Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Диагностическое и прогностическое значение антимитохондриальных антител и цитокинов при первичном билиарном циррозе
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Оглавление диссертации Голованова, Елена Владимировна :: 2003 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология ПБЦ
1.2. Этиология и патогенез ПБЦ
1.3. Повреждение и репарация ДНК лимфоцитов периферической крови
1.4. Клиническая картина ПБЦ
1.5. Варианты течения ПБЦ
1.6. Течение и прогноз ПБЦ
1.7. Лечение первичного билиарного цирроза
1.8. Оценка качества жизни
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Клиническая характеристика больных
3.2. Количественное содержание АМАМ2, соотношение с клинико-биохимической и иммунологической активностью заболевания
3.3. Сравнительная оценка клинико-биохимических и иммунологических проявлений у АМАМ2-позитивных и АМАМ2-негативных больных ПБЦ
3.4. Количественное содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, их соотношение с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности заболевания
3.5. Исследование структуры ДНК лимфоцитов периферической крови больных ПБЦ
3.6. Исследование качества жизни больных ПБЦ
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Голованова, Елена Владимировна, автореферат
Изучение холестатических заболеваний печени является актуальной проблемой современной гепатологии. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) -хроническое прогрессирующее заболевание невыясненной этиологии с деструктивным поражением внутрипеченочных желчных протоков, развитием хронического холестаза, портального и перипортального воспаления, формированием цирроза печени. В связи с совершенствованием лабораторной диагностики в последние годы частота выявления этого заболевания возросла и составляет 4-15 случаев на 100 тысяч населения. ПБЦ страдают преимущественно (90%) женщины молодого и среднего возраста, их трудоспособность и качество жизни прогрессивно ухудшаются, так как эффективные средства лечения в настоящее время практически отсутствуют.
В соответствии с современными представлениями в развитии и течении ПБЦ важную роль играют нарушения функциональной активности иммунной системы, в частности, Т- и В - лимфоцитов, регулирующих клеточные и гуморальные иммунные реакции [24]. Нарушение гуморального иммунного ответа при ПБЦ подтверждается высокими концентрациями иммуноглобулинов и аутоантител к различным субклеточным структурам, прежде всего к митохондриям. Большая часть существующих исследований посвящена изучению суммарных антимитохондриальных антител (АМА), в то время как для ПБЦ характерно присутствие АМА к М2 антигену митохондрий (АМАМ2). Взаимосвязь АМАМ2 с биохимической и иммунологической активностью, а также прогрессированием ПБЦ изучена недостаточно, прогностическое значение АМА не определено.
В инициации и регуляции иммунного ответа, как гуморального, так и клеточного, при различных заболеваниях печени, в том числе при ПБЦ, большое значение принадлежит цитокинам (ЦК) - биологически активным медиаторам, осуществляющим взаимодействие иммунокомпетентных клеток между собой и с другими специализированными клетками тканей и органов [10,139]. Цитокины продуцируются активированными клетками, преимущественно лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, а также эпителиоцитами желчных протоков. Они индуцируют и регулируют воспаление, фагоцитоз, пролиферацию различных типов клеток, а также апоптоз - один из механизмов гибели клеток. Вопрос о соотношении различных механизмов неспецифической защиты и специфического иммунного ответа между собой и с показателями клинической и биохимической активности на разных стадиях ПБЦ, не смотря на многочисленные исследования, еще далек от своего решения.
В последние годы большое значение во всех областях медицины придается исследованию качества жизни (КЖ). В России до настоящего времени не проводились работы по изучению КЖ больных ПБЦ.
Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего изучения данного заболевания.
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Имеющиеся в отечественной гепатологии работы не дают четкого представления о количественном содержании и взаимосвязи АМАМ2 с клинико-биохимической активностью заболевания и его стадией.
До настоящего времени также не проводилась сравнительная оценка клинико-биохимических и иммунологических проявлений у больных ПБЦ, серопозитивных и серонегативных по антимитохондриальным антителам.
Нет единого мнения о содержании цитокинов при первичном билиарном циррозе, их взаимосвязи с активностью и прогрессированием заболевания.
Не исследовалась структура ДНК лимфоцитов периферической крови (ЛПК) больных ПБЦ.
Не оценивалось качество жизни больных ПБЦ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение содержания сывороточных антимитохондриальных антител, цитокинов, изменений структуры ДНК иммунокомпетентных клеток, их соотношения с показателями клинико-биохимической активности заболевания, а также определение их диагностической и прогностической значимости при первичном билиарном циррозе.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Определить количественное содержание антимитохондриальных антител к М2 антигену внутренней мембраны митохондрий (АМАМ2) в периферической крови больных ПБЦ, их соотношение с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности.
2. Провести сравнительную оценку клинико-биохимического и иммунного статуса АМАМ2-серопозитивных и АМАМ2-серонегативных больных ПБЦ.
3. Изучить количественное содержание про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови больных ПБЦ, их соотношение с показателями клинико-биохимической и иммунологической активности.
4. Определить степень повреждения ДНК лимфоцитов периферической крови больных ПБЦ.
5. Оценить качество жизни больных ПБЦ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ
Изучены частота обнаружения и количественное содержание антимитохондриальных антител к М2 антигену в периферической крови больных ПБЦ. Установлено повышение концентрации АМАМ2 с увеличением активности и по мере прогрессирования заболевания.
Сравнительный анализ клинико-биохимических и иммунологических показателей у больных ПБЦ, серопозитивных и серонегативных по АМАМ2, выявил менее выраженную клинико-биохимическую и иммунологическую активность заболевания у АМАМ2-негативных больных. Однако, отсутствие АМАМ2 в сыворотке крови больных не исключает диагноза ПБЦ.
У больных ПБЦ в сыворотке крови исследовано содержание ключевых цитокинов, обладающих про- и противовоспалительными свойствами. Выявлено умеренное повышение концентрации провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФИО) -а, интерферона (ИФН) -у, интерлейкина (ИЛ) -6, а также противовоспалительного ИЛ-4 в сыворотке крови больных ПБЦ, в то время как уровень цитокинов острой фазы воспаления (ИЛ-ip, ИЛ-8) по сравнению с контрольной группой существенно не менялся. Показано увеличение содержания про- и противовоспалительных цитокинов по мере увеличения активности и прогрессирования заболевания, что свидетельствует о важной их роли в развитии и поддержании хронического воспаления при ПБЦ.
Впервые исследована структура ДНК лимфоцитов периферической крови больных ПБЦ. Выявлено увеличение повреждений ДНК (щелочелабильных сайтов и однонитевых разрывов) у больных ПБЦ, свидетельствующее о повышенной готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу. Повреждения ДНК ЛПК выражены более значительно у больных ПБЦ с повышенными концентрациями ФНО-а и ИФН-у.
Впервые оценено качество жизни больных ПБЦ. Установлено снижение физической работоспособности, физической активности, снижение эмоционального фона, значительная выраженность кожного зуда. Выявлено улучшение отдельных показателей качества жизни через 12 месяцев терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), кортикостероидными препаратами (КС), их сочетанием.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Результаты выполненного сравнительного изучения клинико-биохимического и иммунологического статуса больных способствуют совершенствованию диагностики первичного билиарного цирроза.
Оценка количественного содержания АМАМ2 у больных ПБЦ может быть применена для определения активности и прогноза заболевания.
