Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Диагностическое и прогностическое значения показателей перекисного гомеостаза при развитии цитолитического синдрома у больных с хроническими заболеваниями печени

На правах рукописи

М- зд

г> П с.» -

^ >•■-.! ¡ГП

ЯНКОВАЯ Татьяна Николаевна

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЕРЕКИСНОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ РАЗВИТИИ ЦИТОЛИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2002

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии.

нау тнрш 11 у киоидп ■ ело - дигоир мсдпципскил наук

! п (1;, - -

Официальные оппоненты:

нч. I >|> \к' ИППИККП \ П '(]к\ . ■ ч • \ \Т "Ти . ч

1 1 ' г ----г - Т----Г — --------—

Ведущая организация - Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Защита состоится «_»_2002 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.097.01 в Смоленской государственной медицинской академии (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ч И<»»11 ! 1 * »»¡и 1 *М>»

к/ (Си ^(11 а м 1>

шесерIаипошкн о соне 1 а доктор медицинских наук

профессор Л.В. Тихонова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Несмотря на успехи медицины в диагностике, лечении и профилактике хронических заболеваний печени (ХЗП), характерной чертой данной патологии до настоящего времени остается высокий уровень заболеваемости и летальности. В связи с этим у больных ХЗП возникает необходимость поиска новых критериев диагностики, которые позволят оценивать степень тяжести патологического процесса.

С современных позиций, нарастание тяжести патологии печени во многом определяется состоянием мембран печеночной клетки (Блюгер А.Ф., с соавт.1981). При ХЗП действия как гепатотропных вирусов, так и различных ксенобиотиков приводят к повышению проницаемости мембран гепатоцитов, определяя цитолиз не только как основной биохимический (Подымова С.Д., 1999; Майер К.П., 1999), но и патоморфологи-ческлй синдромом (Шувалова Е.П., Антонова Т.В. 1997).Традиционно в клинической практике для диагностики цитолитического синдрома у больных ХЗП используется определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови (Хазанов А.И., 1988).

В то же время, целостность мембран гепатоцитов определяется особенностями перекисного гомеостаза (ПГ): соотношением продуктов свободнорадикального окисления липидов (СРОЛ) и антиоксидантной системы (АОС). Развивающийся дисбаланс ПГ, независимо от характера этиологического фактора, является универсальным конечным фактором деструкции мембран печеночной клетки, что позволило Логинову A.C. в 1991г. отнести ХЗП к "свободнорадикальной патологии".

Вместе с тем, авторы неоднозначно высказываются о вкладе в формирование перекисного дисбаланса избытка процессов СРОЛ или АО недостаточности при ХЗП. Одни авторы считают, что главным в повреждении мембран гепатоцитов является избыток продуктов СРОЛ (Зейналлы Э.М., Абдулаев Г.М., 1985, 1987; Логинов A.C., с соавт. 1985; Абакумов Г.З., с соавт., 1988; Дергачева A.B., 1999; Полевщикова И.И., с соавт., 2000; Дудник А.Б., с соавт., 2000), другие отводят ведущую роль в формировании перекисного дисбаланса исключительно антиоксидантной недостаточности (Макаренко Е.В., 1988; Антонова Т.В., с соавт., 1995; Мамонтова Н.С., с соавт., 1993; Матюшин Б.Н., с соавт., 1992, 1995; Павлов Ч.С., с соавт. 2000). Полученные данные относительно СРОЛ и АО при патологии печени нередко противоречивы и не позволяют сделать однозначный вывод. В большинстве своем у больных ХЗП не проводилось одновременного изучения состоя;пи мембран гепатоцитов с позиции ПГ и с помощью показателей цитолиза, не использовались новые технологии «прямого» контроля за биорадикальными процессами - методы электронного парамагнитного резонанса и хемшиоминесценции, наблюдения велись без

шксическое действие на мемораны гепатоцитов, запуская каскад Lt'UJi (нладимнрог 10.А., 1991; Скулачев В.П., 19S9; Дубинина А.Е., 2001), но и выполняют кнллернугс функцию, формируя первую линию защиты организма от инфекции (Маяпскин А.Н..

