. - №5. - С. 69-73.

94. Суханова, Г.И. Метод компьютерной дермографии в диагностике скрытой бронхообструкции / Г.И. Суханова, В.А. Петраковская, Л.И. Иванова // Врач. 2003. - №1. - С. 32-33.

95. Табеева, Д-М. Диагностическое значение электропунктометрического исследования в рефлексотерапии / Д.М. Табеева // Сов. медицина. 1987. - № 5. - С. 44-46.

96. Табеева, Д.М. Руководство по иглорефлексотерапии / Д.М. Табеева. М.: Медицина, 1982. - 560 с.

97. Типы структурно-функциональных нарушений при тяжелом течении хронических обструктивных заболеваний легких / О.А. Цветкова, А.А. Белов, Н.А. Лакшина и др. // Клинич. медицина. — 2002. — № 3. — С. 40-43.

98. Туберкулез и внутренние болезни / под ред. А.С.Свистуновой, Н.Е. Чернеховской. М.: Академия, 2005. - 511 с.

99. Тюрин И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости / И.Е. Тюрин. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - С. 286-292.

100. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких, их взаимосвязь и прогностическая значимость / М. Г. Гамбарян, Н. А. Дидковский, А. М. Калинина, А. Д. Деев // Пульмонология. 2006. - № З.-С. 72-76.

101. Филиппов, В.П. Бронхоальвеолярный лаваж при диффузных поражениях лёгких / В.П. Филиппов. М.: Медицина, 2006. - 80 с.

102. Фомина, С.Л. Диагностика ЛОР-патологии методом компьютерной дермографии / С.Л. Фомина, Г.Т. Обыденников, В.Н. Ищенко // Современные проблемы науки и образования. 2007. - № 6. - С. 89-91.

103. Фоминых, М.А. Применение метода компьютерной дермографии в диагностике пиелонефрита у детей / М.А. Фоминых, А.А. Рыбченко, Г.А. Шабанов // Неинвазивные методы диагностики: тез. докл. конф. М., 1995.-С. 60.

104. Хамошин, А.В. Диагностика заболеваний толстой кишки с использованием метода компьютерной дермографии: автореф. дис. канд. мед. наук / Хамошин Андрей Васильевич Владивосток, 1998. - 21 с.

105. Хроническая обструктивная болезнь лёгких / А.Р.Татарский, С.Л. Бабак, А.В.Кирюхин, А.В.Баскаков // Consilium Medicum. 2004. - № 4. -С. 18-23.

106. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа / под. ред. А.Г. Чучалина. М., 2004. - 26 с.

107. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: практическое руководство для врачей / сост. И.В. Лещенко, С.И. Овчаренко, Е.И. Шмелёв; под ред. А.Г. Чучалина; МЗ РФ, НИИ Пульмонологии МЗ РФ. -М., 2004. 65 с.

108. Хроническая обструктивная болезнь легких: клинические рекомендации / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 171-222.

109. Черняев, А. Л. Патологическая анатомия лёгких / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова М.: Атмосфера, 2004. - С. 58-62.

110. Чикина, С.Ю. Клиническая эффективность и безопасность беклометазона при ХОБЛ / С. Ю. Чикина // Пульмонология. 2006. - № 5.-С. 63-71.

111. Чикина, С.Ю. Патология мукоцилиарного клиренса при различных бронхолегочных заболеваниях // Мукоактивная терапия / под ред. А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2006. - С. 31-42.

112. Чучалин, А.Г. Болезни курящего человека / А.Г. Чучалии // Терапевт, арх. 1998. - № 3. - С. 5-13.

113. Чучалин, А.Г. Эмфизема / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. -№ 1.-С. 6-13.

114. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. -М.: БИНОМ, 1999. 512 с.

115. Чучалин, А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни лёгких / А.Г. Чучалин. М.: Колор Ит Студио, 2002. - 66 с.

116. Чучалин, А.Г. Одышка. Патофизиологические и клинические аспекты / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2004. — № 5. — С. 6-16.

117. Шабанов, Г. А. К вопросу о пространственно-временной организации распределения ЭКС человека в норме / Г.А.Шабанов, В.Т.

118. Соломонов, А.А. Рыбченко // Проблемы хронобиологии, хрономедицины, хронофармакологии: тез. докл. Уфа, 1985. - С. 139-141.