Проведение комплексного обследования у АМА-негативных больных помогает диагностировать ПБЦ, который следует рассматривать как вариант течения этого заболевания.
Выявленные изменения цитокинового профиля при ПБЦ позволяют применять полученные данные для определения клинико-иммунологической активности и прогноза заболевания.
Обнаруженные изменения структуры ДНК лимфоцитов периферической крови больных ПБЦ свидетельствуют о повышенной готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу.
Оценка качества жизни больных ПБЦ может быть использована как один из критериев эффективности лечения, определения трудоспособности, прогноза и своевременного направления больных на трансплантацию печени.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Количественное содержание АМАМ2 в сыворотке крови у больных ПБЦ коррелирует с клинико-биохимической активностью и стадией заболевания.
2. Содержание сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов у больных ПБЦ отражает степень активности и прогрессирования патологического процесса.
3. У больных ПБЦ увеличено число повреждений ДНК лимфоцитов периферической крови (щелочелабильных сайтов и однонитевых разрывов), что свидетельствует об увеличении количества клеток на ранних стадиях апоптоза.
4. У больных ПБЦ имеет место снижение качества жизни, выявляемое с помощью опросника, разработанного для больных хроническими холестатическими заболеваниями печени.
ПУБЛИКАЦИИ
Результаты проведенного исследования отражены в 19 научных публикациях за период 2000-2003 гг.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Основные положения, выводы и рекомендации по обследованию и ведению больных ПБЦ используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Комитета Здравоохранения г. Москвы.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на клинических конференциях (1995-1999 гг.) и XXVI-XXVII Научных сессиях (1999-2000гг., Москва) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ); на 8 международной европейской гастроэнтерологической неделе (8th United European Gastroenterology Week), 25-30 ноября 2000 г., Брюссель (Бельгия); на 3-м гастроэнтерологическом форуме (12-14 сентября 2001г., Санкт-Петербург); на 3-м Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России (20-21 сентября 2001г.); на Научно-клинической конференции для практических врачей г. Москвы (февраль 2003 г.). Основные положения работы доложены на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 20 декабря 2002 г.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 25 отечественных и 224 зарубежных литературных источника. Работа иллюстрирована 23 рисунками, 26 таблицами. В диссертации приведено 7 клинических наблюдений.
Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностическое и прогностическое значение антимитохондриальных антител и цитокинов при первичном билиарном циррозе"
5. ВЫВОДЫ
1.У больных первичным билиарным циррозом иммуноферментным методом в периферической крови антимитохондриальные антитела к М2 антигену обнаружены в 85,4% случаев, что подтверждает их диагностическую ценность. Содержание АМАМ2 составило в среднем 250,2±67,8 ед/мл, индивидуальные колебания 40 - 1400 ед/мл.
2.В периферической крови больных ПБЦ иммуноферментным методом в 76-97% случаев выявлено существенное (в 4-9 раз) повышение концентрации провоспалительных (ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов, в то время как уровни цитокинов острой фазы воспаления (ИЛ-1 (3, ИЛ-8) достоверно не отличались от показателей контрольной группы.
3.Увеличение содержания антимитохондриальных антител и цитокинов коррелировало с возрастанием клинико-биохимической и иммунологической активности, достигая максимальных значений на 3-4 стадиях ПБЦ, что подтверждает их прогностическое значение.
4.Группа АМАМ2-негативных больных (14,6 %) является вариантом течения ПБЦ с менее выраженной биохимической и иммунологической активностью, а также невысокой частотой системных проявлений.
5.Повреждения ДНК лимфоцитов периферической крови (щелочелабильные сайты и однонитевые разрывы), выявленные у больных первичным билиарным циррозом прямым флуориметрическим методом, свидетельствуют об увеличении готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу. Количество повреждений ДНК возрастало с увеличением содержания ФНО-а и ИФН-у. б.Опросник для больных хроническими холестатическими заболеваниями печени позволяет выявить ухудшение качества жизни при ПБЦ за счет снижения физической работоспособности (р<0,05) и физической активности (р<0,05), а также выраженной интенсивности кожного зуда (р<0,05).
6.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.С целью совершенствования диагностики ПБЦ необходимо проводить комплексное обследование больных, включающее в себя данные анамнеза, клинико-лабораторных и морфологического исследований, а также определение содержания антимитохондриальных антител к М2 антигену.
2.Определение количественного содержания АМАМ2 следует использовать в качестве дополнительного критерия активности, прогрессирования и прогноза ПБЦ.
3. Определение профиля цитокинов может быть рекомендовано для оценки активности, прогрессирования и прогноза ПБЦ.
4. Оценку качества жизни больных ПБЦ рекомендуется проводить для определения эффективности терапии, трудоспособности и своевременного направления этих больных на трансплантацию печени.
Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю -доктору медицинских наук Ильченко Людмиле Юрьевне, а также научному консультанту - доктору медицинских наук Царегородцевой Тамаре Михайловне за постоянное внимание, поддержку и помощь в проведении работы и написании данного труда.
Автор благодарит коллектив отделения хронических заболеваний печени ЦННИГ за содействие в выполнении данного труда.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Голованова, Елена Владимировна
1. Агафонова Р.А., Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. и соавт. Урсодезоксихолевая кислота в терапии ПБЦ. // Фальк симпозиум № 92. Новые направления в гепатологии: Тезисы стендовых докладов. 1996. - С. 15.
2. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени. // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - №2. - С. 6 - 11.
3. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения. // Клиническая медицина. 2000. - № 1.- С. 5 - 10.
4. Буеверов А.О. Патогенез аутоиммунных заболеваний печени. // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - № 4. - С. 59 - 61.
5. Бюрроуз Э. Первичный билиарный цирроз. // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - № 4. - С. 61 - 62.
6. Высоцкая Р.А., Логинов А.С. Роль простагландинов в патогенезе ПБЦ. // Фальк симпозиум № 92. Новые направления в гепатологии: Тезисы стендовых докладов. 1996. - С. 73.
7. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Саяпина Е.С. и соавт. Концентрация первичных желчных кислот в сыворотке крови больных ПБЦ. // Фальк -симпозиум № 92. Новые направления в гепатологии: Тезисы стендовых докладов. 1996.-С. 95.
8. Гусева О.А., Цодиков Г.В., Сучков С.В. и соавт. Особенности иммунного статуса у больных ПБЦ. // Фальк симпозиум № 92. Новые направления в гепатологии: Тезисы стендовых докладов. 1996. - С. 107.
9. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: М-Вести. 2001.- 102 с.
10. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клин, лабор. диагностика. 1998. - № 11. - С 21-32.• 142
11. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. / Под ред. Е.И.Соколова. М.: Медицина.- 1998. - 272 с.
12. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей: Пер. с нем.- М.: Гэотар-Мед.- 2001.- 256 с.
13. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина. 1985.- 181 с.
14. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения.- М.: Медицина. 1986. - 256 с.15.' Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем.- М.: Гэотар Мед.-1999.- 427 с.
15. Маммаев С.Н., Буеверов А.О. Апоптоз лимфоцитов крови у больных хроническим гепатитом С. // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Матер, седьмой росс, гастроэнтерол. недели. 2001. - № 5. -С. 83.