R.J., 1987, Caly W.R., 1993). Описаны многочисленные случаи летальных исходов от спонтанного бактериального перитонита (Toledo С., et. al., 1993; Savli Н., et. al., 1991), пневмонии (Радченко В.Г., с соавт., 2000), эмпиемы плевры (Xioi X., 1996), бактериального эндо-карднга (Kuo С.Н. et. al., 1991), wo составляет около 25% летальности (Радченко В.Г., с соавт., 2000). Развитие инфекции при ХЗП обусловлено, в первую очередь, снижением иммунорезистсщтюсти организма, большая роль в осуществлении которой принадлежит способности лейкоцитов генерировать АФК. Изучению нммунорезистентности организма при ХЗП посвящен ряд публикаций. Наряду с оценкой гуморальных факторов иммунитета (иммуноглобулины, комплемент, белки острой фазы, лизоцим) (Рахманова А.Г., с соавт., 1990; Мамаев С.Н., с соавт., 2000) проводились исслсдовашм фагоцитирующих клеток. Изучался хемотаксис, адгезия, поглотительная и переваривающая способность (Буевсров А.О., 1998), активность внутриклеточных ферментов (Маяиский Д.Н., 1993) и метаболизм полиморфноядерных лейкоцитов (Ягода А.В., 1994). Анализ данной Л1ггера-туры свидетельствует о значительной трудоемкости и возможности неоднозначного толкования результатов, за счет использования различных методических подходов.1 Исходя из вышеизложенного, можно считать перспективными исследования, направленные на поиск новых диагностических критериев, которые позволят оценивать степень тяжести течения ХЗП, а в будущем дадут возможность в какой-то мере приблизиться к решению пробле-

ттртп. иггттр ппцдния

вання новых критериев оценки степени тяжести патологического процесса на основе

г;;е.:с1 иjpcKKcnnro !рм.'о'.ч;;

оатотп.ш г\длтгт ттссдг.доплтпит

1 ! к j.ic;:p::.u ь нар pu перс khci miп гомсост;; - > ро:\'>п. пср,рр;сой ррнпдор.

¡уммарную антиокислительную активность, содержание церулоплазмина, трансферрина и активность антиоксидантной системы церулоплазмин - трансферрин в сыворотке крови у 5ольных хроническим гепатитом и циррозом печени.

2. Изучить способность лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода при хроническом гепатите и циррозе печени.

3. Сопоставить характер найденных изменений перекисного гомеостаза и способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода с основными показателями цитолитического синдрома у больных хроническими заболеваниями печени.

4. Разработать новые критерии диагностики на основе показателей перекисного гомеостаза и способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода и оценить их эффективность в оценке степени тяжести патологического процесса при хронических заболеваниях печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые у больных хроническими заболеваниями печени для оценки степени тяжести патологического процесса проведена оценка состояния мембран гепатоцитов одновременно с помощью показателей цитолиза и параметров перекисного и антиоксидантного гомеостаза. Это дало возможность впервые у пациентов с хроническими заболеваниями печени доказать, что повышение активности аспартатаминотрансферазы сочетается со снижением суммарной антиокислительной активности в сыворотке крови и увеличением дисбаланса перекисного гомеостаза по коэффициенту К.

Впервые у пациентов с хроническими заболеваниями печени установлено, что рост дисбаланса перекисного гомеостаза, обусловленный снижением суммарной антиокислительной активности в сыворотке крови, является надежным критерием в оценке тяжести поражения печени.

Впервые выявлены особенности антиоксидантного гомеостаза по степени выраженности антиоксидантного дисбаланса (по коэффициенту К1) при хронических заболеваниях печени, для которого характерна наибольшая степень выраженности дисбаланса в антиоксидантных системах у больных циррозом печени по сравнению с хроническим гепатитом.

Установленное снижение способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода, по мере нарастания патологии печени, позволяет оценивать тяжесть течения хронических заболеваний печени.

разработанные юттгпии пиягип/^гш™

---------- -----л,.и„.пч.м1л ¿аиилсисшии печени, юыраоотанные новые параметры

диагностики цитодитического синдрома па основе показателен перекисного гомсостаза дают возможность наиболее полно оценивать степень выраженности цитолиза у больных

для назначения антирадикальных препаратов в лечение данного заболевания. Дополнительным критерием назначения антнокендантных средств является увеличение активности аспартатаминотрансферазы, так как доказано, что рост данного фермента сочетается со снижение антиохекдшгпюй защиты в сыворотке крови. Использование оценки способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода при хронических заболеваниях печени позволяет охарактеризовать тяжесть поражения печени и на этой основе оценивать риск развития бактериальных осложнений.

ОСНЙВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных хроническим гепатитом, особенно циррозом печени, выявляется дисбаланс перекисного и антиоксидантного гомсостаза, обусловленный преимущественным и значительным снижением шгпюксидаштюй защиты в сыворотке крови.

2. Прогрессивный рост дисбаланса перекисного гомеостаза, обусловленный снижением суммарной аитиокнелительной аетивности по мере нарастания патологии печени, является новым диагностическим критерием оценки степени тяжести течения хронических заболеваниях печени.

4. выявление угнетения способности лейкоиитп» ?т*тил»

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученых СГМА (2000, 2001), на заседаниях проблемной комиссии «Гастроэнтерология» СГМА (1998, 1999, 2000, 2001), на национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы и болезни человека» (Смоленск, 1999) и на XXX научно-практической конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2002). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, госпитальной терапии, терапии ФПК и ППС с курсом УЗ диагностики, биологии Смоленской государственной медицинской академии 15 марта 2002 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 11 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего в себя 221 работы, из которых 128 -отечественных, 93 - иностранных. Диссертация иллюстрирована 5 рисунками и документирована 47 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. В исследование был включен 151 мужчина, из них: основную группу составили 91 больной ХЗП (56 -хроническим гепатит (ХГ), 35 -циррозом печени (ЦП)) и 60 доноров для определения ко!прольных показателей. Средний возраст больных ХЗП -38,51± 1,15 лет, контрольной группы - 37,67± 1,12 (Р >0,05).

Наиболее распространенными формами ХЗП являются хронический гепатит и цирроз печеии (Масеевич Ц. Г., Ермалаев А.Г., 2001). Поэтому в исследование были включены только больные ХГ и ЦП. Тяжесть течения ХЗП оценивали по активности основных показателей цитолиза - АСТ, АЛТ, АСТ/АЛТ, а у больных ЦП, кроме этого, и по выраженности печеночно-клеточной недостаточности и портальной шпертснзии (асцита, наличию варикозного расширения вен пищевода (ВРВП)).

активность АЛ Г от 50 до 100 ед.л. - у 41 пац'.гагта с ХЗП (24 - ХГ, 17 - ЦП), 3 подгруппа -активность АЛТ более 100 ед.л. отмечена у 16 пациентов только с ХГ. В зависимости от активности АСТ п сыворотке крови больные ХЗП были разделены на 3 подгруппы: 1

подгруппа - АСТ свыше 100 ед.л. отмечено у 27 пациентов с ХЗП (15 - ХГ, 12 - ЦП).

Поскольку в диагностике ХЗП считается важным определение коэффициента де Ритиса (соотношеш!Я АСТ/АЛТ) (Подымова С.Д., 1999), поэтому, в зависимости от его величины, больные были разделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа - соотношение АСТ/АЛТ до 1 регистрировалось у 39 пациентов с ХЗП (33 -ХГ, 6 - ЦП), 2 подгруппа -соотношение АСТ/АЛТ свыше 1- у 52 больных ХЗП (23 - ХГ, 29- ЦП).

Больные ЦП в зависимости от выраженности отечно-асцическото синдрома были разделены па 3 подгруппы: 1- ая подгруппа (п=11) включала больных ЦП без асцита, 2-я подгруппа (п=10) - больных ЦП с транзиторным асцитом, 3-я подгруппа (п=14) - больных с резистентным асцитом. В зависимости от наличия или отсутствия ВРВП пациенты с ЦП подразделялись на больные ЦП с ВРВП (п=25) и без ВРВП (п=10).

Диагностика ХЗП проводилась на основании характерных жалоб больных, анамнестических данных, результатов клинического обследования, лабораторных данных, вирусологических тестов, эзофагогастродуоденоскопии (п=91), ультразвукового исследования органов брюшной полости (п=91), радиоизотопной гепатосцинтиграфий (п= 63).

Определение маркеров вирусных гепатитов В и С (HвsAg, анти-НВсог суммарные ^ М и й, анти- НСУ) выполнялось иммуноферментным методом с использованием тсст-наборов.

Для разработки новых критериев оценки степени тяжести течения V больных осноп-

шш Й"" ^«р^.^ш.Ч" .«^.иди л* и. 1 и|УиДм1Ч(^1и1>111 — 1ЧЧ. 1УД .4С 1.111Л .4111».и V. И и 11 > 1

и электронного парамагнитного резонанса.