119. Шабанов, Г.А. Модель пространственно-временной организации физиологических функций организма человека / Г.А. Шабанов, В.Т. Соломонов, А.А. Рыбченко // Хронобиология и хрономедицина: тез. докл. 4-го симпозиума СССР ГДР. - Астрахань, 1988. - С. 74-75.

120. Шмелев, Е.И. Тиотропиум бромид при лечении хронической обструктивной болезни лёгких / Е.И. Шмелев // Терапевт, арх. 2003. — № 12.-С. 69-72.

121. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелёв. М.: Атмосфера, 2003. - 112 с.

122. Шмелев, Е.И. Применение тиотропиума бромида у больных хронической обструктивной болезнью лёгких в старших возрастных группах / Е.И. Шмелев // Consilium Medicum. Приложение. - 2006. - № 1.-С. 16-21.

123. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких в пожилом и старческом возрасте / Е. И. Шмелев // Клиническая геронтология . 2006. - Т. 12, № 12.-С. 20-28.

124. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2007. -№2. - С. 5-9.

125. Экзогенные и эндогенные факторы в формировании хронической обструктивной болезни легких / Е. Б. Букреева, С. А. Богушевич, Е. А. Дементьева и др. // Бюл. Сибирской медицины. 2003. - № 1. - С. 75-77.

126. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation / D.E Jorenby, S.J. Leischow, M.A Nides et al // N Engl J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 685-691.

127. Arcavi, L. Cigarette smoking and infection / L. Arcavi, N.L. Benowitz // Arch. Intern Med. 2004. - Vol. 164. - P. 2206-2216.

128. A randomised controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group / J.A. van Noord, T.A. BantJe, M.E. Eland et al // Thorax. 2000. -№55.-P. 289-294.

129. Acute cigarette smoke-induced connective tissue breakdown requires both neutrophils and macrophage metalloelastase in mice / A. Churg, K. Zay, S. Shay et al // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002. - Vol. 27. - P. 368-374.

130. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils / D. Stanescu, A. Sanna, C. Veriter et al // Thorax. 1996. - Vol. 51. - P. 267-271.

131. Airways responsiveness and development and remission of chronic respiratory symptoms in adults / X. Xu, B. Rijcken, J.P. Schouten, S.T. Weiss //Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 1431-1434.

132. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection /1. Retamales, W.M. Elliott, B. Meshi et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001 - Vol. 164. - P. 469-473.

133. Baltzan, M.A. Pulmonary rehabilitation improves functional capacity in patients 80 years of age or older / M.A. Baltzan, H. Kamel, A. Alter // Can. Respir. J. 2004. - Vol. 11. - P. 407-413.

134. Barnes, P.J. The pharmacological properties of tiotropium / P.J. Barnes // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 63-66.

135. Barnes, P.J. New treatments for chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Curr Opin Pharmacol. 2001. - Vol. 1. - P. 217-22.

136. Barnes, P.J. Current and future therapies for airway mucus hypersecretion / P.J. Barnes // Novartis Found Symp. 2002. - Vol. 248. - P. 237-249.

137. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. - P. 672-688.

138. Barnes, P.J. COPD: current therapeutic interventions and future approaches / P.J. Barnes, R.A. Stocley // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25, № 6.- P. 1084-1106.

139. Bergeron, A. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-beta and IL-10 / A. Bergeron, P. Soler, M. Kambouchner // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. - P. 69-76.

140. Billack, B. Macrophage activation: role of toll-like receptors, nitric oxide and nuclear factor kappa В / B. Billack // Am. J. Pharm. Educ. 2006. - Vol. 70.-P. 102-123.

141. Bonsignore G: Cellular network in airways inflammation and remodelling / A.M. Vignola, S. La Grutta, G. Chiappara et al // Paediatr Respir Rev. 2002 - Vol. 3. - P. 41-46.

142. Bronchial inflammation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of leukotriene B4 / S.W. Crooks, D.L. Bayley, S.L. Hill, R.A. Stockley // Eur Respir J. 2000. - Vol. 15. - P. 274-280.

143. Burge, S. COPD exacerbations: definitions and classifications / S.Burge, J.A. Wedzicha // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - P. 46-53.

144. Campos, H. Smoking among brazillian physicians / H. Campos // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 262.