16. Москалева Е.Ю. Молекулярно-биохимические механизмы развития вторичных иммунодефицитных состояний при действии различных экологических факторов: Дисс. . д-ра биол. наук. М. - 1998. - 346 с.
17. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Спб.: Нева, М.: Олма-Пресс. - 2002. - 320 с.
18. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. М.: Наука.- 2000. - 527 с.
19. Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Русский медицинский журнал. 2001. -Том 3, № 2.- С. 66-69.
20. Прока Н.В. Первичный билиарный цирроз печени (клиника, диагностика, лечение): Дисс. . канд. мед. наук. -М.- 1984. 128 с.
21. Решетняк В.И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза и лечение больных первичным билиарным циррозом печени: Дисс. .д-ра мед. наук. -М.- 1996.-280 с.
22. Фрадкин Г.Е., Рабинкова Е.В., Торосян М.В. и др. Роль взаимодействия in vitro белков ssb с ДНК-полимеразой // Мол. Биол. 1998.- № 22. - С 111 — 116.
23. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ.
24. М.: Гэотар Медицина.- 1999. 859 с. Ч
25. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз от патогенеза к лечению. // Практикующий врач.- 1998.-№13.-С. 20-23.
26. Abastado J. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res. Immunol. -1996.-Vol. 47.-P. 443-456.
27. Afford S.C., Ahmed-Choudhury J., Randhawa S. et al. CD40 activation-induced, Fas-dependent apoptosis and NF-kappaB/AP-1 signaling in human intrahepatic biliary epithelial cells.//Faseb J. 2001. - Vol. 15, N 13.-P. 2345 -2354.
28. Akbar S.M., Yamamoto K., Miyakawa H. et al. Peripheral blood T-cell responses to pyruvate dehydrogenase complex in primary biliary cirrhosis: role of antigen-presenting dendritic cells. // Eur. J. Clin. Onvest. 2001. - Vol. 31, N 7.-P. 639-646.
29. Angulo P., Jorgensen R.A., Keach J.C. et al. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. // Hepatol. 2000. - Vol. 31, N 2. - P. 318 - 323.
30. Angulo P., Jorgensen R.A., Lindor K.D. Incomplete response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: is a double dosage worthwhile? // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96, N 11. - P. 3152 - 3157.
31. Bateson M.C., Gedling P. Ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis. A 10-year British single-center population-based audit of efficacy and survival. // Postgraduate Med. J. 1998. - Vol. 874, N 74. - P. 482 - 485.
32. Battista S., Fabrizio В., Mengozzi G. et al. Evidence of an increased nitric oxyde production in primary biliary cirrhosis. // Amer. J. of Gastroenterol. 2001. -Vol. 96, N3.- P. 869-875.
33. Bergasa N.V., Schmitt J.M., Talbot T.L. et al. Open-label trial of oral nalmefene therapy for pruritus of cholestasis. // Hepatol. 1998. - Vol. 27, N 3. - P. 679 -684.
34. Birnboim H.C., Jevcak J.J. Fluorimetric method for rapid detection of DNA strand breaks in human white blood cells produced by low doses of radiation // Cancer Res. 1981. - Vol. 41. - P. 1889 - 1892.
35. Brawn K., Fridovich I. DNA strand scission by enzymically generated radicals // Arch. Biochem. And Biophys. 1981. - Vol. 206. - P. 414 - 419.
36. Caballeria L., Pares A., Castells A. et al. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: Similar incidence to that in hepatitis С virus-related cirrhosis. // Am. J. Gastroenterol. 2001. - N 96. - P. 1160 - 1163.
37. Cauch-Dudek K., Abbey S., Stewart D.E. et al. Fatigue in primary biliary cirrhosis.//Gut. 1998.-Vol. 43, N5.-P. 705-710.
38. Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response totherapy. // Hepatol. 1998. - Vol. 28, N 2. - P. 296 - 301.
39. Christensen E. Primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC): with treatment are of value? // J. of Hepatol. 2002. - Vol. 36, Issue 1. -P. 151 - 160.
40. Comay D., Cauch-Dudek K., Hemphill D. et al. Are antibodies to carbonic anhydrase II specific for anti-mitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis? // Dig. Dis. Sci. 2000. - Vol. 45, N 10. - P. 2018 - 2021.
41. Copaci I., Micu L., Cojocaru L. Ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol., Abstr. of the 36th Annual Meeting of• the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. - P/C02/24.
42. Corpechot C., Barbu V., Chazouilleres O. et al. Fetal microchimerism in primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. 2000. -Vol. 33, Issue 5. - P. 696 - 700.
43. Corpechot C., Benlian P. Barbu V. et al. Apolipoprotein E polymorphism, a marker of disease severity in primary biliary cirrhosis. // J. Hepatol. 2001. -Vol. 35, N3.-P. 412-415.
44. Corpechot C., Carrat F., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis: incidence and predictine factors of cirrhosis development in ursodiol-trated patients. // Gastroenterol. 2002. - Vol. 122, N 3. - P. 652 - 658.
45. Csepregi A., Kayser A., Kneip S. et al. Two B-cell autoepitopes are recognized on the human BCKADC-E2 by PBC sera. // J. of Hepatol., Abstr. of the 36lh Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. - P/C09/04.
46. Deguchi A., Arima K., Masaki T. et al. Enhanced expression of Bcl-2 in • lymphocytes infiltrating into the liver of patients with primary biliary cirrhosis. //1.t. J. Mol. Med. 2002. - Vol. 9, N 6. - P. 571 - 577.
47. Dienes H.P., Erberich H., Dries V. et al. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes. // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol. 6, N 2. - P. 349 - 362.
48. Dienes H.P., Lohse A.W., Gerken G. et al. Bile duct epithelia as target cells in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. // Virchows Archiv. 1997. - Vol. 431, N 2. - P. 119 - 124.
49. Dohmen K., Shigematsu H., Miyamoto Y. et al. Atrophic corpus gastritis and Helicobacter pylori infection in primary biliary cirrhosis. // Digestive diseasesand sciences. 2002. - Vol. N 47, N 1. - P. 162 - 169.
50. Donaldson P., Agarwal K., Craggs A. et al. HLA and interleukin 1 gene polymorphisms in primary biliary cirrhosis: associations with disease progression and disease susceptibility. // Gut. 2001. - Vol. 48, N 3. - P. 397 - 402.
51. Fanning P.A., Jonsson J.R., Clouston A.D. et al. Detection of male DNA in the liver of female patients with primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. 2000. -Vol. 33, Issue 5.-P. 690-695.
52. Faust T.W. Recurrent primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis after transplantation. // Liver Transpl. 2001. -Nil,- Suppl 1.-P. 99-108.
53. Feudjo M., Vlachogiannakos J., Carpenter J. et al. Bilirubin and albumin relationships in primary biliary cirrhosis: effect of UDSA. // J. of Hepatol., Abstr. of the 36th Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. -P/C09/12.
54. Flisiak R., Wiercinska-Drapalo A., Prokopowicz D. Antibodies against M2-antigen in differential diagnosis of primary biliary cirrhosis. // Pol. Merkuriuz. Lek. 2000. - Vol. 8, N 48. - P. 373 - 375.
55. Floreani A., Baragiotta A., Pizzuti D. et al. Defect of mucosal IgA in primary biliary cirrhosis (PBC). // J. of Hepatol. Abstr. of the 36th Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. - P/C09/13.