Первичные продукты СРОЛ - перекиси липидов (ПЛ) и суммарную антиокислительную активность (АОА) в сыворотке крови исследовали с помощью регистрации активированной родамином Ж ХЛ в присутствии двухвалентного железа (Шерстнев М.П., 1990; Владимиров Ю.А. с соавт., 1992) на хемилюминометре ИРА-03 с использованием ФЭУ-127. Активность антиоксидантов сыворотки крови церулоплазмина (Цп), трансферрина (ТР) и антиоксидантной системы церулоплазмин-трансферрин (АОС Цп/ТР) определяли методом магнитной радиоспектроскопии (электронного парамагнитного резонанса - ЭПР) на радиоспектрометре РЭ-1306 при температуре жидкого азота по методу Dodd (1975).

Иммунорезистентность организма оценивали по способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода (синглентный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, пероксид водорода, пшохлорид) и исследовали с помощью люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ-Л) лейкоцитов цельной крови, стимулированной кристаллами сульфата бария (Владимиров Ю.А. с соавт., 1989; Шерстнев М.П. 1991) на хемилюминометре ИРА-03 с использованием ФЭУ-127.

Числовой материал обрабатывался с помощью пакета программ Microsoft Excel 97.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Контрольная группа - 60 практически здоровых мужчин (доноров) без гастро-энтероргических заболеваний в анамнезе. Стаж донорства от 1 до 8 лет. Кратность крово-сдач за последний год составила не более трех раз, а 26 доноров сдавали кровь впервые. Ранее было установлено, что стаж донорства не влияет на показатели ПГ. а увеличите кратности кровосдач более трех раз в год достоверно вызывало снижение суммарной АОА сыворотки крови (Подопригорова В.Г., 1998). Изучаемые параметры (АЛТ, АСТ, ПЛ, суммарная АОА сыворотки крови, способность лейкоцитов цельной крови генерировать АФК, АОС Цп/ТР) проанализированы в аспекте влияния на них возраста доноров.

За контрольные показатели для мужчин всех возрастных групп приняты следующие значения: активность АЛТ -22,85 ± 1,37ед.л.; активность АСТ - 21,58 ±0,98 ед.л. сыворотки крови; коэффициент АСТ /АЛТ- 0,93 ±0,03, ПЛ сыворотки крови - 61,62 ± 2,15 отн. ед.; суммарная АОА - 38,82 ± 1,95 отн.ед. сыворотки крови; Цп сыворотки крови -65,10 ± 2,43 отн. ед.; ТР сыворотки крови - 40,97 ± 2,56 отн.ед.; АФК лейкоцитов цельной крови 26,15 ± 1,41»103квант/с4л. Активность АОС Цп/ТР сыворотки крови с учетом возраста для мужчин 20-30 лет • 1,50 ± 0,12 отн.ед. и для мужчин 31-50 лет - 1,99 ± 0,13 отн.ед.

t IV/jJ.4^ \t\lin HI.IVJIIU-

следования уровня ПЛ и АОА сыворотки кровн приведены в % к возрастной норме. За 100 % принималось среднее значение контрольного показателя у доноров.

Проводилось исследование показятепрн (iivirvnu^imurLTV пргч^: ОМ ~

„„..„..u.^ Jwii м з поцичиио с л1 и mi. после тщательного анализа результатов исследования функциональных проб у больных ХЗП было доказано, что основным биохимическим синдромом у обследованных больных является цитолитический синдром, который сопровождается повышением активности АЛТ н ACT в сыворотке крови (Р<0,05), что согласуется с мнением большинства авторов. При ХГ цитолитический синдром характеризуется повышением активности АЛТ (64,49± 9,20) и ACT (72,63± 7,78) (Р<0,05), а коэффициент де Ритиса достоверно не отличался от контроля (равен 1). При развитии ЦП значительно повышается активность ACT (84,34± 7,16) и соотношение ACT/AJIT больше 1 (Р<0,05). Таким образом, более информативным, диагностическим критерием нарастания тяжести поражения печени при ХЗП является преобладание активности ACT над АЛТ, при этом значение коэффициента де Pimsca выше 1. Повышение активности ACT в сыворотке кровн связано с вовлечением в процесс митоховдрий, так как данный фермент включает юоэшимы, локализующиеся в митохондриях и характеризует более тяжелое поражение печени.