145. Calverley, P.M. Breathlessness during exercise in COPD: how do the drugs work? / P.M. Calverley // Thorax. 2004. - Vol. 59, № 6. - P. 455-457.

146. Calverley, P.M. Flow limitation and dynamic hyperinflation: key concepts in modern respiratory physiology / P.M. Calverley, N.G. Koulouris // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25, № l.-P. 186-199.

147. Calverley, P.M. TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Calverley, J.A. Anderson, B. Celli // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 356, № 8. -P. 775-89.

148. Calverley, P.M. Pharmacotherapy can prevent exacerbations of COPD. Proceeding ATS 2007. San Francisco, 2007. - 167 p.

149. Casaburi, R. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi, D.A. Mahler, P.W. Jones // Eur Respir J.-2002.-Vol. 19. P. 217-24.

150. Casaburi, R. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD: A 13-week multicenter trial In Process Citation. / R. Casaburi, D.D.J. Briggs, J.F. Donohue // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 1294-1302.

151. Celli, B. R. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes / B.R. Celli, R. ZuWallack, S. Wang // Chest. 2003. - Vol. 124. -P. 1743-1748.

152. Celli, B.R. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS-position paper / B.R.Celli, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 23, № 6. - P. 932-946.

153. Chapman, K.R. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. - P. 188-207.

154. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages / K. Ito, S. Lim, G. Caramori et al // FASEB J. 2001. - Vol. 15.-P. 1100-1102.

155. Colebatch, H.J. Pulmonary conductance and elastic recoil relationships in asthma and emphysema / H J. Colebatch, K.E. Finucane, M.M. Smith // J. Appl Physiol. 1973. - Vol. 34. - P. 143-153.

156. Computer demography for diagnosis of some pathologic conditions / I.M. Rolshchicov, A.A. Rybchenko, G.A. Shabanov, A.V. Khamoshin // The Third International Symposium of Japan; Russia Medical Exchange. Osaka, 1995.-P. 36.

157. Connolly, С. K. Dysfunctional breathing in COPD / С. K. Connolly // Thorax. 2003. - Vol.58, № 5 - P. 460^161.

158. Darryl, Y. S. Peripheral muscle dysfunction in patients with COPD. Comparing apples to apples? / Y.S. Darryl // Chest. 2003. - Vol. 124, № 1. -P. 1-4.

159. Davignon, K. Pathophysiology and management of the flail chest / K. Davignon, J. Kwo, L.M. Bigatello // Minerva Anestesiol. 2004. - Vol. 70. -P. 193-199.

160. Disse, B. Antimuscarmic treatment for lung diseases from research to clinical practice / B. Disse // Life Sci. 2001. - Vol. 68. - P.2557-2564.

161. Domingo-Salvany, A. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Domingo-Salvany, R. Lamarca, M. Ferrer // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 166. - P. 680-685.

162. Dusser, D. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD / D. Dusser, M.L. Bravo, P. Iacono // Eur. Respir. J. -2006.-Vol. 27, №3.-P. 547-555.

163. Effect of cigar smoking on the risk of cardiovascular disease, chronicobstructive pulmonary disease, and cancer in men // C. Iribarren, I.S.

164. Terawa, S. Sidney, G.D. Friedman // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1773-1780.

165. Effects of organotypic culture on parasympathetic innervation of guinea pig trachealis / B.J. Canning, B.J. Undem, P.C. Karakousis, R.D. Dey // Am. J. Physiology. 1996. - Vol. 15, № 5. - P. 698-706.

166. Eiser, N. Effect of treating depression on quality-of-life and exercise tolerance in severe COPD / N. Eiser, R. Harte, K. Spiros // COPD. 2005. -Vol. 2, №2.-P. 233-241.

167. Elevated levels of the chemokines GRO-б and MCP-1 in sputum samples from COPD patients / S.L. Traves, S. Culpitt, R.E.K. Russell, P.J. Barnes, L.E. Donnelly // Thorax. 2002. - Vol. 57. - P. 590-595.

168. Expression of MUC5AC and MUC5B mucins in normal and cystic fibrosis lung / D.A. Groneberg, P.R. Eynott, T. Oates et al // Respir. Med. -2002.-Vol. 96.-P. 81-86.

169. Fletcher, C.M. The natural history of chronic airflow obstruction / C.M. Fletcher, R. Peto//BMJ. 1977.-Vol.1.-P. 1645-1648.