56. Floreani A., Patrnoster D., Mega A. et al. Sex hormone profile and endometrial- ' cancer risk in primary biliary cirrhosis: a case-control study. // Eur. J. Obstet.
57. Gynecol. Reprod. Biol. 2002. - Vol. 103, N 2. - P. 154 - 157.
58. Floreani A., Tizian L., Luisetto G. et al. Effect of alendronate sodium on severe osteodystrophy in postmenopausal patients with primary biliary cirrhosis: A pilot study. // Curr. Ther. Res. 1998. - Vol. 59, N 8. - P. 589 - 593.
59. Floreani A., Venturi C., Fabris P. et al. Circularting tumor necrosis factor (TNF) in primary biliary cirrhosis (PBC) and HCV related chronic active hepatitis (САН). // Hepatol. Rap. Lit. Rev. - 1992. - Vol. N 22, N 9. - P. - 278.
60. Floreani A., Zappala F., Marchiori M. et al. Different response to ursodeoxycholic acid (UDSA) in primary biliary cirrhosis (PBC). // Hepatol. Rap. Lit. Rev. 1992. - Vol. N 22, N 9. - P. - 288.
61. Fox C.K., Furtwaengler A., Nepomuceno R.R. et al. Apoptosis pathways in primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. // Liver. 2001. - Vol. 21, N 4.-P. 272-279.
62. Fujioka S., Yamamoto K., Okamoto R. et al. Laparoscopic features of primary biliary cirrhosis in AMA-positive and AMA-negative patients. // Endoscopy. -2002. Vol. 34, N 4. - P. 318 - 321.
63. Fukuchima N., Ikematsu H., Nakamura M. et al. Nucleotide variations amongst V (H) Genes of AMA-producing В cell clones in primary biliary cirrhosis. // J. Autoimmun. 2000. - Vol.14, N 3. - P. 247 - 257.
64. Gershwin M.E., Ansari A.A., Mackay I.R. et al. Primary biliary cirrhosis: orchestrated immune response against epithelial cells. // Immunol. Rev. 2000. -N 174.-P. 210-225.
65. Gershwin M.E., Leung P.S., Li H. et al. Primary biliary cirrhosis and autoimmunity: evaluating the genetic risk. // Isr. Med. Assoc. 2000. - Dec. -Suppl. 2.-P. 7- 10.
66. Gindro Т., Arrigoni A., Martinasso F. et al. Monoethyl glycine xylidide (MEGX) test evalution in primary biliary cirrhosis: comparison with Mayo score. // Eur. J. of Gastroenterol, and Hepatol. 1997. - Vol. 9, N 12. - P. 1155 - 1159.
67. Gluud C., Christensen E. In: The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Software, 2002.
68. Gluud C., Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. - N 1. - CD000551.
69. Goldblatt J., Taylor P.J., Lipman T. et al. The true impact of fatigue in primary biliary cirrhosis: a population study. // Gastroenterol. 2002. - Vol. 122, N 5. -P. 1235- 1241.
70. Goldstein N.S., Soman A., Gordon S.C. Portal tract eosinophis and hepatocyte cytokeratin 7 immunoreactivity helps distinguish early-stage, mildly active primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. // Am. J. Clin. Pathol. -2001.-N 6.-P. 846-853.
71. Graham A.M., Dollinger M.M., Howie S.E.M. et al. Bile duct cells in primary biliary cirrhosis are 'primed' for apoptosis. // Eur. J. of Gastroenterol, and Hepatol. 1998. - Vol. 10, N 7. - P. 553 - 557.
72. Gregorio G.V., Portmann В., Mowat A.P. et al. A 12-year-old girl with antimitochondrial antibody-positive autoimmune hepatitis. // J. of Gastroenterol. 1997. - Vol. 27, N 4. - P. 751 - 754.
73. Harada K., Furubo S., Ozaki S. et al. Increased expression of WAF1 in intrahepatic bile ducts in primary biliary cirrhosis relates to apoptosis. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34, N 4. - P. 500 - 506.
74. Harada K., Ozaki S., Gershwin M.E. et al. Enhanced apoptosis relates to bile duct in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 1997. - Vol. 26, N 6. - P. 1399 - 1405.
75. Harada K., Tsuneyama K., Hiramatsu K. et al. Significance of CD30-positive lymphocytes in livers in primary biliary cirrhosis. // J. Gastroenterol. 1999. -Vol. 14, N 12.-P. 1197- 1202.
76. Harada K., Tsuneyama K., Yasoshima M. et al. Type 1 and type 2 memory T cells imbalance shown by expression of intrahepatic chemokine receptors relates to pathogenesis of primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Res. 2002. - Vol. 24, N 3.-P. 290.
77. Hazama H., Omagari K., Masuda J. et al. Serial changes in enzyme inhibitory antibody to pyruvate dehydrogenase complex during the course of primary biliary cirrhosis. // J. Clin. Lab. Anal. 2000. - Vol. 14, N 5. - P. 208 - 213.
78. Herold C., Ganslmayer M., Deynet C. et al. Quantitative testing of liver function compared to prognostic scores in patients with primary biliary cirrhosis. // Liver. 2002. - Vol. 22, N 2. - P. 159 - 165.
79. Hiasa Y., Akbar S.M., Abe M. et al. Dendritic cell subtypes in autoimmune liver diseases; decreased expression of HLA DR and CD123 on type 2 dendritic cells. // Hepatol. 2002. - Vol. 22, N 4. - P. 241 - 249.
80. Hokari A., Zeniya M., Esumi H. et al. Detection of serum nitrite and nitrate in primary biliary cirrhosis: possible role of nitric oxide in bile duct injury. // J. Gastroenterol, and Hepatol. 2002. - Vol. 17, N 3. - P. 308 - 315.
81. Holtmeier J., Leuschner U. Medical treatment of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. // Digestion. 2001. - Vol. 64, N 3. - P. 137 -150.
82. Hoogstraten H.J.F., Smet M.B.M., Renooij W. et al. A randomized trial in primary biliary cirrhosis comparing ursodeoxycholic acid in daily doses of either 10 mg/kg or 20 mg/kg. // Aliment. Pharmacol. And Therapeut. 1998. - Vol. 12, N10.-P. 965-971.
83. Howel D., Metcalf J.V., Gray J. et al. Cancer risk in primary biliary cirrhosis: a study in northern England. // Gut. 1999. - Vol. 45, N 5. - P. 756 - 760.
84. Huet P.M., Deslauriers J., Tran A. et al. Impact of fatigue on the quality of patients with primary biliary cirrhosis. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95, N3.-P. 760-767.
85. Ide Т., Sata M., Nakano H. et al. Increased serum IgM class anti-lipid A antibody and therapeutic effect of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. // Hepato-Gastroenterol. 1997. - Vol. 44, N 18. - P. 1569 - 1573.
86. Ikuno N., Mackay I.R., Jois J. et al. Antimitochondrial autoantibodies in saliva and sera from patients with primary biliary cirrhosis. // J. Gastroenterol, and Hepatol.-2001.-Vol. 16, N 12.-P. 1390- 1394.
87. Ikuno N., Scealy M., Davies J.M. et al. A comparative study of antibody expressions in primary biliary cirrhosis and autoimmune cholangitis using phage display. // Hepatol. 2001. - Vol. 34, N 3. - P. 478 - 486.