ХЛ исследование сыворотки крови у 91 больного ХЗП (у 56 - ХГ и у 35 - ЦП) показало, что у всех больных ХЗП регистрируется достоверное увеличение уровня ПЛ (76,31 ± 1,40 отн.ед.) относительно нормы (61,62 ± 2,15 отн. ед.), как у больных ХГ (77,32±2,04 отн.ед.), так и у больных ЦП (74,29±1,98 отн.ед.) (Р< 0,05). Одновременно у всех больных определено значительное снижение птнпситспиш «лшш счв г-> j. i ч -...........--.

ии.юши.ч ц.1 иш.ад.; u.udj. 1 ipii этом наиоольшее изменение активности

ГТо-т,,"-.";,.^ ™ ; ^П', , ■ . , • ■ ; ., • •

доноров. Выраженность дисбаланса умеренная - при значениях К от 1,1 до 2,5, значитель-

пая - при К=>2,5 (Подопригорова В.Г., 1998). У исследуемых больных ХЗП выявлено значительное увеличение степени выраженности дисбаланса ПГ по коэффициенту К (у всех пациентов К=2,88, ХГ - 2,35, ЦП -4,32).

В сыворотке крови по данным ЭПР исследования, отражающего степень инициации CPOJI анионрадикалами кислорода и двухвалентным железом (Maestro, 1980), выявлено снижение уровня Цп (51,95±1,52 отн.ед., в контроле 65,10± 2,43, Р<0,05) как у больных ХЗП (п=91), так и у пациентов с ХГ(п=56) и ЦП (п=35) соответственно (50,82 ±1,80 отн.ед. и 53,87±2,75 отн.ед.) (Р<0,05). Выявленное уменьшение содержания Цп указывает на срыв компенсаторно-приспособительных реакций организма и характеризует нарушение белково-синтетической функции печени, что также отражается на качестве компенсаторных реакций у больных ХЗП. В сыворотке крови у больных ХЗП отмечена тенденция к снижению содержания трансферрина (TP), а у пациентов ЦП с выраженным асцитом выявлено снижение уровня TP (29,28 ± 2,51 отн.ед.; Р3<0,05). Уменьшение содержания TP может свидетельствовать об участии ионов железа в инициации ПОЛ в тканях. С другой стороны, уменьшение ЭПР - сигнала TP отражает увеличение АО способности трансферрина (Dormancy, 1978). Снижения трансферрина при ХЗП обусловлено нарушением его синтеза в печени и потреблением условно-патогенными бактериями, накопление которых характерно для ЦП. Соответственно, в сыворотке крови снижается (на 32,5 1%) активность АОС ЦпЯР (67,49± 4,52% к норме, Р<0,05) как у больных ХГ(66,12 ± 3,80 % к норме), так и у пациентов ЦП (69,80 ± 4,75 % к норме). Математическим выражением АО дисбаланса суммарной АОА крови, отражающей способность организма противостоять СРОЛ (Промыслов М.Ш., 1990), и активности АОС Цп/TP, отражающей компенсацию и выраженность тканевой АО недостаточности на стадии инициации СРОЛ (Foster et al., 1973), является коэффициент К1, представляющий отношение АОА в %к норме к АОС Цп/TP в % к норме (Подопригорова В.Г., 1998). В случае отсутствия АО дисбаланса К1 равен 1. Нами выявлено значительное снижение данного коэффициента у больных ХЗП (0,64), более выраженное у пациентов ЦП (0,39) по сравнению с больными ХГ (0,83), что свидетельствует о более существенном АО дисбалансе сыворотки крови у больных ЦП. Полученные результаты характеризуют формирование системного дисбаланса, перекис-ного и антиоксидантного гомеостаза при ХГ и ЦП, ведущая роль в формировании которого у больных ХЗП принадлежит антиоксидаигной недостаточности сыворотки крови.

Результаты исследования иммунорезистентности организма у 80 больных ХЗП (у 47 больных ХГ и у 33 больных ЦП) показали снижение генерации АФК лейкоцитами как у больных всей группы (18,04±1,55 хЮ5 квант/с4л), так и при ХГ (20,80±1,03 х105 квант/с4я) и ЦП (10,80±0,53 хЮ5 квант/с4л) по отношению к контрольной группе (Р<0,05). Наибольшее изменение генерации АФК лейкоцитами отмечается у больных ЦП (Р1<0,05).

___...—.....„f^u.i •biivjjiiuuwiu iL4-i\ Ul ivt/iw^lti UUj'Ujnt.lltlA 11^'U.mi, 41U LB11"

Сопоставленпе ACT, АЛТ и коэффициента де Pinnca с показателями функциональных проб (у-глобулины, альбумины, ГГТ, тимоловая проба, общий билирубин, щелочная

меморан гепотоцитов у данных Ьольных.