170. Fundamentals of pulmonary drug delivery / D.A. Groneberg, C. Witt, U. Wagner et al // Respir. Med. 2003. - Vol. 97. - P. 382-387.

171. Garrido, P.C. Negative impact of chronic obstructive pulmonary disease on the healts-related quality of life of patients. Results of the EPIDEPOC study / P.C. Garrido, J.M. Diez, J.R. Gutierrez // Health Quality Life Outcomes.-2006.-Vol. 10.-P. 1477.

172. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National

173. Heart, Lung and Blood Institute, update 2006. Режим доступа: www. goldcopd.com

174. Groneberg, D.A. Expression of mucins in normal and cystic fibrosis lung / D.A. Groneberg, P.R. Eynott, T. Oates // Respir. Med. 2003. - Vol. 93. -P. 71-76.

175. Gross, N. Anticholinergic therapy in obstructive lung disease / N. Gross. London: Franklin Scientific Publication, 1993. - P. 88-104.

176. Gurney, J.W. Pathophysiology of obstructive airways disease / J.W. Gurney // Radiol. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 36, № 1. - P. 15-27.

177. Han, J. Respiratory Complaints in Chinese: cultural and diagnostic specificities / J. Han, Y. Zhu, S. Li // Chest. 2005. - Vol. 127, № 6. - P. 1942-1951.

178. Hanania, N.A. Beta-agonist intrinsic efficacy: measurement and clinical significance / N.A. Hanania, A. Sharafkhaneh, R. Barber // Am. J. Respir. Crit. CareMed. 2002. - Vol. 165, № 10.-P.1353-1358.

179. Hill, A.T. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis / A.T. Hill, D. Bayley, R.A. Stockley // Am. J. Respir. Crit. CareMed. 1999. - Vol. 160. -P. 893-898.

180. Hogg, J.C. Chronic obstructive pulmonary disease: an overview of pathology and pathogenesis / J.C. Hogg // Novartis Found Symp. 2001. — Vol. 234. - P. 4-19.

181. Hogg, J.C. Chronic obstructive pulmonary disease: Pathology and biochemistry of emphysema / J.C. Hogg, R.M. Senior // Thorax. 2002. - Vol. 57.-P. 830-834.

182. Hyatt, R.E. Interpretation of pulmonary function test: a practical guide / R.E. Hyatt, P.D. Scanlon, M. Nakamura. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2003.-P. 34-49.

183. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium / W. Vincken, J.A. van Noord, A.P. Greefhorst et al // Eur Respir J. 2002. - Vol. 19. - P. 209-216.

184. Inoue, Y. Basic fibroblast growth factor and its receptors in idiopathic pulmonary fibrosis and lymphangioleiomyomatosis / Y. Inoue, Т.Е. King, E. Barker // Am. J. Respir. Crit. CareMed. 2002. - Vol. 166. - P. 765-773.

185. Iqbal, A. Worldwide guidelines for chronic obstructive pulmonary disease: A comparison of diagnosis and treatment recommendations // Respirologi. 2002. - Vol. 7. - P. 233-239.

186. J.ihua, P. Abstracts of academic papers presented at the International symposium on diagnosis and treatment with auricular points / P. J.ihua // J. trad. Clin. Med. 1990. - Vol. 10, № 1. - P. 74-79.

187. Kabesch, M. New ways in respiratory genetics / M. Kabesch, F. Kauffinann, E. von Mutius // Eur. Respir. J. 2006. — Vol. 28. - P. 10791080.

188. Kalinin, O.B. Computer dermography in diagnosing some diseases of emergency surgery / O.B. Kalinin, V.I. Makarov, V.M. Shumeiko // The Third International Symposium of Japan; Russia Medical Exchange. Osaka, 1995. -P. 35.

189. Kaviratne, M. IL-13 activates a mechanism of tissue fibrosis that is completely TGF-beta independent / M. Kaviratne, M. Hesse, M. Leusink // J. Immunol. 2004. - Vol.173. - P. 4020-4029.

190. Kim, S. Role of neutrophils in mucus hypersecretion in COPD and implications for therapy / S. Kim, J.A. Nadel // Treat. Respir. Med. 2004. -Vol. 3.-P. 147-159.

191. Ко, J.P. Computer-aided diagnosis and the evaluation of lung disease / J.P. Ко, D.P. Naidich // J. Thorac Imaging. 2004. - Vol. 19. - P. 136-155.