88. Inada H., Yosshizawa К., Ota M. et al. T cell receptore in the liver of patients with primary biliary cirrhosis. // Hum. Immunol. 2000. - Vol. 61, N 7. - P. 675 -683.
89. Innarella R., Leto M., Farina M. et al. Antiphospholipid antibodies in patients with primary biliary cirrhosis (PBC): marker of advanced liver disease or predictive of progressive liver diseases? // J. of Hepatol. 2001. - Vol. 34, Suppl. l.-P. 188.
90. Internizzi P., De Andres C., Sirchia S.M. et al. Blood fetal microchimerism in primary biliary cirrhosis. // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 122, N 3. - P. 418-422.
91. Invernizzi P., Podda M., Battezzati P.M. et al. Autoantibodies against nuclear pore complexes are associated more active and severe liver disease in primary biliary cirrhosis. // J. Hepatol. 2001. -N 34. - P. 366 - 372.
92. Iwata M., Harada K., Hiramatsu K. et al. Fas ligand expressing mononuclear cells around intrahepatic bile ducts co-express CD68 in primary biliary cirrhosis.//Liver. 2000. - Vol. 20, N 2. - P. 129- 135.
93. Jones D.E. Autoantigens in primary biliary cirrhosis. // J. Clin. Pathol. 2000. -. Vol.53, N11.-P. 813-821.
94. Jones D.E. Fetal microchimerism: an aetiological factor in primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. 2000. -Vol. 33, Issue 5. - P. 834 - 837.
95. Jones D.E., Metcalf J.V., Collier J.D. et al. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis and its impact on outcomes. // Hepatol. 1997. - Vol. 26, N 5. -P. 1138-1142.
96. Jones D.E., Palmer J.M., Burt A.D. et al. Bacterial motif DNA as an adjuvant for the breakdown of immune self-tolerance to pyruvate dehydrogenase complex. // Hepatol. 2002. - Vol. 36, N 3. - P. 679 - 686.
97. Jones D.E., Palmer J.M., Leon M.P. et al. T cell responses to tuberculin purified protein derivative in primary biliary cirrhosis: evidence for defective T cell function. // Gut. 1997. - Vol. 40, N 2. - P. 2777 - 283.
98. Jones E.A., Kate F.J., Borg F. et al. Combination therapy with mycophenolate mofetil and ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. // Eur. Gastroenterol, and Hepatol. 1999. - Vol. 11, N 10. - P. 1165 - 1169.
99. Jong-Hon K., Yajima R., Karino Y. et al. Development of a new enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of anti-M2 in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Res. 2001. - Vol. 21, N 1. - P. 1 - 7.
100. Joplin R.E., Wallace L.L., Lindsay J.G. et al. The human biliary epithelial cell plasma membrane antigen in primary biliary cirrhosis: Pyruvate dehydrogenase X?//Gastroenterol. 1997.-Vol. 11, N 5. - P. 1727 - 1733.
101. Joschi S., Cauch-Dudek K., Wanless I.R. et al. Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis: response to therapy with ursodeoxycholic acid. // Hepatol. 2002. - Vol. 35, N 2. - P. 409 - 413.
102. Joshi S., Cauch-Dudek K., Heathcote E.J. et al. Antimitochondrial antibody profiles: are they valid prognostic indicators in primary biliary cirrhosis? // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97, N 4. - P. 999 - 1002.
103. Kang J.H., Yajima R., Yoshiyasu K. et al. Development of a ELISA for the detection of anti-M2 in primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol., Abstr. of the 36th Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. -P/C09/23.
104. Kanzler S., Bozkurt S., Herkel J. et al. Presense of SLA/LP autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis as a marker for secondary autoimmunehepatitis (overlap syndrome). 11 Dtsch. Med. Wochenschr. 2001. - Vol. 126, N 16.-P. 450-456.
105. Kikuchi K. Immunoreactivity of recombinant human oxo-glutarate dexydrogenase complex (OGDC)-E2 protein in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Res. 2000. - Vol. 16, N 3. - P. 211 - 223.
106. Kim W.R., Lindor K.D., Locke G.R. et al. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community. // Gastroenterol. 2000. - Vol. 119, N 6. - P. 1631 - 1636.
107. Kisand K.E., Metskula K., Kisand K.V. et al. The follow-up of asymptomatic persons with antibodies to pyruvate dehydrogenase in adult population samples. // J. Gastroenter. 2001. - N 36. - P. 248 -254.
108. Kita H., Mackay I.R., Water V.D. et al. The lymphoid liver: consideration on pathways to autoimmune injury. // Gastroenterol. 200. - Vol. 120, N 6. - P. 1485-1501.
109. Kita H., Matsumura S., He X.S. et al. Analysis of TCR antagonism and molecular mimicry of an HLA-A0201-restricted CTL epitope in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 2002. - Vol. 36, N 4, Pt 1. - P. 918 - 926.
110. Kita H., Matsumura S., He X.S. et al. Quantitative and functional analysis of PDC-E2-specific autoreactive cytotoxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis. // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, N 9. - P. 1231 - 1240.
111. Kita H., Naidenko O.V., Kronenberg M. et al. Quantitation and phenotypic analysis of natural killer T cells in primary biliary cirrhosis using a human
112. CDldtetramer.// Gastroenterol. -2002. -Vol. 123, N4.-P. 1031 1043.
113. Komatsu Т., Morizane Т. Hepatocellular carcinoma and survival in patients with primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 2002. - Vol. 35, N 5. - P. 1172• 1178.
114. Kouraklis G., Glinavou A., Karatzas G. Primary biliary cirrhosis accompanied by CREST syndrome. // South. Med. 2002. - Vol. 95, N 9. - P. 1058 - 1059.
115. Kullak-Ublick G.A., Barreton G.B. Oswald M. et al. Expression on the hepatocyte canalicular multidrug resistance protein (MRP2) in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Res. 2002. - Vol. 23, N 1. - P. 78 - 82.
116. Kupcinskas I., Vitkauskiene A., Petrenkiene V. et al. Detection of H. Pylori PCR analysis in liver biopsy specimens. // J. of Hepatol. 2001. - Vol. 34, Suppl. 1.-P. 185 - 186.
117. Kurihara Т., Niimi A., Maeda A. et al. Bezafibrate in the treatment of primary biliary cirrhosis: comparion with ursodeoxycholic acid. // A. J. G. 2000. - Vol. 95, N 10.-P. 2990-2992.
118. Lakatos P., Bajnok I. Hegedis D. et al. IL -1 Receptor antagonist gene VNTR polymorphism in Hungarian patients with primary biliary cirrhosis. // J. of Gastroenterol, and Hepatol. 2002. - Suppl. 17. - A. 513.
119. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid' mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders'. // J. Hepatol. 2001. - Vol.35,N 1.- P. 134- 146.
120. Liermann G.R.F., Evangelista G.C., McMaster P., Neuberger J. Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center. // Hepatol. 2001. - Vol. 33, N 1. - P. 22 - 27.
121. Lindahl T. Repair of intrinsic DNA lesions // Mutat. Res. 1990. - Vol. 238. -P. 305 -311.
122. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Thermeau T.M. et al. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. // Mayo Clinic Proccedigs. 1997. - Vol. 72, N 12. - P. 1137 - 1140.
123. Lindor K.D., Lacerda M.A., Jorgensen R.A. et al. Relationship between biliary and serym bile acids and response to ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis. // Amer. J. of Gastroenterol. 1998. - Vol. 93, N 9. -P. 1498- 1504.
124. Loeb L.A., Cheng K.C. Errors in DNA synthesis: a cource of spontaneous mutation // Mutat. Res. 1990. - Vol. 238. - P. 297 - 304.
125. Long S.A., Quan C., Van de Water J. et al. Immunoreactivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis. // J. Immunol. 2001. - Vol. 167, N 5.-P. 2956-2963.
126. Luster A.D. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation. // The New England J. of Medicine. 1998. - Vol. 338, N 7. - P. 436 - 445.
127. Maestro R.F. An approach to free radicals in medicine and biology // Acta Physiol. Scand. 1980. - Vol. 492. - P. 153 - 168.
128. Marklund S. Distribution of Cu, Zn superoxide dismutase and Mn superoxide dismutase in human tissues and extracellular fluids // Physiol. Scand. 1980. -Vol. 92.-P. 19-23.
129. Masahito К., Такао М., Tohru Т. et al. Antibodies to E , and E 2 / Protein X components of pyruvate dehydrogenase complex in sera of patients with primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatology. 1996. - Vol.25, N 6. - P. 867 -876.
130. Mason A., Nair S. Primary biliary cirrhosis: new thoughts on pathophysiology and treatment. // Curr. Gastroenterol. 2002. - Vol. 4, N 1. - P. 45 - 51.
131. Mason A.L., Farr G.H., Xu L. et al. Pilot study of lamivudine for patients with primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol., Abstr. of the 36lh Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. -2001.- P/C91/31.
132. Mason A.L., Xu L., Guo L. et al. Detection of retroviral antibodies in primary biliary cirrhosis and other idiopathic biliary disorders. // The Lancet. 1998. -Vol. 351, N30.-P. 1620- 1624.
133. Masuda J., Omagari K., Matsuo I. Et al. Changes in titres of antimitochondrial and antibodies during the course of primary biliary cirrhosis. // J. Gastroenterol, and Hepatol.-2001.-Vol. 16,N2.-P. 121 123.
134. Masumoto Т., Ninomiya Т., Akbar S.M.F. et al. Determination of the interleukin-2 receptor beta chain by peripheral blood mononuclear cells in patients with primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Res.- 1997. Vol. 8, N 3. - P. 207-214.
135. Matsumura S., Van de Water J., Kita H. et al. Contribution to antimitochondrial antibody production: cleavage of pyruvate dechydrogenase complex-E2 by apoptosis-related proteases. // Hepatol. 2002. - Vol. 35, N 1. - P. 14 - 22.
136. Matsushita M., Miyakawa H., Tanaka A. et al. Single nucleotide polymorphisms of the mannose-binding lectin are associated with susceptibility to primary biliary cirrhosis. // J. Autoimmun. 2001. - Vol. 17, N 3. - P. 251 - 257.
137. Mattalia A., Quaranta S., Leung P.S.C. et al. Characterization of antimitochondrial antibodies in healthy adults. // Hepatol. 1998. - Vol. 27, N 3.-P. 656-661.
138. Mayo M.J., Combes В., Jenkins R.N. T-cell receptor V p gene utilization in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 1996. - Vol. 24, N 5. - P. 1 148 - 1155.
139. Meeberg P.C., Wolfhagen F.H., Berge-Henegouwen G.P. et al. Single or multiple dose ursodeoxycholic acid for cholestatic liver disease: biliary enrichment and biochemical response. // J. of Hepatol. 1996. - Vol. 25, N 6. -P. 887 - 894.
140. Melero S., Spirli C., Zsembery A. et al. Defective regulation of cholangiocyte С1-/НСОЗ (-) and Na+/H+ exchanger activities in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 2002. - Vol. 35, N 6. - P. 1513 - 1521.
141. Mitehinson H.C., Palmer J.M., Bassendine M.F. et al. A controlled trial of prednisolone treatment in PBC. Three years results. // J. of Hepatol. 1992. -N 15.-P. 336-344.
142. Mitry E., Algayres J.P., Bill H. et al. Autoimmune cholangitis successfully treated by corticotherapy. One case. // Gastroenterol. CI in. et Biol. 1998. -Vol. 22, N 1.-P. 94-97.
143. Miyaguchi S., Oda M., Imaeda H. et al. Elevated plasma RANTES in primary biliary cirrhosis patients. // Hepatol. Res. 1997. - Vol. 8, N 3. -P 156 - 163.
144. Miyaguchi S., Oda M., Saito H. et al. Novel therapeutic approach to primary biliary cirrhosis patients: anti-eosinophil strategy. // Hepato-Gastroenetrol. -1998.-Vol. 45, N23.-P. 1457- 1461.
145. Miyakawa H., Kawaguchi N., Kikuchi K. et al. Definition of antigen specificity for antimitochondrial proteins detected by western blotting using nativemitochondrial proteins in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Res. 2001. -Vol.21,N2.-P. 101-107.
146. Miyakawa H., Kawaguchi N., Kikuchi K. et al. False positive reaction in ELISA • for IgM class anti-M2 antibody and prevention. // Hepatol. 2001. - Vol. 20, N3.-P. 279-287.
147. Miyakawa H., Kikuchi K., Jong-Hon K. et al. High sensitivity of a novel ELISA for anti-M2 in primary biliary cirrhosis. // J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 36, N1.-P. 33 -38.
148. Miyakawa H., Tanaka A., Kikuchi K. et al. Detection of antimitochondrial autoantibodies in immunofluorescent AMA-negative patients with primary biliary cirrhosis using recombinant autoantigens. // Hepatol. 2001. - Vol. 34, N2.-P. 243-248.
149. Mohamed-Ali V., Bulmer K., Clarke D. et al. Beta-adrenergic regulation of proinflammatory cytokines in humans. // Int. Obes. Relat. Metab. Disord. -2000.-Vol. 24, Suppl. 2. P. 154- 155.
150. Morishita A., Murota M., Fujita J. et al. Helper T lymphocytes specific for cytokeratin 19 in patients with primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 2001. -Vol. 21,N2.-P. 108-116.
151. Myers R.P., Regimbeau C., Thevenot T. et al. In: The Cochrane Library, Issue
152. Oxford: Update Software, 2002.
153. Nagano Т., Yamamoto К., Matsumoto S. et al. Cytokine profile in the liver of primary biliary cirrhosis. // J. Clin. Immunol. 1999. - Vol. 19, N 6. - P. 422 -427.
154. Nakamura A., Yamazaki K., Suzuki K., Sato S. Increased portal tract infiltration of mast cells and eosinophils in primary biliary cirrhosis. // Amer. J. of Gastroenterol. 1997. - Vol. 92, N 12. - P. 2245-2249.
155. Nakano Т., Inoue K., Hirohara J. et al. Long-term prognosis of primary biliary cirrhosis (PBC) in Japan and analysis of the factors of stage progression in asymptomatic PBC (a-PBC). // Hepatol. 2002. - Vol. 22, N 4. - P. 250 - 260.