У больных ЦП была прослежена взаимосвязь активности ACT в сыворотке крови от степени выраженности асцита. Оказ »лось, что в 1 подгруппе больных ЦП, активность ACT в сыворотки крови составила 62,70± 5,47ед.л„ что выше, чем у больных 2-ой (Р1 <0,05) и 3 - ей (Р2<0,05) подгруппы. Однако достоверных различий между 1 и 2 подгруппами не выявлено (Р3>0,05). При анализе данных зависимости активности ACT, АЛТ и коэффициента де Рнтиса от наличия или отсутствия варикозного расширения вен Пищевода (ВРВП) на фоне цирроза выявлено не было. Таким образом, показатели цитолиза на фоне цирротически измененной печени не могут быть достаточными критериями в диагностике тяжести поражения печени.

Поэтому для выработки новых крэтериев диагностики тяжести течения ХЗП был про проведен анализ параметров CPOJI, АОА и н.ммунорезистентностн организма у данных больных в зависимости от выраженности печеночной недостаточности и портальной гипертензин (асцита, ВРВП).

Зарегистрировано повышение уровня ПЛ и снижение активности АОА в сыворотке крови у больных ЦП всех трех подгрупп, выделенных в зависимости от выраженности аецнта (Р<0,05). У больных ЦП выявлена достоверная зависимость показателей пере-кисного гомеостаза от степени выраженности аецнта. Так, в 1 подгруппе больных ЦП уро-

тяжести ЦП связано с уменьшением количества основного субстпатя окисления - ппли-

--------r —. ....u.v^.ivu и j«ji.vu(vi,i^ «1л w^min iwioriUH длапыи. ч^дниирсмсшш

'. t >. i [. i i;-i (111. ,,nu>C!!u;u\C!i к 1 iu ii p> ii.k\ iи;;;>• i' V . / ■ " ' ' • \" 1 •

■ i i ■ ■ p. : i'! e, '!■." > oo.ii.ii: 2 и 3 ikni".: i!'l 1 . 1'• ';. i ; : , v. > ... ,!V. .

! '.< f ом мч;;!!.; ко *;p^i11!iiтi^!11.i К \ I с:!:!1'": i : ч.:; ■ \ :, " : 1 v.v;; ' !

подгруппе больных К = 2,91, у больных 2 подгруппы - 4 и 3 подгруппы -7,5, что указывает на выраженную степень дисбаланса у всех трех подгрупп больных ЦП.

В подгруппах больных ЦП выявлена достоверная зависимость генерации АФК лейкоцитов цельной крови от степени тяжести цирроза. Зарегистрировано снижение данного показателя у больных ЦП всех трех подгрупп по отношению к контролю (Р<0,05). У больных ЦП, относящихся к 1 подгруппе, АФК лейкоцитов составила 14,37± 0,60 х105 KBairr/c4it, что выше, чем у больных 2 подгруппы (10,02± 0,56 х105 квант/с4л:, Р1<0,05) и 3 подгруппы (7,72± 0,54 х105 квант/с4тс, Р2<0,05), причем получено значимое изменение показателя между 2 и 3 подгруппами (Р3<0,05), что указывает на тесную связь киллерной активности лейкоцитов с выраженностью печеночной недостаточности и подтверждает значимость эндотоксинемии в подавлении процессов фагоцитоза. Помимо Этого, следует заметить, что асцит свидетельствует не только о паренхиматозной недостаточности, но и портальной гипертензии. Поэтому увеличение их выраженности должно происходить параллельно с повышением сброса портальной крови, содержащей ингибиторы фагоцитарной активности лейкоцитов (в первую очередь эндотоксин грамотрицателыгых кишечных бактерий), в системную циркуляцию, минуя печень. Так, более выраженное снижение генерации АФК лейкоцитами установлено у больных ЦП с наличием варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) (9,59± 0,40 хЮ5 квант/с4я) по сравнению с больными без ВРВП (13,32±1,13 хЮ5 квант/с4тг, Р1<0,05) Так как ВРВП являются наиболее характерным проявлением портальной гипертензии, в то же время оно не относятся к критериям тяжести цирроза. Полученные результаты еще раз свидетельствуют о роли коллатерального портокавального сброса крови в депрессии киллерной активности лейкоцитов.