192. Koumis, T. Tiotropium bromide: a new long-acting bronchodilator for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease / T. Koumis, S. Samuel // Clin. Ther. 2005. - Vol. 27, № 4. - P. 377-92.

193. Lammi, L. Type III and type I procollagen markers in fibrosing alveolitis / L. Lammi, L. Ryhanen, E. Lakari // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 159.-P. 818-823.

194. Lomas, D.A. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease / D.A. Lomas, E.K. Silverman // Respir. Res. 2001. - Vol. 2. - P. 20-26.

195. Long-acting bronchodilation with once-daily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease / M.R. Littner, J.S. Ilowite, D.P. Tashkin et al // Am J. Respir Crit Care Med. 2000. - Vol. 161. -P. 1136-1142.

196. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema / O.J. MaJ, H. Ghezzo, M.G. Cosio et al // Eur. Respir. J. — 2001. -Vol. 17.-P. 946-953.

197. Macrophage metalloelastase mediates acute cigarette smoke-induced inflammation via tumor necrosis factor- Alpha;. release / A. Churg, R.D. Wang, H. Tai et al // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 167. - P. 1083-1089.

198. Mahler, D.A. Mechanisms and Measurement of Dyspnea in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / D.A. Mahler // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2006. - Vol 3. - P. 234-238.

199. Martin, R.J. Effect of ipratropium bromide treatment on oxygen saturation and sleep quality in COPD / R.J. Martin, B.L. Bartelson, P. Smith // Chest. 1999. - Vol. 115. - P. - 1338-1345.

200. Miller, M.R. Peakflow meter resistance decreases peak expiratory flow in subjects with COPD / M.R. Miller, O.F. Pedersen // J. Appl. Physiol. -2000. Vol. 89, № 1. - P. 283-290.

201. Miller, M.R. Standardisation of spirometry. Series "ATS/ERS task force: standardisation of lung function testing" / M.R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco // Eur. Respir. J. -2005. Vol. 26. - P. 319-338.

202. Monninkhof, E. Self-management education for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / E. Monninkhof, P. van der Valk, J. van der Palen // Thorax. 2003. - Vol. 58, № 5. - P. 394-398.

203. Morice, A.H. The diagnosis and management of chronic cough / A.H Morice // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24. - P. 481-492.

204. Nguyen, H. Dyspnea Self-Management in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Moderating Effects of Depressed Mood / H.Q. Nguyen, V. Carrieri-Kohlman // Psychosomatics. 2005. - Vol. 46, № 5. - P. 402-410.

205. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Tobacco Addition Module of the Cochran Database of systemic Reviews / C. Silagy, D. Mant, G. Fowler et al. // Cochran Library. 2000. - Vol. 2. - P. 112-120.

206. O'Donnell, D.E. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea and exercise tolerance in COPD / D.E. O'Donnell, T. Fluge, F. Gerken // Eur. Respir. J. 2004. -Vol. 23. - P.832-840.

207. Ongoing airway inflammation in patients with COPD who do not currently smoke / S.R. Rutgers, D.S. Postma, N.H. ten Hacken et al // Thorax. -2000.-Vol. 55.-P. 128.

208. Parland, B.E. Airway wall remodeling: friend or foe? / B.E. Parland, P.T. Macklem, P.D. Pare // J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95, №1. - P.426-434.

209. Partridge, M. R. Patients with COPD: do we fail them from beginning to end? / M.R. Partridge // Thorax. 2003. - Vol. 58, № 5. - P. 373-375.

210. Pauwels, R. A. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / R. A. Pauwels, K.F. Rabe // Lancet. 2004. -Vol. 364-P. 613-620.

211. Pellegrino, R. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26. - P. 948968.

212. Proflta, M. Muscarinic receptors, leukotriene B4 production and neutrophilic inflammation in COPD patients / M. Profita, R. Giorgi, A. Sala // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24 - P. 20-41.

213. Proskocil, В.J. p2-agonist and anticholinergic drugs in the treatment of lung disease / В.J. Proskocil, A.D. Fryer // Proc. Am Thorac. Soc. 2005. -Vol 2. -P. 305-310.

214. Raw, M. Smoking cessation guidelines for health professionals / M. Raw, A. McNeill, R. West // Thorax. 1998. - Vol. 53, № 5. - P. 1-18.