156. Nakanuma Y., Harada K., Kaji K. et al. Clinicopathological study of primary biliary cirrhosis negative for antimitochondrial antibodies. // Liver. 1997. -Vol. 17, N6.-P. 281 -287.
157. Neuberger J. Antibodies and primary biliary cirrhosis piecing together the jigsaw. // J. of Hepatol. - 2002. - N 36. - P. 126 - 129.
158. Neuman M., Angulo P., Malkiewicz I. Et al. Tumor necrosis factor-alpha and transforming growth factor-beta reflect severity of liver damage in primary biliary cirrhosis. // J. Gastroenterol, and Hepatol. 2002. - Vol. 17, N 2. - P. 196-202.
159. Neuman M.G., Cameron R.G., Haber J.A. et al. An electron microscopic and morphometric study of ursodeoxycholic effect in primary biliary cirrhosis. // Liver. 2002. - N 22. - P. 235 - 244.
160. Nijhawan P.K., Therneau T.M., Dickson E.R. et al. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: The Mayo experience. // Hepatol. -1999. N 29. - P. 1396- 1398.
161. Nishiguchi S., Shiomi S., Ishizu H. et al. Usefulness of scintigraphy with technetium-99m galactosyl human serum albumin in prediction of prognosis of primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 2002. - Vol. 22, N 3. - P. 180 - 186.
162. O'Donohue J., Fidler H., Garcia-Barcelo M. et al. Mycobacterial DNA not detected in liver sections from patients with primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. 1998. - Vol. 28, N 3. - P. 433 - 438.
163. Ochiai H., Sekine H., Ohira H. et al. Analysis of peripheral blood mononuclear cell stimulated with pyruvate dehydrogenase complex, T-cell receptors from- patients with primary biliary cirrhosis. // J. of Gastroenterol. Vol. 33, N 5. - P. 694-701.
164. Odin J.A., Huebert R.C., Carciola-Rosen L. et al. Bcl-2-dependent oxidation of pyruvate dehydrogenase-E2, primary biliary cirrhosis autoantigen, during apoptosis. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108, N 2. - P. 223 - 232.
165. Okamoto R., Yamamato K., Yabushita K. et al. T cell receptoire in primary biliary cirrhosis: a common T cell clone and receptoire change after treatment. -// J. Clin. Immunol. 2001. - Vol. 21, N 4. - P. 278 - 285.
166. Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of • cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled withplacebo. // J. of Hepatol. 1997. - Vol. 27, N 6. - P. 1022 - 1028.
167. Palmer J.M., Kirby J.A., Jones D.E. The immunology of primary biliary cirrhosis: the end of the beginning? // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 129, N2.-P. 191-197.
168. Papatheodoridis G.V., Hadziyannis E.S., Deutsch M. et al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: final results of a 12-year, prospective, randomized, controlled trial. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97, N 8. -P.2063 - 2070.
169. Pares A., Caballeria L., Rodes J. et al. Long-term ursodeoxycholic acid treatment delays progression of mild primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. -2001. Vol. 34, Suppl. 1. - P. 187 - 188.
170. Patel D., Egner W., Gleeson D. et al. Detection of serum M2 anti-mitochondrial antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay is potentially less specific than by immunofluorescence. // Ann. Clin. Biochem. -2002. Vol. 39, Pt. 3. -P. 304-307.
171. Peitsch M.C., Muller Ch., Tschop J. DNA fragmentation during apoptosis is caused by frequent single-strand cuts // Nucl. Acids Res. 1993. - Vol. 21. - P. 4206 - 4209.
172. Popivanova N.I., Zaprianov Z., Murdjeva M. et al. Rickettsia induced liver injury: histopathologic findings and cytokine profile. // J. of Hepatol., Abstr. of the 36th Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. -P/C09/39.
173. Poupon R.E., Bonnand A.M., Chretien Y. et al. Ten year survival in ursodeoxy-cholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. // Hepatology. - 1999. - N 29. - P. 1668 - 1671.
174. Poupon R.E., Lindor K.D., Cauch-Dudek K. et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. // Gastroenterol. 1997. - Vol. 113, N 3. - P. 884 - 890.
175. Powell F.C., Schroeter A.L., Dickson E.R. Primary biliary cirrhosis and the ■ CREST syndrome: a report of 22 cases. // Quarterly J. of Medicine. 1987. - N237.-P. 75 -82.
176. Powell F.C., Schroeter A.L., Dickson E.R. et al. Case report: acanthosis nigricans in assotiation with primary biliary cirrhosis: resolution after liver transplantation. // J. of Gastroenterol, and Hepatol. 1996. - Vol. 11, N 11. - P. 1021 - 1023.
177. Provenzano G., Diquattro O., Graxi A. et al. Immunobloting detection of antibodies to mitochondrial dehydrogenase complexes: a specific test for primary biliary cirrhosis. // Hepatol. Rap. Lit. Rev. 1992. - Vol. N 22, N 9.• P.-299.
178. Ramakrishna В., Eapen C.E., Kang G. et al. Familial intrahepatic cholestatic cirrhosis with positive antimitochondrial antibody: familial primary biliary cirrhosis. // J. Clin. Gastroenterol. 2000. - Vol. 30, N 3. - P. 255 - 258.
179. Rannard D., Buck D., Jones D.E.J, et al. Evalution of measures used to assess quality of life (QOL) in primary biliary cirrhosis. // J. of Hepatol. 2001. - Vol. 34, Suppl. l.-P. 190.
180. Rodrigues C.M., Steer C.J. The therapeutic effects of ursodeoxycholic acid as an anti-apoptotic agent. // Exp. Opin Inv. Drugs. 2001. - N 10. - P. 1243 -1253.
181. Ruediger H.A. A new role TNFalpha in mediating hepatocyte apoptosis in the normothermic ischemic liver. // J. of Hepatol., Abstr. of the 36th Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver. 2001. - P/CO1 /63.
182. Sakisaka S., Koga H., Sasatomi K. et al. Ursodeoxycholic acid reduces expression of heat shock proteins in primary biliary cirrhosis. // Liver. 2000. -Vol. 20, N 1. - P. 78-87.
183. Sanz-Cameno P., Garcia-Monzon C., Majano P.L. et al. Inducible nitric oxide syntese (INOS) liver expression and nitrotyrosine (NTY) accumulation inprimary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis (AIN). // J. off h
184. Hepatol., Abstr. of the 36 Annual Meeting of the Eur. Ass. for the Study of the Liver.-2001.-P/C03/48.
185. Schoninger-Hekele M., Muller C., Ackermann J. et al. Lack of evidence for involvement of fetal microchimerism in pathogenesis of primary biliary cirrhosis.//Dig. Dis. Ski. 2002. - Vol. 47, N9.-P. 1909- 1914.
186. Schroeder R.A., Gu J.S., Kuo P.C. Interleukin 1 beta-stimulated production of . nitric oxyde in rat hepatocytes is mediated through endogenous synthesis ofinterferon gamma. // Hepatol. 1998. - Vol. 27, N 3. - P. 711 - 719.
187. Schuchman M., Galle H.R. Apoptosis in liver disease. // Eur. J. of Gastroenter. and Hepatol. 2001. - N 13. - P. -785 - 790.
188. Seibold F., Weber P., Schoning A. et al. Neutrophil antibodies (pANA) in chronic liver disease and inflammatory bowel disease: do they react with different antigens? // European J. of Gastroenterol, and Hepatol. 1996. - Vol. 8, N11.-P. 1095- 1100.
189. Shibata M., Morizane Т., Tanaka A. et al. A case of autoimmune hepatitis with • a high titer of antimitochondrial antibody and normal gamma-globulinemia. // J.
190. Gastroenterol, and Hepatol. 2001. - Vol. 16, N 7. - P. 830 - 835.
191. Shiina M., Kobayashi K., Mano Y. et al. Up-regulation of CDlla (LFA-1) expression on peripheral CD4+ T cells in primary biliary cirrhosis. // Dig. Dis. Sci.-2002.-Vol. 47, N6.-P. 1209- 1215.
192. Sorda J., Findor J. Methotrexate therapy in primary biliary cirrhosis. // Acta Gastroenterol. Latinoamer. 2000. - Vol. 30, N 4. - P. 266 - 267.
193. Steinke D.T., Weston T.L., Morris A.D. et al. Incidence, prevalence and resource use of primary biliary cirrhosis in Tayside, Scotland. // J. of Hepatol. -2001.-Vol. 34, Suppl. l.-P. 181.
194. Stone J., Wade J.A., Cauch-Dudek K. et al. Human leucocyte antigen Class II associations in serum antibodies (AMA)-positive and AMA-negative primary biliary cirrhosis. // J. Hepatol. 2002. - Vol.36, N 1. - P. 8 -13.
195. Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmune tests in primary biliary cirrhosis. // Baill. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. Vol. 14, N 4. - P. 585 - 599.
196. Strater J., Moller P. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis: CD95-induced apoptosis at last? // Eur. J. of Gastroenterol, and Hepatol. 1998. - Vol. 10, N 7.-P. 539-541.
197. Szalay F. Treatment of primary biliary cirrhosis. // J. Physiol. Paris. 2001. - N 95.-P. 407-412.
198. Tanaka A., Borchers A.T., Ishibashi H. et al. Genetic and familial considerations of primary biliary cirrhosis. // Am. J. Gastroenterol. 2001. -Vol. 96, N l.-P. 8-15.
199. Tanaka A., Miyakawa H., Luketic V.A. et al. The diagnostic value of antimitochondrial antibodies, especially in primary biliary cirrhosis. // Cell. Mol. Biol. 2002. - Vol. 48, N 3. - P. 295 - 299.
200. Tanaka A., Nalbadian G., Leung P.S. et al. Mucosal immunity and primary biliary cirrhosis: presence of antimitochondrial antibodies in urine. // Hepatol. -2000. Vol. 32, N 5. - P. 910 - 915.
201. The WHOQOL Group. What Quality of Life? // World Health Forum. 1996. -Vol. 17, N4.-P. 354-356.
202. Tinmouth J., Lee M., Wanless l.R. et al. Apoptosis of biliary epithelial cells in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. // Liver. 2002. -Vol. 22, N3. - P.-228-234.
203. Tinmouth J., Tomlinson G., Heathote E.J. et al. Benefit of transplantation in primary biliary cirrhosis. // Transpl. 2002. - Vol. 73, N 2. - P. 224 - 227.
204. Tojo J., Ohira H., Suzuki T. et al. Clinicolaboratory characteristics of patients with primary biliary cirrhosis associated with CREST symptoms. // Hepatol. Res. 2002. - Vol. 22, N3.-P. 187- 195.
205. Tsuneyama K., Harada K., Kono N. et al. Scavenger cells with gram-positive bacterial lipoteichoic acid infiltrate around the damaged interlobular mile ducts of primary biliary cirrhosis. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35, N 2. - P. 156 - 163.
206. Tsuneyama K., Yasoshima M., Harada K. et al. Increased CD Id expression on small bile duct epithelium and epithelioid granuloma in livers in primary biliary cirrhosis. // Hepatol. 1998. - Vol. 28, N 3. - P. 620 - 623.
207. Ueno Y., Ishii M., Mano Y. et al. Primary biliary cirrhosis with antibody against carbonic anhydrase II associates with distinct immunological backgrounds. // Hepatol. Res. 2001. - N 20. - P. 18 - 27.
208. Verma A., Jazrawi R.P., Ahmed H.A. et al. Optimum dose of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. // Eur. J. Gastroenterol, and Hepatol. 1999. -Vol. 11, N10.-P. 1069- 1076.
209. Vilagut L., Pares A., Vinas O. et al. Antibodies to mycobacterial 65-kD heat shock protein cross-react with the main mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis. // Eur. J. of Clin. Invest. 1997. N 27. - P. 667 - 672.
210. Vleggaar F.P., Van Buuren H.R., Zondervan P.E. et al. Jaundice in non-cirrhotic primary biliary cirrhosis: the premature ductopenic variant. // Gut. 2001. - N 49.-P. 276-281.
211. Ware J.E., Sherbourne C. // Med. Care. 1992. - Vol. 20. - P. 473 - 483.
212. Wassmuth R., Depner F., Danielsson A. et al. HLA class II markers and clinical heterogeneity in Swedish patients with primary biliary cirrhisis. // Tissue Antigens. 2002. - Vol. 59, N 5. - P. 381 - 387.
213. Watanabe S., Deguchi A., Uchida N. et al. Histopathologic comparison of anti-mitochondrial antibody-positive primary biliary cirrhosis and autoimmune cholangiopathy. // Hepatol. 2001. - Vol. 19, N 1. - P. 41 - 51.
214. Watson J.P., Jones D.E., James O.F. et al. Case report: oral antioxidant therapy for the treatment of primary biliary cirrhosis: a pilot study. // J. Gastroenterol, and Hepatol. 1999.-Vol. 14, N 10.-P. 1034- 1040.
215. Wyllie A., Kerr J., Currie A. The significance of apoptosis // Intern. Rev. Cytol. 1980.-Vol. 68.-P. 251.
216. Yamaguchi H., Miura H., Ohsumi K. et al. Detection and characterization of antibodies to bacterial heat-shock protein 60 in sera of patients with primary biliary cirrhosis. // Microbiol. Immunol. 1994. - Vol. 38, N 6. - P. 483 - 487.
217. Yeaman S.J., Jones D.E., Palmer J.M. et al. Experimental autoimmune . cholangitis: a mouse model of immune-mediated cholangiopathy. // Liver.2000. Vol. 20, N 5. - P. 351 - 356.
218. Yeaman S.J., Kirby J.A., Jones D.E. Autoreactive responses to pyruvate dehydrogenase complex in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. // Immunol. Rev. 2000. - N 174. - P. 238 - 249.
219. Younossi Z.M., Boparai N., Price L.L. et al. Health-related quality of life in chronic liver disease: the impact of type and severity of disease. // A.M.J.Gastroenterol. 2001. - N 96. - P. 2199 - 2205.
220. Younossi Z.M., Kiwi M.L., Boparai N. et al. Cholestatic liver diseases and • health-related quality of life. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95, N 2.1. P. 497 502.bfi Q
221. Zukowski Т.Н., Jorgensen R.A., Dickson E.R. et al. Autoimmune conditions • associated with primary biliary cirrhosis: response to ursodeoxycholic acid therapy. // Amer. J. of Gastroenetrol. 1998. - Vol. 93, N 6. - P. 958 - 961.