Установлена отрицательная взаимосвязь средней силы между активностью ACT и суммарной АОА сыворотки крови (г= -0,39), и между AJIT и суммарной АОА сыворотки крови (г= -0,53), и взаимосвязи средней силы между активностью ACT, АЛТ и уровнем Цп, соответственно (г= 0,36, г= 0,30) при ХГ. У больных ЦП обнаружена отрицательная взаимосвязь средней силы между активностью ACT, АЛТ и уровнем ПЛ соответственно (г= -0,47, г= -0,45) и отрицательная корреляционная связь средней силы между активностью ACT, соотношением АСТ/АЛТ и уровнем АОА соответственно (г= -0,38, г= -0,30), что свидетельствует о возможности использования показателей перекнсного и анти-оксидантного гомеосгаза в оценке степени выраженности цитолиза у больных ХГ и ЦП.

Дальнейший анализ результатов изменения показателей СРОЛ, АОА и иммуно-резистентности организма у данных больных проведен в аспекте сопоставления со степенью активности ACT, АЛТ и величиной коэффициента АСТ/АЛТ. Ранее было показано, что активность ACT более информативно, чем активность АЛТ, отражает тяжесть поражения печени. В связи с этим чрезвычайно перспективным представляется соответствие

л опт «14*

шение активности ЛС1 сочетается со снижениеи АОА нлнмшсннсм т^гЬАчнчоито I.*

.. у---.----------и " I ал, при /Л1^. 1 ДО ¿и СДЛ. у

больных всей подгруппы К равно 2,02 (ХГ'=1,70, ЦП=3,12), при АСТ от 50 до 100 сд.л. у пациентов с ХЗП К разно 3,31 (ХГ=2,72, ЦГ1=4,32 ), а при лС'Г более 100 ед.л. у всех

сти ферментов, но и данные о активности СРОЛ и АОА.

Таким образом, в ходе исследования параметров перекисного гомеостаза, показателей цитолиза и способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода у больных ХЗП установлен ряд важных закономерностей. Развивающийся дисбаланс перекисного и антиоксидантного гомеостаза у больных хроническим гепатитом, в особенности циррозом печени, обусловлен значительным снижением антиоксидантной защиты в сыворотке крови. Увеличение дисбаланса перекисного гомеостаза в результате снижения суммарной антиокислителыюй активности в сыворотке крови по мере нарастания патологии печени является новым диагностическим критерием оценки степени тяжести течения ХЗП. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени повышение активности аспартатаминотрансфсразы сочетается с уменьшением суммарной здгги-окиелнтельной активности и сыворотке кровп и повышением коэффициента К, что дает возможность использовать показатели перекисного гомеостаза в оценке степени выраженности цитолитнческого синдрома у данных больных. Доказанный факт снижения способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода пс мере нарастания патологии печени позволяет охарактергоовать степень тяжести поражения печени и на этой основе оценивать риск развития бактериальных осложнений у больных с ХЗП.

П11ПАП1Т

.. ■ьнииик паил1и4а^11.л ^мсусИПЬШ ДИСиаЛиНС НСреКИСНОГО

ТР11.ИПН :»ь-тнттг-гсг И ггтопплт^

мере нарастания патологии печени происходит в результате уменьшения суммарной антиокислительной активности в сыворотке крови, что позволяет надежно оценивать степень активности патологического процесса при хронических заболеваниях печени.

3. Проведенные исследования выявили значительный антиоксидантный дисбаланс (по коэффициенту К1) за счет снижения активности антиоксидантиой системы церуло-плазмин-трансферрин и преимущественно суммарной антиокислительной активности в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом, и особенно у пациентов с циррозом печени.

4. Хронический гепатит характеризуется уменьшением способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода по сравнению с лицами без признаков поражения печени.

5. У пациентов с циррозом печени отмечается снижение способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода, наиболее выраженное у больных с декомпенсированным циррозом и сформированными портокавальными шунтами. Установленный факт уменьшения способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода по мере нарастания патологии печени дает возможность оценивать тяжесть поражения печени.

6. Сопоставление степени выраженности показателей цитолиза с параметрами перекисного гомеостаза у больных хроническим гепатитом, в особенности циррозом печени, выявило, что рост активности аспартатаминотрансферазы сочетается со снижением суммарной антиокислительной активности в сыворотке крови и повышением коэффициента К, что позволяет максимально полно оценить цитолитический синдром.

7. Разработанные новые диагностические критерии на основе суммарной анти-окислителыюй активности в сыворотке крови, коэффициента К и способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода позволяют оценивать степень тяжести течения хронических заболеваний печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с хроническими заболеваниями печени для улучшения оценки степени тяжести течения рекомендуется применять в клинической практике исследования с помощью метода хемшяоминесценции уровня перекисей липидов, суммарной антиокислительной активности в сыворотке крови и способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода.

2. У пациентов с хроническими заболеваниями печени наряду с традиционными диагностическими критериями цитолитического синдрома рекомендуется использовать

пациентов с циррозом печени, в комплексе с другими показателями дает возможность надежно оценивать степень тяжести патологического процесса.

4. Показанием для назначения антисадикальных препаратов у пациентов с

rillt* Ulli JIVJi\V»l,iJ,Uil i livrl Л-АЩИ IUI L> 4 iVW n^uuit. * wi tUitivn^ w * wx и xib* .vviwv

дополнительного критерия при назначении антирадикальных средств у данных больных использовать исследование активно -ги аспаргатамннотрансферазы в сыворотке крови, при увеличении активности которого отмечается снижение аитиоксидантиой защиты в сыворотке крови.

5. Выявление снижения способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода у пациентов с хроническим гепатитом, в особенности у больных циррозом печени, з совокупности с другими факторами позволяет оценивать степень тяжести поражения печени и на этой основе корректировать лечение данных больных с целью предупреждения инфекционных осложнений.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) Янковая Т.Н., Подопригорова В.Г., Хибин Л.С. Люминолзависимая хемплюми-нссцспция лейкоцитов цельной крови у больных с разной степенью выраженности иитолнтического синдрома при хронических диффузных поражениях печени // Свободные радикалы и болезни человека. - Смоленск, 1999. - С. 144 -145.

21 Янковая Т.Н.. Подопоигооова В.Г.. Хибин Л.С. Хс.мнлюминесцснтные тесты в

Qni-nnon X TJ R Г TT С1 RnHinU-llfl^rL n'TPUVIl Dura.

спичами дес!р>киии i сна ниш lue ; mja'ü'Ji1: ; и г.. ч.■ •: ¡пи,-... . ¡'¡¡in;;:

перекисного гомеостаза у вольных хроническим гепатитом и госсиискии журнал lacxpv

энтеролопш, гепатологии и колопроктолопш. - 2000. - Т. 10, № 1. - С.31.

5) Янковая Т.Н., Подопригорова В.Г., Макуров A.A. Зависимость степени тяжести цирроза печени от перекисного гомеостаза и цитолитического синдрома // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктолопш. - 2000. - Т. 10, № 5. - С.145.

6) Янковая Т.Н., Подопригорова В.Г., Хибин Л.С. К вопросу о способности лейкоцитов цельной крови генерировать активные формы кислорода у доноров // Вестник Смоленской медицинской академии. - Смоленск, 2000. - № 1. - С. 124.

7) Янковая Т.Н., Подопригорова В.Г. Оценка неспецнфической резистентности организма у больных циррозом печени // Свободные радикалы, антаоксиданты и болезни человека.-Смоленск, 2001.-С. 171-172.

8) Янковая Т.Н., Подопригорова В.Г., Хибин Л.С. Динамика показателей. перекисного гомеостаза и цитолитического синдрома у больных с хроническими заболеваниями печени на фоне лечения // Свободные радикалы, антаоксиданты и болезни человека. - Смоленск, 2001.-С. 173 -174.

9) Подопригорова В.Г., Иванишкина E.B., Янковая Т.Н., Цыганкова Г.М., Бобылев A.A., Чайковская H.B. Хемилюминесцентные и ЭПР - тесты перекисного и анти-оксидантного гомеостаза у доноров и принципы формирования групп контроля // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека. - Смоленск, 2001. - С. 15 -16.

10) Янковая Т.Н., Подопригорова В.Г. Оценка неспецифической резистентности организма у больных циррозом печени с варикозно - расширенными венами пищевода (ВРВП) и без ВРВП // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека. - Смоленск, 2001.-С. 175- 176.

11) Янковая Т.Н. Новый подход к оценке неспецифической резистентности организма больных хроническими заболеваниями печени // Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии.- Смоленск - М., 2002.-C.1S0-153.

Формат бумаги 60x84/16. Печать офсетная. Печ. п. 1,0 Тираж 100 Зак. №141 Смоленская городская типография 214000, г. Смоленск, ул. Маршала Жукова, 16