215. Rennard, S. Impact of COPD in North America and Europe in 2000; subjects perspective of Confronting COPD International Survey / S. Rennard, P. James // Eur.Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 799-805.

216. Romain, A.P. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / A.P. Romain, F.R. Klaus // Lancet. 2004. -Vol. 364.-P. 616.

217. Rutgers, S.R. Comparison of induced sputum with bronchial wash, bronchoalveolar lavage and bronchial biopsies in COPD / S.R. Rutgers, W. Timens, H.F. Kaufman // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 109-115.

218. Said, S.I. VIP and nitric-oxide physiological cotransmitters with antagonistic roles in inflammation / S.I. Said // Biomedical Research. - 1984. -Vol. 15, №2.-P. 79-84.

219. Sandford, A.J. Chronic obstructive pulmonary disease. Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction / AJ. Sandford, E.K. Silverman//Torax.-2002.-Vol. 57.-P. 736-741.

220. Smoking and Tobacco: Monograph Series U.S. / Department of Health and Human Services, National Institute of Health, National Cancer, Institute. — 2006.-Vol. 1-P. 23-56.

221. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo controlled, randomized trial / D.P. Tashkin, R. Kanner, W. Bailey et al // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 1571-5.

222. Somand, H. Tiotropium: a bronchodilator for chronic obstructive pulmonary disease / H. Somand, T.L. Remington // Ann Pharmacother. — 2005. -Vol. 39, №9. -P. 1467-75.

223. Spenser, S. Impact of preventing exacerbations on deterioration of heals status in COPD / S. Spenser, P.M. Calverley, P.S. Burge // Eur. Respir. J. -2004.-Vol. 23.-P. 698-702.

224. Spenser, S. Time course of recovery of health status following an infective exacerbation of chronic bronchitis / S. Spenser, P.W. Jones // Torax. -2003.-Vol. 58. -P. 589-593.

225. Standardization of lung function tests. Report Working European Community for Steel and Coal Official Statement of the European Respiratory Society // Eur. Respir. J. 1993. - Vol. 6, № 16.-P. 1-121.

226. Strieter, R.M. Innate immunity dictates cytokine polarization relevant to the development of pulmonary fibrosis / R.M. Strieter, M.P. Keane // J. Clin. Invest. -2004. Vol. 114.-P. 165-168.

227. Sutherland, E.R. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / E.R. Sutherland, R.M. Cherniack // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350, №26.-P. 2689-2697.

228. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A.G. Agusti, A. Noguera, S. Jauleda et al // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - P. 347-360.

229. Szafranski, W. Efficacy and safety of budesonide / formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease / W. Szafranski, A.Cukier, A.Ramirez // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21. - P. 74-81.

230. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease / B.R. Celli, C.G. Cote, J.M. Marin et al //N. Engl. J. Med. -2004. Vol. 350. - P. 1005-1012.

231. The European Tobacco Control Report 2007. World Health Organization, 2007. - P. 153.

232. The smoking habits of greek medical students / N. Tzanakis, T. Papadopouli, M. Koziraky et al // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 261.

233. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease / B. Disse, G.A. Speck, K.L. Rominger et al // Life Sci. 1999. - № 64. - P. 457-464.

234. Troosters, T. Pulmonary Rehabilitation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / T. Troosters, R. Casaburi, R. Gosselink // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2005.-Vol. 172, № 1.-P. 19-3 8.

235. Van der Molen, T. Measuring the success of treatment for chronic obstructive pulmonary disease patient, physician and heals-care payer perspectives / T. Van der Molen, W. Pieters, D. Bellamy // Respir. Med. -2002.-Vol. 96.-P. 17-21.

236. Vernooy, J. Increased Activity of Matrix Metalloproteinase-8 and Matrix Metalloproteinase-9 in Induced Sputum From Patients With COPD / J.Vernooy, J.H. Lindeman, J.A. Jacobs // Chest. 2004. - Vol. 126. - P. 18021810.

237. Wildman, M. Hospitalised COPD exacerbations: survival and univariate outcome predictors, 36 month follow-up / M. Wildman, J. Groves, S.Walia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 165. - P. 272.

Оглавление диссертации Дружин, Александр Сергеевич :: 2007 :: Владивосток

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Дружин, Александр Сергеевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Дружин, Александр Сергеевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций